Levetiracetam

Levetiracetam -injektion USP er et antiepileptisk lægemiddel til rådighed som en klar farveløs steril opløsning (100 mg/ml) til intravenøs administration.

Det kemiske navn på levetiracetam USP En enkelt enantiomer er (-)-(S) -a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid dens molekylære formel er C ₈ H ₁₄ N ₂ O ₂ og dens molekylvægt er 170,21. Levetiracetam USP er kemisk ikke relateret til eksisterende antiepileptiske lægemidler (AED'er). Det har følgende strukturelle formel:

Hvad er Donepezil HCl brugt til

Levetiracetam USP er et hvidt til næsten hvidt krystallinsk pulver. Det er meget opløseligt i vandopløseligt i acetonitril og praktisk talt uopløselig i hexan.

Levetiracetam -injektion USP indeholder 100 mg levetiracetam pr. Ml. Det leveres i engangs 5 ​​ml hætteglas indeholdende 500 mg levetiracetam vand til injektion 45 mg natriumchlorid og bufret ved ca. pH 5,5 med iseddikesyre og 8,2 mg natriumacetattrihydrat. Levetiracetam injektion USP skal fortyndes inden intravenøs infusion [se Dosering og administration ].

Anvendelser til levetiracetam

Levetiracetam i natriumchloridinjektion er et antiepileptisk lægemiddel, der er indikeret for voksne patienter (16 år og ældre), når oral administration midlertidigt ikke er muligt.

Delvis indtræden anfald

Levetiracetam i natriumchloridinjektion er indikeret som supplerende terapi i tøvelsen af ​​delvis begyndende anfald hos voksne med epilepsi.

Myokloniske anfald hos patienter med ung myoklonisk epilepsi

Levetiracetam i natriumchloridinjektion er indikeret som supplerende terapi i behandlingen af ​​myokloniske anfald hos voksne med juvenil myoklonisk epilepsi.

Primær generaliserede tonic-kloniske anfald

Levetiracetam i natriumchloridinjektion er indikeret som supplerende terapi til behandling af primær generaliserede tonic-kloniske anfald hos voksne med idiopatisk generaliseret epilepsi.

Dosage for Levetiracetam

Generel information -administration

Levetiracetam i natriumchloridinjektion er kun til intravenøs brug. Den fås i tre forskellige koncentrationer med en dosis100 ml taske, der hver indeholder en anden total dosering af Levetiracetam: 500 mg (5 mg/ml) 1000 mg (10 mg/ml) eller 1500 mg (15 mg/ml).

En enkelt 100 ml taske skal administreres intravenouslyovera 15-minutters IV-infusionsperiode.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. levetiracetam i natriumchloridinjektion bør ikke fortyndes yderligere inden brug. Enhver ubrugt del af levetiracetam i natriumchloridinjektionsindhold skal kasseres.

Den første eksponering for levetiracetam

Levetiracetam kan initieres med enten intravenøs eller oral administration.

Delvis indtræden anfald

I kliniske forsøg med oral levetiracetam blev daglige doser på 1000 mg 2000 mg og 3000 mg givet som dosering to gange dagligt at være effektiv. Selvom der i nogle undersøgelser var en tendens til større respons med højere dosis [se Kliniske studier ] En konsekvent stigning i respons med øget dosis er ikke vist.

Behandling skal initieres med en daglig dosis på 1000 mg/dag givet som dosering af to gange dagligt (500 mg to gange dagligt). Yderligere doseringsforøgelser kan gives (1000 mg/dag yderligere hver 2. uge) til en maksimal anbefalet daglig dosis på 3000 mg. Doser større end 3000 mg/dag er blevet anvendt i open-label-undersøgelser med levetiracetam-tabletter i perioder på 6 måneder og længere. Der er ingen beviser for, at doser over 3000 mg/dag giver yderligere fordel.

Myokloniske anfald hos patienter med ung myoklonisk epilepsi

Behandlingen skal initieres med en dosis på 1000 mg/dag givet som dosering af to gange dagligt (500 mg to gange dagligt). Dosering skal øges med 1000 mg/dag hver 2. uge til den anbefalede daglige dosis på 3000 mg. Effektiviteten af ​​doser lavere end 3000 mg/dag er ikke undersøgt.

Primær generaliserede tonic-kloniske anfald

Behandlingen skal initieres med en dosis på 1000 mg/dag givet som dosering af to gange dagligt (500 mg to gange dagligt). Dosering skal øges med 1000 mg/dag hver 2. uge til den anbefalede daglige dosis på 3000 mg. Effektiviteten af ​​doser lavere end 3000 mg/dag er ikke undersøgt tilstrækkeligt.

Skift til intravenøs dosering

Når man skifter fra oral levetiracetam, skal den indledende samlede daglige intravenøse dosering af levetiracetam være ækvivalent med den samlede daglige dosering og hyppighed af oral levetiracetam.

Skift til oral dosering

Ved afslutningen af ​​den intravenøse behandlingsperiode kan patienten blive skiftet til levetiracetam oral administration ved den tilsvarende daglige dosering og hyppighed af den intravenøse administration.

Voksne patienter med nedsat nyrefunktion

Levetiracetam -dosering skal individualiseres i henhold til patientens nyrefunktionsstatus. Anbefalede doser og justering for dosis for voksne er vist i tabel 1. for at bruge denne doseringstabel et estimat af patientens kreatinine clearance (CLCR) i ml/min er nødvendig.

Tabel 1: Doseringsjusteringsregime for voksne patienter med nedsat nyrefunktion

For doser (f.eks. 250 mg og 750 mg) ikke kan opnås med de tilgængelige produktstyrker ved hjælp af aseptisk teknik trækker den relevante dosis (se tabel 1) fra en intakt kommerciel taske og placer den målte dosis i en separat tom steril infusionspose. Administrer den forberedte dosis ved intravenøs infusion over en periode på 15 minutter. Den ubrugte del af den originale kommercielle taske skal kasseres. Opbevar ikke eller genbrug.

