Ibrance

Anvendelser til Ibrance

Ibrance er indikeret til behandling af voksne patienter med hormonreceptor (HR) -positiv human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) -negativ avanceret eller metastatisk brystkræft i kombination med:

• en aromataseinhibitor som indledende endokrin-baseret terapi; eller
• Fulvestrant hos patienter med sygdomsprogression efter endokrin terapi.

Ibrance er angivet i kombination med inavolisib og fulvestrant til behandling af voksne patienter med endokrin-resistent PIK3CA -Muteret HR-positiv HER2-negativ lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft som detekteret ved en FDA-godkendt test efter gentagelse på eller efter at have afsluttet adjuvans endokrin terapi.

Dosering til Ibrance

Anbefalet dosis og tidsplan

Den anbefalede dosis af Ibrance er en 125 mg kapsel taget oralt en gang dagligt i 21 på hinanden følgende dage efterfulgt af 7 dage fri behandling for at omfatte en komplet cyklus på 28 dage. Ibrance -kapsel skal tages med mad [se Klinisk farmakologi ].

Administrer den anbefalede dosis af en aromataseinhibitor, når den gives med ibrance. Se de fulde ordinerende oplysninger for den aromataseinhibitor, der bruges.

Når den er givet med ibrance, administreres den anbefalede dosis af fulvestrant 500 mg på dag 1 15 29 og en gang månedligt derefter. Se den fulde ordinerende information om fulvestrant.

Se de fulde ordinerende oplysninger til inavolisib og fulvestrant for doseringsinformation.

Rådgiver patienter om at tage deres dosis af Ibrance på omtrent samme tid hver dag.

Hvis patienten kaster op eller går glip af en dosis, skal der ikke tages en yderligere dosis. Den næste foreskrevne dosis skal tages på det sædvanlige tidspunkt. Ibrance -kapsler skal sluges hele (tygg ikke knus eller åbn dem inden sluge). Kapsler bør ikke indtages, hvis de er brudt revnet eller på anden måde ikke intakte.

Pre/perimenopausale kvinder behandlet med kombinationen Ibrance plus en aromataseinhibitor eller fulvestrant eller ibrance plus inavolisib og fulvestrant terapi bør også behandles med luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH) agonister i henhold til de nuværende kliniske praksisstandarder.

For mænd, der er behandlet med kombination af ibrance plus aromataseinhibitor eller ibrance plus inavolisib og fulvestrant terapi, overvejer behandling med en LHRH -agonist i henhold til de nuværende kliniske praksisstandarder.

Dosismodifikation

De anbefalede dosismodifikationer for bivirkninger er anført i tabel 1 2 og 3.

Tabel 1. Anbefalet dosismodifikation for bivirkninger

Tabel 2. Dosismodifikation og -styring - Hæmatologiske toksiciteter ^a

Tabel 3. Dosismodifikation og -styring-Ikke-hæmatologiske toksiciteter

Afbryd ibrance permanent hos patienter med svær interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis.

Se de fulde ordinerende oplysninger for coadministreret endokrin terapi og/eller inavolisib dosisjusteringsretningslinjer i tilfælde af toksicitet og anden relevant sikkerhedsoplysninger eller kontraindikationer.

Dosismodifikations Feller Use With Strong CYP3A -hæmmere

Undgå samtidig anvendelse af stærke CYP3A -hæmmere og overvej en alternativ samtidig medicin uden eller minimal CYP3A -hæmning. Hvis patienter skal administreres, reduceres en stærk CYP3A -hæmmer ibrance -dosis til 75 mg en gang dagligt. Hvis den stærke inhibitor afbrydes, øg Ibrance-dosis (efter 3 til 5 halveringstider af inhibitoren) til den anvendte dosis inden påbegyndelsen af ​​den stærke CYP3A-hæmmer [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Dosismodifikations Feller Leverskrivning i leveren

No dose adjustment is required for patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh classes A and B). For patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) the recommended dose of IBRANCE is 75 mg once daily for 21 consecutive days followed by 7 days off treatment to comprise a complete cycle of 28 days [see Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

125 mg kapsler : uigennemsigtige hårde gelatin -kapsler Størrelse 0 med karamelhætte og krop trykt med hvidt blæk pfizer på hætten PBC 125 på kroppen.

100 mg kapsler : uigennemsigtige hårde gelatin -kapsler Størrelse 1 med karamelhætte og lys orange krop trykt med hvidt blæk pfizer på hætten PBC 100 på kroppen.

75 mg kapsler : uigennemsigtige hårde gelatinkapsler Størrelse 2 med lys orange kappe og krop trykt med hvid blæk pfizer på hætten PBC 75 på kroppen.

Opbevaring og håndtering

Ibrance leveres i følgende styrker og pakkekonfigurationer:

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. New York NY. Revideret: Apr 2025.

Bivirkninger feller Ibrance

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Neutropeni [se Advarsler og forholdsregler ]
• Ild/pneumonitis [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske studier oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Paloma-2: Ibrance Plus letrozole

Patienter med østrogenreceptor (ER) -positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft til indledende endokrin-baseret terapi

Sikkerheden af ​​ibrance (125 mg/dag) plus letrozol (NULL,5 mg/dag) versus placebo plus letrozol blev evalueret i Paloma-2. Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Ibrance hos 444 ud af 666 patienter med ER-positive HER2-negative avancerede brystkræft, der modtog mindst 1 dosis ibrance plus letrozol i Paloma-2. Den median varighed af behandlingen af ​​Ibrance plus letrozol var 19,8 måneder, mens medianens behandlingsvarighed for placebo plus letrozolarm var 13,8 måneder.

Dosis reductions due to an adverse reaction of any grade occurred in 36% of patients receiving Ibrance plus letrozole. No dose reduction was allowed feller letrozole in PALOMA-2.

Permanent seponering forbundet med en bivirkning forekom hos 43 ud af 444 (10%) patienter, der fik ibrance plus letrozol og hos 13 ud af 222 (6%) patienter, der modtog placebo plus letrozol. Bivirkninger, der førte til permanent seponering for patienter, der modtog ibrance plus letrozol, inkluderede neutropeni (NULL,1%) og alaninaminotransferase steg (NULL,7%).

De mest almindelige bivirkninger (≥10%) af enhver klasse rapporteret hos patienter i Ibrance Plus letrozol -arm ved faldende frekvens var neutropeniinfektioner Leukopenia træthed kvalme alopecia stomatitis diarré anæmi rash asthenia thrombocytopenia vomiting nedsat appetit tør hud pyrexia og dysgeusia.

De hyppigst rapporterede grad ≥3 bivirkninger (≥5%) hos patienter, der fik ibrance plus letrozol ved faldende frekvens, var neutropeni leukopeniainfektioner og anæmi.

Bivirkninger (≥10%) rapporteret hos patienter, der modtog ibrance plus letrozol eller placebo plus letrozol i Paloma-2, er anført i tabel 4.

Tabel 4. Bivirkninger (≥10%) i Paloma-2

Klinisk relevante bivirkninger i <10% of patients who received Ibrance plus letrozole in PALOMA-2 included epistaxis (9%) lacrimation øget (6%) dry eye (4.1%) vision blurred (3.6%) og febrile Neutropeni (2.5%).

Tabel 5 Laboratorie abnormiteter i Paloma-2

Paloma-3: Ibrance Plus Fulvestrant

Patienter med HR-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft, der har haft sygdomsprogression på eller efter tidligere adjuvans eller metastatisk endokrin terapi

Sikkerheden af ​​ibrance (125 mg/dag) plus fulvestrant (500 mg) versus placebo plus fulvestrant blev evalueret i Paloma-3. Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Ibrance hos 345 ud af 517 patienter med HR-positive HER2-negative avancerede eller metastatiske brystkræft, der modtog mindst 1 dosis ibrance plus fulvestrant i Paloma-3. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed for ibrance plus fulvestrant var 10,8 måneder, mens medianens behandlingsvarighed for placebo plus fulvestrantarm var 4,8 måneder.

