Kcentra

ADVARSEL

Arteriel og venøs thromboemboliske komplikationer

Søvnhjælp doxylamin succinat 25 mg

Patienter, der behandles med vitamin K -antagonister (VKA) -terapi, har underliggende sygdomstilstande, der disponerer dem for tromboemboliske begivenheder. Potentielle fordele ved at vende VKA bør vejes mod de potentielle risici ved tromboemboliske begivenheder (TE), især hos patienter med historien om en tromboembolisk begivenhed. Genoptagelse af antikoagulation bør overvejes omhyggeligt, så snart risikoen for tromboemboliske begivenheder opvejer risikoen for akut blødning.

Både dødelige og ikke-dødelige arterielle og venøse thromboemboliske komplikationer er rapporteret med Kcentra i kliniske forsøg og overvågning efter markedsføring. Overvåg patienter, der modtager Kcentra for tegn og symptomer på tromboemboliske begivenheder. (5.2)

Kcentra blev ikke undersøgt i emner, der havde en tromboembolisk begivenhed Myokardieinfarkt formidlet intravaskulær koagulation cerebral vaskulær ulykke forbigående iskæmisk angreb

Beskrivelse for Kcentra

Kcentra er en oprenset varmebehandlet nanofiltreret og lyofiliseret ikke-aktiveret firefaktor protrombinkompleks koncentrat (human) fremstillet fra human U.S. Source Plasma (21 CFR 640.60). Det indeholder vitamin K -afhængige koagulationsfaktorer II VII IX og X

Produktindholdet er vist i tabel 7 og anført som intervaller for blodkoagulationsfaktorer.

Tabel 7: Sammensætning pr. Hætteglas af Kcentra 500 enheder*

Alt plasma, der anvendes til fremstilling af Kcentra, opnås fra amerikanske donorer og testes ved hjælp af serologiske assays til hepatitis B-overfladeantigen og antistoffer mod HIV-½ og HCV. Plasmaet testes med nukleinsyretest (NAT) til HCV HIV-1 HAV og HBV

Kcentra -fremstillingsprocessen inkluderer forskellige trin, der bidrager til reduktion/ inaktivering af vira. Kcentra er fremstillet af kryo-udtømt plasma, der adsorberes via ionudvekslingskromatografivarme behandlet i vandig opløsning i 10 timer ved 60 ° C udfældede adsorberet til calciumphosphatvirusfiltreret og lyofiliseret.

Disse fremstillingstrin blev uafhængigt valideret i en række in vitro-eksperimenter til deres virusinaktivering / reduktionskapacitet for både indhyllede og ikke-indhyllede vira. Tabel 8 viser virusafstanden under fremstillingsprocessen for Kcentra

Tabel 8: Virusreduktionsfaktorer [log10] i Kcentra

Bruger til Kcentra

Kcentra (Prothrombin -komplekskoncentrat (human)) er et blodkoaguleringsfaktorudskiftningsprodukt indikeret til den presserende reversering af erhvervet koagulationsfaktormangel induceret af vitamin K -antagonist (VKA f.eks. Warfarin) terapi hos voksne patienter med:

• akut større blødning eller
• Behov for en presserende operation/invasiv procedure.

Dosering til Kcentra

Til intravenøs brug efter rekonstitution kun.

Dosering

• Måling af INR før behandling og tæt på doseringstidspunktet er vigtig, fordi koagulationsfaktorer kan være ustabile hos patienter med akut større blødning eller et presserende behov for operation og andre invasive procedurer.
• Individualiser Kcentra-dosering baseret på patientens nuværende pre-dosis internationale normaliserede forhold (INR) værdi og kropsvægt (se tabel 1).
• Den faktiske styrke pr. Hætteglas af faktorer II VII IX og X -proteiner C og S er angivet på kartonen.
• Administrer vitamin K samtidigt til patienter, der modtager Kcentra. K-vitamin administreres for at opretholde vitamin K-afhængige koagulationsfaktorniveauer, når virkningerne af Kcentra er formindsket.
• Sikkerheden og effektiviteten af ​​gentagelsesdosering er ikke fastlagt, og det anbefales ikke.
• Dosis, der spænder inden for forbehandling INR-grupper, er ikke undersøgt i randomiserede kliniske forsøg med Kcentra.

Tabel 1: Dosering krævet til reversering af VKA -antikoagulation hos patienter med akut større blødning eller behov for en presserende operation/invasiv procedure

Eksempel doseringsberegning for 80 kg patient

For eksempel ville en 80 kg patient med en basislinje på INR på 5,0 dosis være 2800 faktor IX -enheder af Kcentra beregnet som følger baseret på INR -rækkevidde på 4-6 Se tabel 1:

35 enheder af faktor IX/kg × 80 kg = 2800 enheder af faktor IX krævet ¹

¹ For et hætteglas med en faktisk styrke på 30 enheder/ml faktor IX 93 ml ville blive givet (2800 U/30 U pr. Ml = 93 ml).

Overvåg INR og klinisk respons under og efter behandling. I kliniske forsøg reducerede Kcentra INR til ≤ 1,3 inden for 30 minutter hos de fleste forsøgspersoner. Forholdet mellem denne eller andre INR -værdier og klinisk hæmostase hos patienter er ikke blevet fastlagt [se Kliniske studier ].

