Kombiglyze XR

ADVARSEL

Mælkesyreasis

Mælkesyreose er en sjælden, men alvorlig komplikation, der kan forekomme på grund af metforminakkumulering. Risikoen øges med tilstande, såsom sepsis dehydrering af overskydende alkoholindtagelse af leverne for nedsat nyring og akut kongestiv hjertesvigt.

Begyndelsen af ​​mælkesyreasosis er ofte subtil ledsaget af ikke -specifikke symptomer, såsom ubehagsmyalgier. Respiratorisk nød, der øger somnolens og ikke -specifik abdominal nød.

Laboratorie abnormiteter inkluderer lav pH -øget aniongap og forhøjet blodlactat.

Hvis der er mistanke FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til Kombiglyze XR

Kombiglyze XR (saxagliptin og metformin HCL udvidet frigivelse) tabletter indeholder to orale antihyperglykæmiske medikamenter, der anvendes til håndtering af type 2-diabetes: saxagliptin og metforminhydrochlorid.

Saxagliptin

Saxagliptin is an orally active inhibitor of the dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) enzyme.

Saxagliptin monohydrate is described chemically as (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo[3.3.1.137]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carbonitrile monohydrate or (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan- 1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate. De empirical formula is C ₁₈ H ₂₅ N ₃ O ₂ • H. ₂ O og molekylvægten er 333,43. Den strukturelle formel er:

Saxagliptin monohydrate is a white to light yellow or light brown non-hygroscopic crystalline powder. It is sparingly soluble in water at 24°C ± 3°C slightly soluble in ethyl acetate og soluble in methanol ethanol isopropyl alcohol acetonitrile acetone og polyethylene glycol 400 (PEG 400).

Metformin hydrochlorid

Metforminhydrochlorid (NN-dimethylimidodicarbonimidisk diamidhydrochlorid) er en hvid til off-white krystallinsk forbindelse med en molekylær formel af C4H11N5 • HCI og en molekylvægt på 165,63. Metforminhydrochlorid er frit opløseligt i vand lidt opløselig i alkohol og er praktisk talt uopløselig i acetoneether og chloroform. PKA for metformin er 12,4. PH af en 1% vandig opløsning af metforminhydrochlorid er 6,68. Den strukturelle formel er:

Kombiglyze XR

Kombiglyze XR is available for oral administration as tablets containing either 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin og 500 mg Metformin hydrochloride (Kombiglyze XR 5 mg/500 mg) or 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptin og 1000 mg Metformin hydrochloride (Kombiglyze XR 5 mg/1000 mg) or 2.79 mg saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg saxagliptin og 1000 mg Metformin hydrochloride (Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg). Each film-coated tablet of Kombiglyze XR contains the following inactive ingredients: carboxymethylcellulose natrium hypromellose 2208 og magnesiumstearat. De 5 mg/500 mg strength tablet of Kombiglyze XR also contains microcrystalline cellulose og hypromellose 2910. I addition the film coatings contain the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc og iron oxides.

De biologisk inerte komponenter på tabletten kan lejlighedsvis forblive intakt under mave -tarm -transit og vil blive elimineret i fæces som en blød hydreret masse.

Bruger til Kombiglyze XR

Kombiglyze XR is indicated as an adjunct to diet og exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus [se Kliniske studier ].

Begrænsninger af brug

Kombiglyze XR is not recommended for the treatment of type 1 diabetes mellitus or diabetic ketoacidosis.

Dosering til Kombiglyze XR

Anbefalet dosering og administration

Individualiser startdoseringen af ​​Kombiglyze XR baseret på patientens nuværende regime og de tilgængelige styrker af Kombiglyze XR [se Doseringsformularer og styrker ].

Administrer Kombiglyze XR en gang dagligt med aftenmåltidet med gradvis dosis titrering for at reducere mave -tarmbivirkningerne forbundet med metformin HCL [se Bivirkninger ].

Den anbefalede startdosis af Kombiglyze XR hos patienter, der har brug for 5 mg saxagliptin, og som ikke i øjeblikket er behandlet med metformin HCI, er en Kombiglyze XR-tablet indeholdende 5 mg saxagliptin og 500 mg metformin HCl Extended-release en gang dagligt med gradvis dosis Escalation for at reducere gasstrointestinelle bivirkninger på grund af metformin HCl.

Hos patienter, der blev behandlet med metformin HCL, skal den anbefalede startdosis af Kombiglyze XR tilvejebringe metformin HCl i den allerede tagede dosis eller den nærmeste terapeutisk passende dosis. Efter en switch fra metformin HCL øjeblikkelig frigivelse til Kombiglyze XR overvåg nøje glykæmisk kontrol og juster doseringen i overensstemmelse hermed.

Patienter, der har brug for 2,5 mg saxagliptin i kombination med metformin HCI-forlænget frigivelse, kan behandles med kombiglyze xr 2,5 mg/1000 mg. Patienter, der har brug for 2,5 mg saxagliptin, der enten er metformin HCl naive, eller som kræver en dosis metformin HCI, der er højere end 1000 mg, skal bruge de individuelle komponenter.

Titer gradvist doseringen af ​​Kombiglyze XR efter behov efter vurderingen af ​​terapeutisk respons og tolerabilitet op til en maksimal anbefalet dosering af Kombiglyze XR (5 mg for saxagliptin og 2000 mg for metformin HCI-udstrakt-frigivelse oralt en gang dagligt).

Informer patienterne om, at kombiglyze XR -tabletter skal sluges hele og aldrig knuses klippet eller tygget. Lejlighedsvis fjernes de inaktive ingredienser i Kombiglyze XR i fæces som en blød hydreret masse, der kan ligne den originale tablet.

Hvis en dosis går glip af, skal du rådgive patienter om ikke at tage en ekstra dosis. Genoptag behandling med den næste dosis.

Anbefalinger til dosering og administration i nedsat nyrefunktion

Vurder nyrefunktion inden påbegyndelse af Kombiglyze XR og derefter som klinisk angivet [se Brug i specifikke populationer ].

Den anbefalede dosering af Kombiglyze XR hos patienter med en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) større end eller lig med 45 ml/minut/1,73 m ² er den samme som den anbefalede dosering hos patienter med normal nyrefunktion [se Anbefalet dosering og administration ].

Hos patienter, der tager Kombiglyze XR, hvis EGFR senere falder under 45 ml/minut/1,73 m ² Evaluer fordelrisikoen for fortsat terapi og begræns dosis af saxagliptin -komponenten til 2,5 mg en gang dagligt.

Initiering af Kombiglyze XR hos patienter med en EGFR mellem 30 - 45 ml/minut/1,73 m ² anbefales ikke.

Kombiglyze XR is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/minute/1.73 m ² .

Afbryd Kombiglyze XR Hvis patientens EGFR senere falder under 30 ml/minut/1,73 m ² [se Kontraindikationer og ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Doseringsændringer med samtidig brug af stærke CYP3A4/5 -hæmmere

Den maksimale anbefalede dosering af Kombiglyze XR er 2,5 mg saxagliptin og 1000 mg metformin HCl givet oralt en gang dagligt, når det anvendes samtidig med stærk cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) hæmmere (f.eks Nelfinavir Ritonavir Saquinavir og Telithromycin) [Se Anbefalet dosering og administration Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Seponering for joderet kontrastafbildningsprocedurer

Afbryd Kombiglyze XR på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mindre end 60 ml/min/1,73 m ² ; en historie med leversygdoms alkoholisme eller hjertesvigt; eller hos enhver patient, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Genvurdere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren; Genstart Kombiglyze XR, hvis nyrefunktion er stabil [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter med udvidet frigivelse:

• 5 mg saxagliptin og 500 mg metformin HCI : lysebrun til brun biconvex kapselformet filmbelagte tabletter med 5/500 trykt på den ene side og 4221 trykt på bagsiden i blåt blæk.
• 5 mg saxagliptin og 1000 mg metformin HCI : Pink Biconvex Capsule-formede filmbelagte tabletter med 5/1000 trykt på den ene side og 4223 trykt på bagsiden i blåt blæk.
• 2,5 mg saxagliptin og 1000 mg metformin HCI : lysegul til lysegul biconvex kapselformet filmovertrukne tabletter med 2,5/1000 trykt på den ene side og 4222 trykt på bagsiden i blåt blæk.

Kombiglyze ^® XR (saxagliptin og metformin HCL udvidet frigivelse) tabletter har markeringer på begge sider og fås i de styrker og pakker, der er anført i tabel 15.

Tabel 15: Kombiglyze XR -tabletpræsentationer

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revideret: Okt 2024

Bivirkninger for Kombiglyze XR

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor eller andre steder i de ordinerende oplysninger:

• Mælkesyreasose [se Boksadvarsel og ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]
• Hjertesvigt [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]
• Vitamin B. ₁₂ Koncentrationer [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]
• Hypoglykæmi med samtidig brug af insulin- eller insulinsekretagoger [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlig og deaktiverende arthralgia [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]
• Bullous pemphigoid [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Bivirkninger i placebo-kontrollerede forsøg hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Metformin HCl

I placebo-kontrollerede monoterapi-forsøg med metformin HCL blev diarré og kvalme/opkast rapporteret hos> 5% af metforminbehandlede patienter og mere almindeligt end i placebo-behandlede patienter (NULL,6% versus 2,6% for diarré og 6,5% versus 1,5% for kvalme/indhentede). Diarré førte til seponering af forsøgsmedicin hos 0,6% af de patienter, der blev behandlet med metformin HCL udvidet frigivelse.

Saxagliptin

Dataene i tabel 1 er afledt af en pulje på 5 placebokontrollerede kliniske forsøg [se Kliniske studier ]. Dese data shown in the table reflect exposure of 882 patients to saxagliptin og a mean duration of exposure to saxagliptin of 21 weeks. De mean age of these patients was 55 years 1.4% were 75 years or older og 48.4% were male. De population was 67.5% White 4.6% Black or African American 17.4% Asian 10.5% other races og 9.8% were of Hispanic or Latino ethnicity. At baseline the population had diabetes for an average of 5.2 years og a mean HbA1c of 8.2%. Baseline estimated renal function was normal or mildly impaired (eGFR ≥60mL/min/1.73m ² ) hos 91% af disse patienter.

Tabel 1 viser almindelige bivirkninger, der ekskluderer hypoglykæmi forbundet med brugen af ​​saxagliptin. Disse bivirkninger forekom mere almindeligt på saxagliptin end på placebo og forekom hos mindst 5% af patienterne behandlet med saxagliptin.

Tabel 1: Bivirkninger i placebo-kontrollerede forsøg* rapporteret hos ≥5% af patienterne behandlet med saxagliptin 5 mg og mere almindeligt end hos patienter behandlet med placebo

Hos patienter behandlet med saxagliptin 2,5 mg hovedpine (NULL,5%) var den eneste bivirkning, der blev rapporteret med en hastighed ≥5% og mere almindeligt end hos patienter behandlet med placebo.

I tilføjelsen til TZD-forsøget var forekomsten af ​​perifert ødemer højere for saxagliptin 5 mg versus placebo (henholdsvis 8,1% og 4,3%). Forekomsten af ​​perifert ødem for saxagliptin 2,5 mg var 3,1%. Ingen af ​​de rapporterede bivirkninger af perifert ødem resulterede i forsøgsmedicinsk seponering. Hastighederne for perifert ødem for saxagliptin 2,5 mg og saxagliptin 5 mg versus placebo var 3,6% og 2% mod 3% givet som monoterapi 2,1% og 2,1% mod 2,2% givet som tilføjelsesbehandling til metformin HCI og 2,4% og 1,2% versus 2,2% angivet som tilføjelse af terapi til Glyburide.

Forekomsten af ​​brud var henholdsvis 1,0 og 0,6 pr. 100 patientår for saxagliptin (samlet analyse af 2,5 mg 5 mg og 10 mg) og placebo. Den 10 mg saxagliptindosis er ikke en godkendt dosering. Forekomsten af ​​brudbegivenheder hos patienter, der modtog saxagliptin, steg ikke over tid. Kausalitet er ikke etableret, og ikke -kliniske undersøgelser har ikke vist bivirkninger af saxagliptin på knogler.

En begivenhed med thrombocytopeni, der var i overensstemmelse med en diagnose af idiopatisk thrombocytopenisk purpura, blev observeret i det kliniske program. Forholdet mellem denne begivenhed og saxagliptin er ikke kendt.