Dosis reductions due to an adverse reaction of any grade occurred in 36% of patients receiving Ibrance plus fulvestrant. No dose reduction was allowed feller fulvestrant in PALOMA-3.

Permanent seponering forbundet med en bivirkning forekom hos 19 ud af 345 (6%) patienter, der fik ibrance plus fulvestrant og hos 6 ud af 172 (3%) patienter, der modtog placebo plus fulvestrant. Bivirkninger, der førte til seponering for de patienter, der modtog ibrance plus fulvestrant, inkluderede træthed (NULL,6%) infektioner (NULL,6%) og thrombocytopeni (NULL,6%).

De mest almindelige bivirkninger (≥10%) af enhver klasse rapporteret hos patienter i Ibrance plus fulvestrantarm ved faldende frekvens var neutropeni leukopenia infektioner træthed kvalme anæmi stomatitis diarré thrombocytopenia opkøb af alopecia -udslæt reduceret appetit og pyrexia.

De hyppigst rapporterede grad ≥3 bivirkninger (≥5%) hos patienter, der fik ibrance plus fulvestrant i faldende frekvens, var neutropeni og leukopeni.

Bivirkninger (≥10%) rapporteret hos patienter, der modtog ibrance plus fulvestrant eller placebo plus fulvestrant i Paloma-3, er anført i tabel 6.

Tabel 6. Bivirkninger (≥10%) i Paloma-3

Klinisk relevante bivirkninger i <10% of patients who received Ibrance plus fulvestrant in PALOMA-3 included asthenia (8%) dysgeusia (7%) epistaxis (7%) lacrimation øget (6%) dry skin (6%) vision blurred (6%) dry eye (3.8%) og febrile Neutropeni (0.9%).

Tabel 7. Laboratorie abnormiteter i Paloma-3

Inavo120: Ibrance Plus Inavolisib og Fulvestrant

Voksne med PIK3CA-muteret HR-positiv HER2-negativ lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft, hvis sygdom skred frem under eller inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​adjuvans endokrin terapi, og som ikke har modtaget tidligere systemisk terapi for lokalt avanceret eller metastatisk sygdom

Sikkerheden ved kombinationen af ​​Ibrance Plus Inavolisib og Fulvestrant blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret undersøgelse (INAVO120) hos 324 patienter med PIK3CA -Muteret HR-positiv HER2-negativ lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft [Se Kliniske studier ].

Patienter modtog enten ibrance 125 mg oralt en gang dagligt i 21 på hinanden følgende dage efterfulgt af 7 dage fri behandling for at omfatte en cyklus på 28 dage plus fulvestrant i kombination med inavolisib (n = 162) eller placebo (n = 162). Den median varighed af behandlingen for ibrance plus inavolisib og fulvestrant var 9 måneder (rækkevidde: 0 til 39 måneder).

Alvorlige bivirkninger forekom hos 24% af patienterne, der modtog Ibrance Plus Inavolisib og Fulvestrant. Alvorlige bivirkninger, der forekom hos ≥1%af patienterne, der modtog ibrance plus inavolisib og fulvestrant, inkluderede anæmi (NULL,9%) diarré (NULL,2%) og urinvejsinfektion (NULL,2%).

Fatale bivirkninger forekom hos 3,7% af patienterne, der modtog Ibrance Plus Inavolisib og Fulvestrant inklusive (NULL,6% hver) akut koronar syndrom cerebral blødning cerebrovaskulær ulykke COVID-19-infektion og gastrointestinal blødning.

Permanent seponering af ibrance forbundet med en bivirkning forekom hos 8 ud af 162 (NULL,9%) patienter, der fik ibrance plus inavolisib og fulvestrant og hos 0 af 162 patienter, der modtog ibrance plus placebo og fulvestrant. Bivirkninger, der førte til seponering af ibrance hos patienter, der modtog ibrance plus inavolisib og fulvestrant, var neutropeni -infektioner alaninaminotransferase øget gastrisk ulcerintestinal perforining hyperglycemia type 2 diabetes mellitus knogler smerter muskuloskeletal smerte overgangscellekarcinom og akut nyreskade (NULL,6%).

Dosis reduction of Ibrance due to an adverse reaction occurred in 38% of patients receiving Ibrance plus inavolisib og fulvestrant og in 30% of patients receiving Ibrance plus placebo og fulvestrant. Adverse reactions leading to dose reductions of Ibrance in ≥2% patients receiving Ibrance plus inavolisib og fulvestrant were Neutropeni (30%) leukopenia (6%) og thrombocytopenia (3.7%).

Dosis interruption of Ibrance due to an adverse reaction occurred in 71% of patients receiving Ibrance plus inavolisib og fulvestrant og in 61% of patients receiving Ibrance plus placebo og fulvestrant.

Bivirkninger, der førte til dosisafbrydelse af ibrance hos ≥2%patienter, der modtog ibrance plus inavolisib og fulvestrant, var neutropeni (56%) infektioner (29%) leukopeni (12%) stomatitis (NULL,9%) anæmi (6%) thrombocytopeni (NULL,3%) diarrhea (NULL,7%) pyrex Alaninaminotransferase steg (NULL,5%) hyperglykæmi (NULL,5%) og kvalme (NULL,5%).

De mest almindelige (≥20%) bivirkninger, inklusive laboratorie abnormiteter, blev nedsat neutrofiler nedsat hæmoglobin øget fastende glukose nedsat blodplader nedsat lymfocytter stomatitis diarré nedsat calcium træthed nedsat kaliumforøget skabelse af alaninaminotransferasen (ALT) nausa Nedmet Sodium Sodium Rypet -nedsat appette appette appette appette appetite -appetite -appetitten Covid-19-infektion og hovedpine.

Bivirkninger og laboratorie abnormiteter i INAVO120 er sammenfattet i henholdsvis tabel 8 og tabel 9.

Tabel 8. Bivirkninger (≥10% med ≥5% [Alle kvaliteter] eller ≥2% [Grad 3-4] Højere forekomst i Ibrance Plus Inavolisib og Fulvestrant Arm) i INAVO120

Klinisk relevante bivirkninger, der forekommer i <10% of patients who received the triplet combination of Ibrance plus inavolisib og fulvestrant included abdominal pain dry eye dysgeusia og dyspepsia.

Tabel 9. Vælg laboratorie abnormiteter (≥10% med en ≥2% [alle kvaliteter eller grad 3-4] højere forekomst i Ibrance Plus Inavolisib og Fulvestrant Arm) i INAVO120

Andre kliniske forsøg oplever

Følgende bivirkning er rapporteret efter administration af Ibrance: venøs tromboembolisme.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af ibrance efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Respiratoriske lidelser: Interstitial lungesygdom (ILD)/ikke-infektiøs pneumonitis

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Palmar-Plantar Erythrodysesthesia Syndrome (PPES)

Mandlige patienter med HR-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft

Baseret på begrænsede data fra postmarketing -rapporter og elektroniske sundhedsregistre er sikkerhedsprofilen for mænd, der er behandlet med Ibrance, i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen hos kvinder, der er behandlet med Ibrance.

Lægemiddelinteraktioner feller Ibrance

Palbociclib metaboliseres primært af CYP3A og sulfotransferase (SULT) enzym SULT2A1. Forgæves Palbociclib er en tidsafhængig inhibitor af CYP3A.