Kompatibilitet med andre antiepileptiske stoffer

Levetiracetam i natriumchloridinjektion viser sig at være fysisk kompatibel og kemisk stabil i mindst 24 timer, når det blandes med Lorazepam diazepam og valproatnatrium og opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F). Der er ingen data til understøttelse af den fysiske kompatibilitet af levetiracetam -injektion med antiepileptiske lægemidler, der ikke er anført ovenfor.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Enkeltdosis 100 ml poser med levetiracetam i natriumchloridinjektion, der indeholder:

• 500 mg levetiracetam i 0,82 % natriumchloridinjektion (500 mg/100 ml)
• 1000 mg levetiracetam i 0,75 % natriumchloridinjektion (1000 mg/100 ml)
• 1500 mg levetiracetam i 0,54% natriumchloridinjektion (1500 mg/100 ml)

Opbevaring og håndtering

Levetiracetam i natriumchloridinjektion er en klar farveløs steril opløsning, der fås i en enkelt dosis 100 ml dobbelt portpose med en aluminiumsoverpust. Containerlukningen er ikke lavet med naturgummi latex. Det er tilgængeligt i følgende præsentationer:

Opbevaring

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Fremstillet af: Gland Pharma Limited D.P.Pally Dundigal Post Hyderabad -500-043 Indien. Distributør: Dr. Reddy's Laboratorln Inc. Princeton NJ 08540. Revideret: december 2017

Bivirkninger for levetiracetam

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres i flere detaljer i andre sektioner af mærkning:

• Psykiatriske reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Somnolens og træthed [se Advarsler og forholdsregler ]
• Anafylaksi og angioødem [se Advarsler og forholdsregler ]
• Alvorlige dermatologiske reaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Koordineringsvanskeligheder [se Advarsler og forholdsregler ]
• Tilbagetrækning af anfald [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hæmatologiske abnormiteter [se Advarsler og forholdsregler ]
• Anfaldskontrol under graviditet [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

De bivirkninger, der er resultatet af brug af levetiracetam -injektion, inkluderer alle de rapporterede til levetiracetam -tabletter og oral opløsning. Tilsvarende doser af intravenøs (IV) levetiracetam og oral levetiracetam resulterer i ækvivalent Cmax Cmin og total systemisk eksponering for levetiracetam, når IV -levetiracetam administreres som en 15 minutters infusion.

Forordningens ordinering skal være opmærksom på, at de bivirkningsforekomstfigurer i de følgende tabeller opnået, når levetiracetam blev tilsat til samtidig AED -terapi, ikke kan bruges til at forudsige hyppigheden af ​​bivirkninger i løbet af sædvanlig medicinsk praksis, hvor patientkarakteristika og andre faktorer kan afvige fra dem, der er gældende under kliniske forsøg. Tilsvarende kan de citerede frekvenser ikke sammenlignes direkte med tal opnået fra andre kliniske undersøgelser, der involverer forskellige behandlingsanvendelser eller efterforskere. En inspektion af disse frekvenser giver imidlertid ordineringen et grundlag for at estimere det relative bidrag fra lægemiddel- og ikke-lægemiddelfaktorer til de skadelige reaktionshændelser i den undersøgte population.

Delvis indtræden anfald

I kontrollerede kliniske undersøgelser, der anvender levetiracetam -tabletter hos voksne med delvis indtræden anfald, var de mest almindelige bivirkninger hos voksne patienter, der fik levetiracetam i kombination med andre AED'er til begivenheder med hastigheder, der var større end placebo, somnolens asthenia -infektion og svimmelhed.

Af de mest almindelige rapporterede bivirkninger hos voksne, der oplever delvis indtræden anfald astheni somnolens og svimmelhed forekom overvejende i løbet af de første 4 uger af behandling med levetiracetam.

Tabel 2 viser bivirkninger, der forekom hos mindst 1% af voksne epilepsipatienter, der modtog levetiracetam-tabletter i placebo-kontrollerede undersøgelser og var numerisk mere almindelige end hos patienter behandlet med placebo. I disse undersøgelser blev enten levetiracetam eller placebo tilsat til samtidig AED -terapi. Bivirkninger var normalt milde til moderat i intensitet.

Tabel 2: Forekomst (%) af bivirkninger i placebo-kontrollerede tilføjelsesundersøgelser i voksne, der oplever delvis begyndelse af anfald efter kropssystem (bivirkninger forekom i mindst 1% af levetiracetam-behandlede patienter og forekom oftere end placebo-behandlede patienter)

I kontrollerede kliniske undersøgelser af voksne ved anvendelse af levetiracetam tabletter 15% af patienterne, der fik levetiracetam og 12%, der modtog placebo, blev enten afbrudt eller havde en dosisreduktion som et resultat af en bivirkning. Tabel 3 viser de mest almindelige (> 1%) bivirkninger, der resulterede i seponering eller dosisreduktion, og som forekom hyppigere hos levetiracetam-behandlede patienter end i placebo-behandlede patienter. I kontrollerede kliniske undersøgelser ved hjælp af levetiracetam-tabletter, der modtog 15% af patienterne, der fik levetiracetam og 12%, der modtog placering af placering, enten afbrudt eller havde en dose-reduktion som et resultering af en forskydning af en forskydning. Tabel 3 viser de mest almindelige (> 1%) bivirkninger, der resulterede i seponering eller dosisreduktion, og som forekom oftere hos levetiracetam-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter.

Tabel 3: Bivirkninger, der oftest resulterede i seponering eller dosisreduktion, der opstod hyppigere hos levetiracetam-behandlede patienter i placebo-kontrollerede studier til voksne patienter, der oplever delvis begyndelsesbeslag

Myokloniske anfald

Selvom mønsteret af bivirkninger i denne undersøgelse synes noget anderledes end det, der ses hos patienter med delvis anfald, skyldes dette sandsynligvis det meget mindre antal patienter i denne undersøgelse sammenlignet med delvis anfaldsundersøgelser. Det bivirkningsmønster for patienter med JME forventes at være i det væsentlige det samme som for patienter med delvis anfald. I den kontrollerede kliniske undersøgelse ved anvendelse af levetiracetam -tabletter hos patienter med myokloniske anfald De mest almindelige bivirkninger hos patienter, der brugte levetiracetam i kombination med andre AED'er til begivenheder med hastigheder, der var større end placebo, var somnolenshalsmerter og faryngitis.