Afbrydelse af terapi på grund af bivirkninger forekom hos 2,2% 3,3% og 1,8% af patienterne, der fik saxagliptin 2,5 mg saxagliptin 5 mg og placebo. De mest almindelige bivirkninger (rapporteret hos mindst 2 patienter behandlet med saxagliptin 2,5 mg eller mindst 2 patienter behandlet med saxagliptin 5 mg) forbundet med for tidlig seponering af terapi inkluderede lymfopeni (NULL,1% og 0,5% versus 0%) udslæt (NULL,2% og 0,3% versus 0,3%) blodkabinin steg (NULL,3% og 0% i forhold til 0,%) og 0,2% Phosphokinase steg (NULL,1% og 0,2% mod 0%).

Bivirkninger med samtidig brug med insulin

I tilføjelsen til insulinforsøget [se Kliniske studier ] Forekomsten af ​​bivirkninger, herunder alvorlige bivirkninger og ophør på grund af bivirkninger, var ens mellem saxagliptin og placebo undtagen for bekræftet hypoglykæmi [se Kliniske forsøg oplever ].

Bivirkninger, der

Tabel 2 viser de rapporterede bivirkninger (uanset efterforskervurdering af kausalitet) hos ≥5% af patienterne, der deltager i et yderligere 24-ugers aktivkontrolleret forsøg med coadministreret saxagliptin og metformin HCl i behandlingsnaive patienter.

Tabel 2: Samtidig administration af saxagliptin og metformin HCL øjeblikkelig frigivelse hos behandlingsnaive patienter: bivirkninger rapporteret hos ≥5% af patienterne behandlet med kombinationsterapi af saxagliptin 5 mg plus metformin HCL øjeblikkelig frigivelse (og mere almindeligt end hos patienter, der blev behandlet med metformin HCL-øjeblikkelig-release alene) alene)

Hos patienter behandlet med kombinationen af ​​saxagliptin og metformin HCL-øjeblikkelig frigivelse enten som saxagliptin-tilføjelse til metformin HCL-øjeblikkelig frigivelsesbehandling eller som samtidig administration i behandlingsnaive patienter i begge forsøg. I saxagliptin-tilføjelsen til metformin HCL-forsøgsudgivelsesforsøg var forekomsten af ​​diarré 9,9% 5,8% og 11,2% i henholdsvis saxagliptin 2,5 mg 5 mg og placebogrupper. Når saxagliptin og metformin HCl-øjeblikkelig frigivelse blev coadministreret hos behandlingsnaive patienter, var forekomsten af ​​diarré 6,9% i saxagliptin 5 mg metformin HCl-gruppe med øjeblikkelig frigivelse og 7,3% i placebo-metformin-HCl-gruppen med øjeblikkelig frigivelse.

Hypoglykæmi

I saxagliptin -kliniske forsøg var bivirkninger af hypoglykæmi baseret på alle rapporter om hypoglykæmi. En samtidig glukosemåling var ikke påkrævet eller var normal hos nogle patienter. Derfor er det ikke muligt endeligt at bestemme, at alle disse rapporter afspejler ægte hypoglykæmi.

Forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi for saxagliptin 2,5 mg og saxagliptin 5 mg versus placebo givet som monoterapi var henholdsvis 4% og 5,6% mod 4,1%. I tilføjelsen til metformin HCL-forsøgsudgivelsesforsøg var forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi 7,8% med saxagliptin 2,5 mg 5,8% med saxagliptin 5 mg og 5% med placebo. Når saxagliptin og metformin HCL-øjeblikkelig frigivelse blev coadministreret hos behandlingsnaive patienter, var forekomsten af ​​rapporteret hypoglykæmi 3,4% hos patienter, der blev givet saxagliptin 5 mg metformin HCl-øjeblikkelig frigivelse og 4% hos patienter, der fik placebo-metformin HCl-øjeblikkelig frigivelse.

I det aktive-kontrollerede forsøg, der sammenlignede tilsætningsbehandling med saxagliptin 5 mg til glipizid hos patienter, kontrollerede utilstrækkeligt på metformin HCI alene forekomsten af ​​rapporterede hypoglykæmi var 3% (19 begivenheder i 13 patienter) med saxagliptin 5 mg mod 36,3% (750 begivenheder i 156 patienter) med GLIPIZIDE. Bekræftet symptomatisk hypoglykæmi (ledsagende fingerspindblodglukose ≤50 mg/dL) blev rapporteret hos ingen af ​​de saxagliptin-behandlede patienter og hos 35 Glipizide-behandlede patienter (NULL,1%) (P <0.0001).

I saxagliptin-tilføjelsen til insulinforsøg var den samlede forekomst af rapporteret hypoglykæmi 18,4% for saxagliptin 5 mg og 19,9% for placebo. Forekomsten af ​​bekræftet symptomatisk hypoglykæmi (ledsagende fingerspindblodglukose ≤50 mg/dL) var imidlertid højere med saxagliptin 5 mg (NULL,3%) versus placebo (NULL,3%). Blandt de patienter, der anvendte insulin i kombination med metformin HCI, var forekomsten af ​​bekræftet symptomatisk hypoglykæmi 4,8% med saxagliptin versus 1,9% med placebo.

I saxagliptin-tilføjelsen til metformin HCl plus sulfonylurinstofundersøgelse var den samlede forekomst af rapporteret hypoglykæmi 10,1% for saxagliptin 5 mg og 6,3% for placebo. Bekræftet hypoglykæmi blev rapporteret hos 1,6% af de saxagliptin-behandlede patienter og hos ingen af ​​de placebo-behandlede patienter [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhedsreaktioner

Saxagliptin

Overfølsomhedsreaktioner såsom urticaria og ansigtsødem i den 5-forsøgs samlede analyse op til uge 24 blev rapporteret i 1,5% 1,5% og 0,4% af patienterne, der modtog henholdsvis saxagliptin 2,5 mg saxagliptin 5 mg og placebo. Ingen af ​​disse begivenheder hos patienter, der modtog saxagliptin, krævede indlæggelse eller blev rapporteret som livstruende af efterforskerne. En saxagliptin-behandlet patient i denne samlede analyse ophørte på grund af generaliseret urticaria og ansigtsødem.

Nedskærmning af nyren

I Savor-forsøgsoverførslerne relateret til nedsat nyrefunktion inklusive laboratorieændringer (dvs. fordobling af serumkreatinin sammenlignet med baseline- og serumkreatinin> 6 mg/dL) blev rapporteret i 5,8% (483/8280) af saxagliptin-behandlede patienter og 5,1% (422/8212) af placebo-behandlede patienter. De hyppigst rapporterede bivirkninger omfattede nedsat nyrefunktion (NULL,1% mod 1,9%) akut nyresvigt (NULL,4% mod 1,2%) og nyresvigt (NULL,8% mod 0,9%) i henholdsvis saxagliptin versus placebogrupper. Fra baseline til slutningen af ​​behandlingen var der et gennemsnitligt fald i EGFR på 2,5 ml/min/1,73 m ² For saxagliptin-behandlede patienter og et gennemsnitligt fald på 2,4 ml/min/1,73 m ² For placebo-behandlede patienter. Flere patienter, der er randomiseret til saxagliptin (421/5227 8,1%) sammenlignet med patienter randomiseret til placebo (344/5073 6,8%) havde nedadgående skift i EGFR fra> 50 ml/min/1,73 m ² (dvs. normal eller mild nedsat nyrefunktion) til ≤50 ml/min/1,73 m ² (dvs. moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion). Proportionerne af patienter med nyrebedse reaktioner steg med forværring af baseline -nyrefunktionen og øget alder uanset behandlingsopgave.

Infektioner

Saxagliptin

I den ublindede kontrollerede kliniske forsøgsdatabase for saxagliptin til dato har der været 6 (NULL,12%) rapporter om tuberkulose blandt de 4959 saxagliptin-behandlede patienter (NULL,1 pr. 1000 patientår) sammenlignet med ingen rapporter om tuberkulose blandt de 2868-sammenligningsbehandlede patienter. To af disse seks tilfælde blev bekræftet med laboratorietest. De resterende tilfælde havde begrænset information eller havde formodende diagnoser af tuberkulose. Ingen af ​​de seks sager fandt sted i USA eller i Vesteuropa. En sag fandt sted i Canada hos en patient oprindeligt fra Indonesien, der for nylig havde besøgt Indonesien. Varigheden af ​​behandlingen med saxagliptin indtil rapporten om tuberkulose varierede fra 144 til 929 dage. Lymfocyttællinger efter behandlingen var konsekvent inden for referencenområdet for fire tilfælde. En patient havde lymfopeni inden påbegyndelse af saxagliptin, der forblev stabil gennem saxagliptinbehandling. Den endelige patient havde et isoleret lymfocyttælling under det normale cirka fire måneder før rapporten om tuberkulose. Der har ikke været nogen spontane rapporter om tuberkulose forbundet med saxagliptinbrug. Kausalitet er ikke blevet fastlagt, og der er for få tilfælde til dato til at afgøre, om tuberkulose er relateret til saxagliptinbrug.

Der har været et tilfælde af en potentiel opportunistisk infektion i den ublindede kontrollerede kliniske forsøgsdatabase til dato i en saxagliptin-behandlet patient, der udviklede mistanke om fødevarebårne dødelige Salmonella-sepsis efter ca. 600 dage med saxagliptinterapi. Der har ikke været nogen spontane rapporter om opportunistiske infektioner forbundet med saxagliptinbrug.

Vituationsskilte

Saxagliptin

Der er ikke observeret klinisk meningsfulde ændringer i vitale tegn hos patienter behandlet med saxagliptin alene eller i kombination med metformin HCl.

Laboratorieundersøgelser

Absolutte lymfocyttællinger

Saxagliptin

Der var et dosisrelateret gennemsnitligt fald i absolut lymfocyttælling observeret med saxagliptin. Fra en baseline gennemsnitlig absolut lymfocyttælling på ca. 2200 celler/mikrol gennemsnitlig fald på ca. 100 og 120 celler/mikrol med saxagliptin 5 mg og 10 mg i forhold til placebo blev observeret ved 24 uger i en samlet analyse af fem placebokontrollerede kliniske forsøg. Lignende effekter blev observeret, når saxagliptin 5 mg og metformin HCl blev coadministreret hos behandlingsnaive patienter sammenlignet med placebo og metformin HCl. Der blev ikke observeret nogen forskel for saxagliptin 2,5 mg i forhold til placebo. Andelen af ​​patienter, der blev rapporteret at have en lymfocyttælling ≤750 celler/mikrol, var 0,5% 1,5% 1,4% og 0,4% i henholdsvis saxagliptin 2,5 mg 5 mg 10 mg og placebogrupper. Hos de fleste patienter blev der ikke observeret gentagelse med gentagen eksponering for saxagliptin, skønt nogle patienter havde tilbagevendende fald ved genoplivning, der førte til seponering af saxagliptin. Faldet i lymfocytantal var ikke forbundet med klinisk relevante bivirkninger. Den 10 mg saxagliptindosis er ikke en godkendt dosering.

I SAVE -forsøget blev gennemsnitlige fald på ca. 84 celler/mikrol med saxagliptin i forhold til placebo observeret. Andelen af ​​patienter, der oplevede et fald i lymfocyttællinger til et antal på ≤750 celler/mikrol, var 1,6% (136/8280) og 1,0% (78/8212) på henholdsvis saxagliptin og placebo.

Den kliniske betydning af dette fald i lymfocyttælling i forhold til placebo er ikke kendt. Når klinisk indikeret, såsom i indstillinger af usædvanlige eller langvarige infektionslymfocyttælling, skal måles. Effekten af ​​saxagliptin på lymfocyttællinger hos patienter med lymfocytabnormaliteter (f.eks. Human immundefektvirus) er ukendt.

Vitamin B. ₁₂ Koncentrationer

Metformin HCl

I metformin-kliniske forsøg med 29-ugers varighed et fald til subnormale niveauer af tidligere normal serum vitamin B ₁₂ Niveauer blev observeret hos ca. 7% af patienterne.

Oplevelse af postmarketing

Yderligere bivirkninger er identificeret under anvendelse af kombiglyze XR saxagliptin eller metformin HCl. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hvad er azelastinhydrochlorid brugt til

Saxagliptin

• Gastrointestinale lidelser: Pancreatitis
• Immunsystemforstyrrelser: Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksisk angioødem og eksfoliative hudtilstande
• Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Rhabdomyolyse alvorlig og deaktiverende arthralgi
• Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Bullous Pemphigoid

Metformin HCl

• Hepatobiliære lidelser: Kolestatisk hepatocellulær og blandet hepatocellulær leverskade

Lægemiddelinteraktioner for Kombiglyze XR

Stærke hæmmere af CYP3A4/5 -enzymer

Ketoconazol øgede signifikant saxagliptineksponering. Lignende signifikante stigninger i plasmakoncentrationer af saxagliptin forventes med andre stærke CYP3A4/5 -hæmmere (f.eks. Atazanavir Clarithromycin indinavir itraconazol nefazodon Nelfinavir Ritonavir Saquinavir og telithromycin). Dosis af Kombiglyze XR skal begrænses til 2,5 mg saxagliptin, når den blev administreret med en stærk CYP3A4/5 -hæmmer [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Carboniske anhydraseinhibitorer

Topiramat eller andre carboniske anhydraseinhibitorer (f.eks. Zonisamidacetazolamid eller dichlorphenamid) forårsager ofte et fald i serumbicarbonat og inducerer ikke-anion-hulhyperchloremisk metabolisk acidose. Samtidig brug af disse lægemidler med Kombiglyze XR kan øge risikoen for mælkesyreales.