Forberedelse og rekonstitution

• Rekonstitueret Kcentra ved hjælp af aseptisk teknik med 20 ml (nominel styrke 500 U -kit) eller 40 ml (nominel styrke 1000 U -kit) sterilt vand til injektion (fortyndingsmiddel), der er leveret i kittet.
• Brug ikke Kcentra ud over udløbsdatoen på hætteglas etiket og karton.
• Kcentra er kun til enkeltdosis. Indeholder ingen konserveringsmidler. Kasser delvist anvendte hætteglas.

Kcentra rekonstitutionsinstruktioner

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Fig. 4

Note: Hvis vakuumet i Kcentra -hætteglasset ved et uheld går tabt under rekonstitution med mix2Vial -enheden, fungerer overførslen med mix2Vial ikke.
I dette tilfælde opdeles sættet i to stykker som illustreret i fig. 6 nedenfor; Kast ikke det fortyndingsmætteglas. Placer Kcentra Vial til side på en flad overflade. Fjern den blå adapterende fra det fortyndede hætteglas i mix2vialsættet (fig. 5) ved at løfte og bøje den blå adapter til siden, indtil den kobles fra det fortyndede hætteglas.

Til rekonstitution:

Fig. 5

Fig. 6

Fig. 7

Fig. 8

Fig. 9

1. Sørg for, at Kcentra -hætteglas og fortyndingshætteglas er ved stuetemperatur.
2. Fjern fliphætter fra Kcentra og fortyndingsmættets hætteglas.
3. Tør stopperne med den leverede alkoholpinde, og lad det tørre, inden du åbner mix2Vial -pakken.
4. Åbn mix2Vial -pakken ved at skrælle låget ud (fig. 1). Gør ikke Fjern mix2vial fra blisterpakken.
5. Placere fortyndingsmæt På en jævn ren overflade og hold hætteglasset tæt. Tag mix2vial sammen med blisterpakken og skub piggen på blå adapterenden lige ned gennem fortyndingsmættets hætteglas (fig. 2).
6. Fjern blisterpakken forsigtigt fra mix2vialsættet ved at holde ved kanten og trække lodret opad. Sørg for, at du kun trækker blisterpakken væk og ikke Mix2Vial -sættet (fig. 3).
7. Placere Kcentra Road på en jævn og fast overflade. Inverter det fortyndingsmætteglas med det fastgjorte mix2viale sæt, og skub piggen på gennemsigtig adapterenden lige ned gennem Kcentra Vial -stopperen (fig. 4). Fortyndingsmidlet flyder automatisk ind i Kcentra -hætteglasset.
   • Brug af en separat steril nål og sprøjte trækker det resterende fortyndingsmiddel tilbage. Fjern nålen fra sprøjten.
   • Fastgør sprøjten til den gennemsigtige adapter af Kcentra -hætteglasset som illustreret i fig. 8 nedenfor, og overfør hele fortyndingsvolumenet til Kcentra -hætteglasset. Fjern sprøjte.
   • Svirre Kcentra hætteglas forsigtigt for at sikre, at produktet er fuldt opløst. Ryst ikke.
   • Fortsæt til trin 10.
8. Med den ene hånd forstå Kcentra -side af mix2vialsættet og med den anden hånd forstå fortyndingssiden og skru sættet omhyggeligt mod uret i to stykker (fig. 6). Kasser det fortyndingsmæt med den blå mix2viale adapter fastgjort.
9. Svirre Kcentra hætteglas forsigtigt med den gennemsigtige adapter fastgjort, indtil stoffet er fuldt opløst (fig. 7). Ryst ikke.
10. Tegn luft i tom steril sprøjte. Mens Kcentra -hætteglasset er lodret, forbinder sprøjten til Mix2Vial's Luer -låsemontering ved at skrue med uret. Injicerer luft i Kcentra -hætteglasset (fig. 8).
11. Mens du holder sprøjten stemplet presset, skal du dreje systemet på hovedet og trække opløsningen ind i sprøjten ved at trække stemplet langsomt tilbage (fig. 9).
12. Nu, hvor opløsningen er blevet overført til sprøjten, holder det fast på sprøjten af ​​sprøjten (holder sprøjten stemplet vendt ned) og frakobler den gennemsigtige mix2viale adapter fra sprøjten ved at skrue ned mod uret (fig. 10). Fastgør sprøjten til et passende intravenøst ​​administrationssæt.
13. Efter rekonstitution skal administrationen begynde straks eller inden for 4 timer.
14. Hvis den samme patient skal modtage mere end et hætteglas, kan du samle indholdet af flere hætteglas. Brug et separat ubrugt mix2vial overførselssæt for hvert produkthætteglas.

Administration

• Bland ikke Kcentra med andre medicinske produkter; Administrer gennem en separat infusionslinje.
• Undersøg visuelt den rekonstituerede løsning for partikler og misfarvning inden administration, når løsningen og containertilladelsen. Rekonstitueret Kcentra -opløsning skal være farveløs klar til lidt opalescent og fri for synlige partikler. Brug ikke, hvis løsningen er overskyet misfarvet eller indeholder partikler.
• Brug aseptisk teknik, når du administrerer Kcentra.
• Administrer ved stuetemperatur.
• Administrer ved intravenøs infusion med en hastighed på 0,12 ml/kg/min (~ 3 enheder/kg/min) op til en maksimal hastighed på 8,4 ml/min (~ 210 enheder/min).
• Intet blod skal komme ind i sprøjten, da der er en mulighed for dannelse af fibrin -blodpropp.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

• Kcentra is available as a white or slightly colored lyophilized concentrate in a single-dose vial containing coagulation Factors II VII IX og X og antithrombotic Proteins C og S.
• Kcentra potency (units) is defined by Faktor IX content. The actual potency for 500 unit vial ranges from 400-620 Faktor IX units/vial. The actual potency for 1000 unit vial ranges from 800-1240 Faktor IX units/vial. The actual content of Faktor IX as measured in units of potency for the vial before reconstitution is stated by the expiration date. When reconstituted the final concentration of drug product in Faktor IX units will be in a range from 20–31 units/mL.
• De faktiske enheder af styrke for hver koagulationsfaktor (faktorer II VII IX og X) og proteiner C og S er angivet på kartonen.