Tabel 4 viser bivirkninger, der forekom i mindst 5% af unge myokloniske epilepsipatienter, der oplevede myokloniske anfald behandlet med levetiracetam -tabletter og var numerisk mere almindelige end hos patienter behandlet med placebo. I denne undersøgelse blev enten levetiracetam eller placebo tilsat til samtidig AED -terapi. Bivirkninger var normalt milde til moderat i intensitet.

Tabel 4: Forekomst (%) af bivirkninger i en placebo-kontrolleret tilføjelse til undersøgelse hos patienter med myokloniske anfald efter kropssystem (bivirkninger forekom i mindst 5% af levetiracetam-behandlede patienter og forekom oftere end placebo-behandlede patienter)

I den placebo-kontrollerede undersøgelse ved anvendelse af levetiracetam-tabletter hos patienter med JME 8% af patienterne, der fik levetiracetam og 2%, der modtog placebo, blev enten afbrudt eller havde en dosisreduktion som et resultat af en bivirkning. De bivirkninger, der førte til seponering eller dosisreduktion, og som forekom oftere hos levetiracetam-behandlede patienter end hos placebo-behandlede patienter, er vist i tabel 5.

Tabel 5: Bivirkninger, der er resultatet i ophør eller dosisreduktion, der forekom oftere hos levetiracetam-behandlede patienter i den placebokontrollerede undersøgelse hos patienter med juvenil myoklonisk epilepsi

Primær generaliserede tonic-kloniske anfald

Selvom mønsteret af bivirkninger i denne undersøgelse synes noget anderledes end det, der ses hos patienter med delvis anfald, skyldes dette sandsynligvis det meget mindre antal patienter i denne undersøgelse sammenlignet med delvis anfaldsundersøgelser. Det bivirkningsmønster for patienter med primær generaliseret tonic-klonisk (PGTC) anfald forventes at være i det væsentlige det samme som for patienter med delvis anfald.

I den kontrollerede kliniske undersøgelse, der omfattede patienter med PGTC -anfald, var den mest almindelige bivirkning hos patienter, der fik levetiracetam oral formulering i kombination med andre AED'er til begivenheder med hastigheder større end placebo, nasopharyngitis.

Tabel 6 viser bivirkninger, der forekom i mindst 5% af den idiopatiske generaliserede epilepsipatienter, der oplevede PGTC -anfald behandlet med levetiracetam og var numerisk mere almindelige end hos patienter behandlet med placebo. I denne undersøgelse blev enten levetiracetam eller placebo tilsat til samtidig AED -terapi.

Tabel 6: Forekomst (%) af bivirkninger i en placebo-kontrolleret tilføjelse til add-on-undersøgelse hos patienter med PGTC-anfald af meddra-systemorganklasse (bivirkninger forekom hos mindst 5% af levetiracetam-behandlede patienter og forekom oftere end placebo-behandlede patienter)

I den placebo-kontrollerede undersøgelse stoppede 5% af patienterne, der fik levetiracetam og 8%, der modtog placebo, enten eller havde en dosisreduktion i behandlingsperioden som et resultat af en bivirkning.

Denne undersøgelse var for lille til at karakterisere de bivirkninger, der kunne forventes at resultere i seponering af behandlingen i denne population. Det forventes, at de bivirkninger, der ville føre til seponering i denne population, ville svare til dem, der resulterer i seponering i andre epilepsiforsøg (se tabel 3 og 5).

Derudover blev følgende bivirkninger set i andre kontrollerede voksne undersøgelser af levetiracetam: forstyrrelse af balanceforstyrrelse i opmærksomheden Eksemhukommelsesnedsættelse myalgi og sløret syn.

Sammenligning af kønsalder og race

Den samlede bivirkningsprofil af levetiracetam var ens mellem kvinder og mænd. Der er utilstrækkelige data til at understøtte en erklæring om fordelingen af ​​bivirkninger efter alder og race.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af levetiracetam efter levetiracetam. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Foruden de bivirkninger, der er anført ovenfor [se Bivirkninger ] Følgende bivirkninger er rapporteret hos patienter, der modtager markedsførte levetiracetam over hele verden. Listen er alfabetiseret: unormal leverfunktionstest Akut nyreskade Anafylaksisk angioødemkaroathetosis Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) dyskinesi erythema multiforme leverfejl Hepatitis Hyponatremi Muskel svaghed Pancreatitis PancyTopeni (med knogler, der blev identificeret identificeret i nogle af disse af disse tilfælde) thrombocytopeni og vægttab. Alopecia er rapporteret med levetiracetam -brug; Gendannelse blev observeret i de fleste tilfælde, hvor levetiracetam blev afbrudt.

Lægemiddelinteraktioner for levetiracetam

Der blev ikke observeret nogen signifikante farmakokinetiske interaktioner mellem levetiracetam eller dets vigtigste metabolit og samtidige medicin via humane levercytochrome P450 isoformer epoxidhydrolase UDP-glucuronidationsenzymer pglycoprotein eller renal tubulær sekretion [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for levetiracetam

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for levetiracetam

Psykiatriske reaktioner

Hos nogle patienter forårsager levetiracetam adfærds abnormiteter. Forekomsterne af adfærdsmæssige abnormiteter i de myokloniske og primære generaliserede tonic-kloniske anfaldsundersøgelser var sammenlignelige med dem fra de voksne delvis begyndelsesbeslagsundersøgelser.

I alt 13,3% af voksne levetiracetam-behandlede patienter sammenlignet med 6,2% af placebo-patienter oplevede ikke-psykotiske adfærdssymptomer (rapporteret som aggression Agitation Anger Angst Apathy Depersonalization Depression Emotionel Lability Fjendtlighedsiritabilitet og nervøsitet).