Lægemidler, der reducerer metformin -clearance

Concomitant use of drugs that interfere with common renal tubular transport systems involved in the renal elimination of metformin (e.g. organic cationic transporter-2 [OCT2]/multidrug and toxin extrusion [MATE] inhibitors such as ranolazine vandetanib dolutegravir and cimetidine) could increase systemic exposure to metformin and may increase the risk for lactic acidosis [see Klinisk farmakologi ]. Consider the benefits og risks of concomitant use.

Alkohol

Alkohol is known to potentiate the effect of Metformin on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze XR.

Insulin eller insulinsekretagoger

Insulin- og insulinsekretagoger er kendt for at forårsage hypoglykæmi. Samtidig brug af Kombiglyze XR med insulin eller en insulinsekretagoge kan kræve lavere doser af insulin eller insulinsekretagogen for at reducere risikoen for hypoglykæmi [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Medicin, der påvirker glykæmisk kontrol

Visse lægemidler har en tendens til at producere hyperglykæmi og kan føre til tab af glykæmisk kontrol. Disse medicin inkluderer thiazider og andre diuretika -kortikosteroider fenothiaziner skjoldbruskkirtelprodukter østrogener orale prævention fenytoin nikotinsyre sympatomimetika calciumkanal, der blokerer lægemidler og isoniazid. Når sådanne lægemidler administreres til en patient, der modtager Kombiglyze XR, observerer patienten nøje for tab af blodglukosekontrol. Når sådanne lægemidler trækkes tilbage fra en patient, der modtager Kombiglyze XR, observerer patienten nøje for hypoglykæmi.

Advarsler for Kombiglyze XR

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Kombiglyze XR

Mælkesyreasis

Der har været postmarketingstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis inklusive dødelige tilfælde. Disse tilfælde havde en subtil begyndelse og blev ledsaget af ikke -specifikke symptomer, såsom ubehagelige myalgier abdominal smerte respiratorisk nød eller øget somnolens; Imidlertid er hypotermi -hypotension og resistente bradyarytmier forekommet med alvorlig acidose.

Metformin-associeret mælkesyre acidose blev karakteriseret ved forhøjede blodlaktatkoncentrationer (> 5 mmol/liter) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) og et forøget laktat: pyruvatforhold; Metformin -plasmaniveauer generelt> 5 mcg/ml. Metformin reducerer leveroptagelsen af ​​laktat stigende laktatblodniveauer, hvilket kan øge risikoen for mælkesyreose, især hos patienter, der er i fare.

Hvis der er mistanke om metformin-associeret mælkesyre acidose, bør der anføres generelle støttende foranstaltninger, der straks skal indføres i et hospitalindstilling sammen med øjeblikkelig seponering af Kombiglyze XR.

Hos Kombiglyze XR-behandlede patienter med en diagnose eller en stærk mistanke om mælkesyreosis anbefales hæmodialyse til at korrigere acidose og fjerne akkumuleret metformin (metformin HCI er dialet med en clearance på op til 170 ml/minut under gode hæmodynamiske betingelser). Hemodialyse har ofte resulteret i reversering af symptomer og bedring.

Uddann patienter og deres familier om symptomerne på mælkesyre acidose, og hvis disse symptomer forekommer, instruerer dem til at afbryde Kombiglyze XR og rapportere disse symptomer til deres sundhedsudbyder.

For hver af de kendte og mulige risikofaktorer for metformin-associerede mælkesyre-acidose-anbefalinger til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreose er nedenfor:

Nedskærmning af nyren

Den post-markedsføring af metformin-associerede mælkesyreasis-tilfælde forekom primært hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion. Risikoen for akkumulering af metformin og metformin-associeret mælkesyre acidose øges med sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion, fordi metformin væsentligt udskilles af nyrerne. Kliniske anbefalinger baseret på patientens nyrefunktion inkluderer [se Klinisk farmakologi ]:

• Før du startede kombiglyze XR, skal du opnå en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR).
• Kombiglyze XR is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/minute/1.73 m ² [se Kontraindikationer ].
• Initiering af Kombiglyze XR anbefales ikke hos patienter med EGFR mellem 30 og 45 ml/minut/1,73 m ² .
• Få en EGFR mindst årligt hos alle patienter, der tager Kombiglyze XR. Hos patienter med øget risiko for udvikling af nedsat nyrefunktion (f.eks. Den ældre) nyrefunktion bør vurderes hyppigere.
• Hos patienter, der tager Kombiglyze XR, hvis EGFR senere falder under 45 ml/minut/1,73 m ² Evaluer fordelen og risikoen for fortsat terapi.

Lægemiddelinteraktioner

Den samtidige anvendelse af Kombiglyze XR med specifikke lægemidler kan øge risikoen for metformin-associeret mælkesyreose: dem, der forringer nyrefunktion, resulterer i betydelig hæmodynamisk ændring, forstyrrer syrebaseret balance eller øger metforminakkumulering [se Lægemiddelinteraktioner ]. Derefore consider more frequent monitoring of patients.

Alder 65 eller mere

Risikoen for metformin-associeret mælkesyreasis øges med patientens alder, fordi ældre patienter har en større sandsynlighed for at have leverhuger eller hjertesmidling end yngre patienter. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Radiologiske undersøgelser med kontrast

Administration af intravaskulære ioderede kontrastmidler hos metformin-behandlede patienter har ført til et akut fald i nyrefunktionen og forekomsten af ​​mælkesyreose. Stop Kombiglyze XR på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mellem 30 og 60 ml/min/1,73 m ² ; Hos patienter med en historie med leverfunktionalkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Evaluere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren og genstart Kombiglyze XR, hvis nyrefunktionen er stabil.

Kirurgi og andre procedurer

Tilbageholdelse af mad og væsker under kirurgiske eller andre procedurer kan øge risikoen for volumenudtømning hypotension og nedsat nyrefunktion. Kombiglyze XR bør midlertidigt afbrydes, mens patienter har begrænset fødevare- og væskeindtagelse.

Hypoxiske tilstande

Flere af de post-markedsføringstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis forekom i indstillingen af ​​akut kongestiv hjertesvigt (især når det ledsages af hypoperfusion og hypoxæmi). Kardiovaskulær sammenbrud (chok) akut myokardieinfarkt sepsis og andre tilstande forbundet med hypoxæmi er blevet forbundet med mælkesyreose og kan også forårsage prerenal azotæmi. Når sådanne begivenheder forekommer, ophører Kombiglyze XR.

Overdreven alkoholindtagelse

Alkohol potentiates the effect of Metformin on lactate metabolism og this may increase the risk of Metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze XR.

Leverskrivning i leveren

Patienter med nedsat leverfunktion har udviklet sig med tilfælde af metformin-associeret mælkesyre acidose. Dette kan skyldes nedsat laktatafstand, hvilket resulterer i højere laktatblodniveauer. Undgå derfor brug af Kombiglyze XR hos patienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversygdom.

Pancreatitis

Der har været efter markedsføringsrapporter om akut pancreatitis hos patienter, der tager saxagliptin. I en hjerte -kar -resultatforsøg, der tilmeldte deltagere med etablerede aterosklerotiske hjerte -kar -sygdomme (ASCVD) eller flere risikofaktorer for ASCVD -tilfælde af konkrete akutte pancreatitis, blev bekræftet hos 17 af 8240 (NULL,2%) patienter, der modtog saxagliptin sammenlignet med 9 af 8173 (NULL,1%) modtog placering af placeringen. Forudgående risikofaktorer for pancreatitis blev identificeret hos 88% (15/17) af de patienter, der fik saxagliptin og i 100% (9/9) af de patienter, der fik placebo.

Efter påbegyndelse af Kombiglyze XR observerer patienter til tegn og symptomer på pancreatitis. Hvis pancreatitis straks mistænkes for at afbryde Kombiglyze XR og starte passende styring. Det er ukendt, om patienter med en historie med pancreatitis har en øget risiko for udviklingen af ​​pancreatitis, mens de bruger Kombiglyze XR.

Hjertesvigt

I et hjerte -kar -resultater, der tilmeldte deltagere, der tilmelder deltagerne med etablerede ASCVD eller flere risikofaktorer for ASCVD (NAVE -forsøg), blev flere patienter randomiseret til saxagliptin (289/8280 3,5%) hospitaliseret for hjertesvigt sammenlignet med patienter randomiseret til placebo (228/8212 2.8%). I en tid-til-første-begivenhedsanalyse var risikoen for hospitalisering for hjertesvigt højere i saxagliptin-gruppen (estimeret fareforhold: 1,27; 95% CI: 1,07 1,51). Patienter med en tidligere historie med hjertesvigt og patienter med nedsat nyrefunktion havde en højere risiko for hospitalisering af hjertesvigt uanset behandlingsopgaver.

Overvej risikoen og fordelene ved Kombiglyze XR, inden behandlingen påbegyndes hos patienter med en højere risiko for hjertesvigt. Observer patienter for tegn og symptomer på hjertesvigt under terapi. Rådgiv patienter om de karakteristiske symptomer på hjertesvigt og til straks at rapportere sådanne symptomer. Hvis hjertesvigt udvikler evaluering og styrer i henhold til de nuværende plejestandarder og overvejer ophør af Kombiglyze XR.

Vitamin B. ₁₂ Koncentrationer

I kontrollerede kliniske forsøg med metformin af 29-ugers varighed Et fald til subnormale niveauer af tidligere normal serum vitamin B ₁₂ Niveauer uden kliniske manifestationer blev observeret hos ca. 7% af patienterne. Sådan falder muligvis på grund af interferens med B ₁₂ Absorption fra B ₁₂ -intrinsisk faktorkompleks kan være forbundet med anæmi, men ser ud til at være hurtigt reversibel med seponering af metformin eller vitamin B ₁₂ Tilskud. Visse individer (dem med utilstrækkelig vitamin B ₁₂ eller calciumindtagelse eller absorption) ser ud til at være disponeret for at udvikle subnormalt vitamin B ₁₂ niveauer. Mål hæmatologiske parametre på årsbasis og vitamin B ₁₂ Med 2 til 3-årige intervaller hos patienter på Kombiglyze XR og administrer eventuelle abnormiteter [se Bivirkninger ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use Of Insulin eller insulinsekretagoger

Saxagliptin

Når saxagliptin blev anvendt i kombination med insulin eller en insulinsekretagoge, blev forekomsten af ​​bekræftet hypoglykæmi forøget over den af ​​placebo anvendt i kombination med insulin eller en insulinsekretagoge [se Bivirkninger ]. Derefore a lower dosage of insulin or an insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Kombiglyze XR.

Metformin HCl

Hypoglykæmi does not occur in patients receiving Metformin alone under usual circumstances of use but could occur when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents (such as sulfonylureas og insulin) or ethanol. Elderly debilitated or malnourished patients og those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Hypoglykæmi may be difficult to recognize in the elderly og in people who are taking beta-adrenergic blocking medicin.

Informer patienter, der bruger disse samtidige medicin af risikoen for hypoglykæmi, og uddanne dem om tegn og symptomer på hypoglykæmi.

Overfølsomhedsreaktioner

Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med saxagliptin. Disse reaktioner inkluderer anafylakse angioødem og eksfoliative hudtilstande. Begyndelsen af ​​disse reaktioner forekom inden for de første 3 måneder efter påbegyndelse af behandling med saxagliptin med nogle rapporter, der forekom efter den første dosis. Hvis der er mistanke om en alvorlig overfølsomhedsreaktion, er det mistanke Bivirkninger ].

Brug forsigtighed hos en patient med en historie med angioødem til en anden dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) -inhibitor, fordi det er ukendt, om sådanne patienter vil være disponeret for angioødem med Kombiglyze XR.