Agenter, der kan øge palbociclib -plasmakoncentrationer

Effekt af CYP3A -hæmmere

Coadministration af en stærk CYP3A -hæmmer (itraconazol) øgede plasmaeksponeringen af ​​palbociclib hos raske forsøgspersoner med 87%. Undgå samtidig brug af stærke CYP3A -hæmmere (f.eks. Clarithromycin indinavir itraconazol ketoconazol lopinavir/ritonavir nefazodon nelfinavir posaconazol ritonavir saquinavir telaprevir telithromycin og voriconazol). Undgå grapefrugt eller grapefrugtjuice under Ibrance -behandling. Hvis samtidig administration af ibrance med en stærk CYP3A -hæmmer ikke kan undgås at reducere dosis af Ibrance [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Agenter, der kan reducere palbociclib -plasmakoncentrationer

Effekt af CYP3A -inducere

Coadministration af en stærk CYP3A -inducer (rifampin) reducerede plasmaseksponeringen af ​​palbociclib hos raske forsøgspersoner med 85%. Undgå samtidig brug af stærke CYP3A -inducere (f.eks. Phenytoin rifampin carbamazepin enzalutamid og St John's Wort) [se Klinisk farmakologi ].

Medicin, der kan have deres plasmakoncentrationer ændret af palbociclib

Coadministration af midazolam med flere doser af Ibrance øgede Midazolam -plasmaeksponeringen med 61% hos raske forsøgspersoner sammenlignet med administration af midazolam alene. Dosis af det følsomme CYP3A -substrat med et smalt terapeutisk indeks (f.eks. Alfentanil cyclosporin dihydroergotamin ergotamin everolimus fentanyl pimozide quinidin sirolimus og tacrolimus) kan være nødt til at reduceres, da ibrance kan øge dens eksponering [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Ibrance

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Ibrance

Neutropeni

Neutropeni was the most frequently repellerted adverse reaction in PALOMA-2 with an incidence of 80% og PALOMA-3 with an incidence of 83%. A Grade ≥3 decrease in neutrophil counts was repellerted in 66% of patients receiving Ibrance plus letrozole in PALOMA-2 og 66% of patients receiving Ibrance plus fulvestrant in PALOMA-3. In PALOMA-2 og PALOMA-3 the median time to first episode of any grade Neutropeni was 15 days og the median duration of Grade ≥3 Neutropeni was 7 days [see Bivirkninger ].

Overvåg komplette blodtællinger, inden du starter ibrance -terapi og i begyndelsen af ​​hver cyklus såvel som på dag 15 af de første 2 cyklusser og som klinisk indikeret. Dosisafbrydelse Dosisreduktion eller forsinkelse i start af behandlingscyklusser anbefales til patienter, der udvikler grad 3 eller 4 neutropeni [se Dosering og administration ].

Febrileutropeni er rapporteret hos 1,8% af patienterne udsat for ibrance over Paloma-2 og Paloma-3. En død på grund af neutropenisk sepsis blev observeret i Paloma-3. Læger skal informere patienterne om straks at rapportere alle episoder med feber [se Patientinformation ].

Interstitial lungesygdom (ILD)/pneumonitis

Alvorlig livstruende eller dødelig interstitiel lungesygdom (ILD) og/eller pneumonitis kan forekomme hos patienter behandlet med cyclinafhængig kinase 4/6 (CDK4/6) -inhibitorer, herunder ibrance, når de tages i kombination med endokrin terapi.

På tværs af kliniske forsøg (Paloma-1 Paloma-2 Paloma-3) 1% af de ibrance-behandlede patienter havde ILD/pneumonitis af nogen grad 0,1% havde grad 3 eller 4, og der blev ikke rapporteret om dødelige tilfælde. Yderligere tilfælde af ILD/pneumonitis er blevet observeret i eftermarkedsføringsindstillingen med dødsfald rapporteret [se Bivirkninger ].

Overvåg patienter for lungesymptomer, der indikerer ILD/pneumonitis (f.eks. Hypoxia hoste dyspnø). Hos patienter, der har nye eller forværrede åndedrætssymptomer og mistænkes for at have udviklet pneumonitis, afbryder Ibrance straks og evaluerer patienten. Permanent afbryde ibrance hos patienter med svær ILD eller pneumonitis [se Dosering og administration ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme kan Ibrance forårsage føtalskade, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser resulterede administration af palbociclib til gravide rotter og kaniner under organogenese i embryo-føtal toksicitet ved moderens eksponeringer, der var ≥4 gange den humane kliniske eksponering baseret på område under kurven (AUC). Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Ibrance og i mindst 3 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Myelosuppression/infektion

• Rådgive patienter om straks at rapportere eventuelle tegn eller symptomer på myelosuppression eller infektion, såsom feber kulderystelser svimmelhedskort af åndedrætssvaghed eller enhver øget tendens til blødning og/eller at blå mærker [se Advarsler og forholdsregler ].

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

• Rådgive patienter om straks at rapportere nye eller forværrede åndedrætssymptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner

• Grapefrugt kan interagere med Ibrance. Patienter bør ikke forbruge grapefrugtprodukter, mens de er på behandling med Ibrance.
• Informer patienter om at undgå stærke CYP3A -hæmmere og stærke CYP3A -inducere.
• Rådgiv patienter om at informere deres sundhedsudbydere om alle samtidige medicin inklusive receptpligtig medicin over-the-counter medicin vitaminer og urteprodukter [se Lægemiddelinteraktioner ].

Dosering og administration

• Rådgiver patienter om at tage Ibrance med mad.
• Hvis patienten kaster op eller går glip af en dosis, skal der ikke tages en yderligere dosis. Den næste foreskrevne dosis skal tages på det sædvanlige tidspunkt. Ibrance -kapsler skal sluges hele (tygg ikke knus eller åbn dem inden sluge). Ingen kapsel skal indtages, hvis den er brudt revnet eller på anden måde ikke intakt.
• Pre/perimenopausale kvinder, der er behandlet med Ibrance, bør også behandles med LHRH -agonister [se Dosering og administration ].
• Når Ibrance bruges i kombination, henvises til de andre produkters fulde ordinerende oplysninger til dosering og administrationsoplysninger [se Dosering og administration ].

Graviditetslaktation og infertilitet

• Embryo-føtal toksicitet
  • Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster og til at bruge effektiv prævention under behandling med ibrancebehandling og i mindst 3 uger efter den sidste dosis. Rådgive kvinder om at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].
  • Rådgive mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Ibrance og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].
• Laktation: Rådgiv kvinder om ikke at amme under behandling med Ibrance og i 3 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].
• Infertilitet: Informer mænd om reproduktionspotentiale om, at Ibrance kan forårsage infertilitet og overveje at bevare sædceller, før de tager Ibrance [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Palbociclib blev vurderet for kræftfremkaldelse i en 6-måneders transgen musestudie og i en 2-årig rotteundersøgelse. Oral administration af palbociclib i 2 år resulterede i en øget forekomst af mikrogliale celletumorer i det centrale nervesystem hos hanrotter i en dosis på 30 mg/kg/dag (ca. 8 gange den humane kliniske eksponering baseret på AUC). Der var ingen neoplastiske fund hos kvindelige rotter i doser op til 200 mg/kg/dag (ca. 5 gange den humane kliniske eksponering baseret på AUC). Oral administration af palbociclib til mandlige og kvindelige rash2 transgene mus i 6 måneder resulterede ikke i øget forekomst af neoplasmer i doser op til 60 mg/kg/dag.

Palbociclib var aneugenisk i kinesiske hamster æggestokkceller In vitro og in the bone marrow of male rats at doses ≥100 mg/kg/day feller 3 weeks. Palbociclib was not mutagenic in an In vitro Bakteriel omvendt mutation (Ames) assay og var ikke klastogen i In vitro Human lymfocytkromosomafvigelsesassay.