I alt 1,7% af voksne levetiracetam-behandlede patienter afbrød behandlingen på grund af adfærdsmæssige bivirkninger sammenlignet med 0,2% af placebo-patienter. Behandlingsdosis blev reduceret hos 0,8% af voksne levetiracetam-behandlede patienter og hos 0,5% af placebo-patienter.

En procent af voksne levetiracetam-behandlede patienter oplevede psykotiske symptomer sammenlignet med 0,2% af placebo-patienter.

To (NULL,3%) voksne levetiracetam-behandlede patienter blev indlagt på hospitalet, og deres behandling blev afbrudt på grund af psykose. Begge begivenheder rapporterede som psykose udviklet inden for den første uge efter behandlingen og blev løst inden for 1 til 2 uger efter seponering af behandlingen.

Ovenstående psykiatriske tegn og symptomer skal overvåges.

Somnolence And Træthed

Hos nogle patienter forårsager levetiracetam somnolens og træthed. Forekomsterne af somnolens og træthed, der er angivet nedenfor, er fra kontrolleret voksne delvis begyndelsesbeslagsundersøgelser. Generelt var forekomsten af ​​somnolens og træthed i de myokloniske og primære generaliserede tonic-kloniske undersøgelser sammenlignelige med dem fra de voksne delvis begyndelsesbeslagsundersøgelser.

I kontrollerede forsøg med voksne patienter med epilepsi, der oplever delvis indtræden anfald 14,8% af levetiracetam-behandlede patienter rapporterede somnolens sammenlignet med 8,4% af placebo-patienter. Der var ingen klar dosisrespons op til 3000 mg/dag. I en undersøgelse, hvor der ikke var nogen titrering, rapporterede ca. 45% af patienterne 4000 mg/dag somnolens.

Somnolensen blev betragtet som alvorlig hos 0,3% af de behandlede patienter sammenlignet med 0% i placebogruppen. Cirka 3% af levetiracetam-behandlede patienter afbrød behandlingen på grund af somnolens sammenlignet med 0,7% af placebo-patienter. Hos 1,4% af de behandlede patienter og hos 0,9% af placebo -patienter blev dosis reduceret, mens 0,3% af de behandlede patienter blev indlagt på grund af somnolens.

I kontrollerede forsøg med voksne patienter med epilepsi, der oplever delvis indtræden anfald 14,7% af levetiracetam-behandlede patienter rapporterede astheni sammenlignet med 9,1% af placebo-patienter. Behandlingen blev afbrudt på grund af astheni hos 0,8% af de behandlede patienter sammenlignet med 0,5% af placebo -patienter. Hos 0,5% af de behandlede patienter og hos 0,2% af placebo -patienter blev dosis reduceret på grund af astheni.

Somnolence og asthenia occurred most frequently within the first 4 weeks of treatment.

Patienter skal overvåges for disse tegn og symptomer og rådes til ikke at køre eller betjene maskiner, før de har fået tilstrækkelig erfaring på Levetiracetam til at måle, om det påvirker deres evne til at køre eller betjene maskiner.

Anafylaksi og angioødem

Levetiracetam can cause anaphylaxis or angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs og symptoms in cases reported in the postmarketing setting with levetiracetam have included hypotension hives rash respiratory distress og swelling of the face lip mouth eye tongue throat og feet. In some reported cases reactions were life-threatening og required emergency treatment. If a patient develops signs or symptoms of anaphylaxis or angioedema levetiracetam should be discontinued og the patient should seek immediate medical attention.

Levetiracetam should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Kontraindikationer ].

Alvorlige dermatologiske reaktioner

Alvorlige dermatologiske reaktioner inklusive Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er rapporteret hos patienter behandlet med levetiracetam. Mediantiden for begyndelse rapporteres at være 14 til 17 dage, men der er rapporteret om tilfælde mindst fire måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Gentagelse af de alvorlige hudreaktioner efter genoplivning med levetiracetam er også rapporteret. Levetiracetam skal afbrydes ved det første tegn på et udslæt, medmindre udslæt tydeligvis ikke er lægemiddelrelateret. Hvis tegn eller symptomer antyder, at SJS/TEN -brug af dette lægemiddel ikke bør genoptages, og alternativ terapi bør overvejes.

Koordinationsvanskeligheder

Koordineringsvanskeligheder blev kun observeret i de voksne delvis begyndelsesbeslagsundersøgelser. I alt oplevede 3,4% af voksne levetiracetam-behandlede patienter koordinationsvanskeligheder (rapporteret som enten ataksiabnormal gang eller usikring) sammenlignet med 1,6% af placebo-patienter. I alt 0,4% af patienterne i kontrollerede forsøg afbrød levetiracetam -behandling på grund af ataksi sammenlignet med 0% af placebo -patienter. Hos 0,7% af de behandlede patienter og hos 0,2% af placebo-patienter blev dosis reduceret på grund af koordinationsvanskeligheder, mens en af ​​de behandlede patienter blev indlagt på grund af forværring af allerede eksisterende ataksi. Disse begivenheder forekom hyppigst inden for de første 4 uger efter behandlingen.

Patienter skal overvåges for disse tegn og symptomer og rådes til ikke at køre eller betjene maskiner, før de har fået tilstrækkelig erfaring på Levetiracetam til at måle, om det påvirker deres evne til at køre eller betjene maskiner.

Tilbagetrækning af anfald

Antiepileptiske lægemidler inklusive levetiracetam skal gradvist trækkes tilbage for at minimere potentialet for øget anfaldsfrekvens.

Hæmatologiske abnormiteter

Levetiracetam can cause hematologic abnormalities. Hematologic abnormalities occurred in clinical trials og included decreases in red blood cells count (RBC) hemoglobin og hematocrit og increases in eosinophil counts. Decreased white blood cells count (WBC) og neutrophil counts also occurred in clinical trials. Cases of agranulocytosis have been reported in the postmarketing setting.