Alvorlig og deaktiverende arthralgi

Der har været efter markedsføringsrapporter om svær og deaktiverende arthralgi hos patienter, der tager DPP4-hæmmere. Tiden til symptomdebut efter påbegyndelse af lægemiddelterapi varierede fra en dag til år. Patienter oplevede lindring af symptomer ved seponering af medicinen. En undergruppe af patienter oplevede en gentagelse af symptomer, når de genstarter det samme lægemiddel eller en anden DPP4 -hæmmer. Overvej DPP4 -hæmmere som en mulig årsag til alvorlige ledssmerter og afbryde lægemidlet, hvis det er relevant.

Bullous Pemphigoid

Pemphigoid efter markedsføring af bullous pemphigoid, der kræver indlæggelse, er rapporteret ved DPP-4-hæmmerbrug. I rapporterede tilfælde genvundet patienter typisk med topisk eller systemisk immunsuppressiv behandling og seponering af DPP-4-hæmmeren. Bed patienter om at rapportere udvikling af blemmer eller erosioner, mens de modtager Kombiglyze XR. Hvis der er mistanke om bullous pemphigoid, skal Kombiglyze XR afbrydes, og henvisning til en hudlæge skal overvejes til diagnose og passende behandling.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Mælkesyreasis

Risikoen ved mælkesyreasose på grund af metformin -komponenten dens symptomer og tilstande, der disponerer for dens udvikling som anført i ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER skal forklares til patienter. Patienter bør rådes til at afbryde Kombiglyze XR med det samme og straks underrette deres sundhedsudbyder, hvis uforklarlig hyperventilationsmyalgi -ubehag usædvanlige somnolens svimmelhed langsom eller uregelmæssig hjerteslagsfølelse af at føle kold (især i ekstremiteterne) eller andre ikke -specifikke symptomer. Gastrointestinale symptomer er almindelige under initiering af metforminbehandling og kan forekomme under påbegyndelse af Kombiglyze XR -terapi; Patienter bør dog konsultere deres læge, hvis de udvikler uforklarlige symptomer. Selvom gastrointestinale symptomer, der forekommer efter stabilisering, er usandsynligt, at det er lægemiddelrelateret, en sådan forekomst af symptomer skal evalueres for at bestemme, om det kan skyldes mælkesyreose eller anden alvorlig sygdom.

Patienter skal rådes mod overdreven alkoholindtagelse, mens de modtager Kombiglyze XR.

Patienter skal informeres om vigtigheden af ​​regelmæssig test af nyrefunktion og hæmatologiske parametre, når de modtager behandling med Kombiglyze XR. Instruer patienter om at informere deres læge om, at de tager Kombiglyze XR inden enhver kirurgisk eller radiologisk procedure som midlertidig seponering af Kombiglyze XR kan være påkrævet, indtil nyrefunktionen er blevet bekræftet at være normal [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Informer patienter om, at der er rapporteret om akut pancreatitis under anvendelse af saxagliptin efter markedsføring. Uddann patienter om, at vedvarende alvorlige mavesmerter, der undertiden stråler bagpå, som måske eller måske ikke ledsages af opkast, er det kendetegnende symptom på akut pancreatitis. Instruer patienter om straks at afbryde Kombiglyze XR og kontakte deres sundhedsudbyder, hvis der opstår vedvarende alvorlig mavesmerter [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Hjertesvigt

Informer patienter om tegn og symptomer på hjertesvigt. Inden du påbegynder Kombiglyze XR, skal du spørge patienter, om de har en historie med hjertesvigt eller andre risikofaktorer for hjertesvigt, herunder moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion. Instruer patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt, hvis de oplever symptomer på hjertesvigt, herunder stigende åndenød hurtig stigning i vægt eller hævelse af fødderne [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin eller insulinsekretagoger

Informer patienter om, at hypoglykæmi kan forekomme, især når insulin eller en insulinsekretagoge anvendes i kombination med Kombiglyze XR. Uddann patienter om risici -symptomer og passende håndtering af hypoglykæmi [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhedsreaktioner

Patienter skal informeres om, at alvorlige allergiske (overfølsomhed) reaktioner, såsom angioødemanafylaksi og eksfoliative hudtilstande, er rapporteret under anvendelse af saxagliptin efter markedsføring af saxagliptin. Hvis symptomer på disse allergiske reaktioner (som f.eks ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Alvorlig og deaktiverende arthralgi

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Bullous Pemphigoid

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Administrationsinstruktioner

Patienter skal informeres om, at Kombiglyze XR skal sluges hel og ikke knuses eller tygges, og at de inaktive ingredienser lejlighedsvis kan fjernes i fæces som en blød masse, der kan ligne den originale tablet.

Savnet dosis

Hvis en dosis går glip af, skal du rådgive patienter om at tage Kombiglyze XR, så snart de husker, medmindre det er tid for deres næste dosis, instruerer patienter om ikke at tage to doser af Kombliglyze XR på samme tid.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Kombiglyze XR

Der er ikke udført nogen dyreforsøg med de kombinerede produkter i Kombiglyze XR for at evaluere carcinogenese -mutagenese eller forringelse af fertiliteten. Følgende data er baseret på undersøgelser med saxagliptin og metformin administreret individuelt.

Saxagliptin

Carcinogenese

Karcinogenicitet blev evalueret i 2-årige undersøgelser udført i CD-1 mus og Sprague-Dawley-rotter. Saxagliptin øgede ikke forekomsten af ​​tumorer hos mus doseret oralt ved 50 250 og 600 mg/kg op til 870 gange (hanner) og 1165 gange (hunner) den 5 mg/dag kliniske dosis baseret på AUC. Saxagliptin øgede ikke forekomsten af ​​tumorer hos rotter doseret oralt ved 25 75 150 og 300 mg/kg op til 355 gange (mænd) og 2217 gange (hunner) den 5 mg/dag kliniske dosis baseret på AUC.

Mutagenese

Saxagliptin was not mutagenic or clastogenic in a battery of genotoxicity tests (Ames bacterial mutagenesis human og rat lymphocyte cytogenetics rat bone marrow micronucleus og DNA repair assays). De active metabolite of saxagliptin was not mutagenic in an Ames bacterial assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

Saxagliptin administered to rats had no effect on fertility or the ability to maintain a litter at exposures up to 603-times og 776-times the 5 mg clinical dosis in males og females based on AUC.

Metformin HCl

Carcinogenese

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i rotter (doseringsvarighed på 104 uger) og mus (doseringsvarighed på 91 uger) ved doser op til og med henholdsvis 900 mg/kg/dag og 1500 mg/kg/dag. Disse doser er begge cirka 4 gange den maksimale anbefalede menneskelige daglige dosis på 2000 mg baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Der blev ikke fundet noget bevis for kræftfremkaldelse med metformin i hverken han- eller hunmus. Tilsvarende var der ikke noget tumorigenisk potentiale observeret med metformin hos hanrotter. Der var dog en øget forekomst af godartede stromale livmoderpolypper hos hunrotter behandlet med 900 mg/kg/dag.

Mutagenese

Der var ingen tegn på et mutagen potentiale for metformin i følgende In vitro Tests: Ames test (S. typhimurium) genmutationstest (muselymfomceller) eller kromosomale afvigelser -test (humane lymfocytter). Resulterer i forgæves Musmikronukleus -test var også negativ.

Værdiforringelse af fertiliteten

Fertiliteten af ​​mandlige eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin, når de blev administreret i doser så høje som 600 mg/kg/dag, hvilket er cirka 3 gange den maksimale anbefalede humane daglige dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Begrænsede tilgængelige data med kombiglyze XR eller saxagliptin hos gravide kvinder er ikke tilstrækkelige til at bestemme en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter og spontanabort. Offentliggjorte forsøg med metforminbrug under graviditet har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekt eller spontanabortrisiko [se Data ].

Ingen negative udviklingseffekter uafhængigt af mødre -toksicitet blev observeret, da saxagliptin og metformin blev administreret separat eller i kombination til gravide rotter og kaniner i den periode med organogenese [se Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter er 6 til 10% hos kvinder med præ-gestational diabetes med en HBA1C større end 7 og er rapporteret at være så høj som 20 til 25% hos kvinder med en HBA1C større end 10. Den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditeten øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose præeklampsi spontane aborter for tidlig fødsel stadig fødsel og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger fosterets risiko for større fødselsdefekter dødfødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Dyredata

Saxagliptin

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser blev saxagliptin administreret til gravide rotter og kaniner i perioden med organogenese svarende til den første trimester af menneskelig graviditet. Ingen negative udviklingseffekter blev observeret i begge arter ved eksponeringer 1503-og 152 gange den 5 mg kliniske dosis hos rotter og kaniner baseret på AUC. Saxagliptin krydser morkagen ind i fosteret efter dosering i gravide rotter.

I en prenatal og postnatal udviklingsundersøgelse blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter i mødre rotter indgivet saxagliptin fra drægtighedsdag 6 til laktationsdag 21 ved eksponeringer op til 470 gange den 5 mg klinisk dosis baseret på AUC.

Metformin HCl

Metformin HCl did not cause adverse developmental effect when administered to pregnant Sprague Dawley rats og rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2-og 6-times a 2000 mg clinical dosis based on body surface area (mg/m ² ) for henholdsvis rotter og kaniner.

Saxagliptin og Metformin

Saxagliptin og Metformin coadministered to pregnant rats og rabbits during the period of organogenesis did not result in adverse developmental effects considered clinically relevant in either species. Doses tested in rats provided exposure up to 100-og 10-times clinical exposure og dosiss tested in rabbits provided exposure up to 249-og 1-times clinical exposure relative to the clinical dosis of 5 mg saxagliptin og 2000 mg Metformin. Minor skeletal abnormalities associated with maternal toxicity were observed in rats. I rabbits coadministration was poorly tolerated in a subset of mothers (12 of 30) resulting in death moribundity or abortion. However among surviving mothers with evaluable litters maternal toxicity was limited to marginal reductions in body weight over the course of gestation days 21 to 29 associated with fetal body weight decrements of 7% og a low incidence of delayed ossification of the fetal hyoid bone.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​Kombiglyze XR eller saxagliptin i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Begrænsede offentliggjorte undersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk [se Data ]. However there is insufficient information on the effects of Metformin on the breastfed infant og no available information on the effects of Metformin on milk production. Saxagliptin is present in the milk of lactating rats [se Data ].

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Kombiglyze XR og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Kombiglyze XR eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Data

Menneskelige data

Offentliggjorte kliniske laktationsundersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk, hvilket resulterede i spædbarnsdoser ca. 0,11% til 1% af moderens vægtjusterede dosering og et mælk/plasmasforhold i området mellem 0,13 og 1.. Imidlertid var undersøgelserne ikke designet til bestemt at fastlægge risikoen for anvendelse af metformin under avelsestørrelse på grund af små prøvestørrelser og begrænsede skadelige hændelsesdata, der blev samlet i infant.

Dyredata

Der er ikke udført nogen undersøgelser med ammende dyr med de kombinerede komponenter i Kombiglyze XR. I undersøgelser, der udføres med de individuelle komponenter, udskilles både saxagliptin og metformin i mælken hos ammende rotter. Saxagliptin udskilles i mælken fra ammende rotter ved ca. et forhold på 1: 1 med plasmadæggekoncentrationer.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Kombiglyze XR som et supplement til kost og træning for at forbedre glykæmisk kontrol hos patienter med type 2 -diabetes mellitus er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter.

Effektiviteten af ​​saxagliptin blev ikke demonstreret i en 26-ugers placebokontrolleret dobbeltblind randomiseret klinisk forsøg med en 26-ugers sikkerhedsudvidelse (NCT03199053) hos 164 pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes mellitus.

Geriatrisk brug

Kombiglyze XR

Ældre patienter er mere tilbøjelige til at have reduceret nyrefunktionen. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Saxagliptin

I de syv dobbeltblinde kontrollerede kliniske sikkerheds- og effektivitetsforsøg med saxagliptin i alt 4751 (NULL,0%) af de 11301 patienter, der blev randomiseret til saxagliptin, var 65 år og over og 1210 (NULL,7%) var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem patienter 65 år og ældre og yngre voksne patienter.

Metformin HCl

Kontrollerede kliniske forsøg med metformin inkluderede ikke tilstrækkeligt antal ældre patienter til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi og den højere risiko for mælkesyreasis. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Nedskærmning af nyren

Saxagliptin

I en 12-ugers randomiseret placebokontrolleret forsøg blev saxagliptin 2,5 mg administreret til 85 patienter med moderat (n = 48) eller svær (n = 18) nyrestilling eller slutstadie nyresygdom (ESRD) (n = 19) [se Kliniske studier ]. De incidence of adverse events including serious adverse events og discontinuations due to adverse events was similar between saxagliptin og placebo. De overall incidence of reported hypoglycemia was 20% among patients treated with saxagliptin 2.5 mg og 22% among patients treated with placebo. Four saxagliptin-treated patients (4.7%) og three placebo-treated patients (3.5%) reported at least one episode of confirmed symptomatic hypoglycemia (accompanying fingerstick glucose ≤50 mg/dL).