Opbevaring og håndtering

• Kcentra is supplied in a single-dose vial.
• De faktiske enheder af styrke af alle koagulationsfaktorer (faktorer II VII IX og X) proteiner C og S i enheder angives på hver Kcentra -karton.
• Kcentra -emballagekomponenterne er ikke lavet med naturgummi latex.

Hvert sæt består af følgende:

Før rekonstitution

• Kcentra is for single-dose only. Contains no preservatives.
• Opbevar Kcentra mellem 2–25 ° C (36–77 ° F) Dette inkluderer stuetemperatur for ikke at overstige 25 ° C (77 ° F). Frys ikke.
• Kcentra is stable for 36 months from the date of manufacture up to the expiration date on the carton og vial labels.
• Brug ikke Kcentra ud over udløbsdatoen på hætteglas etiket og karton.
• Opbevar hætteglasset i den originale karton for at beskytte den mod lys.

Efter rekonstitution

Kcentra must be used within 4 hours following reconstitution. Reconstituted Kcentra can be stored at 2-25°C. If cooled the solution should be warmed to 20–25°C prior to administration. Do ikke freeze. Discard partially used vials.

Fremstillet af: CSL Behring GmbH 35041 Marburg Tyskland. Revideret jul 2020.

Bivirkninger for Kcentra

De mest almindelige bivirkninger (ARS) (frekvens ≥2,8%) observeret hos personer, der modtog Kcentra, var hovedpine kvalme/opkast hypotension og anæmi.

De mest alvorlige AR'er var tromboemboliske begivenheder, herunder lungeemboli og dyb venetrombose.

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og/eller andre steder i mærkningen:

• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Arteriel og venøs tromboemboliske komplikationer [se Boksadvarsel og ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Mulig transmission af infektionsmidler [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes med vidt forskellige tilstande, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte sammenlignet med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Randomiseret plasmakontrolleret forsøg ved akut større blødning

I et prospektivt randomiseret open-label aktivkontrolleret multicenter-forsøg, der ikke var mindreværdige 212, blev forsøgspersoner, der krævede presserende reversering af VKA-terapi på grund af akut større blødning, tilmeldt og randomiseret til behandling; 103 blev behandlet med Kcentra og 109 med plasma. Personer med en historie med en thrombotisk begivenhed Myokardieinfarkt cerebral vaskulær ulykke Forbigående iskæmisk angreb Ustabil angina pectoris alvorlig perifer vaskulær sygdom eller formidlet intravaskulær koagulation inden for de foregående 3 måneder blev udelukket fra deltagelse. Personer varierede i alderen fra 26 år til 96 år.

Randomiseret plasmakontrolleret forsøg i presserende kirurgi/invasive procedurer

I et prospektivt randomiseret open-label aktivkontrolleret multicenter-forsøg, der ikke er mindrevett 176, blev forsøgspersoner, der krævede presserende reversering af VKA-terapi på grund af behovet for en presserende kirurgisk eller presserende invasiv procedure, tilmeldt; 88 blev behandlet med Kcentra og 88 med plasma. Personer varierede i alderen fra 27 år til 94 år.

Bivirkninger er sammenfattet for Kcentra og plasma i den akutte større blødning og presserende kirurgi/invasive procedurer RCT'er (se tabel 2).

Bivirkninger er defineret som bivirkninger, der begyndte i eller inden for 72 timer efter testproduktinfusion plus bivirkninger, der muligvis betragtes/sandsynligvis relateret eller relateret til studiebehandling i henhold til efterforskersponsoren eller den blindede sikkerhedsafviklingsbestyrelse (SAB) og med mindst en 1,3 -fold forskel mellem behandlinger.

Tabel 2: Bivirkninger rapporteret hos mere end 5 forsøgspersoner (≥2,8%) efter Kcentra eller plasmaadministration i RCT'er

Alvorlige bivirkninger hos personer, der modtager Kcentra i begge RCT'er, inkluderede iskæmisk cerebrovaskulær ulykke (slagtilfælde) DVT -trombose og venøs insufficiens. Alvorlige bivirkninger i begge RCT'er for plasma inkluderede myokardisk iskæmi Myokardieinfarkt væske overbelastning Embolisk cerebral infarkt lungeødem respirationssvigt og DVT.