In a fertility study in female rats palbociclib did not affect mating or fertility at any dose up to 300 mg/kg/day (approximately 4 times human clinical exposure based on AUC) and no adverse effects were observed in the female reproductive tissues in repeat-dose toxicity studies up to 300 mg/kg/day in the rat and 3 mg/kg/day in the dog (approximately 6 times and similar to human exposure [AUC] at henholdsvis den anbefalede dosis).

De bivirkninger af palbociclib på mandlig reproduktionsfunktion og fertilitet blev observeret i toksikologiske undersøgelsesstudier i rotter og hunde og en mandlig fertilitetsundersøgelse hos rotter. I gentagelsesdosis toksikologiske undersøgelser palbociclib-relaterede fund i testispididymis-prostata og sædvesikel ved ≥30 mg/kg/dag hos rotter og ≥0,2 mg/kg/dag hos hunde inkluderede nedsat organvægt atrofi eller degeneration hypospermia intratubulær cellulær debris og nedsat sekretion. Delvis reversibilitet af mandlige reproduktive organeffekter blev observeret i henholdsvis rotten og hunden efter en 4- og 12-ugers ikke-doseringsperiode. Disse doser hos rotter og hunde resulterede i henholdsvis ca. ≥10 og 0,1 gange eksponeringen [AUC] hos mennesker i den anbefalede dosis. I fertiliteten og den tidlige embryonale udviklingsundersøgelse i mandlige rotter forårsagede palbociclib ingen effekter på parring, men resulterede i et let fald i fertilitet i forbindelse med lavere sædmotilitet og densitet ved 100 mg/kg/dag med projicerede eksponeringsniveauer [AUC] af 20 gange eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede dosis.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme kan Ibrance forårsage føtalskade, når det administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. There are no available data in pregnant women to infellerm the drug-associated risk. In animal reproduction studies administration of palbociclib to pregnant rats og rabbits during ellerganogenesis resulted in embryo-fetal toxicity at maternal exposures that were ≥4 times the human clinical exposure based on AUC (see Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% -4% og 15% -20%.

Data

Dyredata

I en fertilitet og tidlig embryonal udviklingsundersøgelse hos hunrotter blev palbociclib administreret oralt i 15 dage før parringen til dag 7 af graviditeten, hvilket ikke forårsagede embryo -toksicitet i doser op til 300 mg/kg/dag med mødre systemiske eksponeringer ca. 4 gange den menneskelige eksponering (AUC) i den anbefalede dosis.

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser i rotter og kaniner modtagne gravide dyr modtagne orale doser af palbociclib op til 300 mg/kg/dag og 20 mg/kg/dag i henhold til organogenese-perioden. Den maternalt toksiske dosis på 300 mg/kg/dag var fetotoksisk hos rotter, hvilket resulterede i reducerede føtal kropsvægte. Ved doser ≥100 mg/kg/dag hos rotter var der en øget forekomst af en skeletvariation (øget forekomst af en ribben til stede ved den syvende cervikale ryghvirvel). Ved den maternalt toksiske dosis på 20 mg/kg/dag hos kaniner var der en øget forekomst af skeletvariationer inklusive små phalanges i foreløbet. Ved 300 mg/kg/dag hos rotter og 20 mg/kg/dag hos kaniner var de moderlige systemiske eksponeringer ca. 4 og 9 gange den menneskelige eksponering (AUC) ved henholdsvis den anbefalede dosis.

CDK4/6 dobbelt knockout -mus er rapporteret at dø i sene stadier af føtal udvikling (drægtighedsdag 14.5 indtil fødslen) på grund af svær anæmi. Imidlertid er knockout -musedata muligvis ikke forudsigelige for effekter hos mennesker på grund af forskelle i grad af målinhibering.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​palbociclib i human mælk dens virkninger på mælkeproduktion eller det ammede spædbarn. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra Ibrance rådgiver en ammende kvinde om ikke at amme under behandling med Ibrance og i 3 uger efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Baseret på dyreforsøg kan Ibrance forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde [se Graviditet ]. Hunner of reproductive potential should have a pregnancy test prieller to starting treatment with Ibrance.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Ibrance can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Graviditet ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Ibrance og feller at least 3 weeks after the last dosis.

Mænd

På grund af potentialet for genotoksicitet rådgiver mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Ibrance og i 3 måneder efter den sidste dosis [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Infertilitet

Mænd

Baseret på dyreforsøg kan Ibrance forringe fertiliteten hos mænd med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ibrance hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt.

Altered glucose metabolism (glycosuria hyperglycemia decreased insulin) associated with changes in the pancreas (islet cell vacuolation) eye (cataracts lens degeneration) kidney (tubule vacuolation chronic progressive nephropathy) and adipose tissue (atrophy) were identified in a 27 week repeat-dose toxicology study in rats that were immature at the beginning of the studies and were most udbredt hos mænd ved oral palbociclib -doser ≥30 mg/kg/dag (ca. 11 gange den voksne menneskelige eksponering [AUC] i den anbefalede dosis). Nogle af disse fund (glycosuria/hyperglykæmi pancreas-ø-cellevakuolering og nyretubulusvakuolering) var til stede med lavere forekomst og sværhedsgrad i en 15 ugers gentagelsesdosis toksikologisk undersøgelse i umodne rotter. Ændret glukosemetabolisme eller tilknyttede ændringer i Pancreas-øjnsnyrerne og fedtvævet blev ikke identificeret i en 27-ugers gentagelsesdosis toksikologi-undersøgelse hos rotter, der var modne i begyndelsen af ​​undersøgelsen og hos hunde i gentagne dosis toksikologiske undersøgelser op til 39 ugers varighed.

Toksiciteter i tænder uafhængigt af ændret glukosemetabolisme blev observeret hos rotter. Administration af 100 mg/kg palbociclib i 27 uger (ca. 15 gange den voksne menneskelige eksponering [AUC] i den anbefalede dosis) resulterede i abnormiteter i dyrkning af incisortænder (misfarvede ameloblast -degeneration/nekrose mononuklear celleinfiltrat). Andre toksiciteter af potentiel bekymring for pædiatriske patienter er ikke blevet evalueret hos unge dyr.

Geriatrisk brug

Af 444 patienter, der modtog Ibrance i Paloma-2 181-patienter (41%), var ≥65 år og 48 patienter (11%) var ≥75 år. Af 347 patienter, der modtog Ibrance i Paloma-3 86 patienter (25%), var ≥65 år og 27 patienter (8%) var ≥75 år gammel. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet af Ibrance mellem disse patienter og yngre patienter.

Leverskrivning i leveren

No dose adjustment is required in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh classes A and B). For patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) the recommended dose of IBRANCE is 75 mg once daily for 21 consecutive days followed by 7 days off treatment to comprise a complete cycle of 28 days [see Dosering og administration ]. Baseret på a pharmacokinetic trial in subjects with varying degrees of hepatic function the palbociclib unbound exposure (unbound AUCINF) decreased by 17% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) og øget by 34% og 77% in subjects with moderate (Child-Pugh class B) og severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment respectively relative to subjects with nellermal hepatic function. Peak palbociclib unbound exposure (unbound Cmax) øget by 7% 38% og 72% feller mild moderate og severe hepatic impairment respectively relative to subjects with nellermal hepatic function [see Klinisk farmakologi ].

Gennemgå de fulde ordinerende oplysninger for aromataseinhibitoren eller fulvestrant for dosismodifikationer relateret til leverfunktion.