Metformin HCl

Metformin udskilles væsentligt af nyrerne, og risikoen for metforminakkumulering og mælkesyreose øges med graden af ​​nedsat nyrefunktion. Kombiglyze XR er kontraindiceret hos svækkelse af alvorlig nyrefunktion med en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) under 30 ml/min/1,73 m ² [se Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Anvendelse af metformin hos patienter med leverfunktion har været forbundet med nogle tilfælde af mælkesyreasis. Kombiglyze XR anbefales ikke hos patienter med leverfunktion [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Overdoseringsoplysninger til Kombiglyze XR

Saxagliptin

I et kontrolleret klinisk forsøg indgivet en gang dagligt oralt saxagliptin hos raske forsøgspersoner i doser op til 400 mg dagligt i 2 uger (80 gange MRHD) havde ingen dosisrelaterede kliniske bivirkninger og ingen klinisk meningsfuld effekt på QTC-interval eller hjerterytme.

I tilfælde af en overdosis initierer passende understøttende behandling som dikteret af patientens kliniske status. Saxagliptin og dets aktive metabolit fjernes ved hæmodialyse (23% af dosis over 4 timer). Kontakt Poison Help Line (1-800-222-1222) eller en medicinsk toksikolog for yderligere overdoseringsstyringsanbefalinger.

Metformin HCl

Overdosering af metformin HCl har forekommet, herunder indtagelse af mængder større end 50 gram. Hypoglykæmi blev rapporteret i ca. 10% af tilfældene, men der er ikke etableret nogen årsagssammenhæng med metformin HCL. Mælkesyreasis er rapporteret i ca. 32% af sager om overdosering af metformin [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Derefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom Metformin overdosage is suspected.

Kontraindikationer for Kombiglyze XR

Kombiglyze XR is contraindicated in patients with:

• Alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR under 30 ml/min/1,73 m ² ).
• Akut eller kronisk metabolisk acidose inklusive diabetisk ketoacidose. Diabetisk ketoacidose skal behandles med insulin.
• En historie med en alvorlig overfølsomhedsreaktion på saxagliptin metformin HCI eller nogen af ​​ingredienserne i Kombliglyze XR. Reaktioner såsom anafylaksisk angioødem eller eksfoliative hudtilstande er rapporteret [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Kombiglyze XR

Handlingsmekanisme

Kombiglyze XR

Kombiglyze XR contains two antihyperglycemic medications: saxagliptin a dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitor og Metformin HCl a biguanide.

Saxagliptin

Forøgede koncentrationer af inkretinhormoner, såsom glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP), frigøres i blodbanen fra tyndtarmen som respons på måltider. Disse hormoner forårsager insulinfrigivelse fra pancreas-beta-cellerne på en glukoseafhængig måde, men inaktiveres af DPP4-enzymet inden for få minutter. GLP-1 sænker også glucagon-sekretion fra pancreas-alfa-celler, der reducerer lever-glukoseproduktionen. Hos patienter med type 2-diabetes er mellitus-koncentrationer af GLP-1 reduceret, men insulinresponset på GLP-1 bevares. Saxagliptin er en konkurrencedygtig DPP4-hæmmer, der bremser inaktiveringen af ​​incretin-hormonerne og derved øger deres blodbane-koncentrationer og reducerer faste og postprandiale glukosekoncentrationer på en glukoseafhængig måde hos patienter med type 2-diabetes mellitus.

Metformin HCl

Metformin forbedrer glukosetolerance hos patienter med type 2 -diabetes mellitus, der sænker både basal og postprandial plasmaglukose. Metformin mindsker leverens glukoseproduktion mindsker tarmabsorptionen af ​​glukose og forbedrer insulinfølsomheden ved at øge perifer glukoseoptagelse og anvendelse. I modsætning til sulfonylurinstoffer producerer metformin ikke hypoglykæmi hos patienter med type 2 -diabetes mellitus eller hos raske personer undtagen under usædvanlige omstændigheder [se ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ] og forårsager ikke hyperinsulinæmi. Med metforminterapi forbliver insulinsekretion uændret, mens fastende insulinniveauer og daglang plasmainsulinrespons faktisk kan falde.

Farmakodynamik

Saxagliptin

Hos patienter med type 2-diabetes inhiberer mellitus-administration af saxagliptin DPP4-enzymaktivitet i en 24-timers periode. Efter en oral glukosebelastning eller et måltid resulterede denne DPP4-hæmning i en 2-til-3-fold stigning i cirkulerende niveauer af aktive GLP-1 og GIP nedsatte glukagonkoncentrationer og øget glukoseafhængig insulinsekretion fra pancreas-beta-celler. Stigningen i insulin og fald i glukagon var forbundet med lavere fastende glukosekoncentrationer og reduceret glukoseudflugt efter en oral glukosebelastning eller et måltid.

Hjertelektrofysiologi

Saxagliptin

I en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret 4-vejs crossover-aktiv komparatorforsøg ved anvendelse af moxifloxacin i 40 raske forsøgspersoner var saxagliptin ikke forbundet med klinisk meningsfuld forlængelse af QTC-intervallet eller hjerterytme ved daglige doser op til 40 mg (8 gange MRHD).

Farmakokinetik

Kombiglyze XR

Bioækvivalens og fødeeffekt af Kombiglyze XR blev karakteriseret under diæt med lavt kalorieindhold. Den lave kalorieindholdsdiæt bestod af 324 kcal med måltidsammensætning, der indeholdt 11,1% protein 10,5% fedt og 78,4% kulhydrat. Resultaterne af bioækvivalensundersøgelser i raske forsøgspersoner demonstrerede, at Kombiglyze XR -kombinationstabletter er bioækvivalente til samtidig administration af tilsvarende doser af saxagliptin (Onglyza ^® ) og metformin HCL forlænget frigivelse som individuelle tabletter under Fed-betingelser.

Saxagliptin

Farmakokinetikken af ​​saxagliptin og dets aktive metabolit 5-hydroxy saxagliptin var ens hos raske personer og hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Cmax- og AUC -værdierne for saxagliptin og dets aktive metabolit steg proportionalt i 2,5 til 400 mg dosisområdet. Efter en 5 mg enkelt oral dosis af saxagliptin til sunde forsøgspersoner var de gennemsnitlige plasma -AUC -værdier for saxagliptin og dets aktive metabolit henholdsvis 78 ng • H/ml og 214 ng • H/ml. De tilsvarende plasma -Cmax -værdier var henholdsvis 24 ng/ml og 47 ng/ml. Den gennemsnitlige variation (%CV) for AUC og Cmax for både saxagliptin og dets aktive metabolit var mindre end 25%.

Der blev ikke observeret nogen mærkbar ophobning af hverken saxagliptin eller dets aktive metabolit med gentagen dosering af dosering på en gang dagligt på ethvert dosisniveau. Ingen dosis- og tidsafhængighed blev observeret i clearance af saxagliptin og dets aktive metabolit over 14 dage med dosering af en gang dagligt med saxagliptin i doser i området fra 2,5 til 400 mg.

Metformin HCl

Metformin Cmax med udvidet frigivelse opnås med en medianværdi på 7 timer og en rækkevidde på 4 til 8 timer. Ved stabil tilstand er AUC og Cmax mindre end dosis proportional for metformin udvidet frigivelse inden for området 500 til 2000 mg. Efter gentagen administration af metformin akkumulerede metformin med udvidet frigivelse ikke i plasma. Metformin udskilles uændret i urinen og gennemgår ikke levermetabolisme. De maksimale plasmaniveauer af metformin-udgivelses-tabletter med udvidet frigivelse er ca. 20% lavere sammenlignet med den samme dosis af metformin-tabletter med øjeblikkelig frigivelse, men omfanget af absorption (målt ved AUC) er ens mellem tabletter med udvidet frigivelse og tabletter med øjeblikkelig frigivelse.

Absorption

Saxagliptin

Mediantiden til maksimal koncentration (Tmax) efter 5 mg en gang daglig dosis var 2 timer for saxagliptin og 4 timer for dets aktive metabolit.

Metformin HCl

Efter en enkelt oral dosis af metformin opnås cmax med udvidet frigivelse opnås med en medianværdi på 7 timer og en rækkevidde fra 4 til 8 timer.

Effekt af mad

Saxagliptin

Administration med et måltid med højt fedtindhold resulterede i en stigning i Tmax af saxagliptin med cirka 20 minutter sammenlignet med fastede forhold. Der var en stigning på 27% i AUC af saxagliptin, når det blev givet med et måltid sammenlignet med fastede forhold. Mad har ingen signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​saxagliptin, når den administreres som kombiglyze xr -kombinationstabletter.

Metformin HCl

Selvom omfanget af metforminabsorption (målt ved AUC) fra metforminet med udvidet frigivelse steg med ca. 50%, når der blev givet mad, var der ingen virkning af mad på Cmax og Tmax af metformin. Både måltider med høje og fedtfattige havde den samme effekt på farmakokinetikken for metformin udvidet frigivelse. Mad har ingen signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​metformin, når den administreres som kombiglyze XR -kombinationstabletter.

Fordeling

Saxagliptin

De In vitro Proteinbinding af saxagliptin og dets aktive metabolit i humant serum er ubetydelig. Derfor forventes ændringer i blodproteinniveauer i forskellige sygdomstilstande (f.eks. Nyren eller leverfunktion) ikke at ændre dispositionen af ​​saxagliptin.

Metformin HCl

Fordeling studies with extended-release Metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of Metformin following single oral dosiss of immediate-release Metformin 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins in contrast to sulfonylureas which are more than 90% protein bound. Metformin partitions into erythrocytes most likely as a function of time. Metformin is negligibly bound to plasma proteins og is therefore less likely to interact with highly protein-bound drugs such as salicylates sulfonamides chloramphenicol og probenecid as compared to the sulfonylureas which are extensively bound to serum proteins.

Eliminering

Metabolisme

Saxagliptin

De metabolism of saxagliptin is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). De major metabolite of saxagliptin is also a DPP4 inhibitor which is one-half as potent as saxagliptin. Derefore strong CYP3A4/5 inhibitors og inducers will alter the pharmacokinetics of saxagliptin og its active metabolite [se Lægemiddelinteraktioner ].

Metformin HCl

Intravenøse enkeltdosisundersøgelser i raske forsøgspersoner viser, at metformin udskilles uændret i urinen og ikke gennemgår levermetabolisme (ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker) eller galdesudskillelse.

Metabolisme studies with extended-release Metformin tablets have not been conducted.

Udskillelse

Saxagliptin

Saxagliptin is eliminated by both renal og hepatic pathways. Following a single 50 mg dosis of ¹⁴ Csaxagliptin 24% 36% og 75% af dosis blev udskilt i urinen som henholdsvis saxagliptin dets aktive metabolit og total radioaktivitet. Den gennemsnitlige renal clearance af saxagliptin (∼230 ml/min) var større end den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtreringshastighed (∼120 ml/min), hvilket antyder en vis aktiv renal udskillelse. I alt 22% af den administrerede radioaktivitet blev udvundet i fæces, der repræsenterede brøkdelen af ​​saxagliptindosis, der blev udskilt i galden og/eller uabsorberet medikament fra mave -tarmkanalen. Efter en enkelt oral dosis af saxagliptin 5 mg til sunde forsøgspersoner var den gennemsnitlige plasmaterminal halveringstid (T1/2) for saxagliptin og dets aktive metabolit henholdsvis 2,5 og 3,1 timer.

Metformin HCl

Nyreklarering er cirka 3,5 gange større end kreatinin -clearance, hvilket indikerer, at rørformet sekretion er den vigtigste vej til eliminering af metformin. Efter oral administration elimineres ca. 90% af det absorberede lægemiddel via nyreruten inden for de første 24 timer med en plasma-eliminering halveringstid på cirka 6,2 timer. I blod er elimineringshalveringstiden cirka 17,6 timer, hvilket antyder, at erythrocytmassen kan være et distributionsrum.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Saxagliptin

Ingen doseringsjustering anbefales baseret på alder alene. Ældre forsøgspersoner (65-80 år) havde 23% og 59% højere geometrisk gennemsnit CMAX og geometriske gennemsnitlige AUC-værdier for saxagliptin end unge forsøgspersoner (18-40 år). Forskelle i aktiv metabolit farmakokinetik mellem ældre og unge forsøgspersoner afspejlede generelt forskellene, der blev observeret i saxagliptin farmakokinetik. Forskellen mellem farmakokinetikken af ​​saxagliptin og den aktive metabolit hos unge og ældre personer skyldes sandsynligvis flere faktorer, herunder faldende nyrefunktion og metabolisk kapacitet med stigende alder. Alder blev ikke identificeret som et signifikant covariat på den tilsyneladende clearance af saxagliptin og dets aktive metabolit i populationens farmakokinetiske analyse.

