Invega

ADVARSEL

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Ældre patienter med demensrelateret psykose behandlet med antipsykotiske lægemidler har en øget risiko for død. Analyser af 17 placebokontrollerede forsøg (modal varighed på 10 uger) stort set hos patienter, der tager atypiske antipsykotiske lægemidler, afslørede en risiko for død hos lægemiddelbehandlede patienter på mellem 1,6 til 1,7 gange risikoen for død hos placebo-behandlede patienter. I løbet af et typisk 10-ugers kontrolleret forsøg var dødshastigheden hos lægemiddelbehandlede patienter ca. 4,5% sammenlignet med en sats på ca. 2,6% i placebogruppen. Selvom dødsårsagerne var forskellige, syntes de fleste af dødsfaldene at være enten kardiovaskulær (f.eks. Hjertesvigt pludselig død) eller infektiøs (f.eks. Lungebetændelse) i naturen. Observationsundersøgelser antyder, at der ligner atypiske antipsykotiske medikamenter med konventionelle antipsykotiske lægemidler kan øge dødeligheden. I hvilket omfang resultaterne af øget dødelighed i observationsundersøgelser kan tilskrives det antipsykotiske lægemiddel i modsætning til nogle karakteristiske (er) af patienterne er ikke klar. Invega® (paliperidon) tabletter med udvidet frigivelse er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose. [Se advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Beskrivelse til Invega

Paliperidone the active ingredient in INVEGA® Extended-Release Tablets is a psychotropic agent belonging to the chemical class of benzisoxazole derivatives. INVEGA® contains a racemic mixture of (+)-and (-)-paliperidone. The chemical name is (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-12benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6789-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4Hpyrido[12-a]pyrimidin-4-one. Its molecular formula is C ₂₃ H ₂₇ Fn ₄ O ₃ og dens molekylvægt er 426,49. Den strukturelle formel er:

Paliperidon er sparsomt opløseligt i 0,1N HCI og methylenchlorid; praktisk talt uopløselig i vand 0,1N NaOH og hexan; og let opløselig i NN-dimethylformamid.

Invega® (paliperidon) tabletter med udvidet frigivelse fås i 1,5 mg (orange-brun) 3 mg (hvid) 6 mg (beige) og 9 mg (lyserøde) styrker. Invega® bruger Oros® osmotisk lægemiddelfrigørelsesteknologi [se Leveringssystemkomponenter og ydeevne ].

Inaktive ingredienser er carnauba voks -celluloseacetathydroxyethylcellulosepropylenglycolpolyethylenglycolpolyethylenoxider povidon -natriumchlorid -stearinsyre -butyleret hydroxytoluen -hypromellosetitanioxid og jernoxider. De 3 mg tabletter indeholder også lactose -monohydrat og triacetin.

Leveringssystemkomponenter og ydeevne

Invega® bruger osmotisk tryk til at levere paliperidon med en kontrolleret hastighed. Leveringssystemet, der ligner en kapselformet tablet i udseende, består af en osmotisk aktiv trilayer-kerne omgivet af en subcoat og semipermeabel membran. Trilayer -kernen er sammensat af to lægemiddellag, der indeholder lægemidlet og excipienser og et skubbelag, der indeholder osmotisk aktive komponenter. Der er to præcisionslaserborede åbninger på tabletternes lægemiddel. Hver tabletstyrke har en anden farvet vand-dispersibel overfrakke og udskrivningsmarkeringer. I et vandigt miljø, såsom mave-tarmkanalen, er den vand-spredelige farve overfrakken hurtigt. Vand kommer derefter ind i tabletten gennem den semipermeable membran, der kontrollerer den hastighed, hvormed vand kommer ind i tabletkernen, som igen bestemmer hastigheden for lægemiddelafgivelse. De hydrofile polymerer af kernehydratet og svulmen skaber en gel indeholdende paliperidon, der derefter skubbes ud gennem tabletoprangene. De biologisk inerte komponenter på tabletten forbliver intakte under mave -tarm -transit og elimineres i afføringen som en tabletskal sammen med uopløselige kernekomponenter.

Anvendelser til Invega

Skizofreni

Invega® (paliperidon) tabletter med udvidet frigivelse er indikeret til behandling af skizofreni [se Kliniske studier ].

Effektiviteten af ​​Invega® i skizofreni blev oprettet i tre 6-ugers forsøg hos voksne og en 6-ugers retssag hos unge samt en vedligeholdelsesforsøg hos voksne.

Skizoaffektiv lidelse

Invega® (paliperidon) tabletter med udvidet frigivelse er indikeret til behandling af skizoaffektiv lidelse som monoterapi og et supplement til humørstabilisatorer og/eller antidepressiv terapi [se Kliniske studier ].

Effektiviteten af ​​Invega® i skizoaffektiv lidelse blev etableret i to 6-ugers forsøg hos voksne.

Dosering til Invega

Skizofreni

Voksne

Den anbefalede dosis af Invega® (paliperidon) -tabletter med udvidet frigivelse til behandling af skizofreni hos voksne er 6 mg administreret en gang dagligt. Indledende dosis titrering er ikke påkrævet. Selvom det ikke systematisk er fastlagt, at doser over 6 mg har yderligere fordel, var der en generel tendens for større effekter med højere doser. Dette skal vejes mod den dosisrelaterede stigning i bivirkninger. Nogle patienter kan således drage fordel af højere doser op til 12 mg/dag, og for nogle patienter kan en lavere dosis på 3 mg/dag være tilstrækkelig. Dosisstigninger over 6 mg/dag bør kun foretages efter klinisk revurdering og generelt bør forekomme med intervaller på mere end 5 dage. Når dosisforøgelser er angivet, anbefales trin på 3 mg/dag. Den maksimale anbefalede dosis er 12 mg/dag.

I en langvarig undersøgelse har Invega® vist sig at være effektiv til forsinkelse af tid til tilbagefald hos patienter med skizofreni, der blev stabiliseret på Invega® i 6 uger [se Kliniske studier ]. Invega® should be prescribed at the lowest effective dose for maintaining clinical stability og the physician should periodically reevaluate the long-term usefulness of the drug in individual patients.

Ungdom (12-17 år)

Den anbefalede startdosis af Invega® (paliperidon) -tabletter med udvidet frigivelse til behandling af skizofreni hos unge, der er 12-17 år gammel, administreres 3 mg en gang dagligt. Indledende dosis titrering er ikke påkrævet. Dosis øges, hvis det betragtes som nødvendigt, bør kun foretages efter klinisk revurdering og bør forekomme ved trin på 3 mg/dag med intervaller på mere end 5 dage. Rekressører skal være opmærksomme på, at der i den unge skizofreniundersøgelse ikke var nogen klar forbedring af effektiviteten i de højere doser, dvs. 6 mg for personer, der vejer mindre end 51 kg og 12 mg for personer, der vejer 51 kg eller derover, mens uønskede hændelser var dosisrelaterede.

Skizoaffektiv lidelse

Den anbefalede dosis af Invega® (Paliperidon) -tabletter med udvidet frigivelse til behandling af skizoaffektiv lidelse hos voksne er 6 mg administreret en gang dagligt. Indledende dosis titrering er ikke påkrævet. Nogle patienter kan drage fordel af lavere eller højere doser inden for det anbefalede dosisområde på 3 til 12 mg en gang dagligt. En generel tendens for større effekter blev set med højere doser. Denne tendens skal vejes mod dosisrelateret stigning i bivirkninger. Doseringsjustering, hvis indikeret kun skulle forekomme efter klinisk revurdering. Dosis øges, hvis angivet generelt bør forekomme med intervaller på mere end 4 dage. Når dosisforøgelser er angivet, anbefales trin på 3 mg/dag. Den maksimale anbefalede dosis er 12 mg/dag.

Administrationsinstruktioner

Invega® kan tages med eller uden mad.

Invega® skal sluges hel ved hjælp af væsker. Tabletter bør ikke tygges opdelt eller knuses. Medicinen er indeholdt i en ikke -absorberbar skal designet til at frigive lægemidlet med en kontrolleret hastighed. Tabletskallen sammen med uopløselige kernekomponenter fjernes fra kroppen; Patienter bør ikke være bekymrede, hvis de lejlighedsvis bemærker i deres afføring noget, der ligner en tablet.

Brug med risperidon

Samtidig brug af Invega® med risperidon er ikke undersøgt. Da paliperidon er den vigtigste aktive metabolit af risperidonovervejelse, bør der gives til den additive paliperidoneksponering, hvis risperidon administreres med Invega®.

Dosering i særlige populationer

Nedskærmning af nyren

Dosering skal individualiseres i henhold til patientens nyrefunktionsstatus. For patienter med mild nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance ≥ 50 ml/min til <80 mL/min) the recommended initial dose of Invega® is 3 mg en gang dagligt. The dose may then be increased to a maximum of 6 mg en gang dagligt based on clinical response og tolerability. For patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≥ 10 mL/min to < 50 mL/min) the recommended initial dose of Invega® is 1,5 mg en gang dagligt which may be increased to a maximum of 3 mg en gang dagligt after clinical reassessment. As Invega® has not been studied in patients with creatinine clearance below 10 mL/min use is not recommended in such patients. [See Klinisk farmakologi ]

Leverskrivning i leveren

For patienter med mild til moderat leverfunktion (børnepugh-klassificering A og B) anbefales der ingen dosisjustering [se Klinisk farmakologi ]. Invega® has not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Ældre

Fordi ældre patienter kan have formindsket justeringer af nedsat nyrefunktion kan være påkrævet i henhold til deres nyrefunktionsstatus. Generelt er anbefalet dosering til ældre patienter med normal nyrefunktion den samme som for yngre voksne patienter med normal nyrefunktion. For patienter med moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance 10 ml/min til <50 mL/min) the maximum recommended dose of Invega® is 3 mg en gang dagligt [see Nedskærmning af nyren over].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Invega® tabletter med udvidet frigivelse fås i følgende styrker og farver: 1,5 mg (orange-brun) 3 mg (hvid) 6 mg (beige) og 9 mg (lyserød). Alle tabletter er kapselformet og er præget af enten PAL 1,5 PAL 3 PAL 6 eller PAL 9.

Invega® (paliperidon) tabletter med udvidet frigivelse fås i følgende styrker og pakker. Alle tabletter er kapselformede.

1,5 mg tabletter er orangebrune og præget af PAL 1.5 og fås i flasker på 30 ( NDC 50458-554-01).

3 mg tabletter er hvide og præget af PAL 3 og fås i flasker på 30 ( NDC 50458-550-01) og dosispakker på hospitaler på 100 ( NDC 50458-550-10).