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med mild moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion (CRCL> 15 ml/min). Baseret på et farmakokinetisk forsøg hos personer med forskellige grader af nyrefunktion steg den samlede palbociclib -eksponering (AUCINF) med 39% 42% og 31% med mild (60 ml/min ≤ CRCL <90 mL/min) moderate (30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min) og severe (CrCl <30 mL/min) renal impairment respectively relative to subjects with nellermal renal function. Peak palbociclib exposure (Cmax) øget by 17% 12% og 15% feller mild moderate og severe renal impairment respectively relative to subjects with nellermal renal function. The pharmacokinetics of palbociclib have not been studied in patients requiring hemodialysis [see Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Ibrance

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Ibrance

Ingen.

Klinisk farmakologi feller Ibrance

Handlingsmekanisme

Palbociclib er en hæmmer af cyclin-afhængige kinaser (CDK) 4 og 6. Cyclin D1 og CDK4/6 er nedstrøms for signalveje, der fører til cellulær spredning. In vitro Palbociclib reducerede cellulær spredning af østrogenreceptor (ER) -positive brystkræftcellelinjer ved at blokere progression af cellen fra G1 til S-fase af cellecyklussen. Behandling af brystkræftcellelinjer med kombinationen af ​​palbociclib og antiestrogens fører til nedsat retinoblastoma (RB) proteinphosphorylering, hvilket resulterer i reduceret E2F -ekspression og signalering og øget vækstarrestation sammenlignet med behandlingen med hvert lægemiddel alene. In vitro Behandling af ER-positive brystkræftcellelinjer med kombinationen af ​​palbociclib og antiestrogener førte til øget celle senescens sammenlignet med hvert lægemiddel alene, som blev opretholdt i op til 6 dage efter fjernelse af palbociclib og var større, hvis antiestrogenbehandling blev fortsat. Forgæves Undersøgelser ved anvendelse af en patient-afledt ER-positiv brystkræft Xenograft-model demonstrerede, at kombinationen af ​​palbociclib og letrozol øgede inhiberingen af ​​RB-phosphorylering nedstrøms signalering og tumorvækst sammenlignet med hvert lægemiddel alene.

Hvad er bisacodyltabletter brugt til

Humane knoglemarvsmononukleære celler behandlet med palbociclib i nærvær eller fravær af et anti-østrogen In vitro blev ikke senescent og genoptog spredning efter palbociclib -tilbagetrækning.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​palbociclib på QT-intervallet korrigeret for hjerterytme (QTC) blev evalueret under anvendelse af tidsmatchede elektrokardiogrammer (EKG'er), der vurderede ændringen fra baseline og tilsvarende farmakokinetiske data hos 77 patienter med brystkræft. Palbociclib havde ingen stor effekt på QTC (dvs.> 20 ms) ved 125 mg en gang dagligt i 21 på hinanden følgende dage efterfulgt af 7 dage fri for behandlingen for at omfatte en komplet cyklus på 28 dage.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken (PK) af palbociclib var karakteriseret hos patienter med faste tumorer inklusive avanceret brystkræft og hos raske forsøgspersoner.

Absorption

Den gennemsnitlige maksimale observerede koncentration (Cmax) af palbociclib observeres generelt mellem 6 og 12 timer (tid til at nå maksimal koncentration Tmax) efter oral administration. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af ibrance efter en oral 125 mg dosis er 46%. I doseringsområdet fra 25 mg til 225 mg steg AUC og Cmax proportionalt med dosis generelt. Stabil tilstand blev opnået inden for 8 dage efter gentagen en gang daglig dosering. Med gentagen en gang daglig administration akkumuleres palbociclib med et median akkumuleringsforhold på 2,4 (område 1,5 til 4,2).

Fødeeffekt

Palbociclib -absorption og eksponering var meget lav i ca. 13% af befolkningen under den fastede tilstand. Fødevareindtagelse øgede eksponeringen af ​​palbociclib i denne lille undergruppe af befolkningen, men ændrede ikke palbociclib -eksponering i resten af ​​befolkningen i klinisk relevant omfang. Derfor reducerede fødeindtagelsen den intersubjekt variation i eksponering af palbociclib, som understøtter administration af ibrance med mad. Sammenlignet med Ibrance, der er givet under natten over fastede forhold, steg befolkningens gennemsnitlige område under koncentrationstidskurven fra nul til uendelig (AUCINF) og Cmax af palbociclib med henholdsvis 21% og 38%, når de blev givet med high-fedtfattig mad (henholdsvis ca. 800 til 1000 kalorier med 150 250 og 500 til 600 kalorier fra Protein-kulhydraten og fedt) henholdsvis 12% og 2,% og 2,% med 2,% med 2,% 1,2% med 2,% 2,% 1,2% med 2,2% 1,2% 1 1,2,20 1,20% 1,2,,,2,,2,,,,,,,, 1,20% 1,2,20% 1,2,,,2,,,2s 1,2s 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1 when given with low-fat low-calorie food (approximately 400 to 500 calories with 120 250 and 28 to 35 calories from protein carbohydrate and fat respectively) and by 13% and 24% respectively when moderate-fat standard calorie food (approximately 500 to 700 calories with 75 to 105 250 to 350 and 175 to 245 calories from protein carbohydrate and fat respectively) was given 1 hour Før og 2 timer efter Ibrance -dosering.

Fordeling

Binding af palbociclib til humane plasmaproteiner In vitro var ca. 85% uden koncentrationsafhængighed over koncentrationsområdet på 500 ng/ml til 5000 ng/ml. Den gennemsnitlige fraktion ubundne (FU) af palbociclib i human plasma forgæves øget incrementally with wellersening hepatic function. There was no obvious trend in the mean palbociclib fu in human plasma forgæves med forværring af nyrefunktionen. Det geometriske gennemsnitlige tilsyneladende distributionsvolumen (VZ/F) var 2583 L med en variationskoefficient (CV) på 26%.

Metabolisme

In vitro og forgæves Undersøgelser indikerede, at palbociclib gennemgår levermetabolisme hos mennesker. Efter oral administration af en enkelt 125 mg dosis på [ ¹⁴ C] palbociclib til mennesker de primære metaboliske veje for palbociclib involverede oxidation og sulfonering med acylering og glucuronidering, der bidrog som mindre veje. Palbociclib var den største cirkulerende lægemiddelafledte enhed i plasma (23%). Den største cirkulerende metabolit var et glucuronidkonjugat af palbociclib, selvom det kun repræsenterede 1,5% af den administrerede dosis i excreta. Palbociclib blev i vid udstrækning metaboliseret med uændret lægemiddelregnskab for henholdsvis 2,3% og 6,9% radioaktivitet i fæces og urin. I fæces var sulfaminsyrekonjugatet af palbociclib den vigtigste lægemiddelrelaterede komponent, der tegner sig for 26% af den indgivne dosis. In vitro Undersøgelser med humane hepatocytter lever cytosoliske og S9 -fraktioner og rekombinante sult -enzymer indikerede, at CYP3A og SULT2A1 hovedsageligt er involveret i metabolismen af ​​palbociclib.

Eliminering

Den geometriske gennemsnitlige åbenbar oral clearance (CL/F) for palbociclib var 63,1 L/t (29% CV), og gennemsnittet (± standardafvigelse) plasma eliminering halveringstid var 29 (± 5) timer hos patienter med avanceret brystkræft. I 6 raske mandlige forsøgspersoner fik en enkelt oral dosis på [ ¹⁴ C] palbociclib En median på 91,6% af den samlede administrerede radioaktive dosis blev udvundet på 15 dage; Fæces (NULL,1% af dosis) var den vigtigste udskillelsesrute med 17,5% af dosis, der blev udvundet i urin. Størstedelen af ​​materialet blev udskilt som metabolitter.