Metformin HCl

Begrænsede data fra kontrollerede farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos raske ældre personer antyder, at den samlede plasmaklarering af metformin reduceres, at halveringstiden forlænges, og Cmax øges sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. Fra disse data ser det ud til, at ændringen i metformin farmakokinetik med aldring primært redegøres for af en ændring i nyrefunktion.

Mandlige og kvindelige patienter

Saxagliptin

Ingen doseringsjustering anbefales baseret på køn. Der blev ikke observeret nogen forskelle i saxagliptin farmakokinetik mellem mænd og kvinder. Sammenlignet med mænd havde hunner ca. 25% højere eksponeringsværdier for den aktive metabolit end mænd, men denne forskel vil sandsynligvis ikke være af klinisk relevans. Køn blev ikke identificeret som et signifikant covariat på den tilsyneladende clearance af saxagliptin og dets aktive metabolit i populationens farmakokinetiske analyse.

Metformin HCl

Metformin -farmakokinetiske parametre var ikke forskellige mellem raske forsøgspersoner og patienter med type 2 -diabetes mellitus, når de blev analyseret i henhold til køn (hanner = 19 hunner = 16). Tilsvarende i kontrollerede kliniske studier hos patienter med type 2 -diabetes mellitus var den antihyperglykæmiske virkning af metformin sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Racemæssige eller etniske grupper

Saxagliptin

Ingen doseringsjustering anbefales baseret på race. Befolkningen farmakokinetisk analyse sammenlignede farmakokinetikken af ​​saxagliptin og dets aktive metabolit hos 309 hvide forsøgspersoner med 105 forsøgspersoner af andre racer (bestående af seks racegrupper). Ingen signifikant forskel i farmakokinetikken af ​​saxagliptin og dets aktive metabolit blev påvist mellem disse to populationer.

Metformin HCl

Ingen undersøgelser af metformin farmakokinetiske parametre i henhold til race er blevet udført. I kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin hos patienter med type 2 -diabetes mellitus var den antihyperglykæmiske virkning sammenlignelig hos hvide (n = 249) sort eller afroamerikaner (n = 51) og latinamerikansk eller latino -etnicitet (n = 24).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Saxagliptin

Der blev udført en enkeltdosis-mærketforsøg for at evaluere farmakokinetikken af ​​saxagliptin (10 mg dosis) hos personer med forskellige grader af kronisk nyrefunktion sammenlignet med individer med normal nyrefunktion. Doseringen på 10 mg er ikke en godkendt dosering. Graden af ​​nedsat nyrefunktion påvirkede ikke Cmax af saxagliptin eller dets metabolit. Hos personer med moderat nedsat nyrefunktion med EGFR 30 til mindre end 45 ml/min/1,73 m ² Alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR 15 til mindre end 30 ml/min/1,73 m ² ) og ESRD -patient på hæmodialyse AUC -værdierne af saxagliptin eller dets aktive metabolit var> 2 gange højere end AUC -værdier hos personer med normal nyrefunktion.

Metformin HCl

Hos patienter med nedsat nyrefunktion forlænges plasmaet og blodhalveringstiden for metformin og nyreklareringen reduceres [se Kontraindikationer og ADVARSELS ANd FORHOLDSREGLER ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos patienter med nedsat leverfunktion.

vancouver ø

Kropsmasseindeks

Saxagliptin

Ingen doseringsjustering anbefales baseret på kropsmasseindeks (BMI), som ikke blev identificeret som et signifikant covariat på den tilsyneladende clearance af saxagliptin eller dets aktive metabolit i den farmakokinetiske analyse.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Specifikke farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Kombiglyze XR er ikke blevet udført, selvom sådanne undersøgelser er blevet udført med de individuelle saxagliptin- og metforminkomponenter.

In vitro -vurdering af lægemiddelinteraktioner

I In vitro Undersøgelser saxagliptin og dets aktive metabolit hæmmede ikke CYP1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 eller 3A4 eller inducerede CYP1A2 2B6 2C9 eller 3A4. Derfor forventes saxagliptin ikke at ændre den metaboliske clearance af coadministerede lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer. Saxagliptin er et Pglycoprotein (P-gp) substrat, men er ikke en signifikant hæmmer eller inducer af P-gp.

I Vivo Assessment Of Lægemiddelinteraktioner

Tabel 3: Effekt af coadministerede lægemiddel på systemiske eksponeringer af saxagliptin og dets aktive metabolit 5-hydroxy saxagliptin

Tabel 4: Effekt af saxagliptin på systemiske eksponeringer af coadministrerede lægemidler

Tabel 5: Effekt af coadministerede lægemiddel på plasma -metformin -systemisk eksponering

Tabel 6: Effekt af metformin på coadministreret lægemiddelsystemisk eksponering

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Saxagliptin

Saxagliptin produced adverse skin changes in the extremities of cynomolgus monkeys (scabs og/or ulceration of tail digits scrotum og/or nose). Skin lesions were reversible within exposure approximately 20-times the 5 mg clinical dosis but in some cases were irreversible og necrotizing at higher exposures. Adverse skin changes were not observed at exposures similar to (1-to 3-times) the 5 mg clinical dosis. Clinical correlates to skin lesions in monkeys have not been observed in human clinical trials of saxagliptin.

Kliniske studier

Glykæmiske effektivitetsforsøg

De effectiveness of Kombiglyze XR has been established in clinical trials of coadministration of oral saxagliptin og Metformin HCl immediate-release tablets in adults with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on Metformin HCl alone og in treatment-naive patients inadequately controlled on diet og exercise alone. I these two trials treatment with saxagliptin dosisd in the morning plus Metformin HCl immediate-release tablets at all dosiss produced statistically significant improvements in A1C fasting plasma glucose (FPG) og 2-hour postprogial glucose (PPG) following a stogard oral glucose tolerance test (OGTT) compared to control. Reductions in A1C were seen across subgroups including gender age race og baseline BMI.

I these two trials decrease in body weight in the treatment groups given saxagliptin in combination with Metformin HCl immediate-release was similar to that in the groups given Metformin HCl immediate-release alone. Saxagliptin plus Metformin HCl immediate-release was not associated with significant changes from baseline in fasting serum lipids compared to Metformin HCl alone.

De coadministration of saxagliptin og Metformin HCl immediate-release tablets has also been evaluated in an active-controlled trial comparing add-on therapy with saxagliptin to glipizide in 858 patients inadequately controlled on Metformin HCl alone in a placebo-controlled trial where a subgroup of 314 patients inadequately controlled on insulin plus Metformin HCl received add-on therapy with saxagliptin or placebo a trial comparing saxagliptin to placebo in 257 patients inadequately controlled on Metformin HCl plus a sulfonylurea og a trial comparing saxagliptin to placebo in 315 patients inadequately controlled on dapagliflozin og Metformin HCl.

I a 24-week double-blind rogomized trial patients treated with Metformin HCl immediate-release 500 mg twice daily for at least 8 weeks were rogomized to continued treatment with Metformin HCl immediate-release 500 mg twice daily or to Metformin HCl extended-release either 1000 mg once daily or 1500 mg once daily. De mean change in A1C from baseline to Week 24 was 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the Metformin HCl immediate-release treatment arm 0.3% (95% confidence interval 0.1% 0.4%) for the 1000 mg Metformin HCl extended-release treatment arm og 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the 1500 mg Metformin HCl extended-release treatment arm. Results of this trial suggest that patients receiving Metformin HCl immediate-release treatment may be safely switched to Metformin HCl extended-release once daily at the same total daily dosis up to 2000 mg once daily. Following a switch from Metformin HCl immediate-release to Metformin HCl extended-release glycemic control should be closely monitored og dosage adjustments made accordingly.

Saxagliptin Morning And Evening Dosing

Et 24-ugers monoterapi-forsøg blev udført for at vurdere en række doseringsregimer for saxagliptin. Behandlingsnaive patienter med utilstrækkeligt kontrolleret diabetes (A1C ≥7% til ≤10%) gennemgik en 2-ugers enkeltblind diætøvelse og placebo-føringsperiode. I alt 365 patienter blev randomiseret til 2,5 mg hver morgen 5 mg hver morgen 2,5 mg med mulig titrering til 5 mg hver morgen eller 5 mg hver aften med saxagliptin eller placebo. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under forsøget, blev behandlet med metformin HCL -redningsterapi tilsat til placebo eller saxagliptin; Antallet af randomiserede patienter pr. Behandlingsgruppe varierede fra 71 til 74.

Behandling med enten saxagliptin 5 mg hver morgen eller 5 mg hver aften gav signifikante forbedringer i A1C versus placebo (gennemsnitlig placebo-korrigerede reduktioner på henholdsvis -0,4% og −0,3%).

Samtidig administration af saxagliptin med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse hos behandlingsnaive patienter

I alt 1306 behandlingsnaive patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i denne 24-ugers randomiserede dobbeltblinde aktivkontrollerede forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​saxagliptin coadminister med metformin HCl-øjeblikkelig frigivelse hos patienter med utilstrækkelig glycemisk kontrol (A1C ≥8% til ≤12%) på diæt alene. Patienter blev forpligtet til at være behandlingsnaive for at blive tilmeldt denne undersøgelse.

Patienter, der opfyldte kriterierne for støtteberettigelse, blev tilmeldt en enkeltblind 1-ugers kost- og træningsplads-indledende periode. Patienter blev randomiseret til en af ​​fire behandlingsarme: saxagliptin 5 mg metformin HCI med øjeblikkelig frigivelse 500 mg saxagliptin 10 mg metformin HCl øjeblikkelig frigivelse 500 mg saxagliptin 10 mg placebo eller metformin hcl øjeblikkelig frigivelse 500 mg placebo (den maksimale anbefalede godkendte saxagliptin dosis er 5 mgi ikke tilvejebringe større effektivitet end den 5 mg daglige dosis, og den 10 mg saxagliptindosering er ikke en godkendt dosering). Saxagliptin blev doseret en gang dagligt. I de 3 behandlingsgrupper, der anvender metformin HCL, frigav øjeblikkeligt metformin-HCl-dosis op ugentligt i 500 mg pr. Dags trin som tolereret til maksimalt 2000 mg pr. Dag baseret på FPG. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under dette forsøg, blev behandlet med pioglitazon-redning som tilføjelsesbehandling.

Coadministration af saxagliptin 5 mg plus metformin HCl øjeblikkelig frigivelse gav signifikante forbedringer i A1C FPG og PPG sammenlignet med placebo plus metformin HCL øjeblikkelig frigivelse (tabel 7).

Tabel 7: Glykæmiske parametre i uge 24 i et placebokontrolleret forsøg med saxagliptin-samtidig administration med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse hos behandlingsnaive patienter*

Tilføjelse af saxagliptin til metformin HCL øjeblikkelig frigivelse

I alt 743 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i denne 24-ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontrolleret forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​saxagliptin i kombination med metformin HCl-øjeblikkelig frigivelse hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C ≥7% og ≤10%) på metformin HCL alene. For at kvalificere sig til tilmelding skulle patienter være på en stabil dosis af metformin HCl (1500-2550 mg dagligt) i mindst 8 uger.

Patienter, der opfyldte kriterierne for støtteberettigelse, blev indskrevet i en enkeltblind 2-ugers kost og træningsplacebo-lead-in-periode, hvor patienterne modtog metformin HCL øjeblikkelig frigivelse ved deres dosis før forsøg op til 2500 mg dagligt i forsøgets varighed. Efter de indledende periode blev støtteberettigede patienter randomiseret til 2,5 mg 5 mg eller 10 mg saxagliptin eller placebo ud over deres nuværende dosis af åben metformin HCI-øjeblikkelig frigivelse (den maksimale anbefalede godkendte saxagliptindosis er 5 mg dagligt; den 10 mg daglige dosis af saxagliptin giver ikke større effektivitet end den 5 mg daglige dosis og 10 mg dosen dosis af saxagliptin ikke giver større effektivitet end den 5 mg daglige dosis og 10 mg dosering dosering). Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under forsøget, blev behandlet med pioglitazon redningsterapi tilføjet til eksisterende forsøgsmedicin. Dosis titreringer af saxagliptin og metformin HCL øjeblikkelig frigivelse var ikke tilladt.