6 mg tabletter er beige og præget af PAL 6 og fås i flasker på 30 ( NDC 50458-551-01) og dosispakker på hospitaler på 100 ( NDC 50458-551-10).

9 mg tabletter er lyserøde og præget af PAL 9 og fås i flasker på 30 ( NDC 50458-552-01) og dosispakker på hospitaler på 100 ( NDC 50458-552-10).

Opbevaring og håndtering

Opbevares op til 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Protect from moisture.

Hold børn uden for børn.

Fremstillet af: Alza Corporation Vacaville CA 95688 eller Janssen Cilag Manufacturing LLC Gurabo Puerto Rico 00778. Fremstillet til: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560. Revideret: FEB 2017

Bivirkninger for Invega

Samlet bivirkningsprofil

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Cerebrovaskulære bivirkninger inklusive slagtilfælde hos ældre patienter med demensrelateret psykose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Neuroleptisk ondartet syndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Qt forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Tardiv dyskinesi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Metaboliske ændringer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperprolactinæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Potentiale for gastrointestinal obstruktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ortostatisk hypotension og synkope [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Falls [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Leukopenia neutropeni og agranulocytose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Potentiale for kognitiv og motorisk svækkelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Dysfagi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Selvmord [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Priapisme [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Forstyrrelse af regulering af kropstemperatur [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Antiemetisk effekt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Øget følsomhed hos patienter med Parkinsons sygdom eller dem med demens med Lewy -kroppe [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Sygdomme eller tilstande, der kan påvirke metabolismen eller hæmodynamiske responser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

De mest almindelige bivirkninger i kliniske forsøg hos voksne personer med skizofreni (rapporteret hos 5% eller flere af personer behandlet med Invega® og mindst to gange placebo -hastigheden i nogen af ​​dosisgrupperne) var ekstrapyramidale symptomer takykardi og Akathisia. De mest almindelige bivirkninger i kliniske forsøg hos voksne patienter med schizoaffektiv lidelse (rapporteret i 5% eller flere af personer behandlet med Invega® og mindst to gange placebo -hastigheden) var ekstrapyramidale symptomer somnolens dyspepsi -forstoppelsesvægt steg og nasopharyngitis.

De mest almindelige bivirkninger, der var forbundet med seponering fra kliniske forsøg hos voksne personer med skizofreni (forårsager seponering hos 2% af Invega®-behandlede personer) var nervesystemforstyrrelser. De mest almindelige bivirkninger, der var forbundet med seponering fra kliniske forsøg hos voksne personer med skizoaffektiv lidelse, var gastrointestinale lidelser, hvilket resulterede i seponering hos 1% af Invega®-behandlede personer. [Se Kontinuationer på grund af bivirkninger ].

Sikkerheden af ​​Invega® blev evalueret hos 1205 voksne forsøgspersoner med skizofreni, der deltog i tre placebokontrollerede 6-ugers dobbeltblinde forsøg, som 850 personer modtog Invega® i faste doser, der spænder fra 3 mg til 12 mg en gang dagligt. Oplysningerne, der blev præsenteret i dette afsnit, var afledt af samlede data fra disse tre forsøg. Yderligere sikkerhedsoplysninger fra placebo-kontrolleret fase af den langsigtede vedligeholdelsesundersøgelse, hvor forsøgspersoner modtog Invega® ved daglige doser inden for området 3 mg til 15 mg (n = 104), er også inkluderet.

Sikkerheden ved Invega® blev evalueret hos 150 unge personer 12-17 år med skizofreni, der modtog Invega® i dosisområdet 1,5 mg til 12 mg/dag i en 6-ugers dobbeltblind placebokontrolleret forsøg.

Sikkerheden af ​​Invega® blev også evalueret hos 622 voksne personer med skizoaffektiv lidelse, der deltog i to placebokontrollerede 6-ugers dobbeltblinde forsøg. I et af disse forsøg blev 206 forsøgspersoner tildelt et af to dosisniveauer af Invega®: 6 mg med muligheden for at reducere til 3 mg (n = 108) eller 12 mg med mulighed for at reducere til 9 mg (n = 98) en gang dagligt. I den anden undersøgelse modtog 214 forsøgspersoner fleksible doser af Invega® (3-12 mg en gang dagligt). Begge undersøgelser omfattede forsøgspersoner, der modtog Invega® enten som monoterapi eller som et supplement til humørstabilisatorer og/eller antidepressiva. Bivirkninger under eksponering for undersøgelsesbehandling blev opnået ved generel undersøgelse og registreret af kliniske efterforskere ved hjælp af deres egen terminologi. Følgelig blev der grupperet i standardiserede kategorier ved hjælp af meddra -terminologien for at give et meningsfuldt skøn over andelen af ​​individer, der oplevede bivirkninger.

I hele dette afsnit rapporteres bivirkninger. Bivirkninger er bivirkninger, der blev betragtet som rimeligt forbundet med brugen af ​​Invega® (bivirkninger) baseret på den omfattende vurdering af de tilgængelige bivirkninger. En kausal tilknytning til Invega® kan ofte ikke pålideligt etableres i individuelle tilfælde. Yderligere, fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke kan sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Almindeligt observerede bivirkninger i dobbeltblind placebokontrollerede kliniske forsøg-skizofreni hos voksne og unge

Voksne patienter med skizofreni

Tabel 4 optæller de samlede forekomster af bivirkninger rapporteret i de tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser i voksne, der angiver dem, der forekom i 2% eller flere af personer, der blev behandlet med InVega® i nogen af ​​de dosisgrupper, og som forekomsten af ​​invega®-behandling af personer i nogen af ​​dosisgrupperne var større end forekomsten i personer, der blev behandlet med placering med placering.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret af ≥ 2% af Invega®-behandlede voksne personer med skizofreni i tre kortvarige fastdosis placebokontrollerede kliniske forsøg*

Unge patienter med skizofreni

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er rapporteret i en fastdosis placebokontrolleret undersøgelse hos unge personer 12-17 år med skizofreni, der viser dem, der forekom i 2% eller flere af personer, der blev behandlet med invega® i nogen af ​​de dosisgrupper, og som forekomsten af ​​Invega®-behandlingsemner i nogen af ​​dosisgrupperne var mere end forekomsten i emner i emner med placering med placering.

Tabel 5: Bivirkninger rapporteret af ≥ 2% af Invega®-behandlede unge personer med skizofreni i et fast dosis placebokontrolleret klinisk forsøg*

Almindelige observerede bivirkninger i dobbeltblind placebokontrollerede kliniske forsøg-skizoaffektiv lidelse hos voksne

Tabel 6 optæller de samlede forekomster af bivirkninger rapporteret i de to placebokontrollerede 6-ugers undersøgelser i voksne personer, der angiver dem, der opstod hos 2% eller mere af personer, der blev behandlet i Invega®, og for hvilken forekomsten hos Inveega®-behandlede personer var større end forekomsten i personer, der blev behandlet med placebo.

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret af ≥ 2% af Invega®-behandlede voksne personer med skizoaffektiv lidelse i to dobbeltblind placebokontrollerede kliniske forsøg *

Monoterapi versus supplerende terapi

Designerne af de to placebokontrollerede 6-ugers dobbeltblinde forsøg hos voksne personer med skizoaffektiv lidelse inkluderede muligheden for personer til at modtage antidepressiva (undtagen monoaminoxidaseinhibitorer) og/eller humørstabilisatorer (lithium valproat eller lamotrigin). I emnet vurderede befolkningen for sikkerhed 230 (55%) forsøgspersoner Invega® som monoterapi og 190 (45%) forsøgspersoner modtog INVEGA® som et supplement til humørstabilisatorer og/eller antidepressiva. Ved sammenligning af disse 2 underpopulationer forekom der kun kvalme ved en større frekvens (≥ 3% forskel) hos personer, der modtog Invega® som monoterapi.

Kontinuationer på grund af bivirkninger

Skizofreni Trials

Procentdelene af forsøgspersoner, der ophørte på grund af bivirkninger i de tre skizofreni-placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne, var henholdsvis 3% og 1% i Invega®-og placebo-behandlede forsøgspersoner. De mest almindelige årsager til seponering var nervesystemforstyrrelser (2% og 0% i henholdsvis Invega®-og placebo-behandlede forsøgspersoner).

Blandt de bivirkninger i den 6-ugers faste dosis placebokontrollerede undersøgelse hos unge med skizofreni førte Dystonia til ophør ( <1% of Invega®-treated subjects).

Skizoaffektiv lidelse Trials

Procentdelene af forsøgspersoner, der ophørte på grund af bivirkninger i de to skizoaffektiv lidelse placebokontrollerede 6-ugers undersøgelser hos voksne var 1% og <1% in Invega®-og placebo-treated subjects respectively. The most common reasons for discontinuation were gastrointestinal disorders (1% og 0% in Invega®-og placebo-treated subjects respectively).

Dosisrelaterede bivirkninger

Skizofreni Trials

Baseret på de samlede data fra de tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne personer med skizofreni blandt de bivirkninger, der opstod, steg med en mere end 2% forekomst i forsøgspersoner, der blev behandlet med Invega® forekomsten af ​​følgende bivirkninger med dosis: Somnolens ortostatisk hypotension Akathisia dystoni-ekstrapyramid-lidelse Spythypersekretion. For de fleste af disse blev den øgede forekomst primært set ved 12 mg dosis og i nogle tilfælde den 9 mg dosis.

I den 6-ugers faste dosis placebokontrolleret undersøgelse hos unge med skizofreni blandt de bivirkninger, der opstod med> 2% forekomst i forsøgspersoner behandlet med inveega® forekomsten af ​​følgende bivirkninger steg med dosis: tachycardia Akathisia ekstrapyramidale symptomer somnolens og hovedpine.

Skizoaffektiv lidelse Trials

I en placebo-kontrolleret 6-ugers høj- og lavdosisundersøgelse hos voksne individer med skizoaffektiv lidelse Akathisia dystonia dysarthria myalgia nasopharyngitis rhinitis hoste og pharyngolaryngeal smerte forekom oftere (dvs. en forskel på mindst 2%) i emner, der modtog højere doser af invega® sammenligning med emner.

Demografiske forskelle

En undersøgelse af befolkningsundergrupper i de tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne personer med skizofreni og i de to placebokontrollerede 6-ugers studier hos voksne personer med schizoaffektiv lidelse afslørede ikke noget bevis for klinisk relevante forskelle i sikkerhed på grundlag af køn eller race alene; Der var heller ingen forskel på grundlag af alder [se Brug i specifikke populationer ].