Specifikke populationer

Alder køn og kropsvægt

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population hos 183 patienter med kræft (50 mandlige og 133 kvindelige patienter i aldersgruppen fra 22 til 89 år og kropsvægt varier fra 37,9 til 123 kg) køn havde ingen indflydelse på eksponeringen af ​​palbociclib og alder og kropsvægt havde ingen klinisk vigtig virkning på eksponeringen af ​​palbociclib.

Pædiatrisk population

Farmakokinetik of Ibrance have not been evaluated in patients <18 years of age.

Leverskrivning i leveren

Data from a pharmacokinetic trial in subjects with varying degrees of hepatic impairment indicate that palbociclib unbound AUCINF decreased 17% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) and increased by 34% and 77% in subjects with moderate (Child-Pugh class B) and severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment respectively relative to subjects with normal hepatic function. Palbociclib unbound Cmax increased by 7% 38% and 72% for mild moderate and severe hepatic impairment respectively relative to subjects with normal hepatic function. In addition based on a population pharmacokinetic analysis that included 183 patients where 40 patients had mild hepatic impairment based on National Cancer Institute (NCI) classification (total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or total bilirubin > 1.0 to 1.5 × ULN and any AST) mild hepatic impairment had no effect on the exposure of palbociclib further supporting the findings from the dedicated hepatic impairment study.

Nedskærmning af nyren

Data from a pharmacokinetic trial in subjects with varying degrees of renal impairment indicate that palbociclib AUCINF øget by 39% 42% og 31% with mild (60 mL/min ≤ CrCl <90 mL/min) moderate (30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min) og severe (CrCl <30 mL/min) renal impairment respectively relative to subjects with nellermal renal function. Peak palbociclib exposure (Cmax) øget by 17% 12% og 15% feller mild moderate og severe renal impairment respectively relative to subjects with nellermal renal function. In addition based on a population pharmacokinetic analysis that included 183 patients where 73 patients had mild renal impairment og 29 patients had moderate renal impairment mild og moderate renal impairment had no effect on the exposure of palbociclib. The pharmacokinetics of palbociclib have not been studied in patients requiring hemodialysis.

Lægemiddelinteraktioner

In vitro Data indikerer, at CYP3A og SULT -enzym SULT2A1 hovedsageligt er involveret i metabolismen af ​​palbociclib. Palbociclib er en svag tidsafhængig inhibitor af CYP3A efter daglig 125 mg dosering til stabil tilstand hos mennesker. In vitro Palbociclib er ikke en hæmmer af CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 og 2D6 og er ikke en inducer af CYP1A2 2B6 2C8 og 3A4 ved klinisk relevante koncentrationer.

CYP3A -hæmmere

Data from a drug interaction trial in healthy subjects (N=12) indicate that coadministration of multiple 200 mg daily doses of itraconazole with a single 125 mg Ibrance dose øget palbociclib AUCINF og the Cmax by approximately 87% og 34% respectively relative to a single 125 mg Ibrance dose given alone [see Lægemiddelinteraktioner ].

CYP3A -inducere

Data from a drug interaction trial in healthy subjects (N=15) indicate that coadministration of multiple 600 mg daily doses of Rifampin a strong CYP3A inducer with a single 125 mg Ibrance dose decreased palbociclib AUCINF og Cmax by 85% og 70% respectively relative to a single 125 mg Ibrance dose given alone. Data from a drug interaction trial in healthy subjects (N=14) indicate that coadministration of multiple 400 mg daily doses of Modafinil a moderate CYP3A inducer with a single 125 mg Ibrance dose decreased palbociclib AUCINF og Cmax by 32% og 11% respectively relative to a single 125 mg Ibrance dose given alone [see Lægemiddelinteraktioner ].

CYP3A -underlag

Palbociclib er en svag tidsafhængig inhibitor af CYP3A efter daglig 125 mg dosering til stabil tilstand hos mennesker. I et lægemiddelinteraktionsforsøg hos raske forsøgspersoner (n = 26) samtidig administration af midazolam med flere doser af Ibrance øgede Midazolam AUCINF og CMAX -værdierne med henholdsvis 61% og 37% sammenlignet med administration af Midazolam alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

Gastrisk pH -hævende medicin

I et lægemiddelinteraktionsforsøg hos raske forsøgspersoner samtidig administration af en enkelt 125 mg dosis af ibrance med flere doser af protonpumpens inhibitor (PPI) rabeprazol under Fed -betingelser faldt palbociclib Cmax med 41%, men havde begrænset indflydelse på AUCINF (13% faldet), når den blev sammenlignet med en enkelt dosis af Ibrance, der blev administreret alene. I betragtning af den reducerede virkning på gastrisk pH af H2-receptorantagonister og lokale antacida sammenlignet med PPI'er forventes virkningen af ​​disse klasser af syrereducerende midler på palbociclib-eksponering under Fed-betingelser at være minimal. Under Fed-forhold er der ingen klinisk relevant virkning af PPI'er H2-receptorantagonister eller lokale antacida på palbociclib-eksponering. I et andet sundt emneundersøgelse af coadministration af en enkelt dosis af Ibrance med flere doser af PPI -rabeprazolen under fastede betingelser faldt palbociclib AUCINF og Cmax med henholdsvis 62% og 80% sammenlignet med en enkelt dosis ibrance, der blev administreret alene.

Effekt af palbociclib på transportører

In vitro Evalueringer indikerede, at palbociclib har et lavt potentiale til at hæmme aktiviteterne for lægemiddeltransportører organisk aniontransportør (OAT) 1 OAT3 organisk kationstransportør (OCT) 2 og organisk aniontransportpolypeptid (OATP) 1B1 OATP1B3 ved klinisk relevante koncentrationer. In vitro Palbociclib har potentialet til at hæmme OCT1 ved klinisk relevante koncentrationer såvel som potentialet til at hæmme P-glycoprotein (P-gp) eller brystkræftresistensprotein (BCRP) i mave-tarmkanalen i den foreslåede dosis.

Effekt af transportører på palbociclib

Baseret på In vitro Data P-gp og BCRP-medieret transport påvirker sandsynligvis ikke omfanget af oral absorption af palbociclib ved terapeutiske doser.

Kliniske studier

Paloma-2: Ibrance Plus letrozole

Patienter med ER-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft til indledende endokrin-baseret terapi

Paloma-2 var en international randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe multicenterundersøgelse af Ibrance plus letrozol versus placebo plus letrozol udført i postmenopausale kvinder med ER-positiv HER2-negativ avanceret brystkræft, som ikke havde modtaget tidligere systemisk behandling af deres avancerede sygdom. I alt 666 patienter blev randomiseret 2: 1 til Ibrance plus letrozol eller placebo plus letrozol.

Randomisering blev stratificeret af sygdomsstedet (visceral versus ikke-Viscal) sygdomsfrit interval (de novo metastatisk versus ≤12 måneder fra slutningen af ​​adjuvansbehandling til sygdomsgeneration versus> 12 måneder fra slutningen af ​​adjuvansbehandling til sygdoms tilbagevenden) og naturen af ​​tidligere (neo) adjuvant anticancerterapier (forudgående hormonal terapier i forhold til tidligere hormon terapi). Ibrance blev givet oralt i en dosis på 125 mg dagligt i 21 på hinanden følgende dage efterfulgt af 7 dage fri behandling. Patienter modtog undersøgelsesbehandling, indtil objektiv sygdomsprogression symptomatisk forringelse uacceptabel toksicitetsdød eller tilbagetrækning af samtykke, alt efter hvad der skete først. Det største effektivitetsresultat af undersøgelsen var efterforskningsvurderet progression-fri overlevelse (PFS) evalueret i henhold til responsevalueringskriterier i faste tumorer version 1.1 (RECIST). Yderligere effektivitetsresultatmål blev bekræftet den samlede responsrate (ORR) som vurderet af efterforskeren i henhold til RECIST version 1.1 og den samlede overlevelse (OS).