Saxagliptin 2.5 mg og 5 mg add-on to Metformin HCl immediate-release provided significant improvements in A1C FPG og PPG compared with placebo add-on to Metformin HCl immediate-release (Table 8). Mean changes from baseline for A1C over time og at endpoint are shown in Figure 1. De proportion of patients who discontinued for lack of glycemic control or who were rescued for meeting prespecified glycemic criteria was 15% in the saxagliptin 2.5 mg add-on to Metformin HCl immediate-release group 13% in the saxagliptin 5 mg add-on to Metformin HCl immediate-release group og 27% in the placebo add-on to Metformin HCl immediate-release group.

Tabel 8: Glykæmiske parametre i uge 24 i et placebokontrolleret forsøg med saxagliptin som tillæg kombinationsterapi med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse*

Figur 1: Gennemsnitlig ændring fra baseline i A1C i et placebokontrolleret forsøg med saxagliptin som tilføjelseskombinationsterapi med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse*

Saxagliptin Add-On Combination Derapy with Metformin HCl Immediate-Release versus Glipizide Add-On Combination Derapy with Metformin HCl Immediate-Release

I dette 52-ugers aktivkontrollerede forsøg i alt 858 patienter med type 2-diabetes mellitus og utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C> 6,5% og ≤10%) på metformin HCL-øjeblikkelig frigivelse alene blev randomiseret til dobbeltblind tilsætningsbehandling med saxagliptin eller glipizid. Patienterne skulle være på en stabil dosis af metformin HCL-øjeblikkelig frigivelse (mindst 1500 mg dagligt) i mindst 8 uger før tilmeldingen.

Patienter, der opfyldte kriterier for støtteberettigelse, blev indskrevet i en enkeltblind 2-ugers kost- og træningsplads-indledende periode, hvor patienterne modtog metformin HCL øjeblikkelig frigivelse (1500-3000 mg baseret på deres dosis før forsøget). Efter de indledende periode blev støtteberettigede patienter randomiseret til 5 mg saxagliptin eller 5 mg glipizid ud over deres nuværende dosis af open-label metformin HCL øjeblikkelig frigivelse. Patienter i Glipizide plus metformin HCl-gruppe med øjeblikkelig frigivelse gennemgik blindet titrering af glipiziddosis i løbet af de første 18 uger af forsøget op til en maksimal glipizid-dosis på 20 mg pr. Dag. Titrering var baseret på et mål FPG ≤110 mg/dL eller den højeste tålelige glipiziddosis. Halvtreds procent (50%) af de glipizide-behandlede patienter blev titreret til den 20 mg daglige dosis; 21% af de glipizide-behandlede patienter havde en sidste daglig glipizid-dosis på 5 mg eller mindre. Den gennemsnitlige sidste daglige dosis af glipizid var 15 mg.

Efter 52 ugers behandling resulterede saxagliptin og glipizid i lignende gennemsnitlige reduktioner fra baseline i A1C, når det blev tilsat til metformin HCL øjeblikkelig frigørelsesbehandling (tabel 9). Denne konklusion kan være begrænset til patienter med baseline A1C sammenlignelig med dem i forsøget (91% af patienterne havde baseline A1C <9%).

Fra en gennemsnitlig kropsvægt på 89 kg var der en statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion på 1,1 kg hos patienter behandlet med saxagliptin sammenlignet med en gennemsnitlig vægtøgning på 1,1 kg hos patienter behandlet med glipizid (P <0.0001).

Tabel 9: Glykæmiske parametre i uge 52 i et aktivt kontrolleret forsøg med saxagliptin versus Glipizide i kombination med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse*

Saxagliptin Add-On Combination Derapy with Isulin (with or without Metformin HCl Immediate-Release)

A total of 455 patients with type 2 diabetes mellitus participated in this 24-week randomized double-blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of saxagliptin in combination with insulin in patients with inadequate glycemic control (A1C ≥7.5% and ≤11%) on insulin alone (N=141) or on insulin in combination with a stable dose of metformin HCl øjeblikkelig frigivelse (n = 314). Patienterne skulle være på en stabil dosis insulin (≥30 enheder til ≤150 enheder dagligt) med ≤20% variation i total daglig dosis i ≥8 uger før screening. Patienter indgik i forsøget på mellemliggende eller langtidsvirkende (basal) insulin eller forblandet insulin. Patienter, der anvendte kortvirkende insuliner, blev udelukket, medmindre det kortvirkende insulin blev administreret som en del af et forblandet insulin.

Patienter, der opfyldte kriterier for støtteberettigelse, blev indskrevet i en enkeltblind fire-ugers diæt- og træningsplacebo-lead-in-periode, hvor patienterne modtog insulin (og metformin HCL øjeblikkelig frigivelse, hvis relevant) i deres (er). Efter de indledende periode blev støtteberettigede patienter randomiseret til tilføjelse af terapi med enten saxagliptin 5 mg eller placebo. Doser af de antidiabetiske terapier skulle forblive stabile, men patienterne blev reddet og fik lov til at justere insulinregimen, hvis specifikke glykæmiske mål ikke blev opfyldt, eller hvis efterforskeren fik at vide, at patienten havde selvforøget insulindosis med> 20%. Data efter redning blev udelukket fra de primære effektivitetsanalyser.

Tilføjelsesbehandling med saxagliptin 5 mg gav signifikante forbedringer fra baseline til uge 24 i A1C og PPG sammenlignet med tilføjelsesplacebo (tabel 10). Lignende gennemsnitlige reduktioner i A1C versus placebo blev observeret for patienter, der anvendte saxagliptin 5 mg tilsætning til insulin alene og saxagliptin 5 mg tilsætning til insulin i kombination med metformin HCl øjeblikkelig frigivelse (henholdsvis −0,4% og −0,4%). Procentdelen af ​​patienter, der ophørte på grund af manglende glykæmisk kontrol, eller som blev reddet, var 23% i saxagliptin -gruppen og 32% i placebogruppen.

De mean daily insulin dosis at baseline was 53 units in patients treated with saxagliptin 5 mg og 55 units in patients treated with placebo. De mean change from baseline in daily dosis of insulin was 2 units for the saxagliptin 5 mg group og 5 units for the placebo group.

Tabel 10: Glykæmiske parametre i uge 24 i et placebokontrolleret forsøg med saxagliptin som tilføjelsesblandingsterapi med insulin*

De change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. De percent of patients achieving an A1C <7% was 17% (52/300) with saxagliptin in combination with insulin compared to 7% (10/149) with placebo. Significance was not tested.

Saxagliptin Add-On Combination Derapy with Metformin HCl plus Sulfonylurea

I alt 257 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i denne 24-ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontrolleret forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​saxagliptin i kombination med metformin HCl plus et sulfonylura hos patienter med utilstrækkelig glycemisk kontrol (A1c ≥7% og ≤10%). Patienterne skulle være på en stabil kombineret dosis af metformin HCL forlænget frigivelse eller øjeblikkelig frigivelse (ved maksimal tolereret dosis med minimumsdosis til tilmelding er 1500 mg) og en sulfonylura (ved maksimal tolereret dosis med minimumsdosis til tilmelding er ≥50% af den maksimale anbefalede dosis) i ≥8 uger før tilmelding.

Patienter, der opfyldte kriterier for støtteberettigelse, blev indtastet i en 2-ugers tilmeldingsperiode for at muliggøre vurdering af kriterier for inkludering/ekskludering. Efter den 2-ugers tilmeldingsperiode blev støtteberettigede patienter randomiseret til enten dobbeltblind saxagliptin (5 mg en gang dagligt) eller dobbeltblind matchende placebo i 24 uger. I løbet af den 24-ugers dobbeltblinde behandlingsperiode skulle patienterne modtage metformin HCI og et sulfonylurinstof ved den samme konstante dosis konstateret under tilmeldingen. Sulfonylurea -dosis kunne titreres en gang i tilfælde af en større hypoglykæmisk begivenhed eller tilbagevendende mindre hypoglykæmiske begivenheder. I fravær af hypoglykæmi titrering (op eller ned) af forsøgsmedicin i behandlingsperioden var forbudt.

Saxagliptin in combination with Metformin HCl plus a sulfonylurea provided significant improvements in A1C og PPG compared with placebo in combination with Metformin HCl plus a sulfonylurea (Table 11). De percentage of patients who discontinued for lack of glycemic control was 6% in the saxagliptin group og 5% in the placebo group.

Tabel 11: Glykæmiske parametre i uge 24 i et placebokontrolleret forsøg med saxagliptin som tilføjelsesblandingsterapi med metformin HCl plus sulfonylura*

De change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. De percent of patients achieving an A1C <7% was 31% (39/127) with saxagliptin in combination with Metformin HCl plus a sulfonylurea compared to 9% (12/127) with placebo. Significance was not tested.

Saxagliptin Add-on Combination Derapy with Metformin HCl plus an SGLT2 Ihibitor

I alt 315 patienter med type 2-diabetes mellitus deltog i denne 24-ugers randomiserede dobbeltblinde placebo-kontrollerede forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​saxagliptin tilsat Dapagliflozin (en SGLT2-hæmmer) og metformin HCl hos patienter med en baseline af Hba1c ≥7% til ≤10% .5%. Middelalderen for disse patienter var 54,6 år 1,6% var 75 år eller ældre, og 52,7% var kvinder. Befolkningen var 87,9% hvid 6,3% sort eller afroamerikansk 4,1% asiatisk og 1,6% andre racer. Ved baseline havde befolkningen diabetes i gennemsnit 7,7 år og en gennemsnitlig HBA1C på 7,9%. Den gennemsnitlige EGFR ved baseline var 93,4 ml/min/1,73 m ² . Patienterne skulle være på en stabil dosis af metformin HCI (≥1500 mg pr. Dag) i mindst 8 uger før tilmeldingen. Kvalificerede patienter, der afsluttede screeningsperioden, gik ind i føringen i behandlingsperioden, som omfattede 16 ugers open-label metformin HCl og 10 mg dapagliflozin-behandling. Efter de indledende periode blev støtteberettigede patienter randomiseret til saxagliptin 5 mg (n = 153) eller placebo (n = 162).

De group treated with add-on saxagliptin had statistically significant greater reductions in HbA1c from baseline versus the group treated with placebo (see Table 12).

Tabel 12: HbA1c Ændring fra baseline i uge 24 i et placebokontrolleret forsøg med saxagliptin som tillæg til dapagliflozin og metformin HCl*

De known proportion of patients achieving HbA1c <7% at Week 24 was 35.3% in the saxagliptin-treated group compared to 23.1% in the placebo-treated group.

Kardiovaskulær sikkerhedsforsøg

De cardiovascular risk of saxagliptin was evaluated in SAVOR a multicenter multinational rogomized double-blind trial comparing saxagliptin (N = 8280) to placebo (N = 8212) both administered in combination with stogard of care in adult patients with type 2 diabetes mellitus at high risk for atherosclerotic cardiovascular disease. Of the rogomized trial patients 97.5% completed the trial og the median duration of follow-up was approximately 2 years. De trial was event-driven og patients were followed until a sufficient number of events were accrued.

Patients were at least 40 years of age had A1C ≥6.5% and multiple risk factors (21% of randomized patients) for cardiovascular disease (age ≥55 years for men and ≥60 years for women plus at least one additional risk factor of dyslipidemia hypertension or current cigarette smoking) or established (79% of the randomized patients) cardiovascular disease defined as a history of ischemic heart disease Perifer vaskulær sygdom eller iskæmisk slagtilfælde. Størstedelen af ​​patienterne var mandlige (67%) og hvide (75%) med en gennemsnitlig alder på 65 år. Cirka 16% af befolkningen havde moderat (estimeret glomerulær filtreringshastighed [EGFR] ≥30 til ≤50 ml/min) til svær (EGFR <30 mL/min) renal impairment og 13% had a prior history of heart failure. Patients had a median duration of type 2 diabetes mellitus of approximately 10 years og a mean baseline A1C level of 8.0%.

Cirka 5% af patienterne blev kun behandlet med diæt og træning ved baseline. Generelt blev brugen af ​​diabetesmedicin afbalanceret på tværs af behandlingsgrupper (Metformin 69% insulin 41% sulfonylurinas 40% og TZDS 6%). Anvendelsen af ​​medicin med hjerte-kar-sygdomme blev også afbalanceret (angiotensin-konverterende enzym [ACE] -inhibitorer eller angiotensinreceptorblokkere [ARBS] 79% statiner 78% aspirin 75% betablokkere 62% og ikke-aspirin-antiplatelet-medikationer 24%).