Ekstrapyramidale symptomer (EPS)

Samlede data fra de tre placebo-kontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne personer med skizofreni gav information om behandling-opstående EPS. Several methods were used to measure EPS: (1) the Simpson-Angus global score (mean change from baseline) which broadly evaluates Parkinsonism (2) the Barnes Akathisia Rating Scale global clinical rating score (mean change from baseline) which evaluates akathisia (3) use of anticholinergic medications to treat emergent EPS (Table 7) and (4) incidence of spontaneous reports of EPS (Table 8). For Simpson-Angus-skalaen spontane EPS-rapporter og anvendelse af antikolinergiske medikamenter var der en dosisrelateret stigning observeret for de 9 mg- og 12 mg-doser. Der blev ikke observeret nogen forskel mellem placebo og invega® 3 mg og 6 mg doser for nogen af ​​disse EPS -mål.

Tabel 7: Behandlingsvingen ekstrapyramidale symptomer (EPS) vurderet ved forekomst af ratings skalaer og anvendelse af antikolinerg medicin-skizofreniundersøgelser hos voksne

Tabel 8: Behandling-opstående ekstrapyramidale symptomer (EPS) -relaterede bivirkninger ved meddra foretrukket udtryk-skizofreniundersøgelser hos voksne

Sammenlignet med data fra undersøgelserne hos voksne personer med skizofreni-samlede data fra de to placebokontrollerede 6-ugers undersøgelser i voksne personer med skizoaffektiv lidelse viste lignende typer og frekvenser af EPS målt ved vurderingsskalaer antikolinergisk medicinanvendelse og spontane rapporter om EPS-relaterede bivirkninger. For forsøgspersoner med skizoaffektiv lidelse var der ingen dosisrelateret stigning i EPS observeret for parkinsonisme med Simpson-Angus-skalaen eller Akathisia med Barnes Akathisia-vurderingsskalaen. Der var en dosisrelateret stigning observeret med spontane EPS-rapporter om hyperkinesi og dystoni og i brugen af ​​antikolinergiske medicin.

Tabel 9 viser EPS -dataene fra de samlede schizoaffective lidelsesforsøg.

Tabel 9: Behandlingsvingerekstrapyramidale symptomer (EPS) -relaterede bivirkninger ved meddra Foretrukket udtryk-skizoaffective lidelsesundersøgelser i

Forekomsterne af EPS-relaterede bivirkninger i de unge skizofreniundersøgelser viste et lignende dosisrelateret mønster som dem i voksne studier. Der var især højere forekomster af Dystonia Hyperkinesia rysten og parkinsonisme i den unge befolkning sammenlignet med voksne studier (tabel 10).

Tabel 10: Behandling-opstående ekstrapyramidale symptomer (EPS) -relaterede bivirkninger ved meddra foretrukket udtryk-skizofreniundersøgelser hos unge emner

Dystonia

Klasseeffekt

Symptomer på Dystonia forlængede abnormale sammentrækninger af muskelgrupper kan forekomme hos modtagelige individer i de første par dage af behandlingen. Dystoniske symptomer inkluderer: Spasme af nakkemusklerne, der undertiden går videre til tæthed i halsen, der sluger vanskeligheder med at trække vejret og/eller fremspring af tungen. Mens disse symptomer kan forekomme i lave doser, forekommer de hyppigere og med større sværhedsgrad med høj styrke og ved højere doser af første generation af antipsykotiske lægemidler. En forhøjet risiko for akut dystoni observeres hos mænd og yngre aldersgrupper.

Laboratorietest abnormaliteter

I de samlede data fra de tre placebokontrollerede 6-ugers faste-dosisundersøgelser hos voksne personer med skizofreni og fra de to placebokontrollerede 6-ugers undersøgelser i voksne personer med skizoaffektiv lidelse mellem grupper-sammenligninger afslørede ingen medicinsk vigtige forskelle mellem inveega® og placebo i proportioner af emner, der oplever potentielt væsentlige ændringer i rutinemæssigt vigtige kemiske kemi eller urinalyse parametere. Tilsvarende var der ingen forskelle mellem Invega® og placebo i forekomsten af ​​ophør på grund af ændringer i hæmatologi urinalyse eller serumkemi inklusive gennemsnitlige ændringer fra baseline i fastende glukoseinsulin C-peptid triglycerid HDL LDL og totale kolesterolmålinger. Imidlertid var Invega® forbundet med stigninger i serumprolactin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Andre bivirkninger, der blev observeret under evaluering af premarketing af Invega®

Følgende yderligere bivirkninger opstod i <2% of Invega®-treated subjects in the above schizophrenia og schizoaffective disorder clinical trial datasets. The following also includes additional adverse reactions reported at any frequency by Invega®-treated subjects who participated in other clinical studies.

Hjerteforstyrrelser: Bradycardia -hjertebanken

Øjenlidelser: øjenbevægelsesforstyrrelse

Gastrointestinale lidelser: Flatulens

Generelle lidelser: ødemer

Immunsystemforstyrrelser: Anafylaktisk reaktion

Infektioner og angreb: Urinvejsinfektion

Undersøgelser: Alaninaminotransferase øgede aspartataminotransferase steg

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Arthralgia smerte i ekstremitet

Nervesystemforstyrrelser: Opisthotonus

Psykiatriske lidelser: Agitation Insomnia Nightmare

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser: Bryst ubehag Menstruation Uregelmæssig retrograd ejakulation

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: nasal overbelastning

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Ramen udslæt

Vaskulære lidelser: Hypertension

Sikkerheden ved Invega® blev også evalueret i et langvarigt forsøg designet til at vurdere vedligeholdelsen af ​​effekten med Invega® hos voksne med skizofreni [se Kliniske studier ]. In general adverse reaction types frequencies og severities during the initial 14-week open-label phase of this study were comparable to those observed in the 6-week placebo-controlled fixed-dose studies. Adverse reactions reported during the long-term double-blind phase of this study were similar in type og severity to those observed in the initial 14-week open-label phase.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Invega®; Fordi disse reaktioner blev rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens: angioødema ileus priapism hævet tunge tardiv dyskinesi urininkontinens urinretention.

Bivirkninger rapporteret med risperidon

Paliperidon er den vigtigste aktive metabolit af risperidon. Bivirkninger rapporteret med risperidon kan findes i afsnittet om bivirkninger af risperidon -pakkenindsatsen.

Lægemiddelinteraktioner for Invega

Potentiale for Invega® at påvirke andre lægemidler

I betragtning af de primære CNS -effekter af paliperidon [se Bivirkninger ] Invega® skal bruges med forsigtighed i kombination med andre centralt fungerende stoffer og alkohol. Paliperidon kan modvirke effekten af ​​levodopa og andre dopaminagonister.

er benadryl døsig eller ikke døsig

På grund af dets potentiale for at inducere ortostatisk hypotension kan der observeres en additiv effekt, når Invega® administreres med andre terapeutiske midler, der har dette potentiale [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Paliperidon forventes ikke at forårsage klinisk vigtige farmakokinetiske interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af cytochrome P450 isozymer. In vitro -studier i humane levermikrosomer viste, at paliperidon ikke væsentligt hæmmer metabolismen af ​​medikamenter, der er metaboliseret ved cytochrome P450 isozymer inklusive CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 og CYP3A5. Derfor forventes paliperidon ikke at hæmme clearance af medikamenter, der metaboliseres af disse metaboliske veje på en klinisk relevant måde. Paliperidon forventes heller ikke at have enzyminducerende egenskaber.

Paliperidon er en svag inhibitor af P-glycoprotein (P-gp) ved høje koncentrationer. Ingen in vivo -data er tilgængelige, og den kliniske relevans er ukendt.

Farmakokinetisk interaktion mellem lithium og Invega® er usandsynlig.

I en medikamentinteraktionsundersøgelse af co-administration af Invega® (12 mg en gang dagligt i 5 dage) med divalproex natrium udvidet udgivelses-tabletter (500 mg til 2000 mg en gang dagligt) påvirkede ikke den stabile tilstand farmakokinetik (AUC24H og CMAXSS) af VALPROATE i 13 patienter stabiliserede sig på Valproate. I en klinisk undersøgelse havde individer på stabile doser af valproat sammenlignelige valproat gennemsnitlige plasmakoncentrationer, når Invega® 3-15 mg/dag blev tilsat til deres eksisterende valproatbehandling.

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke Invega®

Paliperidon er ikke et substrat af CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 og CYP2C19, så en interaktion med hæmmere eller inducerere af disse isozymer er usandsynlig. Mens in vitro -undersøgelser indikerer, at CYP2D6 og CYP3A4 kan være minimalt involveret i paliperidonmetabolisme in vivo -undersøgelser, viser ikke nedsat eliminering af disse isozymer, og de bidrager kun til en lille brøkdel af den samlede kropsafstand. In vitro-undersøgelser har vist, at paliperidon er et P-gp-substrat.

Samtidig administration af Invega® 6 mg en gang dagligt med carbamazepin En stærk inducer af både CYP3A4 og P-glycoprotein (P-gp) ved 200 mg to gange dagligt forårsagede et fald på ca. 37% i den gennemsnitlige stabile cmax og AUC af paliperidon. Dette fald er forårsaget i en betydelig grad af en 35% stigning i renal clearance af paliperidon. Et mindre fald i mængden af ​​medikament, der udskilles uændret i urinen, antyder, at der var ringe virkning på CYP-metabolismen eller biotilgængeligheden af ​​paliperidon under carbamazepin-co-administration. Ved initiering af carbamazepin bør dosis af Invega® revurderes og øges om nødvendigt. Omvendt ved seponering af carbamazepin bør dosis af Invega® revurderes og reduceres om nødvendigt.

Paliperidon metaboliseres i begrænset omfang af CYP2D6 [se Klinisk farmakologi ]. In an interaction study in healthy subjects in which a single 3 mg dose of Invega® was administered concomitantly with 20 mg per day of paroxetine (a potent CYP2D6 inhibitor) paliperidone exposures were on average 16% (90% CI: 4 30) higher in CYP2D6 extensive metabolizers. Higher doses of paroxetine have not been studied. The clinical relevance is unknown.

CO-administration af en enkelt dosis af Invega® 12 mg med divalproex natrium-tabletter med forlænget udlevering (to 500 mg tabletter en gang dagligt) resulterede i en stigning på ca. 50% i Cmax og AUC af paliperidon. Doseringsreduktion for Invega® skal overvejes, når Invega® administreres med valproat efter klinisk vurdering.