Delvis indtræden anfald

I kontrollerede kliniske studier ved anvendelse af en oral formulering af levetiracetam hos voksne patienter med delvis begyndelse af anfald, men statistisk signifikant falder sammenlignet med placebo i det samlede middel RBC (NULL,03 ã— 10 ⁶ /mm³) Gennemsnitlige hæmoglobin (NULL,09 g/dL) og gennemsnitlig hæmatokrit (NULL,38%) blev set hos levetiracetam-behandlede patienter.

I alt 3,2% af levetiracetam-behandlet og 1,8% af placebo-behandlede patienter havde mindst en muligvis signifikant (≤2,8 ã— 10 ⁹ /L) Nedsat WBC og 2,4% af levetiracetam-behandlet og 1,4% af placebo-behandlede patienter havde mindst en muligvis signifikant (≤1,0 ã— 10 ⁹ /L) Nedsat neutrofilantal. Af de levetiracetam-behandlede patienter med et lavt neutrofiltælling steg alle undtagen en mod eller til baseline med fortsat behandling. Ingen patient blev afbrudt sekundært med lavt neutrofile tællinger.

Juvenil myoklonisk epilepsi

Selvom der ikke var nogen åbenlyse hæmatologiske abnormiteter observeret hos patienter med JME, gør det begrænsede antal patienter nogen konklusion tentativ. Dataene fra de delvise anfaldspatienter bør betragtes som relevante for JME -patienter.

Anfaldskontrol under graviditet

Fysiologiske ændringer kan gradvist reducere plasmaniveauer af levetiracetam under hele graviditeten. Dette fald er mere udtalt i tredje trimester. Det anbefales, at patienter overvåges omhyggeligt under graviditet.

Luk overvågning skal fortsætte gennem postpartumperioden, især hvis dosis blev ændret under graviditeten.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Rotter blev doseret med levetiracetam i kosten i 104 uger ved doser på 50 300 og 1800 mg/kg/dag. Den højeste dosis er 6 gange den maksimale anbefalede daglige humane dosis (MRHD) på 3000 mg på mg/m² -basis, og det gav også systemisk eksponering (AUC) ca. 6 gange, der opnåede hos mennesker, der modtog MRHD. Der var ingen tegn på kræftfremkaldende stof. Hos mus oral administration af levetiracetam i 80 uger (doser op til 960 mg/kg/dag) eller 2 år (doser op til 4000 mg/kg/dag sænket til 3000 mg/kg/dag efter 45 uger på grund af intolerabilitet) var ikke forbundet med en stigning i tumorer. Den højeste dosis testet hos mus i 2 år (3000 mg/kg/dag) er cirka 5 gange MRHD på mg/m² basis.

Mutagenese

Levetiracetam was not mutagenic in the Ames test or in mammalian cells in vitro in the Chinese hamster ovary/HGPRT locus assay. It was not clastogenic in an in vitro analysis of metaphase chromosomes obtained from Chinese hamster ovary cells or in an in vivo mouse micronucleus assay. The hydrolysis product og major human metabolite of levetiracetam (ucb L057) was not mutagenic in the Ames test or the in vitro mouse lymphoma assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

Ingen bivirkninger på mandlig eller kvindelig fertilitet eller reproduktiv ydeevne blev observeret hos rotter ved orale doser op til 1800 mg/kg/dag (6 gange den maksimale anbefalede humane dosis på en mg/m eller systemisk eksponering [AUC] basis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Levetiracetam blood levels may decrease during pregnancy [see Advarsler og forholdsregler ].

Graviditet Category C

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. I dyreforsøg frembragte levetiracetam bevis for udviklingstoksicitet, herunder teratogene virkninger i doser, der ligner eller større end humane terapeutiske doser. Levetiracetam bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Oral administration af levetiracetam til kvindelige rotter under hele graviditet og amning førte til øgede forekomster af mindre føtal skelet-abnormiteter og forsinket afkom vækst før og/eller postnatalt i doser ≥350 mg/kg/dag (svarende til den maksimale anbefalede menneskelige dosis på 3000 mg [MRHD] på en mg/m²) og med øget PUP-fordybning og offcpring og offcpring og loffinding og afdækket og loffet og loffinding og afmunding og øget og offctps Ændringer i en dosis på 1800 mg/kg/dag (6 gange MRHD på mg/m² basis). Den udviklingsmæssige ingen effektdosis var 70 mg/kg/dag (NULL,2 gange MRHD på mg/m -basis). Der var ingen åbenlyst mødre -toksicitet ved de doser, der blev anvendt i denne undersøgelse.

Oral administration af levetiracetam af gravide kaniner i perioden med organogenese resulterede i øget embryofetaldødelighed og øgede forekomster af mindre føtal skeletabnormaliteter ved doser ≥600 mg/kg/dag (4 gange MRHD på en mg/m² basis) og i reducerede fostervægte og øgede forekomster af fetale malformationer ved en dosis af 180000 (12 gange MRHD på mg/m² basis). Den udviklingsmæssige ingen effektdosis var 200 mg/kg/dag (svarende til MRHD på mg/m -basis). Mødrekrofitet blev også observeret ved 1800 mg/kg/dag.

Da levetiracetam blev administreret oralt til gravide rotter i perioden med organogenese blev føtalvægte reduceret, og forekomsten af ​​føtal skeletvariationer blev forøget i en dosis på 3600 mg/kg/dag (12 gange MRHD). 1200 mg/kg/dag (4 gange MRHD) var en udviklingsmæssig nogen effektdosis. Der var ingen bevis for moderlig toksicitet i denne undersøgelse.

Behandling af rotter i løbet af den sidste tredjedel af drægtigheden og i hele amning producerede ingen negative udviklings- eller moderens virkninger ved doser på op til 1800 mg/kg/dag (6 gange MRHD på mg/m² basis).

Graviditet Registry

For at give oplysninger om virkningerne af i utero -eksponering for levetiracetam -injektion læger tilrådes at anbefale, at gravide patienter, der tager levetiracetam -injektion, tilmelder sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel (NAAED) graviditetsregister. Dette kan gøres ved at ringe til gratis nummer 1-888-233-2334 og skal udføres af patienterne selv. Oplysninger om registreringsdatabasen findes også på webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org

Arbejde og levering

Effekten af ​​levetiracetam på arbejde og fødsel hos mennesker er ukendt.