Der var i alt 10 forsøgspersoner (NULL,7%), der døde i Kcentra-gruppen (1 yderligere død, forekom på dag 46 lige efter afslutningen af ​​undersøgelsesrapporteringsperioden) og 5 (NULL,6%), der døde i plasmagruppen i den plasma-kontrollerede RCT i akut større blødning. 95% konfidensinterval for Kcentra minus plasma mellem gruppeforskel i dødsfald varierede fra -2,7% til 13,5%. Fra den plasmakontrollerede RCT i presserende kirurgi/invasive procedurer var der i alt 3 forsøgspersoner (NULL,4%), der døde i Kcentra-gruppen (1 yderligere død, fandt sted på dag 48 efter afslutningen af ​​undersøgelsesrapporteringsperioden) og 8 (NULL,1%), der døde i plasmagruppen. 95% konfidensinterval for Kcentra minus plasma mellem gruppeforskel i dødsfald i dette forsøg varierede fra -14,6% til 2,7%. Én død i Kcentra -gruppen i RCT ved akut større blødning og en død i plasmagruppen i RCT i presserende kirurgi/invasive procedurer blev betragtet som muligvis relateret til undersøgelsesbehandling i henhold til en vurdering af maskerede data fra et uafhængigt sikkerhedsrum. Ingen faktorer, der er fælles for alle dødsfald, blev identificeret undtagen for de hyppige fund af en høj komorbiditetsbyrde avanceret alder og død efter at have været placeret på komfortpleje. Selvom en større andel af forsøgspersoner i RCT i akut større blødning end i RCT i kirurgi/invasiv procedure modtog de højeste to anbefalede doser af Kcentra, fordi flere forsøgspersoner i forsøget i akut større blødning havde en baseline -inr i områderne af 4-6 og> 6,0 en analyse af dødsfald og faktorniveauer i personer med hovedblødning afslørede, at emner, der døde, havde lignende median -niveauer som emner, som ikke døde. Derudover havde outliers med suprafysiologiske faktorniveauer ikke en dødelighed ud af forhold til den samlede befolkning.

Væskeoverbelastning

Der var 9 forsøgspersoner (NULL,7% alle ikke-relateret af efterforskervurdering) i Kcentra-gruppen, der oplevede væskeoverbelastning i de plasmakontrollerede RCT'er i akut større blødning og presserende kirurgi/invasive procedurer og 25 (NULL,7% 13 begivenheder relateret til efterforskningsvurdering), der havde væske overbelastning i plasma-gruppen. 95% konfidensinterval for Kcentra minus plasma mellem gruppeforskel i væskeoverbelastningsbegivenhedsforekomst varierede fra -14,1% til -2,0%.

Undergruppeanalyser af RCT'erne ved akut større blødning og presserende kirurgi/invasive procedurer i henhold til om personer med væskeoverbelastningsbegivenheder havde en tidligere historie med kongestiv hjertesvigt er vist i tabel 3.

Tabel 3: Motiver med væskeoverbelastningsbegivenheder efter tidligere historie om kongestiv hjertesvigt i RCT'er

Tromboemboliske begivenheder

I RCT'er var der 13 forsøgspersoner (NULL,8%) i Kcentra -gruppen, der oplevede mulige tromboemboliske begivenheder (TEE'er) og 14 (NULL,1%), der havde tees i plasmagruppen. Forekomsten af ​​tromboemboliske (TE) bivirkninger vurderet som i det mindste muligvis relateret til undersøgelsesbehandling af efterforskeren eller i tilfælde af alvorlige tromboemboliske begivenheder var den blindede sikkerhedsafvikling (SAB) 9 (NULL,7%) i Kcentra -gruppen og 7 (NULL,6%) i plasma -gruppen. Når man også overvejede begivenhederne, der begyndte i eller inden for 72 timer efter testproduktinfusion, var forekomsten 9 (NULL,7%) i Kcentra -gruppen og 8 (NULL,1%) i plasmagruppen.

TE -begivenheder observeret i den akutte større blødning og de presserende kirurgi/invasive procedurer RCT'er er vist i tabel 4.

Tabel 4: Bivirkninger (kun tees) efter Kcentra eller plasmaadministration i RCT'er

hvilket område at bo i Bogota

Undergruppe analyses of the RCTs according to whether subjects with thromboembolic events had a prior history of a thromboembolic event are presented in Table 5.

Tabel 5: Motiver med tromboemboliske begivenheder efter tidligere historie om TE -begivenhed i RCT'er

Den europæiske blødning og kirurgiske undersøgelse

I et prospektivt åbent etiket med en enkelt-arm multicentersikkerheds- og effektivitetsforsøg 17 forsøgspersoner, der krævede presserende reversering af VKA på grund af akut blødning, blev tilmeldt, og 26 forsøgspersoner, der krævede presserende reversering af vitamin K-antagonist på grund af behovet for en presserende kirurgisk/invasiv procedure, blev tilmeldt, blev alle behandlet med Kcentra. Personer varierede i alderen fra 22 år til 85 år. Alvorlige bivirkninger, der blev betragtet som muligvis relateret til Kcentra, omfattede en mistænkt lungeemboli, der forekom i et individ efter en anden dosis Kcentra. En enkelt ikke-dødelig TE-begivenhed forekom i et andet Kcentra-behandlet emne i denne retssag.

Oplevelse af postmarketing

Ingen andre bivirkninger end dem, der er behandlet [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og Bivirkninger ] er blevet observeret i postmarketing -brugen af ​​Kcentra uden for USA siden 1996.

Lægemiddelinteraktioner for Kcentra

Ingen oplysninger leveret

Advarsler for Kcentra

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Kcentra

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder skylning af urticaria takykardiangst Angioedem, hvæsende kvalme opkastning hypotension tachypnea dyspnø lungeødem og bronchospasme er blevet observeret med Kcentra.

Hvis der forekommer alvorlig allergisk reaktion eller reaktioner af anafylaktiske typer, ophører med det samme administration og instituttet passende behandling.