Farmakokinetisk interaktion mellem lithium og Invega® er usandsynlig.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Invega® (paliperidone) is not a controlled substance.

Misbrug

Paliperidon er ikke systematisk undersøgt hos dyr eller mennesker for sit potentiale for misbrug. Det er ikke muligt at forudsige, i hvilket omfang et CNS-aktivt lægemiddel vil blive misbrugt afledt og/eller misbrugt, når de først er markedsført. Derfor bør patienter evalueres omhyggeligt for en historie med stofmisbrug, og sådanne patienter bør observeres nøje for tegn på INVEGA® misbrug eller misbrug (f.eks. Udvikling af toleranceforøgelser i dosis medicin-søgende adfærd).

Afhængighed

Paliperidon er ikke systematisk undersøgt hos dyr eller mennesker for dets potentiale for tolerance eller fysisk afhængighed.

Advarsler om Invega

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Invega

Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose

Ældre patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Invega® (paliperidone) is not approved for the treatment of dementia-related psychosis [see Bokset advarsel ].

Cerebrovaskulære bivirkninger inklusive slagtilfælde hos ældre patienter med demensrelateret psykose

I placebo-kontrollerede forsøg med risperidon-aripiprazol og olanzapin hos ældre personer med demens var der en højere forekomst af cerebrovaskulære bivirkninger (cerebrovaskulære ulykker og forbigående iskæmiske angreb) inklusive dødsfald sammenlignet med placebo-behandlingsemner. Invega® blev ikke markedsført på det tidspunkt, hvor disse undersøgelser blev udført. Invega® er ikke godkendt til behandling af patienter med demensrelateret psykose [se også Bokset advarsel og Øget dødelighed hos ældre patienter med demensrelateret psykose ].

Neuroleptisk ondartet syndrom

Et potentielt dødeligt symptomkompleks, der undertiden benævnes neuroleptisk malignt syndrom (NMS), er rapporteret i forbindelse med antipsykotiske lægemidler inklusive paliperidon. Kliniske manifestationer af NM'er er hyperpyrexia -muskelstivhed ændret mental status og bevis for autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk takykardi -diaphorese og hjertedysrytmi). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinphosphokinase myoglobinuria (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt.

Den diagnostiske evaluering af patienter med dette syndrom er kompliceret. Ved ankomsten til en diagnose er det vigtigt at identificere tilfælde, hvor den kliniske præsentation inkluderer både alvorlig medicinsk sygdom (f.eks. Lungebetændelse systemisk infektion osv.) Og ubehandlet eller utilstrækkeligt behandlede ekstrapyramidale tegn og symptomer (EPS). Andre vigtige overvejelser i den differentielle diagnose inkluderer centrale antikolinergiske toksicitetsvarmeslagsmedicin og primært centralnervesystempatologi.

Håndtering af NM'er skal omfatte: (1) øjeblikkelig seponering af antipsykotiske lægemidler og andre lægemidler, der ikke er vigtig for samtidig terapi; (2) intensiv symptomatisk behandling og medicinsk overvågning; og (3) behandling af enhver samtidig alvorlige medicinske problemer, for hvilke der er specifikke behandlinger. Der er ingen generel aftale om specifikke farmakologiske behandlingsregimer for ukomplicerede NMS.

Hvis en patient ser ud til at kræve antipsykotisk lægemiddelbehandling efter bedring fra NMS -genindførelse af lægemiddelterapi, skal man overvåge nøje, da der er rapporteret om tilbagefald af NM'er.

QT forlængelse

Paliperidone causes a modest increase in the corrected QT (QTc) interval. The use of paliperidone should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong QTc including Class 1A (e.g. quinidine procainamide) or Class III (e.g. amiodarone sotalol) antiarrhythmic medications antipsychotic medications (e.g. chlorpromazine thioridazine) antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) or any other class of medications known to prolong the QTc interval. Paliperidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

Visse omstændigheder kan øge risikoen for forekomsten af ​​torsade de pointes og/eller pludselig død i forbindelse med brugen af ​​medikamenter, der forlænger QTC -intervallet inklusive (1) bradykardi; (2) hypokalæmi eller hypomagnesæmi; (3) samtidig brug af andre lægemidler, der forlænger QTC -intervallet; og (4) tilstedeværelse af medfødt forlængelse af QT -intervallet.

Virkningerne af paliperidon på QT-intervallet blev evalueret i en dobbeltblind aktivkontrolleret (moxifloxacin 400 mg enkelt dosis) multicenter QT-undersøgelse hos voksne med skizofreni og schizoaffektiv lidelse og i tre placebo-og-aktiv kontrolleret 6-ugers fast dosiseffektivitetsforsøg hos voksne med Schizophrenia.

I QT-undersøgelsen (n = 141) viste den 8 mg dosis af øjeblikkelig frigivelse oral paliperidon (n = 50) en gennemsnitlig placebo-subtracted stigning fra baseline i QTCLD på 12,3 msek (90% CI: 8,9; 15,6) på dag 8 ved 1,5 timer efter dosis. Den gennemsnitlige steady-state spids plasmakoncentration for denne 8 mg dosis paliperidon øjeblikkelig frigivelse var mere end dobbelt så stor eksponering, der blev observeret med den maksimale anbefalede 12 mg dosis af Invega® (Cmax SS = 113 ng/ml og 45 ng/ml, når den administreres med en standard morgenmad). I denne samme undersøgelse en 4 mg dosis af den orale formulering af øjeblikkelig frigivelse af paliperidon, for hvilken Cmax SS = 35 ng/ml viste en forøget placebo-subtracted QTCLD på 6,8 msek (90% CI: 3,6; 10,1) på dag 2 ved 1,5 timer efter dosis. Ingen af ​​forsøgspersonerne havde en ændring over 60 msek eller en QTCLD på over 500 msek på ethvert tidspunkt under denne undersøgelse.

For de tre faste dosiseffektivitetsundersøgelser hos personer med skizofrenielektrokardiogram (EKG) -målinger, der blev foretaget på forskellige tidspunkter, viste kun et individ i Invega® 12 Mg-gruppen en ændring på over 60 msek på et tidspunkt på dag 6 (stigning på 62 msek). Intet emne, der modtog Invega®, havde en QTCLD på over 500 msek på ethvert tidspunkt i nogen af ​​disse tre undersøgelser.

Tardiv dyskinesi

Et syndrom af potentielt irreversibelt ufrivillig dyskinetiske bevægelser kan udvikle sig hos patienter behandlet med antipsykotiske lægemidler. Selvom forekomsten af ​​syndromet ser ud til at være højest blandt de ældre, især ældre kvinder, er det umuligt at forudsige, hvilke patienter der vil udvikle syndromet. Hvorvidt antipsykotiske lægemiddelprodukter adskiller sig i deres potentiale til at forårsage tardiv dyskinesi er ukendt.

Risikoen for at udvikle tardiv dyskinesi og sandsynligheden for, at det vil blive irreversibelt, ser ud til at stige, når behandlingsvarigheden og den samlede kumulative dosis af antipsykotiske lægemidler, der administreres til patientens stigning, men syndromet kan udvikle sig efter relativt korte behandlingsperioder i lave doser, selvom dette er ualmindeligt.

Der er ingen kendt behandling af etableret tardiv dyskinesi, selvom syndromet kan overføre delvist eller fuldstændigt, hvis antipsykotisk behandling trækkes tilbage. Antipsykotisk behandling i sig selv kan undertrykke (eller delvist undertrykke) tegn og symptomer på syndromet og kan således maskere den underliggende proces. Effekten af ​​symptomatisk undertrykkelse på det langsigtede forløb af syndromet er ukendt.

I betragtning af disse overvejelser bør Invega® ordineres på en måde, der mest sandsynligt minimerer forekomsten af ​​tardiv dyskinesi. Kronisk antipsykotisk behandling bør generelt være forbeholdt patienter, der lider af en kronisk sygdom, der vides at reagere på antipsykotiske lægemidler. Hos patienter, der kræver kronisk behandling, bør den mindste dosis og den korteste behandlingsvarighed, der producerer en tilfredsstillende klinisk respons, søges. Behovet for fortsat behandling bør revurderes med jævne mellemrum.

Hvis tegn og symptomer på tardiv dyskinesi vises hos en patient, der er behandlet med invega® -ophør med lægemiddel, skal der overvejes. Nogle patienter kan dog kræve behandling med Invega® på trods af tilstedeværelsen af ​​syndromet.

Metaboliske ændringer

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes each drug has its own specific risk profile.

Hyperglykæmi og diabetes mellitus

Hyperglykæmi og diabetes mellitus er i nogle tilfælde ekstrem og forbundet med ketoacidose eller hyperosmolær koma eller død hos patienter behandlet med alle atypiske antipsykotika. Disse tilfælde blev for det meste set i post-markedsføring af klinisk anvendelse og epidemiologiske undersøgelser, der ikke var i kliniske forsøg, og der har været få rapporter om hyperglykæmi eller diabetes i forsøgspersoner behandlet med Invega®. Evaluering af forholdet mellem atypisk antipsykotisk anvendelse og glukose abnormaliteter kompliceres af muligheden for en øget baggrundsrisiko for diabetes mellitus hos patienter med skizofreni og den stigende forekomst af diabetes mellitus i den generelle population. I betragtning af disse konfunderere er forholdet mellem atypisk antipsykotisk anvendelse og hyperglykæmi-relaterede bivirkninger ikke helt forstået. Epidemiologiske undersøgelser antyder imidlertid en øget risiko for behandling af behandlingsvingerglykæmi-relaterede bivirkninger hos patienter, der blev behandlet med de atypiske antipsykotika. Fordi Invega® ikke blev markedsført på det tidspunkt, disse undersøgelser blev udført, vides det ikke, hvis Invega® er forbundet med denne øgede risiko.

Patienter med en etableret diagnose af diabetes mellitus, der startes på atypiske antipsykotika, skal overvåges regelmæssigt for forværring af glukosekontrol. Patienter med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. Fedme familiehistorie med diabetes), der starter behandling med atypiske antipsykotika, skal gennemgå fastende blodsukkertest i begyndelsen af ​​behandlingen og periodisk under behandlingen. Enhver patient, der behandles med atypiske antipsykotika, skal overvåges for symptomer på hyperglykæmi inklusive polydipsia polyuria polyfagi og svaghed. Patienter, der udvikler symptomer på hyperglykæmi under behandling med atypiske antipsykotika, bør gennemgå fastende blodsukkertest. I nogle tilfælde har hyperglykæmi løst, når den atypiske antipsykotiske blev afbrudt; Imidlertid krævede nogle patienter fortsættelse af anti-diabetisk behandling på trods af seponering af det mistænkte lægemiddel.