Sygeplejerske mødre

Levetiracetam is excreted in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from levetiracetam a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af levetiracetam -injektion hos patienter under 16 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Der var 347 forsøgspersoner i kliniske studier af levetiracetam, der var 65 år gamle og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed mellem disse emner og yngre emner. Der var utilstrækkeligt antal ældre forsøgspersoner i kontrollerede forsøg med epilepsi til tilstrækkeligt at vurdere effektiviteten af ​​levetiracetam hos disse patienter.

Levetiracetam is known to be substantially excreted by the kidney og the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection og it may be useful to monitor renal function. [see Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Clearance af levetiracetam reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion og er korreleret med kreatinin clearance [se Klinisk farmakologi ]. Dosage adjustment is recommended for patients with impaired renal function og supplemental doses should be given to patients after dialysis [see Dosering og administration ].

Overdoseringsoplysninger til levetiracetam

Tegn symptomer og laboratoriefund med akut overdosering hos mennesker

Den højest kendte dosis af oral levetiracetam, der blev modtaget i det kliniske udviklingsprogram, var 6000 mg/dag. Bortset fra døsighed var der ingen bivirkninger i de få kendte tilfælde af overdosis i kliniske forsøg. Tilfælde af Somnolence Agitation -aggression Deprimeret niveau af bevidsthedsdepirationsdepression og koma blev observeret med levetiracetam overdoser i postmarketing brug.

Håndtering af overdosering

Der er ingen specifik modgift til overdosis med levetiracetam. Hvis indikeret eliminering af uabsorberet lægemiddel bør forsøges af emesis eller gastrisk skylning; Almindelige forholdsregler skal observeres for at opretholde luftvej. Generel understøttende pleje af patienten er indikeret, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske status. Et certificeret giftkontrolcenter skal kontaktes for ajourførte oplysninger om styring af overdosis med levetiracetam.

Hæmodialyse

Standard hæmodialyseprocedurer resulterer i betydelig clearance af levetiracetam (ca. 50% på 4 timer) og bør overvejes i tilfælde af overdosering. Selvom hæmodialyse ikke er blevet udført i de få kendte tilfælde af overdosering, kan det indikeres af patientens kliniske tilstand eller hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion.

Kontraindikationer for levetiracetam

Levetiracetam i natriumchloridinjektion is contraindicated in patients with a hypersensitivity to levetiracetam. Reactions have included anaphylaxis og angioedema [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Levetiracetam

Handlingsmekanisme

De nøjagtige mekanismer (er), hvormed levetiracetam udøver sin antiepileptiske virkning, er ukendt. Den antiepileptiske aktivitet af levetiracetam blev vurderet i en række dyremodeller af epileptiske anfald. Levetiracetam hæmmede ikke enkelt anfald induceret ved maksimal stimulering med elektrisk strøm eller forskellige kemokonvulsiva og viste kun minimal aktivitet i submaximal stimulering og i tærskelforsøg. Beskyttelse blev imidlertid observeret mod sekundært generaliseret aktivitet mod fokale anfald induceret af pilocarpin og kaininsyre to kemokonvulsiva, der inducerer anfald, der efterligner nogle træk ved human komplekse partielle anfald med sekundær generalisering. Levetiracetam udviste også inhiberende egenskaber i tændingsmodellen hos rotter En anden model af menneskelige komplekse delvise anfald både under tændingsudvikling og i den fuldt tændte tilstand. Den forudsigelige værdi af disse dyremodeller for specifikke typer af human epilepsi er usikker.

In vitro og in vivo -optagelser af epileptiform aktivitet fra hippocampus har vist, at levetiracetam inhiberer burstfyring uden at påvirke normal neuronal excitabilitet, hvilket antyder, at levetiracetam selektivt kan forhindre hypersynkronisering af epileptiform burst -fyring og propagation af anizure -aktivitet.

Levetiracetam at concentrations of up to 10 μM did not demonstrate binding affinity for a variety of known receptors such as those associated with benzodiazepines GABA (gamma-aminobutyric acid) glycine NMDA (N-methyl-Daspartate) re-uptake sites og second messenger systems. Furthermore in vitro studies have failed to find an effect of levetiracetam on neuronal voltage-gated sodium or T-type calcium currents og levetiracetam does not appear to directly facilitate GABAergic neurotransmission. However in vitro studies have demonstrated that levetiracetam opposes the activity of negative modulators of GABA- og glycine-gated currents og partially inhibits N-type calcium currents in neuronal cells.

Et mætteligt og stereoselektivt neuronalt bindingssted i hjernevæv i rotte er blevet beskrevet for levetiracetam. Eksperimentelle data indikerer, at dette bindingssted er den synaptiske vesikelprotein SV2A, der menes at være involveret i reguleringen af ​​vesikeleksocytose. Selvom den molekylære betydning af levetiracetam-binding til synaptisk vesikelprotein SV2A ikke forstås levetiracetam, og relaterede analoger viste en rangorden af ​​affinitet for SV2A, som korrelerede med styrken af ​​deres antiseizure-aktivitet i audiogene anfaldsprone mus. Disse fund antyder, at interaktionen af ​​levetiracetam og SV2A -proteinet kan bidrage til den antiepileptiske virkningsmekanisme for lægemidlet.

Farmakodynamik

Effekter på QTC -intervallet

Effekten af ​​levetiracetam på QTC-forlængelse blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind positiv-kontrolleret (moxifloxacin 400 mg) og placebo-kontrolleret crossover-undersøgelse af levetiracetam (1000 mg eller 5000 mg) hos 52 raske forsøgspersoner. Den øverste grænse af 90% konfidensinterval for den største placebo-justerede baseline-korrigerede QTC var under 10 millisekunder. Derfor var der ingen tegn på signifikant QTC -forlængelse i denne undersøgelse.

omkostning på landevejsrejse

Farmakokinetik

Tilsvarende doser af intravenøs (IV) levetiracetam og oral levetiracetam resulterer i ækvivalent Cmax Cmin og total systemisk eksponering for levetiracetam, når IV -levetiracetam administreres som en 15 minutters infusion.