Patienter, der var indskrevet i denne undersøgelse, havde en medianalder på 62 år (område 28 til 89). Størstedelen af ​​patienterne var hvide (78%), og de fleste patienter havde en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0 eller 1 (98%). 42 procent af patienterne havde modtaget kemoterapi, og 56% havde modtaget antihormonel terapi i neoadjuvant eller adjuvansindstilling inden deres diagnose af avanceret brystkræft. Syvogtredive procent af patienterne havde ingen tidligere systemisk terapi i den neoadjuvans eller adjuvansindstilling. Størstedelen af ​​patienterne (97%) havde metastatisk sygdom. 23 procent af patienterne havde kun knogler, og 49% af patienterne havde visceral sygdom.

Større effektivitetsresultater fra Paloma-2 er sammenfattet i tabel 10 og figur 1. Konsistente resultater blev observeret på tværs af patientundergrupper af sygdomsfrit interval (DFI) sygdomssted og forudgående terapi. Behandlingseffekten af ​​kombinationen på PFS blev også understøttet af en uafhængig gennemgang af røntgenbilleder. Baseret på den forudbestemte sidste OS -analyse, der blev udført efter 435 begivenheder, var OS ikke statistisk signifikant.

Tabel 10. Effektivitetsresultater-Paloma-2

Figur 1. Kaplan-Meier-plot af progressionsfri overlevelse-Paloma-2 (efterforskervurderingsintention-to-treat-befolkning)

Lad = letrozole; Pal = palbociclib; PBO = placebo.

Paloma-3: Ibrance Plus Fulvestrant

Patienter med HR-positiv HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft, der har haft sygdomsprogression på eller efter tidligere adjuvans eller metastatisk endokrin-terapi

Paloma-3 var en international randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe multicenterundersøgelse af ibrance plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant udført hos kvinder med HR-positiv HER2-negativ avanceret brystkræft uanset deres menopausale status, hvis sygdom fortsatte med eller efter forudgående endokrin terapi. I alt 521 pre/postmenopausale kvinder blev randomiseret 2: 1 til Ibrance plus fulvestrant eller placebo plus fulvestrant og stratificeret ved dokumenteret følsomhed over for tidligere hormonbehandlings menopausal status ved undersøgelsesindgangen (før/Peri versus postmenopausal) og tilstedeværelse af visteversmetastaser. Ibrance blev givet oralt i en dosis på 125 mg dagligt i 21 på hinanden følgende dage efterfulgt af 7 dage fri behandling. Pre/perimenopausale kvinder blev indskrevet i undersøgelsen og modtog LHRH-agonisten Goserelin i mindst 4 uger før og i varigheden af ​​Paloma-3. Patienterne fortsatte med at modtage tildelt behandling, indtil den objektive sygdomsprogression symptomatisk forringelse uacceptabel toksicitetsdød eller tilbagetrækning af samtykke, alt efter hvad der opstod først. Det største effektivitetsresultat af undersøgelsen var efterforskningsvurderet PFS evalueret i henhold til RECIST 1.1.

Patienter, der var indskrevet i denne undersøgelse, havde en medianalder på 57 år (område 29 til 88). Størstedelen af ​​patienterne i undersøgelse var hvide (74%), alle patienter havde en ECOG PS på 0 eller 1 og 80% var postmenopausal. Alle patienter havde modtaget tidligere systemisk terapi, og 75% af patienterne havde modtaget et tidligere kemoterapiregime. Femogtyve procent af patienterne havde ikke modtaget nogen forudgående terapi i den metastatiske sygdom, der satte 60% havde viscerale metastaser og 23% havde kun knogler.

Resultaterne fra den efterforskningsvurderede PFS og sidste OS fra Paloma-3 er sammenfattet i tabel 11. De relevante Kaplan-Meier-plot er vist i henholdsvis figur 2 og 3. Konsistente PFS -resultater blev observeret på tværs af patientundergrupper af sygdomsstedets følsomhed over for tidligere hormonbehandling og menopausal status. Efter en median opfølgningstid på 45 måneder var de endelige OS-resultater ikke statistisk signifikante.

Tabel 11. Effektivitetsresultater-Paloma-3

Figur 2. Kaplan-Meier-plot af progressionsfri overlevelse-Paloma-3 (efterforskervurderingsintention-to-treat-befolkning)

Ful = fulvestrant; Pal = palbociclib; PBO = placebo.

Figur 3. Kaplan-Meier plot af den samlede overlevelse (forsæt-til-behandling-befolkning)-Paloma-3

Ful = fulvestrant; Pal = palbociclib; PBO = placebo.

Inavo120: Ibrance Plus Inavolisib og Fulvestrant

Voksne med PIK3CA -Muteret HR-positiv HER2-negativ lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft, hvis sygdom skred frem under eller inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​adjuvans endokrin terapi, og som ikke har modtaget forudgående systemisk terapi til lokalt avanceret eller metastatisk sygdom

INAVO120 (NCT04191499) var en randomiseret (1: 1) dobbeltblind placebokontrolleret forsøg, der vurderede effektiviteten af ​​inavolisib i kombination med ibrance og fulvestrant hos voksne patienter med endokrin resistent PIK3CA -Muteret HR-positiv HER2-negativ (defineret som IHC 0 eller 1 eller IHC 2 /ish-) lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft, hvis sygdom skred frem under eller inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​adjuvans endokrin terapi, og som ikke har modtaget tidligere systemisk terapi for lokalt avanceret eller metastatisk sygdom. Randomisering blev stratificeret ved tilstedeværelse af visceral sygdom (ja eller nej) Endokrin resistens (primær eller sekundær) og geografisk region (Nordamerika/Vesteuropa Asien Andet).

Primær endokrin resistens blev defineret som tilbagefald, mens den første 2 år af adjuvans endokrin terapi (ET), og sekundær endokrin resistens blev defineret som tilbagefald, mens den var på adjuvans ET efter mindst 2 år eller tilbagefald inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​adjuvans ET.

Patienter blev forpligtet til at have en Hba1c <6% og fasting blood glucose <126 mg/dL. The study excluded patients with Type 1 Diabetes mellitus eller type 2-diabetes mellitus, der kræver løbende anti-hyperglykæmisk behandling i starten af ​​studiebehandlingen.

PIK3CA Mutationsstatus blev prospektivt bestemt i et centralt laboratorium ved hjælp af FoundationOne ^® Flydende CDX-assay på plasma-afledt cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) eller i lokale laboratorier ved anvendelse af forskellige validerede polymerasekædereaktion (PCR) eller næste generations sekventering (NGS) assays på tumorvæv eller plasma. Alle patienter var forpligtet til at tilvejebringe både en frisk indsamlet forbehandling af blodprøve og en tumorvævsprøve til central evaluering og bestemmelse af PIK3CA Mutation (er) status.

Patienter modtog enten inavolisib 9 mg (n = 161) eller placebo (n = 164) oralt en gang dagligt i kombination med ibrance 125 mg oralt en gang dagligt i 21 på hinanden følgende dage efterfulgt af 7 dage fri for behandlingen for at omfatte en cyklus på 28 dage og fulvestrant 500 mg administreret intramusculært på cyklus 1 dage 1 og 15 og 15 og derefter på dag 1 af hver 28-dagen cykel. Patienter modtog behandling indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Derudover modtog alle pre/perimenopausale kvinder og mænd en LHRH -agonist under hele terapien.