Samlede data fra de tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne personer med skizofreni er vist i tabel 1A.

Tabel 1A: Ændring i faste glukose fra tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne individer med skizofreni

I de ukontrollerede længerevarende open-label-udvidelsesundersøgelser var Invega® forbundet med en gennemsnitlig ændring i glukose på 3,3 mg/dL i uge 24 (n = 570) og 4,6 mg/dL i uge 52 (n = 314).

Data fra placebo-kontrolleret 6-ugers undersøgelse hos unge (12-17 år) med skizofreni er vist i tabel 1B.

Tabel 1B: Ændring i fastende glukose fra en placebokontrolleret 6-ugers undersøgelse hos unge (12-17 år) med skizofreni

Dyslipidæmi

Uønskede ændringer i lipider er blevet observeret hos patienter behandlet med atypiske antipsykotika.

Samlede data fra de tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne personer med skizofreni er vist i tabel 2A.

Tabel 2A: Ændring i faste lipider fra tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne individer med skizofreni

I de ukontrollerede langsigtede open -label -udvidelsesundersøgelser var Invega® forbundet med en gennemsnitlig ændring i (a) total kolesterol på -1,5 mg/dl i uge 24 (n = 573) og -1,5 mg/dl i uge 52 (n = 317) (b) triglycerider på -6,4 mg/dl ved uge 24 (n = 573) og -10.5 mg/dl lune leal 52 (n = 317); (c) LDL på -1,9 mg/dL i uge 24 (n = 557) og -2,7 mg/dL i uge 52 (n = 297); og (d) HDL på 2,2 mg/dL i uge 24 (n = 568) og 3,6 mg/dl i uge 52 (n = 302).

Data fra placebo-kontrolleret 6-ugers undersøgelse hos unge (12-17 år) med skizofreni er vist i tabel 2B.

Tabel 2B: Ændring i faste lipider fra en placebokontrolleret 6-ugers undersøgelse hos unge (12-17 år) med skizofreni

Vægtøgning

Vægtøgning er blevet observeret ved atypisk antipsykotisk anvendelse. Klinisk overvågning af vægt anbefales.

Skizofreni Trials

Data om gennemsnitlige ændringer i kropsvægt og andelen af ​​forsøgspersoner, der opfylder et vægtøgningskriterium på ≥ 7% af kropsvægten fra de tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne individer, er vist i tabel 3A.

Tabel 3A: Gennemsnitlig ændring i kropsvægt (kg) og andelen af ​​personer med ≥ 7% gevinst i kropsvægt fra tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser hos voksne personer med skizofreni

I de ukontrollerede længerevarende open-label-udvidelsesundersøgelser var Invega® forbundet med en gennemsnitlig ændring i vægt på 1,4 kg i uge 24 (n = 63) og 2,6 kg i uge 52 (n = 302).

Vægtforøgelse hos unge med skizofreni blev vurderet i en 6-ugers dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse og en åbenlivforlængelse med en median varighed af eksponering for Invega® på 182 dage. Data om gennemsnitlige ændringer i kropsvægt og andelen af ​​personer, der opfylder et vægtøgningskriterium på ≥ 7% af kropsvægten [se Kliniske studier ] Fra placebo-kontrolleret 6-ugers undersøgelse hos unge (12-17 år) er vist i tabel 3B.

Tabel 3B: Gennemsnitlig ændring i kropsvægt (kg) og andelen af ​​personer med ≥ 7% gevinst i kropsvægt fra en placebokontrolleret 6-ugers undersøgelse hos unge (12-17 år)

I den open-label langtidsundersøgelse var andelen af ​​de samlede forsøgspersoner behandlet med Invega® med en stigning i kropsvægt på ≥ 7% fra baseline 33%. Når man behandler unge patienter med Invega® -vægtøgning, skal man vurderes mod den forventede med normal vækst. Når man tager hensyn til medianvarigheden af ​​eksponering for Invega® i open-label-undersøgelsen (182 dage) sammen med forventet normal vækst i denne population baseret på alder og køn En vurdering af standardiserede scoringer i forhold til normative data giver et mere klinisk relevant mål for vægtændringer. Den gennemsnitlige ændring fra åbent baseline til slutpunkt i standardiseret score for vægt var 0,1 (4% over medianen for normative data). Baseret på sammenligning med de normative data anses disse ændringer ikke for at være klinisk signifikante.

Skizoaffektiv lidelse Trials

I de samlede data fra de to placebokontrollerede 6-ugers undersøgelser hos voksne personer med skizoaffektiv lidelse havde en højere procentdel af inveega®-behandlede personer (5%) en stigning i kropsvægt på ≥ 7%sammenlignet med placebo-behandlede individer (1%). I undersøgelsen, der undersøgte høj- og lavdosis-grupper, var stigningen i kropsvægt på ≥ 7% 3% i gruppen med lav dosis i gruppen med høj dosis og 1% i placebogruppen.

Hyperprolactinæmi

Som andre lægemidler, der modvirker dopamin D2 -receptorer paliperidon, hæver prolactinniveauer, og højden fortsætter under kronisk administration. Paliperidon har en prolactin-øgende virkning svarende til den, der ses med risperidon et lægemiddel, der er forbundet med højere niveauer af prolactin end andre antipsykotiske lægemidler.

Hyperprolactinæmi regardless of etiology may suppress hypothalamic GnRH resulting in reduced pituitary gonadotrophin secretion. This in turn may inhibit reproductive function by impairing gonadal steroidogenesis in both female og male patients. Galactorrhea amenorrhea gynecomastia og impotens have been reported in patients receiving prolactin-elevating compounds. Long-stoging hyperprolactinemia when associated with hypogonadism may lead to decreased bone density in both female og male subjects.

Vævskultureksperimenter indikerer, at cirka en tredjedel af kræft i humane bryster er prolactinafhængige i vitro en faktor af potentiel betydning, hvis recept på disse lægemidler overvejes hos en patient med tidligere påvist brystkræft. En stigning i forekomsten af ​​hypofysekirtelens brystkirtel og pancreas -ø -celle -neoplasi (mammary adenocarcinomas hypofyse og bugspytkirteladenomer) blev observeret i risperidonkarcinogenicitetsundersøgelser udført i mus og rotter [se Ikke -klinisk toksikologi ]. Neither clinical studies nor epidemiologic studies conducted to date have shown an association between chronic administration of this class of drugs og tumorigenesis in humans but the available evidence is too limited to be conclusive.

Potentiale for gastrointestinal obstruktion

Fordi invega®-tabletten er ikke-deformbar og ændrer sig ikke mærkbart i form i mave-tarmkanalen Invega® bør normalt ikke administreres til patienter med forudgående eksisterende alvorlig mave-tarmindsnævring (patologisk eller iatrogen f.eks.: Esophageal Motilitetsforstyrrelser Lille bowelinflammatorisk sygdom Kort gutsynding på grund af vedhæftede eller faldende overtrædelsestidser, der er overtrædt tidsperiode, hvor de persitiske lidenskabelige lidenskabelige bowelinflammatoriske sygdomme kort gut syndssyndrom på grund af vedhæftede eller faldende overtrædelse af overtrædelsestiderne for persitisk fortidsinstitutioner af persitlimen. Cystisk fibrose kronisk tarmpseudoobstruktion eller Meckels diverticulum). Der har været sjældne rapporter om obstruktive symptomer hos patienter med kendte strenge i forbindelse med indtagelse af medikamenter i ikke-deformbare formuleringer af kontrolleret frigivelse. På grund af det kontrollerede udgivelsesdesign af tablet Invega® bør kun bruges til patienter, der er i stand til at sluge tabletten hele [se Dosering og administration og Patientinformation ].

Et fald i transittid f.eks. Som det ses med diarré forventes at reducere biotilgængeligheden og en stigning i transittid f.eks. Som det ses med gastrointestinal neuropati -diabetisk gastroparese eller andre årsager forventes at øge biotilgængeligheden. Disse ændringer i biotilgængelighed er mere sandsynlige, når ændringerne i transittid forekommer i den øverste GI -kanal.

Ortostatisk hypotension og synkope

Paliperidon kan inducere ortostatisk hypotension og synkope hos nogle patienter på grund af dens alfa-blokerende aktivitet. I samlede resultater af de tre placebokontrollerede 6-ugers faste-dosis forsøg hos personer med skizofreni-synkope blev rapporteret i 0,8% (7/850) af personer behandlet med Invega® (3 mg 6 mg 9 mg 12 mg) sammenlignet med 0,3% (1/355) af personer behandlet med placebo. Invega® skal bruges med forsigtighed hos patienter med kendt hjerte -kar -sygdom (f.eks. Hjertesvigthistorie med hjerteinfarkt eller iskæmi -lednings abnormaliteter) cerebrovaskulær sygdom eller tilstande, der disponerer for patienten til hypotension (f.eks. Dehydreringshypovolæmi og behandling med antihypertensiv medicin). Overvågning af ortostatiske vitale tegn skal overvejes hos patienter, der er sårbare over for hypotension.

Falder

Somnolence postural hypotension motor og sensory instability have been reported with the use of antipsychotics including Invega® which may lead to falls og consequently fractures or other fall-related injuries. For patients particularly the elderly with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects assess the risk of falls when initiating antipsychotic treatment og recurrently for patients on long-term antipsychotic therapy.

Leukopenia neutropeni og agranulocytose

Klasseeffekt

I klinisk forsøg og/ eller postmarkedserfaring er begivenheder med leukopeni/ neutropeni rapporteret midlertidigt relateret til antipsykotiske midler, herunder Invega®. Agranulocytose er også rapporteret.

Mulige risikofaktorer for leukopeni/neutropeni inkluderer allerede eksisterende lavt hvide blodlegemer (WBC) og historie med lægemiddelinduceret leukopeni/neutropeni. Patienter med en historie med en klinisk signifikant lav WBC eller et lægemiddelinduceret leukopeni/neutropeni bør have deres komplette blodantal (CBC) overvåget ofte i løbet af de første måneder af terapi og seponering af Invega® skal overvejes ved det første tegn på et klinisk signifikant fald i WBC i fravær af andre årsagsfaktorer.

Patienter med klinisk signifikant neutropeni skal overvåges omhyggeligt for feber eller andre symptomer eller tegn på infektion og behandles straks, om sådanne symptomer eller tegn forekommer. Patienter med svær neutropeni ( Absolut neutrofil tælling <1000/mm³) should discontinue Invega® og have their WBC followed until recovery.