Farmakokinetikken hos levetiracetam er blevet undersøgt hos raske voksne personer voksne og pædiatriske patienter med epilepsi ældre personer og personer med nyre- og levernedsættelse.

Oversigt

Levetiracetam is rapidly og almost completely absorbed after oral administration. Levetiracetam injection og tablets are bioequivalent. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear og time-invariant with low intra- og inter-subject variability. Levetiracetam is not significantly protein-bound ( <10% bound) og its volume of distribution is close to the volume of intracellular og extracellular water. Sixty-six percent (66%) of the dose is renally excreted unchanged. The major metabolic pathway of levetiracetam (24% of dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group. It is not liver cytochrome P450 dependent. The metabolites have no known pharmacological activity og are renally excreted. Plasma half-life of levetiracetam across studies is approximately 6-8 hours. It is increased in the elderly (primarily due to impaired renal clearance) og in subjects with renal impairment.

Fordeling

Ekvivalensen af ​​levetiracetaminjektion og den orale formulering blev demonstreret i en biotilgængelighedsundersøgelse af 17 raske frivillige. I denne undersøgelse blev levetiracetam 1500 mg fortyndet i 100 ml 0,9% steril saltopløsning og blev tilført over 15 minutter. Den valgte infusionshastighed tilvejebragte plasmakoncentrationer af levetiracetam i slutningen af ​​infusionsperioden svarende til dem, der blev opnået ved Tmax efter en ækvivalent oral dosis. Det demonstreres, at levetiracetam 1500 mg intravenøs infusion svarer til levetiracetam 3 x 500 mg orale tabletter. Den tids uafhængige farmakokinetiske profil af levetiracetam blev demonstreret efter 1500 mg intravenøs infusion i 4 dage med buddosering. AUC (0-12) ved stabil tilstand svarede til AUCINF efter en ækvivalent enkelt dosis.

Levetiracetam og its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely.

Metabolisme

Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group which produces the carboxylic acid metabolite ucb L057 (24% of dose) og is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) og opening of the 2oxopyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite.

Eliminering

Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour og is unaffected by either dose route of administration or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg og the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration og active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ]

Specifikke populationer

Ældre

Farmakokinetik of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61-88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days total body clearance decreased by 38% og the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects.

Pædiatriske patienter

Sikkerhed og effektivitet af levetiracetam i natriumchloridinjektion hos patienter under 16 år er ikke blevet fastlagt. Graviditets levetiracetamniveauer kan falde under graviditeten.

Køn

Levetiracetam Cmax og AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However clearances adjusted for body weight were comparable.

Race

Formelle farmakokinetiske undersøgelser af virkningerne af race er ikke blevet udført. Sammenligninger af krydsundersøgelser, der involverer kaukasiere (n = 12) og asiater (n = 12), viser imidlertid, at farmakokinetik af levetiracetam var sammenlignelige mellem de to racer. Fordi Levetiracetam primært udskilles renalt, og der er ingen vigtige racemæssige forskelle i kreatinin -clearance farmakokinetiske forskelle på grund af race forventes ikke.

Nedskærmning af nyren

Dispositionen af ​​levetiracetam blev undersøgt hos voksne personer med forskellige grader af nyrefunktion. Den samlede kropsafstand af levetiracetam reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion med 40% i den milde gruppe (CLCR = 50-80 ml/min) 50% i den moderate gruppe (CLCR = 30-50 ml/min <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance.

I anurisk (sluttrinnyresygdom) faldt den samlede kropsafstand 70% sammenlignet med normale personer (CLCR> 80 ml/min). Cirka 50% af puljen af ​​levetiracetam i kroppen fjernes under en standard 4 timers hæmodialyseprocedure [se Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

Hos personer med mild (børne-pugh a) til moderat (børnepugh b) var levestuen med leverfunktionen farmakokinetikken i levetiracetam uændret. Hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion (børnepugh C) var den samlede kropsafstand 50% af normale forsøgspersoner, men nedsat renal clearance tegnede sig for det meste af faldet. Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med leverfunktion.

Lægemiddelinteraktioner

In vitro -data om metaboliske interaktioner indikerer, at levetiracetam sandsynligvis ikke vil producere eller være underlagt farmakokinetiske interaktioner. Levetiracetam og dets vigtigste metabolit ved koncentrationer langt over Cmax-niveauer opnået inden for det terapeutiske dosisområde er hverken hæmmere af eller høj affinitetsunderlag for humane levercytochrome P450-isoformer epoxidhydrolase eller UDP-glucuronidation enzymes. Derudover påvirker levetiracetam ikke in vitro glucuronidering af valproinsyre.

Potentielle farmakokinetiske interaktioner mellem eller med levetiracetam blev vurderet i kliniske farmakokinetiske undersøgelser (phenytoin valproat warfarin digoxin orale præventionsprobecid) og gennem farmakokinetisk screening i placebo-kontrollerede kliniske undersøgelser hos epilepsipatienter.

Phable

Levetiracetam (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory Epilepsi. Farmakokinetik of levetiracetam were also not affected by phenytoin.

Valproate

Levetiracetam (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to og the excretion of the primary metabolite ucb L057.

Andre antiepileptiske stoffer

Potentielle lægemiddelinteraktioner mellem levetiracetam og andre AED'er (carbamazepin gabapentin lamotrigin phenobarbital phenytoin primidon og valproat) blev også vurderet ved evaluering af serumkoncentrationerne af levetiracetam og disse AED'er under placebo-kontrollerede kliniske studier. Disse data indikerer, at levetiracetam ikke påvirker plasmakoncentrationen af ​​andre AED'er, og at disse AED'er ikke påvirker farmakokinetikken i levetiracetam.

Effekt af AED'er hos pædiatriske patienter

Der var ca. 22% stigning i tilsyneladende total kropsafstand af levetiracetam, da det blev co-administreret med enzyminducerende AED'er. Dosisjustering anbefales ikke. Levetiracetam havde ingen indflydelse på plasmakoncentrationer af carbamazepin valproat topiramat eller lamotrigin.