Tromboembolisk risiko/komplikationer

Både dødelige og ikke-dødelige arterielle tromboemboliske begivenheder (herunder akut myokardieinfarkt og arteriel trombose) og venøs tromboemboliske begivenheder (inklusive lungeemboli og venøs trombose) og formidlet intravaskulær koagulation Bivirkninger og Kliniske studier ]. Patienter, der behandles med VKA -terapi, har underliggende sygdomstilstande, der disponerer dem for tromboemboliske begivenheder. At vende VKA -terapi udsætter patienter for den tromboemboliske risiko for deres underliggende sygdom. Genoptagelse af antikoagulation bør overvejes omhyggeligt efter administration af Kcentra og C -vitamin, når risikoen for tromboemboliske begivenheder opvejer risikoen for blødning.

Tromboemboliske begivenheder forekom hyppigere efter Kcentra sammenlignet med plasma i et randomiseret plasmakontrolleret forsøg hos personer, der krævede presserende reversering af VKA -antikoagulation på grund af akut større blødning, og overskydende i tromboemboliske begivenheder var mere udtalt blandt emner, der havde en historie med forudgående tromboembolisk begivenhed, selvom disse forskelle ikke var statistisk betydelige [se Bivirkninger og Kliniske studier ]. Potentielle fordele ved behandling med Kcentra bør vejes mod de potentielle risici ved tromboemboliske begivenheder [se Bivirkninger ]. Patients with a history of thrombotic events myocardial infarction Cerebral vaskulær ulykke forbigående iskæmisk angreb Ustabil angina pectoris alvorlig perifer vaskulær sygdom eller spredt intravaskulær koagulation inden for de foregående 3 måneder blev udelukket fra at deltage i den plasma-kontrollerede RCT. Kcentra er muligvis ikke egnet til patienter med tromboemboliske begivenheder i de foregående 3 måneder. På grund af risikoen for tromboembolisme, der er forbundet med reversering af VKA, overvåger nøje patienter for tegn og symptomer på tromboembolisme under og efter administration af Kcentra [se Patientinformation ].

Grøn og gul kapsel E 91

Transmissible infektionsmidler

Fordi Kcentra er lavet af humant blod, kan det have en risiko for at overføre infektionsmidler, f.eks. Viraer Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (VCJD) Agent og teoretisk Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) Agent. Der er også muligheden for, at ukendte infektionsmidler kan være til stede i sådanne produkter. På trods af brugen af ​​to dedikerede virusreduktionstrin i fremstillingen for at reducere risici kan sådanne produkter stadig potentielt overføre sygdomme.

Rapporter om mistænkt virusoverførsel af hepatitis A B C og HIV blev generelt forvirret af samtidig administration af blod/blodkomponenter og/eller andre plasma-afledte produkter. Der blev ikke oprettet nogen årsagsforhold til Kcentra -administration for nogen af ​​disse rapporter siden introduktion af et virusfiltreringstrin i 1996.

Alle infektioner, som en læge menes for at være blevet overført af Kcentra, skal rapporteres af lægen eller anden sundhedsudbyder til CSL Behring Pharmacovigilance Department på 1-866-915-6958 eller FDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langtidsundersøgelser hos dyr til evaluering af det kræftfremkaldende potentiale i Kcentra eller undersøgelser for at bestemme virkningerne af Kcentra på genotoksicitet eller fertilitet er ikke blevet udført. En vurdering af det kræftfremkaldende potentiale for Kcentra blev afsluttet og antyder minimal kræftfremkaldende risiko fra produktbrug.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen data med Kcentra-brug i graviditeten til at informere om lægemiddelassocieret risiko. Dyreproduktionsundersøgelser er ikke blevet udført med Kcentra. Det vides ikke, om Kcentra kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde eller kan påvirke reproduktionskapaciteten. Kcentra skal kun ordineres til en gravid kvinde, hvis det er klart nødvendigt.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekt og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om udskillelse af Kcentra i human mælk effekten på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Fordi mange stoffer udskilles i human mælk, bruger Kcentra kun, hvis det er klart nødvendigt, når man behandler en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Kcentra i den pædiatriske population er ikke undersøgt.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner (431) med akut større blødning eller med behovet for en presserende kirurgi/invasiv procedure, der blev behandlet for omvendt VKA -antikoagulation i tre kliniske studier 66% var 65 år gamle eller større, og 39% var 75 år gammel eller større. Der var ingen klinisk signifikante forskelle mellem sikkerhedsprofilen for Kcentra og plasma i nogen aldersgruppe.

Medfødt faktormangel

Kcentra has ikke been studied in patients with congenital factor deficiencies.

Overdoseringsoplysninger til Kcentra

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Kcentra

Kcentra is contraindicated in:

• Patienter med kendte anafylaktiske eller alvorlige systemiske reaktioner på Kcentra eller eventuelle komponenter i Kcentra inklusive heparinfaktorer II VII IX X -proteiner C og S antithrombin III og humant albumin.
• Patienter med formidlet intravaskulær koagulation (DIC).
• Patienter med kendt heparin-induceret thrombocytopeni (HIT). Kcentra indeholder heparin [se BESKRIVELSE ].

Klinisk farmakologi for Kcentra

Handlingsmekanisme

Kcentra contains the Vitamin K-dependent coagulation Factors II (FII) VII (FVII) IX (FIX) og X (FX) together known as the Prothrombin Complex og the antithrombotic Protein c og Protein s.