De primary analysis in SAVOR was time to first occurrence of a Major Adverse Cardiac Event (MACE). A major adverse cardiac event in SAVOR was defined as a cardiovascular death or a nonfatal myocardial infarction (MI) or a nonfatal ischemic stroke. De trial was designed as a non-inferiority trial with a prespecified risk margin of 1.3 for the hazard ratio of MACE og was also powered for a superiority comparison if non-inferiority was demonstrated.

De results of SAVOR including the contribution of each component to the primary composite endpoint are shown in Table 13. De incidence rate of MACE was similar in both treatment arms: 3.8 MACE per 100 patient-years on placebo vs. 3.8 MACE per 100 patient-years on saxagliptin. De estimated hazard ratio of MACE associated with saxagliptin relative to placebo was 1.00 with a 95.1% confidence interval of (0.89 1.12). De upper bound of this confidence interval 1.12 excluded a risk margin larger than 1.3.

Tabel 13: Større bivirkning af kardiovaskulære begivenheder (MACE) efter behandlingsgruppe i Savor -forsøget

De Kaplan-Meier-based cumulative event probability is presented in Figure 2 for time to first occurrence of the primary MACE composite endpoint by treatment arm. De curves for both saxagliptin og placebo arms are close together throughout the duration of the trial. De estimated cumulative event probability is approximately linear for both arms indicating that the incidence of MACE for both arms was constant over the trial duration.

Figur 2: Kumulativ procent af tiden til første mace

Vital status blev opnået for 99% af patienterne i forsøget. Der var 798 dødsfald i Savor -retssagen. Numerisk døde flere patienter (NULL,1%) i saxagliptin -gruppen end i placebogruppen (NULL,6%). Risikoen for dødsfald af al årsag (tabel 14) var ikke statistisk forskellig mellem behandlingsgrupperne (HR: 1,11; 95,1% CI: 0,96 1,27).

Tabel 14: Dødelighed af al årsagen efter behandlingsgruppe i Savor-forsøget

Patientinformation til Kombiglyze XR

Kombiglyze ^® XR
(Kom-Be-Glyze X-R)
(saxagliptin og metformin hydrochlorid udvidet frigivelse) tabletter til oral brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Kombiglyze XR?

Alvorlige bivirkninger kan ske hos folk, der tager Kombiglyze XR inklusive:

1. Lakts acidose . Metformin En af lægemidlerne i Kombiglyze XR kan forårsage en sjælden, men alvorlig tilstand kaldet mælkesyreose (en opbygning af en syre i blodet), der kan forårsage død. Mælkesyreosis er en medicinsk nødsituation og skal behandles på hospitalet.

Stop med at tage kombiglyze XR og ring med din sundhedsudbyder med det samme, eller gå til det nærmeste hospitalets akuttrum, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer på mælkesyreose:

• Føl dig meget svag eller træt
• Du har usædvanlige (ikke normale) muskelsmerter
• Du har problemer med at trække vejret
• Du har mavesmerter kvalme opkast eller diarré
• har usædvanlig søvnighed eller søvn længere end normalt
• føler dig kold, især i dine arme og ben
• Føl dig svimmel eller fyret
• har en langsom eller uregelmæssig hjerteslag

De fleste mennesker, der har haft mælkesyre med metformin, har andre ting, der kombineret med metforminet førte til mælkesyreasosen. Fortæl din læge, hvis du har noget af følgende, fordi du har en større chance for at få mælkesyre med Kombiglyze XR, hvis du:

• Har alvorlige nyreproblemer, eller dine nyrer påvirkes af visse røntgenforsøg, der bruger injicerbar farvestof
• har leverproblemer
• Drik alkohol meget ofte eller drik en masse alkohol i kortvarig 'binge' drikke
• Få dehydreret (mister en stor mængde kropsvæsker). Dette kan ske, hvis du er syg af en feberopkast eller diarré. Dehydrering kan også ske, når du sveder meget med aktivitet eller motion og ikke drikker nok væsker
• er 65 år eller ældre
• have operation
• har en hjerteanfald Alvorlig infektion eller slagtilfælde

De best way to keep from having a problem with lactic acidosis from Metformin is to tell your doctor if you har enny of the problems in the list above. Your doctor may decide to stop your Kombiglyze XR for a while if you har enny of these things.

Kombiglyze XR can have other serious side effects. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Kombiglyze XR?.

2. betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis) hvilket kan være alvorligt og føre til død. Visse medicinske problemer gør dig mere tilbøjelig til at få pancreatitis.

Før du begynder at tage kombiglyze xr :

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du nogensinde har haft det:

• Betændelse i din bugspytkirtel (pancreatitis)
• Sten i din galdeblære (gallesten)
• En historie med alkoholisme
• høje blodtriglyceridniveauer

Stop med at tage kombiglyze XR, og kontakt din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har smerter i dit maveområde (maven), der er alvorlig og ikke forsvinder. Smerten kan mærkes, der går fra din mave til din ryg. Smerten kan ske med eller uden opkast. Dette kan være symptomer på pancreatitis.

3. hjertesvigt . Hjertesvigt betyder, at dit hjerte ikke pumper blod godt nok.

Før du begynder at tage kombiglyze xr:

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du

• Har nogensinde haft hjertesvigt eller har problemer med dine nyrer. Kontakt din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer:
  • øget åndenød eller problemer
  • En usædvanlig hurtig stigning i vægt vejrtrækning, især når du ligger ned
  • usædvanlig træthed
  • Hævelse eller væskeopbevaring, især i fødderne eller benene

Dese may be symptoms of heart failure.

Hvad er Kombiglyze XR?

• Kombiglyze XR is a prescription medicine that contains saxagliptin og Metformin hydrochloride (HCl). Kombiglyze XR is used along with diet og exercise to help control højt blodsukker hos voksne med type 2 -diabetes.
• Kombiglyze XR is not recommended for people with type 1 diabetes
• Kombiglyze XR is not recommended for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Det vides ikke, om Kombiglyze XR er sikker og effektiv hos børn.

Hvem skal ikke tage kombiglyze xr?

Tag ikke kombiglyze xr, hvis du:

• har nyreproblemer.
• har en condition called metabolic acidosis or diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).
• er allergiske over for metformin HCl saxagliptin eller nogen af ​​ingredienserne i Kombiglyze XR. Se slutningen af ​​denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Kombiglyze XR. Symptomer på en alvorlig allergisk reaktion på Kombiglyze XR kan omfatte:
  • Hævelse af dit ansigt læber hals og
  • Sværhed med at sluge eller andre områder på din hud vejrtrækning
  • Hævede røde områder på din hud (bikuber)
  • Skinudslæt kløe flager eller skrælning

Hvis du har disse symptomer, skal du stoppe med at tage Kombiglyze XR og kontakte din sundhedsudbyder med det samme.

Før du tager kombiglyze xr, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du :

• Har type 1 -diabetes eller har haft diabetisk ketoacidose.
• har nyreproblemer.
• har leverproblemer.
• har hjerteproblemer inklusive Kongestiv hjertesvigt .
• er ældre end 80 år. Hvis du er over 80 år gammel, skal du ikke tage Kombiglyze XR, medmindre dine nyrer er blevet kontrolleret, og de er normale.
• Drik alkohol meget ofte, eller drik en masse alkohol i kortvarig binge drikke.
• Vil få en injektion af farvestof- eller kontrastmidler til en røntgenprocedure, eller hvis du skal operere og ikke kan spise eller drikke meget. I disse situationer kan kombiglyze XR muligvis stoppes i kort tid. Tal med din sundhedsudbyder om, hvornår du skal stoppe Kombiglyze XR, og hvornår du skulle starte Kombiglyze XR igen. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Kombiglyze XR?.
• har lave niveauer af vitamin B ₁₂ i dit blod.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Kombiglyze XR vil skade din ufødte baby. Hvis du er gravid, skal du tale med din sundhedsudbyder om den bedste måde at kontrollere dit blodsukker, mens du er gravid.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Kombiglyze XR passerer ind i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, mens du tager Kombiglyze XR.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin. Kombiglyze XR kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Kombiglyze XR fungerer.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du will be starting or stopping certain other types of medicines such as antibiotics or medicines that treat fungus or Hiv/AIDS because your dosis of Kombiglyze XR might need to be changed.

Hvordan skal jeg tage kombiglyze xr?

• Tag Kombiglyze XR nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• .
• Kombiglyze XR should be taken with meals to help lessen an upset stomach side effect.
• Swallow Kombiglyze XR hel. Knus ikke klip eller tygg Kombiglyze XR.
• Du kan undertiden passere en blød masse i din afføring (tarmbevægelse), der ligner Kombiglyze XR -tabletter.
• Din sundhedsudbyder skal udføre blodprøver for at kontrollere, hvor godt dine nyrer fungerer før og under din behandling med Kombiglyze XR.
• Tjek dit blodsukker, som din sundhedsudbyder fortæller dig at gøre det.
• Bliv på din foreskrevne diæt og træningsprogram, mens du tager Kombiglyze XR.
• Hvis du går glip af en dosis af Kombiglyze XR, skal du tage det, så snart du husker det. Hvis det er næsten tid til din næste dosis, spring den ubesvarede dosis over. Bare tag din næste dosis som foreskrevet. Tag ikke 2 doser af Kombiglyze XR på samme tid.
• Hvis du tager for meget Kombiglyze XR, skal du kontakte Poison Help Line på 1-800-222-1222 eller få medicinsk hjælp med det samme. Rådgivning er også tilgængelig online på gifthelp.org.

Hvad er de mulige bivirkninger af Kombiglyze XR?

Kombiglyze XR can cause serious side effects including:

Hvis du har disse symptomer, skal du stoppe med at tage Kombiglyze XR og kontakte din sundhedsudbyder med det samme.

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Kombiglyze XR? .
• Lavt vitamin b ₁₂ (Vitamin B. ₁₂ mangel) . Brug af metformin i lange perioder kan forårsage et fald i mængden af ​​vitamin B ₁₂ I dit blod især hvis du har haft lavt vitamin B ₁₂ niveauer før. Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere dit vitamin B ₁₂ niveauer.
• Lavt blodsukker (hypoglykæmi). Hvis du tager Kombiglyze XR med en anden medicin, der kan forårsage lavt blodsukker, såsom et sulfonylurinstof eller insulin, er din risiko for at få lavt blodsukker højere. Dosis af din sulfonylurea -medicin eller insulin kan muligvis sænkes, mens du tager Kombiglyze XR -symptomer på lavt blodsukker inkluderer:
  • ryster
  • sved
  • hurtig hjerteslag
  • Ændring i vision
  • sult
  • hovedpine
  • Ændring i humør
• Allergiske (overfølsomhed) reaktioner som:
  • Hævelse af dit ansigt læber hals og other areas on
  • vanskeligheder med at sluge eller din hud vejrtrækning
  • Hævede røde områder på din hud (bikuber)
  • Skinudslæt kløe flager eller skrælning
• Ledssmerter . Nogle mennesker, der tager medicin kaldet DPP-4-hæmmere, en af ​​lægemidlerne i Kombiglyze XR, kan udvikle ledssmerter, der kan være alvorlige. Ring til din sundhedsudbyder, hvis du har alvorlige ledsmerter.
• Hudreaktion . Nogle mennesker, der tager medicin kaldet DPP-4-hæmmere, en af ​​lægemidlerne i Kombiglyze XR, kan udvikle en hudreaktion kaldet Bullous Pemphigoid, der kan kræve behandling på et hospital. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler blærer eller nedbrydningen af ​​det ydre lag af din hud (erosion). Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at tage Kombiglyze XR.

Almindelige bivirkninger af Kombiglyze XR inkluderer:

• Øvre luftvej
• indelukket eller løbende næse og øm
• .
• Urinvejsinfektion i urinvej
• hovedpine
• diarre
• kvalme og opkast

Hævelse eller væskeopbevaring i dine hænder fødder eller ankler (perifert ødem) kan blive værre hos mennesker, der også tager en thiazolidinedion til behandling af diabetes. Hvis du ikke ved, om du allerede er på denne type medicin, skal du spørge din sundhedsudbyder.

Dese are not all of the possible side effects of Kombiglyze XR.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA1088.

Hvordan skal jeg opbevare Kombiglyze XR?

Opbevar Kombiglyze XR mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Kombiglyze XR og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om brugen af ​​Kombiglyze XR

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Kombiglyze XR til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Kombiglyze XR til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Kombiglyze XR, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Kombiglyze XR?

Aktive ingredienser : saxagliptin og metformin HCl.

Iactive ingredients i hver tablet : carboxymethylcellulose natrium hypromellose 2208 og magnesiumstearat.

De 5 mg/500 mg tablet also contains: microcrystalline cellulose og hypromellose 2910. Tablet film coat contains: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc og iron oxides.

Kombiglyze XR is a registered trademark of the AstraZeneca group of companies.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.