Potentiale for kognitiv og motorisk svækkelse

Somnolence was reported in subjects treated with Invega® [see Bivirkninger ]. Antipsychotics including Invega® have the potential to impair judgment thinking or motor skills. Patients should be cautioned about performing activities requiring mental alertness such as operating hazardous machinery or operating a motor vehicle until they are reasonably certain that paliperidone therapy does not adversely affect them.

Anfald

Under kliniske forsøg med kliniske forsøg hos personer med skizofreni (de tre placebokontrollerede 6-ugers faste dosisundersøgelser og en undersøgelse udført i ældre schizofrene individer) forekom anfald i 0,22% af personer, der blev behandlet med Invega® (3 mg 6 mg 9 mg 12 mg) og 0,25% af individerne behandlet med placering med placering med placering. Som andre antipsykotiske lægemidler skal Invega® bruges forsigtigt hos patienter med en historie med anfald eller andre tilstande, der potentielt sænker anfaldstærsklen. Forhold, der sænker anfaldstærsklen, kan være mere udbredt hos patienter 65 år eller ældre.

Dysfagi

Esophageal dysmotilitet og aspiration har været forbundet med antipsykotisk stofbrug. Aspiration lungebetændelse er en almindelig årsag til sygelighed og dødelighed hos patienter med avanceret Alzheimers demens. Invega® og andre antipsykotiske lægemidler bør bruges forsigtigt hos patienter, der er i fare for aspiration lungebetændelse.

Selvmord

Muligheden for selvmordsforsøg er iboende i psykotiske sygdomme, og tæt overvågning af patienter med høj risiko bør ledsage lægemiddelterapi. Recepter til Invega® skal skrives for den mindste mængde tabletter, der er i overensstemmelse med god patientstyring for at reducere risikoen for overdosering.

Priapisme

Lægemidler med alfa-adrenergiske blokeringseffekter er rapporteret at inducere priapisme. Priapisme er rapporteret med Invega® under overvågning af postmarketing. Alvorlig priapisme kan kræve kirurgisk indgreb.

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

Ingen tilfælde af TTP blev observeret under kliniske studier med paliperidon. Selvom der er rapporteret om tilfælde af TTP i forbindelse med risperidonadministration, er forholdet til risperidonbehandling ukendt.

Regulering af kropstemperatur

Forstyrrelse af kroppens evne til at reducere kernekropstemperaturen er blevet tilskrevet antipsykotiske midler. Passende pleje anbefales, når der ordineres INVEGA® til patienter, der vil opleve forhold, som kan bidrage til en højde i kerne -kropstemperaturen, f.eks. Udøvelse af anstrengende eksponering for ekstrem varme, der modtager samtidig medicin med antikolinerg aktivitet eller er underlagt dehydrering.

Antiemetisk effekt

En antiemetisk virkning blev observeret i prækliniske undersøgelser med paliperidon. Denne virkning, hvis den forekommer hos mennesker, kan maskere tegn og symptomer på overdosering med visse lægemidler eller af tilstande, såsom tarmobstruktion Reyes syndrom og hjernesvulst.

Brug hos patienter med samtidig sygdom

Klinisk erfaring med Invega® hos patienter med visse samtidige sygdomme er begrænset [se Klinisk farmakologi ].

Patienter med Parkinsons sygdom eller demens med Lewy -kroppe rapporteres at have en øget følsomhed over for antipsykotisk medicin. Manifestationer af denne øgede følsomhed inkluderer forvirring Obtundation postural ustabilitet med hyppige fald ekstrapyramidale symptomer og kliniske træk, der er i overensstemmelse med det neuroleptiske ondartede syndrom.

Invega® has not been evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or unstable heart disease. Patients with these diagnoses were excluded from premarketing clinical trials. Because of the risk of orthostatic hypotension with Invega® caution should be observed in patients with known cardiovascular disease [see Ortostatisk hypotension og synkope ].

Overvågning: Laboratorietest

Ingen specifikke laboratorieundersøgelser anbefales.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Karcinogenicitetsundersøgelser af paliperidon er ikke blevet udført.

Karcinogenicitetsundersøgelser af risperidon, der i vid udstrækning konverteres til paliperidon i rottermus, og mennesker blev udført i schweiziske albino -mus og Wistar -rotter. Risperidon blev administreret i kosten ved daglige doser på 0,63 mg/kg 2,5 mg/kg og 10 mg/kg i 18 måneder til mus og i 25 måneder til rotter. En maksimal tolereret dosis blev ikke opnået hos hanmus. Der var statistisk signifikante stigninger i hypofysen adenomer endokrine pancreas adenomer og brystkirteladenocarcinomer. Dosis uden virkning for disse tumorer var mindre end eller lig med den maksimale anbefalede humane dosis af risperidon på mg/m² basis (se Risperidone -pakkeindsats ). Der er fundet en stigning i brysthypofyse og endokrine pancreas -neoplasmer i gnavere efter kronisk administration af andre antipsykotiske lægemidler og anses for at være formidlet af langvarig dopamin D2 -antagonisme og hyperprolactinæmi. Relevansen af ​​disse tumorfund i gnavere med hensyn til menneskelig risiko er ukendt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mutagenese

Der blev ikke fundet noget bevis for genotoksisk potentiale for paliperidon i Ames omvendt mutationstest muselymfomassayet eller in vivo rotte mikronukleus -testen.

Værdiforringelse af fertiliteten

I en undersøgelse af fertilitet blev procentdelen af ​​behandlede hunrotter, der blev gravid, ikke påvirket ved orale doser af paliperidon på op til 2,5 mg/kg/dag. Imidlertid blev tabet og efter-implantationstab øget, og antallet af levende embryoner blev lidt reduceret ved 2,5 mg/kg en dosis, der også forårsagede let moderlig toksicitet. Disse parametre blev ikke påvirket i en dosis på 0,63 mg/kg, hvilket er halvdelen af ​​den maksimale anbefalede humane dosis på mg/m² -basis.

Fertiliteten af ​​mandlige rotter blev ikke påvirket ved orale doser af paliperidon på op til 2,5 mg/kg/dag, skønt sædantal og sædens levedygtighedsundersøgelser ikke blev udført med paliperidon. I en subkronisk undersøgelse hos beaglehunde med risperidon, som i vid udstrækning omdannes til paliperidon hos hunde og mennesker, resulterede alle doser, der blev testet (NULL,31 mg/kg -5,0 mg/kg), fald i serumtestosteron og i sædmotilitet og koncentration. Serumtestosteron og sædparametre blev delvist udvundet, men forblevet faldet efter den sidste observation (to måneder efter behandlingen blev afbrudt).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Category C

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af Invega® hos gravide kvinder.

Brug af første generation af antipsykotiske lægemidler i løbet af graviditeten sidste trimester har været forbundet med ekstrapyramidale symptomer i nyfødte. Disse symptomer er normalt selvbegrænsede. Det vides ikke, om paliperidon, når den tages nær slutningen af ​​graviditeten, vil føre til lignende neonatale tegn og symptomer.

I dyreproduktionsundersøgelser var der ingen stigninger i føtal abnormiteter, når gravide rotter og kaniner blev behandlet i perioden med organogenese med op til 8 gange den maksimale anbefalede humane dosis paliperidon (på mg/m² basis).

I rotte -reproduktionsundersøgelser med risperidon, der i vid udstrækning konverteres til paliperidon hos rotter og mennesker, var der stigninger i hvalpedød, der blev set ved orale doser, der er mindre end den maksimale anbefalede humane dosis af risperidon på mg/m² basis (se Risperidone -pakkeindsats ).

Ikke-teratogene effekter

Nyfødte udsat for antipsykotiske lægemidler i tredje trimester af graviditeten er i fare for ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer efter fødslen. Der har været rapporter om agitation Hypertonia Hypotoni Tremor Somnolence Respiratory Distress og fodringsforstyrrelse hos disse nyfødte. Disse komplikationer har varieret i sværhedsgrad; Mens symptomer i nogle tilfælde har været selvbegrænset i andre tilfælde, har nyfødte krævet støtte til intensivafdeling og langvarig indlæggelse.

Invega® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Sygeplejerske mødre

Paliperidon udskilles i human modermælk. De kendte fordele ved amning bør vejes mod de ukendte risici ved spædbarnseksponering for paliperidon.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af Invega® til behandling af skizofreni blev evalueret hos 150 unge personer 12-17 år med skizofreni, der modtog Invega® i dosisområdet på 1,5 mg til 12 mg/dag i en 6-ugers dobbeltblind placebokontrolleret forsøg.

Sikkerhed og effektivitet af Invega® til behandling af skizofreni hos patienter <12 years of age have not been established. Safety og effectiveness of Invega® for the treatment of schizoaffective disorder in patients < 18 years of age have not been studied.

I en undersøgelse, hvor unge rotter blev behandlet med oral paliperidon fra dag 24 til 73 år i alderen, blev der kun set en reversibel svækkelse af ydeevnen i en test af læring og hukommelse hos kvinder med en no-effekt-dosis på 0,63 mg/kg/dag, der producerede plasmaniveauer (AUC) af paliperidon, der ligner dem i unge. Ingen andre konsistente effekter på neurobehavioral eller reproduktiv udvikling blev set op til den højeste dosis, der blev testet (NULL,5 mg/kg/dag), som producerede plasmaniveauer af paliperidon 2-3 gange dem hos unge.

Juvenile hunde blev behandlet i 40 uger med oral risperidon, som i vid udstrækning metaboliseres til paliperidon hos dyr og mennesker i doser på 0,31 1,25 eller 5 mg/kg/dag. Nedsat knoglelængde og densitet blev set med en ikke-effektdosis på 0,31 mg/kg/dag, som producerede plasmaniveauer (AUC) af risperidon plus paliperidon, der svarede til dem hos børn og unge, der fik den maksimale anbefalede humane dosis af risperidon. Derudover blev der set en forsinkelse i seksuel modning i alle doser hos både mænd og kvinder. Ovenstående effekter viste ringe eller ingen reversibilitet hos kvinder efter en 12-ugers lægemiddelfri genopretningsperiode.

De langsigtede virkninger af Invega® på vækst og seksuel modning er ikke blevet evalueret fuldt ud hos børn og unge.