En dosisafhængig erhvervet mangel på vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer forekommer under vitamin K-antagonistbehandling. Vitamin K-antagonister udøver antikoagulerende virkninger ved at blokere carboxylering af glutaminsyrerester af de vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer under leversyntese, der sænker både faktorsyntese og funktion. Administrationen af ​​Kcentra øger hurtigt plasmaniveauer af de vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer II VII IX og X såvel som de antitrombotiske proteiner C og S.

Koagulation Faktor II

Faktor II (protrombin) konverteres til thrombin ved aktiveret FX (FXA) i nærvær af CA ² FV og phospholipider.

Koagulation Faktor VII

Faktor VII (ProConvertin) konverteres til den aktiverede form (FVIIA) ved opdeling af et internt peptidforbindelse. FVIIA-TF-komplekset aktiverer faktor IX og initierer den primære koagulationsvej ved at aktivere FX i nærvær af phospholipider og calciumioner.

Koagulation Faktor IX

Faktor IX (antihemofil globulin B eller julefaktor) aktiveres af FVIIA-TF-komplekset og af FXIA. Faktor IXA i nærvær af FVIIIA aktiverer FX til FXA.

Koagulation Faktor x

Faktor X (Stuart-pragtfaktor) aktivering involverer spaltning af en peptidbinding af FVIIIA-faktor IXA-komplekset eller TF-FVIIa-komplekset. Faktor XA danner et kompleks med aktiveret FV (FVA), der konverterer protrombin til thrombin i nærvær af phospholipider og calciumioner.

Protein c

Protein c when activated by thrombin exerts an antithrombotic effect by inhibiting FVa og FVIIIa leading to a decrease in thrombin formation og has indirect profibrinolytic activity by inhibiting plasminogen activator inhibitor-1.

Protein s

Protein s exists in a free form (40%) og in a complex with C4b-binding protein (60%). Protein s (free form) functions as a cofactor for activated Protein c in the inactivation of FVa og FVIIIa leading to antithrombotic activity.

Farmakodynamik

International Normalized Ratio (INR)

I den plasmakontrollerede RCT i akut større blødning blev INR bestemt på forskellige tidspunkter efter starten eller slutningen af ​​infusion afhængigt af undersøgelsesdesign. Median INR var over 3,0 før infusionen og faldt til en medianværdi på 1,20 med det 30 minutters tidspunkt efter starten af ​​Kcentra -infusion. I modsætning hertil var medianværdien for plasma 2,4 ved 30 minutter efter infusionsstart. INR-forskelle mellem Kcentra og plasma var statistisk signifikante i randomiseret plasmakontrolleret forsøg i blødning op til 12 timer efter start af infusion [se tabel 8].

Forholdet mellem disse eller andre INR -værdier og klinisk hæmostase hos patienter er ikke blevet fastlagt [se Kliniske studier ].

Tabel 8: Median INR (MIN-MAX) efter start af infusion i RCT'er

Farmakokinetik

Femten sunde forsøgspersoner modtog 50 enheder/kg Kcentra. Ingen forsøgspersoner modtog VKA -terapi eller oplevede akut blødning. En enkelt intravenøs Kcentra-infusion frembragte en hurtig og vedvarende stigning i plasmakoncentration af faktorer II VII IX og X såvel som proteiner C og S. den PK-analyse [se tabel 9] viser, at faktor II havde den længste halveringstid (NULL,7 timer) og faktor VII den korteste (4.2 timer) hos raske emner. PK -parametre opnået fra data, der stammer fra undersøgelsen af ​​raske forsøgspersoner, er muligvis ikke direkte anvendelige til patienter med INR -elevation på grund af VKA -antikoagulationsterapi.

Tabel 9: Vitamin K-afhængig koagulationsfaktor Farmakokinetik efter en enkelt Kcentra-infusion hos raske forsøgspersoner (n = 15) middelværdi (SD)*

Gennemsnittet forgæves Gendannelse (IVR) af infunderede faktorer blev beregnet hos personer, der modtog Kcentra. IVR er stigningen i målbare faktorniveauer i plasma (enheder/DL), som kan forventes efter en infusion af faktorer (enheder/kg), der administreres som en dosis af Kcentra. De forgæves Gendannelse varierede fra 1,15 (faktor IX) til 2,81 (protein S) [se tabel 10].

Tabel 10: Forgæves Gendannelse in RCTs*

Kliniske studier

Akut større blødning RCT

Effektiviteten af ​​Kcentra er blevet evalueret i en potentiel åben mærket (blindet bedømmer) aktivkontrolleret ikke-inferioritet multicenter RCT hos personer, der var blevet behandlet med VKA-terapi, og som krævede presserende udskiftning af deres vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer til behandling af akut fart. I alt 216 forsøgspersoner med erhvervet koagulationsfaktormangel på grund af oral vitamin K -antagonistbehandling blev randomiseret til en enkelt dosis Kcentra eller plasma. To hundrede tolv (212) forsøgspersoner modtog Kcentra eller plasma for akut større blødning i indstillingen af ​​en baseline INR ≥ 2,0 og nyere anvendelse af et VKA -antikoagulant. Doserne af Kcentra (25 enheder/kg 35 enheder/kg eller 50 enheder/kg) baseret på nominel faktor IX -indhold og plasma (10 ml/kg 12 ml/kg eller 15 ml/kg) blev beregnet i henhold til individets baseline INR (2– <4 4–6> 6 respectively). The observation period lasted for 90 days after the infusion of Kcentra or plasma. The modified efficacy (ITT-E) population for Kcentra included 98 subjects og for plasma included 104 subjects. Additionally intravenous Vitamin K was administered.