De baseline -demografiske og sygdomsegenskaber var: medianalder 54 år (rækkevidde: 27 til 79 år); 98% kvinder, hvoraf 39% var før/perimenopausal; 59% hvid 38% asiatisk 2,5% ukendt 0,6% sort eller afroamerikaner; 6% latinamerikansk eller latino; og ECOG PS på 0 (63%) eller 1 (36%). Tamoxifen (57%) og aromataseinhibitorer (50%) var de mest almindeligt anvendte adjuvans endokrine terapier. Fireogtres procent af patienterne blev betragtet som sekundær endokrin resistens. 85 procent af patienterne havde modtaget før Kemoterapi (i den neo/adjuvansindstilling) og 1,2% af patienterne var blevet behandlet med en CDK4/6 -hæmmer.

Det største mål for effektivitetsresultatet var efterforsker (INV) -vurderet PFS pr. RECIST version 1.1. Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede OS Inv-vurderet ORR og Inv-vurderet varighed af respons (DOR).

Effektivitetsresultater er sammenfattet i tabel 12 og figur 4. Inv-vurderede PFS-resultater blev understøttet af konsistente resultater fra en blindet uafhængig central gennemgang (BICR) vurdering. På tidspunktet for PFS -analysen var OS -data ikke modne med 30% dødsfald i den samlede population.

Tabel 12. Effektivitet resulterer hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft i INAVO120

Figur 4. Kaplan-Meier-kurve for efterforskervurderet progressionsfri overlevelse i INAVO120

Patientoplysninger til Ibrance

Ibrance ^®
(Eye-Brans)
(Palbociclib) kapsler

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Ibrance?

Ibrance may cause serious side effects inklusive:

Tællinger med lavt hvide blodlegemer (neutropeni). Tællinger med lavt hvide blodlegemer er meget almindelige, når de tager ibranse og kan forårsage alvorlige infektioner, der kan føre til død. Din sundhedsudbyder skal tjekke dine hvide blodlegemer tællinger før og under behandlingen.

Hvis du udvikler lave hvide blodlegemer under behandling med Ibrance, kan din sundhedsudbyder muligvis stoppe din behandling, der reducerer din dosis eller kan fortælle dig at vente med at begynde din behandlingscyklus. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har tegn og symptomer på lavt hvide blodlegemer eller infektioner såsom feber og kulderystelser.

Lungeproblemer (pneumonitis). Ibrance may cause severe eller life-threatening inflammation of the lungs during treatment that can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any new eller wellersening symptoms inklusive:

• brystsmerter
• hoste med eller uden slim
• Problemer med åndedræt eller åndenød

Din sundhedsudbyder kan afbryde eller stoppe behandlingen med Ibrance fuldstændigt, hvis dine symptomer er alvorlige.

Se hvad er de mulige bivirkninger af Ibrance? For mere information om bivirkninger.

Hvad er Ibrance?

hvor meget guaifenesin er i mucinex

Ibrance is a prescription medicine used:

Hos voksne til behandling af hormonreceptor (HR) -positiv human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) -negativ brystkræft, der har spredt sig til andre dele af kroppen (metastatisk) i kombination med:

• en aromataseinhibitor som den første hormonelle baserede terapi eller
• Fulvestrant hos mennesker med sygdomsprogression efter hormonbehandling.

Hos voksne med hormonreceptor (HR) -positiv human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) -negativ og med en unormal phosphatidylinositol-3-kinase katalytisk underenhed alfa ( PIK3CA ) gen brystkræft, der har spredt sig til nærliggende væv eller lymfeknuder (lokalt avanceret) eller til andre dele af kroppen (metastatisk) i kombination med:

• Inavolisib og fulvestrant hos mennesker med sygdomsprogression under eller efter adjuvanshormonbehandling.

Det vides ikke, om Ibrance er sikker og effektiv hos børn.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Ibrance?

Før du tager Ibrance, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du: • har feber kulderystelser eller andre tegn eller symptomer på infektion.

• har lever- eller nyreproblemer.
• har andre medicinske tilstande.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Ibrance kan skade din ufødte baby.
  • Hunner der er i stand til at blive gravid bør bruge effektiv prævention under behandlingen og i mindst 3 uger efter den sidste dosis af Ibrance. Din sundhedsudbyder kan bede dig om at tage en graviditetstest, før du starter behandling med Ibrance.
  • Mænd Med kvindelige partnere, der kan blive gravide, skal der bruge effektiv prævention under behandling med Ibrance i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af Ibrance.
  • Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, der kan være rigtige for dig i løbet af denne tid.
  • Hvis du bliver gravid eller tror, ​​at du er gravid, fortæl din sundhedsudbyder med det samme.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Ibrance passerer ind i din modermælk. Amm ikke under behandling med Ibrance og i 3 uger efter den sidste dosis.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Ibrance og andre lægemidler kan påvirke hinanden, der forårsager bivirkninger.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder eller apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Ibrance?

• Tag Ibrance nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Tag Ibrance med mad.
• Ibrance should be taken at about the same time each day.
• Sluge ibrance -kapsler hele. Tyg ikke knus eller åbn Ibrance -kapsler, før du sluger dem.
• Tag ikke nogen ibrance -kapsler, der er brudt revnet, eller som ser beskadiget ud.
• Undgå grapefrugt og grapefrugtprodukter under behandling med Ibrance. Grapefrugt kan øge mængden af ​​ibrance i dit blod.
• Skift ikke din dosis eller stop med at tage Ibrance, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Hvis du går glip af en dosis af Ibrance eller opkast efter at have taget en dosis ibrance, skal du ikke tage en anden dosis den dag.
• Tag din næste dosis på dit almindelige tidspunkt.
• Når ibrance bruges i kombination med inavolisib og fulvestrant eller en aromataseinhibitor, læser også patientinformationen for de foreskrevne produkter.

Hvad er de mulige bivirkninger af Ibrance?

Ibrance may cause serious side effects. See Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Ibrance?

De mest almindelige bivirkninger af Ibrance, når det bruges sammen med enten letrozol eller fulvestrant, inkluderer:

• Tællinger med lavt røde blodlegemer og lavt blodpladetællinger er almindelige med Ibrance. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler nogen af ​​disse symptomer under behandlingen:
  • svimmelhed
  • blødning eller blå mærker lettere
  • åndenød
  • svaghed
  • næseblødnings
• Infektioner (se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Ibrance?)
• træthed
• diarre
• hårtynding eller hårtab
• kvalme
• øm mund
• abnellermalities in liver blood tests
• øget blood creatinine

De mest almindelige bivirkninger of Ibrance when used in combination with inavolisib plus fulvestrant include:

• højt blodsukker niveauer, der fører til overdreven tørst og vandladning
• øm mund
• diarre
• Nedsat tællinger med hvide blodlegemer tæller røde blodlegemer og blodpladetællinger
• Nedsat blodniveauer af calciumkaliumnatrium og magnesium
• øget creatine blood levels
• træthed
• abnellermalities in liver blood tests
• kvalme
• udslæt
• Tab af appetit
• Covid-19-infektion
• hovedpine

Ibrance may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider about family planning options befellere starting Ibrance if this is a concern feller you.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Ibrance?

• Opbevares ibrance ved 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold ibrance og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om den sikre og effektive brug af ibrance

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Ibrance til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Ibrance til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om mere information om Ibrance, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Ibrance?

Aktiv ingrediens: palbociclib

Inaktive ingredienser: Mikrokrystallinsk cellulose lactose monohydrat natriumstivelse glycolat kolloidal siliciumdioxidmagnesiumstearat og hård gelatinkapselskaller.

Den lys orange lys orange/karamel og karamel uigennemsigtig kapselskaller indeholder: gelatin rød jernoxid gult jernoxid og titandioxid.

Udskrivningsblækket indeholder: Shellac titandioxid ammoniumhydroxidpropylenglycol og simethicon.

Dette produkts mærkning kan være blevet opdateret. For de seneste ordinerende oplysninger kan du besøge www.pfizer.com.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.