Geriatrisk brug

Sikkerhedstolerabiliteten og effektiviteten af ​​Invega® blev evalueret i en 6-ugers placebokontrolleret undersøgelse af 114 ældre forsøgspersoner med skizofreni (65 år og ældre, hvoraf 21 var 75 år og ældre). I denne undersøgelse modtog forsøgspersoner fleksible doser af Invega® (3 mg til 12 mg en gang dagligt). Derudover blev et lille antal emner 65 år og ældre inkluderet i de 6-ugers placebokontrollerede undersøgelser, hvor voksne schizofrene emner modtog faste doser af Invega® (3 mg til 15 mg en gang dagligt) [se Kliniske studier ]. There were no subjects ≥ 65 years of age in the schizoaffective disorder studies.

Generelt af det samlede antal forsøgspersoner i kliniske undersøgelser af skizofrenier af Invega® (n = 1796), inklusive dem, der modtog Inveega® eller placebo 125 (NULL,0%) var 65 år og ældre og 22 (NULL,2%) var 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i respons mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre kan ikke udelukkes.

Det er kendt, at dette lægemiddel udskilles væsentligt af nyren, og clearance reduceres hos patienter med moderat til alvorlig nyring af nyren [se Klinisk farmakologi ] der skal gives reducerede doser. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktionspleje bør udvises i dosisudvælgelse, og det kan være nyttigt at overvåge nyrefunktion [se Dosering og administration ].

Nedskærmning af nyren

Dosering skal individualiseres i henhold til patientens nyrefunktionsstatus [se Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering er påkrævet hos patienter med mild til moderat leverfunktion. Invega® er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Overdoseringsoplysninger til Invega

Menneskelig oplevelse

Mens erfaring med paliperidon overdosis er begrænset blandt de få tilfælde af overdosis, der blev rapporteret i pre-marketing-forsøg, var den højeste estimerede indtagelse af Invega® 405 mg. Observerede tegn og symptomer inkluderede ekstrapyramidale symptomer og gang -ustabilitet. Andre potentielle tegn og symptomer inkluderer dem, der skyldes en overdrivelse af paliperidones kendte farmakologiske virkninger, dvs. døsighed og somnolens takykardi og hypotension og forlængelse. Torsade de pointes og ventrikelflimmer er rapporteret hos en patient i indstillingen af ​​overdosering.

Paliperidon er den vigtigste aktive metabolit af risperidon. Overdoseringsoplevelse rapporteret med risperidon kan findes i overdoseringsafsnittet af Risperidone -pakkenindsatsen.

Håndtering af overdosering

Der er ingen specifik modgift mod paliperidon, derfor bør der indføres passende understøttende foranstaltninger, og tæt medicinsk tilsyn og overvågning skal fortsætte, indtil patienten kommer sig tilbage. Der skal tages hensyn til produktets udvidede frigivelse af produktet, når man vurderer behandlingsbehov og bedring. Flere lægemiddelinddragelse bør også overvejes.

I tilfælde af akut overdosis etablering og opretholdelse af en luftvej og sikre tilstrækkelig iltning og ventilation. Gastrisk skylning (efter intubation, hvis patienten er bevidstløs) og administration af aktivt kul sammen med et afføringsmiddel skal overvejes.

Muligheden for obtundationsbeslag eller dystonisk reaktion af hovedet og nakken efter overdosis kan skabe en risiko for aspiration med induceret emesis.

Kardiovaskulær overvågning skal straks begynde, inklusive kontinuerlig elektrokardiografisk overvågning for mulige arytmier. Hvis antiarytmisk terapi administreres, bærer disopyramidprocainamid og quinidin en teoretisk fare for additive QT-forlængende virkninger, når de administreres hos patienter med en akut overdosis af paliperidon. Tilsvarende kan de alfa-blokerende egenskaber af bretylium være additive til paliperidonens egenskaber, hvilket resulterer i problematisk hypotension.

Hypotension og kredsløbskollaps bør behandles med passende mål, såsom intravenøs væsker og/eller sympatomimetiske midler (epinephrin og dopamin bør ikke anvendes, da beta-stimulering kan forværre hypotension i indstillingen af ​​paliperidoninduceret alfa-blokade). I tilfælde af alvorlige ekstrapyramidale symptomer bør antikolinerg medicin administreres.

Kontrænheder for Invega

Invega® is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to either paliperidone or risperidone or to any of the excipients in the Invega® formulation. Hypersensitivity reactions including Anafylaktisk reaktions og angioødemer have been reported in patients treated with risperidone og in patients treated with paliperidone. Paliperidone is a metabolite of risperidone.

Klinisk farmakologi for Invega

Handlingsmekanisme

Paliperidon er den vigtigste aktive metabolit af risperidon. Mekanismen til virkning af paliperidon som med andre lægemidler, der har effektivitet i skizofreni, er ukendt, men det er blevet foreslået, at lægemidlets terapeutiske aktivitet i skizofreni formidles gennem en kombination af central dopamin type 2 (D2) og serotonin type 2 (5HT2A) receptorantagonisme.

Farmakodynamik

Paliperidon er en centralt aktiv dopamin type 2 (D2) antagonist og med dominerende serotonin type 2 (5HT2A) aktivitet. Paliperidon er også aktiv som antagonist ved a1- og a2 -adrenergiske receptorer og H1 histaminerge receptorer, som kan forklare nogle af de andre effekter af lægemidlet. Paliperidon har ingen tilknytning til kolinergiske muscariniske eller β1-og β2-adrenergiske receptorer. Den farmakologiske aktivitet af () -and (-)-paliperidon-enantiomerer er kvalitativt og kvantitativt ens in vitro.

Farmakokinetik

Efter en enkelt dosis stiger plasmakoncentrationerne af paliperidon gradvist for at nå topplasmakoncentration (Cmax) ca. 24 timer efter dosering. Farmakokinetikken for paliperidon efter Invega®-administration er dosisproportional inden for det tilgængelige dosisområde. Den terminale eliminering halveringstid for paliperidon er cirka 23 timer.

Koncentrationer af steady-state af paliperidon opnås inden for 4-5 dage efter dosering med Invega® hos de fleste forsøgspersoner. Den gennemsnitlige steady-state-top: Trugforhold for en Invega®-dosis på 9 mg var 1,7 med en rækkevidde på 1,2-3,1.

Efter administration af invega® the () og (-) enantiomerer af paliperidon interkonverter når et AUC () til (-) forhold på ca. 1,6 ved stabil tilstand.

Absorption og distribution

Den absolutte orale biotilgængelighed af paliperidon efter Invega® -administration er 28%.

Administration af en 12 mg paliperidon-tablet med udvidet frigivelse til sunde ambulante personer med et standard højt fedtindhold/højt kalorisk måltid gav gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier for paliperidon, der blev forøget med henholdsvis 60% og 54% sammenlignet med administration under faste forhold. Kliniske forsøg, der fastlægger sikkerheden og effektiviteten af ​​Invega®, blev udført hos personer uden hensyntagen til tidspunktet for måltider. Mens Invega® kan tages uden hensyntagen til mad, kan tilstedeværelsen af ​​mad på tidspunktet for Invega® -administrationen øge eksponeringen for paliperidon [se Dosering og administration ].

Baseret på en populationsanalyse er den tilsyneladende mængde distribution af paliperidon 487 L. Plasmaproteinbinding af racemisk paliperidon er 74%.

Metabolisme og eliminering

Selvom in vitro -undersøgelser antydede en rolle for CYP2D6 og CYP3A4 i metabolismen af ​​paliperidon in vivo -resultater indikerer, at disse isozymer spiller en begrænset rolle i den samlede eliminering af paliperidon [se Lægemiddelinteraktioner ].

En uge efter administration af en enkelt oral dosis på 1 mg øjeblikkelig frigivelse ¹⁴ C -paliperidon til 5 raske frivillige 59% (område 51% -67%) af dosis blev udskilt uændret i urin 32% (26% -41%) af dosis blev udvundet som metabolitter og 6% -12% af dosis blev ikke udvundet. Cirka 80% af den administrerede radioaktivitet blev udvundet i urin og 11% i fæces. Fire primære metaboliske veje er blevet identificeret in vivo, hvoraf ingen kunne vises at tage højde for mere end 10% af dosis: dealkylering hydroxylering dehydrogenation og benzisoxazol -scission.

Population farmakokinetiske analyser fandt ingen forskel i eksponering eller clearance af paliperidon mellem omfattende metabolisatorer og dårlige metabolisatorer af CYP2D6 -substrater.

Særlige befolkninger

Nedskærmning af nyren

Dosis af Invega® skal reduceres hos patienter med moderat eller alvorlig nyrefunktion [se Dosering og administration ]. The disposition of a single dose paliperidone 3 mg extended-release tablet was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Elimination of paliperidone decreased with decreasing estimated creatinine clearance. Total clearance of paliperidone was reduced in subjects with impaired renal function by 32% on average in mild (CrCl = 50 mL/min to <80 mL/min) 64% in moderate (CrCl = 30 mL/min to < 50 mL/min) og 71% in severe (CrCl = 10 mL/min to < 30 mL/min) renal impairment corresponding to an average increase in exposure (AUCinf) of 1.5 fold 2.6 fold og 4.8 fold respectively compared to healthy subjects. The mean terminal elimination half-life of paliperidone was 24 hours 40 hours og 51 hours in subjects with mild moderate og severe renal impairment respectively compared with 23 hours in subjects with normal renal function (CrCl ≥ 80 mL/min).

Leverskrivning i leveren

In a study in adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) the plasma concentrations of free paliperidone were similar to those of healthy subjects although total paliperidone exposure decreased because of a decrease in protein binding. Consequently no dose adjustment is required in patients with mild or moderate hepatic impairment. INVEGA® has not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Ungdom (12-17 år)

Paliperidon -systemisk eksponering hos unge, der vejer ≥ 51 kg (≥ 112 lbs), svarede til den hos voksne. Hos unge, der vejer <51 kg ( < 112 lbs) a 23% higher exposure was observed; this is considered not to be clinically significant. Age did not influence the paliperidone exposure.

Ældre

Ingen doseringsjustering anbefales baseret på alder alene. Imidlertid kan dosisjustering være påkrævet på grund af aldersrelaterede fald i kreatininklarering [se Nedskærmning af nyren ovenfor og Dosering og administration ].

Race

Ingen doseringsjustering anbefales baseret på race. Der blev ikke observeret nogen forskelle i farmakokinetik i en farmakokinetisk undersøgelse udført hos japanske og kaukasiere.

Køn

Ingen doseringsjustering anbefales baseret på køn. Der blev ikke observeret nogen forskelle i farmakokinetik i en farmakokinetisk undersøgelse udført hos mænd og kvinder.