Effektivitetens endepunkt var hæmostatisk effektivitet for tidsperioden fra starten af ​​infusion af Kcentra eller plasma indtil 24 timer. Effektiviteten blev bedømt som 'effektiv' eller 'ikke effektiv' af et blindet uafhængigt slutpunktsafviklingsråd for alle forsøgspersoner, der modtog studieprodukt. Kriterier for effektiv hæmostase var baseret på standard kliniske vurderinger, herunder vitale tegn hæmoglobinmålinger og CT-vurderinger på foruddefinerede tidspunkter som relevante for typen af ​​blødning (dvs. gastrointestinal intrakraniel blødning synlige muskeloskeletale osv.). Andelen af ​​forsøgspersoner med effektiv hæmostase var 72,4% i Kcentra -gruppen og 65,4% i plasmagruppen. Den nedre grænse for 95% konfidensinterval (CI) for forskellen i proportioner af Kcentra minus plasma var -5,8%, hvilket overskred -10% og demonstrerede derved ikke -mindrevinaliteten af ​​Kcentra versus plasma (undersøgelsens primære mål) [se tabel 11]. Fordi den nedre grænse for CI ikke var større end nul, blev det prospektivt definerede kriterium for overlegenhed af Kcentra for hæmostatisk effektivitet (et sekundært mål) ikke opfyldt.

Tabel 11: Bedømmelse af hæmostatisk effektivitet hos personer med akut større blødning

Resultater af en post-hoc-analyse af hæmostatisk effektivitet stratificeret ved faktisk dosis af Kcentra eller plasma, der administreres i den akutte større blødning RCT, er vist i tabel 12.

Tabel12: Bedømmelse af hæmostatisk effektivitet stratificeret ved faktisk dosis af Kcentra eller plasma (antal og % af forsøgspersoner vurderet 'effektiv') i akut større blødning RCT

Et yderligere slutpunkt var reduktionen af ​​INR til ≤ 1,3 ved 30 minutter efter afslutningen af ​​infusion af Kcentra eller plasma for alle forsøgspersoner, der modtog studieprodukt. Andelen af ​​forsøgspersoner med dette fald i INR var 62,2% i Kcentra -gruppen og 9,6% i plasmagruppen. 95% konfidensinterval for forskellen i proportioner af Kcentra minus plasma var 39,4% til 65,9%. Den nedre grænse for 95% CI på 39,4% demonstrerede overlegenhed af Kcentra versus plasma for dette slutpunkt [se tabel 13].

Hvad bruges nupsolie til

Tabel13: Fald i INR (NULL,3 eller mindre på 30 minutter efter infusionens afslutning) i akut større blødning RCT

Hastende kirurgi/invasiv procedure RCT

Effektiviteten af ​​Kcentra er blevet evalueret i en fremtidig åben mærket aktivkontrolleret ikke-mindrevinjent-multicenter RCT hos personer, der var blevet behandlet med VKA-terapi, og som krævede presserende udskiftning af deres vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer på grund af deres behov for en presserende operation/invasiv procedure. I alt 181 forsøgspersoner med erhvervet koagulationsfaktormangel på grund af oral vitamin K -antagonistbehandling blev randomiseret til en enkelt dosis Kcentra eller plasma. Hundredeoghalvfjerds (176) forsøgspersoner modtog Kcentra eller plasma på grund af deres behov for en presserende operation/invasiv procedure i indstillingen af ​​en baseline INR ≥ 2,0 og nyere anvendelse af et VKA-antikoagulant. Doserne af Kcentra (25 enheder/kg 35 enheder/kg eller 50 enheder/kg) baseret på nominel faktor IX -indhold og plasma (10 ml/kg 12 ml/kg eller 15 ml/kg) blev beregnet i henhold til individets baseline INR (2– <4 4–6> 6 respectively). The observation period lasted for 90 days after the infusion of Kcentra or plasma. The modified efficacy (ITT-E) population for Kcentra included 87 subjects og for plasma included 81 subjects. Additionally oral or intravenous Vitamin K was administered.

Effektivitetens endepunkt var hæmostatisk effektivitet for tidsperioden fra starten af ​​infusion af Kcentra eller plasma indtil afslutningen af ​​den presserende kirurgi/invasive procedure. Kriterier for effektiv hæmostase var baseret på forskellen mellem forudsagte og faktiske blodtab subjektive hæmostase -vurdering og behovet for yderligere blodprodukter indeholdende koagulationsfaktorer. Andelen af ​​forsøgspersoner med effektiv hæmostase var 89,7% i Kcentra -gruppen og 75,3% i plasmagruppen. Den nedre grænse for 95% konfidensinterval (CI) for forskellen i proportioner af Kcentra minus plasma var 2,8%, hvilket overskred -10% og demonstrerede derved ikke -mindrevinaliteten af ​​Kcentra versus plasma (undersøgelsens primære mål) [se tabel 14]. Fordi den nedre grænse for CI var større end 0, blev det prospektivt definerede kriterium for overlegenhed af Kcentra for hæmostatisk effektivitet (et sekundært mål) også opfyldt.

Tabel 14: Bedømmelse af hæmostatisk effektivitet i presserende kirurgi/invasiv procedure RCT

Resultater af en post-hoc-analyse af hæmostatisk effektivitet stratificeret ved faktisk dosis af Kcentra eller plasma, der administreres i den presserende kirurgi/invasive procedure RCT, er vist i tabel 15.

Tabel 15: Bedømmelse af hæmostatisk effektivitet stratificeret ved faktisk dosis Kcentra eller plasma (antal og % af personer, der er vurderet 'effektiv') i presserende kirurgi/invasiv procedure RCT

Et yderligere slutpunkt var reduktionen af ​​INR til ≤ 1,3 ved 30 minutter efter afslutningen af ​​infusion af Kcentra eller plasma for alle forsøgspersoner, der modtog studieprodukt. Andelen af ​​forsøgspersoner med dette fald i INR var 55,2% i Kcentra -gruppen og 9,9% i plasmagruppen. 95% konfidensinterval for forskellen i proportioner af Kcentra minus plasma var 31,9% til 56,4%. Den nedre grænse for 95% CI på 31,9% demonstrerede overlegenhed af Kcentra versus plasma for dette slutpunkt [se tabel 16]. Forholdet mellem et fald i INR til mindre end eller lig med 1,3 og klinisk hæmostatisk effektivitet er ikke blevet fastlagt.

Tabel 16: Fald i INR (NULL,3 eller mindre ved 30 minutter efter infusionens afslutning) i presserende kirurgi/invasiv procedure RCT

Den europæiske blødning og kirurgiske undersøgelse var en open-label-multicenterundersøgelse ¹ . 42 (43) forsøgspersoner, der modtog VKA, blev behandlet med Kcentra, fordi de enten (1) krævede en kirurgisk eller en invasiv diagnostisk intervention (26 forsøgspersoner eller (2) oplevede en akut blødningsbegivenhed (17 forsøgspersoner). Dosis af Kcentra (25 enheder/kg 35 enheder/kg eller 50 enheder/kg) baseret på nominel faktor IX -indhold blev beregnet i henhold til motivets baseline INR -værdi (2– <4 4–6> 6). The endpoint was the decrease of the INR to ≤ 1.3 within 30 minutes after end of Kcentra infusion in subjects who received any portion of study product.

Af de 17 evaluerbare forsøgspersoner, der modtog Kcentra for akut blødning 16 personer (94%), oplevede et fald i INR til ≤ 1,3 inden for 30 minutter efter afslutningen af ​​Kcentra -infusionen.

I RCTS -niveauer af koagulationsfaktorer II VII IX X og antithrombotiske proteiner blev C og S målt efter infusionen af ​​Kcentra eller plasma, og resultaterne var ens for personer med akut større blødning eller forsøgspersoner, der krævede en presserende operation eller invasiv procedure. I den plasmakontrollerede RCT i akut større blødning var den gennemsnitlige varighed af Kcentra-infusion 24 minutter (± 32 minutter), og den gennemsnitlige varighed af infusion for plasma var 169 minutter (± 143 minutter). Den gennemsnitlige infusionsvolumen af ​​Kcentra var 105 ml ± 37 ml, og den gennemsnitlige infusionsvolumen af ​​plasma var 865 ml ± 269 ml. I den plasmakontrollerede RCT for patienter, der havde brug for presserende kirurgi/invasive procedurer, var den gennemsnitlige varighed af Kcentra-infusion 21 minutter (± 14 minutter), og den gennemsnitlige varighed af infusion for plasma var 141 minutter (± 113 minutter). Den gennemsnitlige infusionsvolumen af ​​Kcentra var 90 ml ± 32 ml, og det gennemsnitlige infusionsvolumen af ​​plasma var 819 ml ± 231 ml.

Stigningen i gennemsnitlige faktorniveauer over tid efter Kcentra og plasmaadministration i den plasmakontrollerede RCT i akut større blødning er vist i figur 9 nedenfor (de gennemsnitlige faktorniveauer over tid efter Kcentra og Plasma-administration i den plasma-kontrollerede RCT for patienter, der har brug for presserende kirurgi/invasive procedurer, er ikke vist, men viste lignende profiler). Niveauer af nogle faktorer fortsatte med at stige på senere tidspunkter, der var i overensstemmelse med virkningen af ​​samtidig vitamin K -behandling. Formelle farmakokinetiske parametre blev ikke afledt på grund af virkningen af ​​vitamin K på faktorniveauer på tidspunkter, der kræves til farmakokinetisk profilering.

Figur 9: Gennemsnitlige faktorniveauer (faktorer II VII IX X -proteiner C

Referencer

1. pabinger i Brenner B Kalina u et al . Prothrombin -kompleks koncentrat (Beriplex P/N) til akut antikoagulation -vending: et potentielt multinationalt klinisk forsøg. Journal of Thrombosis and Haemostase 2008; 6: 622-631.

Patientoplysninger til Kcentra

• Informer patienter om tegn og symptomer på allergiske overfølsomhedsreaktioner, såsom urticaria udslæt tæthed i brystpiskende hypotension og/eller anafylaksi, der opleves under eller efter injektion af Kcentra [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].
• Informer patienter om tegn og symptomer på thrombose såsom lem eller mave hævelse og/eller smerte brystsmerter eller trykkort af åndedrætstab af sensation eller motorisk kraft ændret bevidsthed vision eller tale [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].
• Informer patienter om, at fordi Kcentra er lavet af humant blod, kan det have en risiko for at overføre infektionsmidler, f.eks. Viraer Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (VCJD) Agent og teoretisk Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) Agent [Se ADVARSELS AND PRECAUTIONS og BESKRIVELSE ].