Rygning

Ingen doseringsjustering anbefales baseret på rygestatus. Baseret på in vitro -studier, der anvender humane leverenzymer, er paliperidon ikke et substrat for CYP1A2; Rygning bør derfor ikke have nogen indflydelse på farmakokinetikken af ​​paliperidon.

Kliniske studier

Skizofreni

Voksne

Den akutte effektivitet af Invega® (3 mg til 15 mg en gang dagligt) blev etableret i tre placebokontrollerede og aktivkontrollerede (olanzapin) 6-ugers faste dosisforsøg hos ikke-elendige voksne individer (middelalder på 37), der opfyldte DSM-IV-kriterier for schizophrenia. Undersøgelser blev udført i Nordamerika Østeuropa Vesteuropa og Asien. De undersøgte doser blandt disse tre forsøg inkluderede 3 mg/dag 6 mg/dag 9 mg/dag 12 mg/dag og 15 mg/dag. Dosering var om morgenen uden hensyntagen til måltider.

Effektivitet blev evalueret under anvendelse af den positive og negative syndromskala (PANSS) En valideret multi-emn-beholdning sammensat af fem faktorer for at evaluere positive symptomer Negative symptomer Disorganiserede tanker ukontrolleret fjendtlighed/spænding og angst/depression. Effektivitet blev også evalueret ved hjælp af den personlige og sociale præstationsskala (PSP). PSP er en valideret kliniker-klassificeret skala, der måler personlig og social funktion inden for domænerne for socialt nyttige aktiviteter (f.eks. Arbejde og studier) personlige og sociale relationer selvpleje og foruroligende og aggressiv adfærd.

I alle 3 undersøgelser (n = 1665) var Invega® overlegen end placebo på panserne i alle doser. Gennemsnitlige effekter i alle doser var temmelig ens, selvom de højere doser i alle undersøgelser var numerisk overlegne. Invega® var også bedre end placebo på PSP i disse forsøg.

En undersøgelse af befolkningsundergrupper afslørede ikke noget bevis for differentiel reaktionsevne på grundlag af kønsalder (der var få patienter over 65) eller geografisk region. Der var utilstrækkelige data til at undersøge forskellige effekter baseret på race.

I et længerevarende forsøg på voksne, der opfylder DSM-IV-kriterier for skizofreni, der havde klinisk svaret (defineret som PANSS-score ≤ 70 eller ≤ 4 på foruddefinerede PANSS-underskalaer, såvel som havde været på en stabil fast dosis af invega® i de sidste to uger af en 8-uger Invega® (doser, der spænder fra 3 mg til 15 mg en gang dagligt). Efter at stabiliseringsfasen blev patienter randomiseret på en dobbeltblind måde for enten at fortsætte Invega® ved deres opnåede stabile dosis eller til placebo, indtil de oplevede et tilbagefald af skizofreni-symptomer. Tilbagefald blev foruddefineret som en betydelig stigning i PANSS (eller foruddefinerede PANSS-underskalaer) hospitalisering klinisk signifikant selvmord eller mordet ideation eller bevidst skade på sig selv eller andre. En midlertidig analyse af dataene viste en markant længere tid til tilbagefald hos patienter behandlet med Invega® sammenlignet med placebo, og forsøget blev stoppet tidligt, fordi vedligeholdelse af effektivitet blev demonstreret.

Unge

Effektiviteten af ​​Invega® hos unge personer med skizofreni blev etableret i et randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe placebo-kontrolleret 6-ugers undersøgelse under anvendelse af en fastdosis vægtbaseret behandlingsgruppedesign over dosisområdet 1,5 til 12 mg/dag. Undersøgelsen blev udført i det amerikanske Indien Rumænien Rusland og Ukraine og involverede forsøgspersoner 12-17 års aldersmøde DSM-IV-kriterier for skizofreni med diagnosebekræftelse ved hjælp af kiddie-skemaet for affektive lidelser og schizofreni-nutidige og levetidsversion (K-SADSPL).

Kvalificerede forsøgspersoner blev tilfældigt tildelt 1 ud af 4 behandlingsgrupper: en placebogruppe eller Invega® lave medium eller høje dosisgrupper. Doser blev administreret baseret på kropsvægt for at minimere risikoen for at udsætte unge med lavere vægt for høje doser Invega®. Personer, der vejer mellem 29 kg og mindre end 51 kg ved baselinebesøget, blev tilfældigt tildelt til at modtage placebo eller 1,5 mg (lav dosis) 3 mg (medium dosis) eller 6 mg (høj dosis) af inveega® daglige og individer, der vejer mindst 51 kg ved baselinebesøg dosis) af Invega® dagligt. Dosering var om morgenen uden hensyntagen til måltider.

Effektivitet blev evalueret under anvendelse af PANSS. Generelt demonstrerede denne undersøgelse effektiviteten af ​​Invega® hos unge med skizofreni i dosisområdet fra 3 til 12 mg/dag. Doser inden for dette brede interval blev vist at være effektive, men der var ingen klar forbedring af effektiviteten ved de højere doser, dvs. 6 mg for personer, der vejer mindre end 51 kg og 12 mg for personer, der vejer 51 kg eller mere. Selvom paliperidon blev tilstrækkeligt tolereret inden for dosisområdet fra 3 til 12 mg/dags bivirkninger var dosisrelaterede.

Skizoaffektiv lidelse

Voksne

Den akutte effektivitet af Invega® (3 mg til 12 mg en gang dagligt) i behandlingen af ​​schizoaffektiv lidelse blev etableret i to placebokontrollerede 6-ugers forsøg i ikke-elendige voksne personer. Tilmeldte personer 1) opfyldte DSM-IV-kriterier for skizoaffektiv lidelse, som bekræftet af det strukturerede kliniske interview for DSM-IV-lidelser 2) havde en positiv og negativ syndromskala (PANSS) Total score på mindst 60 og 3) havde fremtrædende humørsymptomer som bekræftet af en score på mindst 16 på Young Mania Rating Scale og/eller Hamilton Rating Scala for Deprat. Befolkningen omfattede forsøgspersoner med schizoaffective bipolære og depressive typer. I en af ​​disse forsøg blev effektiviteten vurderet hos 211 forsøgspersoner, der modtog fleksible doser af Invega® (3-12 mg en gang dagligt). I den anden undersøgelse blev effektiviteten vurderet hos 203 forsøgspersoner, der blev tildelt et af to dosisniveauer af Invega®: 6 mg med muligheden for at reducere til 3 mg (n = 105) eller 12 mg med mulighed for at reducere til 9 mg (n = 98) en gang dagligt. Begge undersøgelser omfattede forsøgspersoner, der modtog Invega® enten som monoterapi [ingen stemningsstabilisatorer og/eller antidepressiva (55%)] eller som et supplement til humørstabilisatorer og/eller antidepressiva (45%). De mest almindeligt anvendte stemningsstabilisatorer var valproat og lithium. De mest almindeligt anvendte antidepressiva var SSRI'er og SNRI'er. Invega® blev doseret om morgenen uden hensyntagen til måltider. Undersøgelser blev udført i USAs Østeuropa Rusland og Asien.

Effektiviteten blev evalueret under anvendelse af PANSS en valideret multi-emn-lager sammensat af fem faktorer til evaluering af positive symptomer Negative symptomer Disorganiserede tanker ukontrolleret fjendtlighed/spænding og angst/depression. Da sekundære resultater blev stemningssymptomer evalueret ved hjælp af Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D-21) og Young Mania Rating Scale (YMRS).

Invega®-gruppen i den fleksible dosisundersøgelse (doseret mellem 3 og 12 mg/dags gennemsnitlig modal dosis på 8,6 mg/dag) og den højere dosisgruppe af InVega® i den 2 dosisniveauundersøgelse (12 mg/dag med mulighed for at reducere til 9 mg/dag) var hver enkelt bedre end placebo i PASS. Numeriske forbedringer i humørsymptomer blev også observeret målt ved HAM-D21 og YMR'er. I den nedre dosisgruppe af den 2 dosisniveauundersøgelse (6 mg/dag med mulighed for at reducere til 3 mg/dag) var Invega® ikke signifikant forskellig fra placebo, målt ved panserne.

At tage resultaterne af begge undersøgelser sammen INVEGA® forbedrede symptomerne på skizoaffektiv lidelse ved endepunkt i forhold til placebo, når de blev administreret enten som monoterapi eller som et supplement til humørstabilisatorer og/eller antidepressiva. En undersøgelse af befolkningsundergrupper afslørede ikke noget bevis for differentiel reaktionsevne på grundlag af kønsalder eller geografisk region. Der var utilstrækkelige data til at undersøge forskellige effekter baseret på race.

Patientinformation til Invega

Læger rådes til at diskutere følgende problemer med patienter, som de ordinerer Invega®.

Ortostatisk hypotension

Patienter skal rådes om, at der er risiko for ortostatisk hypotension, især på tidspunktet for at påbegynde behandlingen af ​​behandling af behandling eller øget dosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Interferens med kognitiv og motorisk ydeevne

Som Invega® har potentialet til at forringe dømmelsestanken eller patienter med motorfærdigheder skal advares om drift af farlige maskiner, inklusive biler, indtil de er rimeligt sikre på, at Invega® -terapi ikke påvirker dem negativt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Graviditet

Patienter skal rådes til at underrette deres læge, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide under behandling med Invega® [se Brug i specifikke populationer ].

Sygepleje

Der skal udvises forsigtighed, når Invega® administreres til en sygeplejekvinde. De kendte fordele ved amning bør vejes mod de ukendte risici ved spædbarnseksponering for paliperidon. [Se Brug i specifikke populationer ].

Samtidig medicin

Patienter skal rådes til at informere deres læger, hvis de tager eller planlægger at tage nogen recept eller over-the-counter medicin, da der er et potentiale for interaktioner [se Lægemiddelinteraktioner ].

Alkohol

Patienter skal rådes til at undgå alkohol, mens de tager Invega® [se Lægemiddelinteraktioner ].

Varmeeksponering og dehydrering

Patienter skal rådes om passende pleje til at undgå overophedning og dehydrering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Administration

Patienter skal informeres om, at Invega® skal sluges hel ved hjælp af væsker. Tabletter bør ikke tygges opdelt eller knuses. Medicinen er indeholdt i en ikke -absorberbar skal designet til at frigive lægemidlet med en kontrolleret hastighed. Tabletskallen sammen med uopløselige kernekomponenter fjernes fra kroppen; Patienter skal ikke være bekymrede, hvis de lejlighedsvis bemærker noget, der ligner en tablet i deres afføring [se Dosering og administration ].