Orale prævention

Levetiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol og 0.15 mg levonorgestrel or of the luteinizing hormone og progesterone levels indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.

Digoxin

Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics og pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.

Warfarin

Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R og S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam.

Probenecid

Probenecid a renal tubular secretion blocking agent administered at a dose of 500 mg four times a day did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. Cssmax of the metabolite ucb L057 was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60% probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.

Kliniske studier

Alle kliniske studier, der understøtter effektiviteten af ​​levetiracetam, anvendte orale formuleringer. Fundet af effektiviteten af ​​levetiracetam -injektion er baseret på resultaterne af undersøgelser ved anvendelse af en oral formulering af levetiracetam og på demonstrationen af ​​sammenlignelig biotilgængelighed af de orale og parenterale formuleringer [se Farmakokinetik ].

Delvis indtræden anfald

Effektivitet i delvis indtræden anfald hos voksne med epilepsi

Effektiviteten af ​​levetiracetam som supplerende terapi (føjet til andre antiepileptiske lægemidler) hos voksne blev etableret i tre multicenter randomiserede dobbeltblinde placebo-kontrollerede kliniske studier hos patienter, der havde ildfast delvis begyndelse med eller uden sekundær generalisering. Tabletformuleringen blev anvendt i alle disse undersøgelser. I disse undersøgelser blev 904 patienter randomiseret til placebo 1000 mg 2000 mg eller 3000 mg/dag. Patienter, der var indskrevet i undersøgelse 1 eller undersøgelse 2, havde ildfast delvis anfald i mindst to år og havde taget to eller flere klassiske AED'er. Patienter, der var indskrevet i undersøgelse 3, havde ildfast delvis indtræden anfald i mindst 1 år og havde taget en klassisk AED. På tidspunktet for undersøgelsen tog patienterne et stabilt dosisregime på mindst en og kunne maksimalt tage to AED'er. I baselineperioden måtte patienterne have oplevet mindst to delvis begyndelsesbeslag i hver 4-ugers periode.

Undersøgelse 1

Undersøgelse 1 was a double-blind placebo-controlled parallel-group study conducted at 41 sites in the United States comparing levetiracetam 1000 mg/day (N = 97) levetiracetam 3000 mg/day (N = 101) og placebo (N = 95) given in equally divided doses twice daily. After a prospective baseline period of 12 weeks patients were rogomized to one of the three treatment groups described above. The 18-week treatment period consisted of a 6-week titration period followed by a 12-week fixed dose evaluation period during which concomitant AED regimens were held constant. The primary measure of effectiveness was a between group comparison of the percent reduction in weekly partial seizure frequency relative to placebo over the entire rogomized treatment period (titration + evaluation period). Secondary outcome variables included the responder rate (incidence of patients with ≥50% reduction from baseline in partial onset seizure frequency). The results of the analysis of Undersøgelse 1 are displayed in Table 7.

Tabel 7: Reduktion i middelværdien over placebo i ugentlig hyppighed af delvis begyndende anfald i undersøgelse 1

Procentdelen af ​​patienter (Y-akse), der opnåede ≥50% reduktion i ugentlige anfaldshastigheder fra baseline i delvis begyndelsesfrekvens i hele den randomiserede behandlingsperiode (titreringsevalueringsperiode) inden for de tre behandlingsgrupper (X-akse) er vist i figur 1.

Figur 1: Responderhastighed (≥50% reduktion fra baseline) i undersøgelse 1

Undersøgelse 2

Undersøgelse 2 was a double-blind placebo-controlled crossover study conducted at 62 centers in Europe comparing levetiracetam 1000 mg/day (N = 106) levetiracetam 2000 mg/day (N = 105) og placebo (N = 111) given in equally divided doses twice daily.

Den første periode i undersøgelsen (periode A) blev designet til at blive analyseret som en parallel-gruppeundersøgelse. Efter en potentiel baseline -periode på op til 12 uger blev patienter randomiseret til en af ​​de tre behandlingsgrupper beskrevet ovenfor. Den 16-ugers behandlingsperiode bestod af den 4-ugers titreringsperiode efterfulgt af en 12-ugers fast dosisevalueringsperiode, hvor der blev holdt sammen med AED-regimer konstant. Den primære måling af effektiviteten var en mellem gruppesammenligning af den procentvise reduktion i ugentlig delvis anfaldsfrekvens i forhold til placebo over hele den randomiserede behandlingsperiode (titreringsevalueringsperiode). Sekundære resultatvariabler inkluderede responderhastigheden (forekomst af patienter med ≥50% reduktion fra baseline i delvis begyndelsesbeslag). Resultaterne af analysen af ​​periode A vises i tabel 8.

Tabel 8: Reduktion i middelværdien over placebo i ugentlig frekvens af delvis anfald i undersøgelse 2: periode a

Procentdelen af ​​patienter (Y-akse), der opnåede ≥50% reduktion i ugentlige anfaldshastigheder fra baseline i delvis begyndelsesbeslagsfrekvens i hele den randomiserede behandlingsperiode (titreringsevalueringsperiode) inden for de tre behandlingsgrupper (X-akse) er vist i figur 2.

Figur 2: Responderhastighed (≥50% reduktion fra baseline) i undersøgelse 2: periode A

Sammenligningen af ​​levetiracetam 2000 mg/dag til levetiracetam 1000 mg/dag for responderhastighed var statistisk signifikant (p = 0,02). Analyse af forsøget som en krydsning gav lignende resultater.

Undersøgelse 3

Undersøgelse 3 was a double-blind placebo-controlled parallel-group study conducted at 47 centers in Europe comparing levetiracetam 3000 mg/day (N = 180) og placebo (N = 104) in patients with refractory partial onset seizures with or without secondary generalization receiving only one concomitant AED. Study drug was given in two divided doses. After a prospective baseline period of 12 weeks patients were rogomized to one of two treatment groups described above.

Den 16-ugers behandlingsperiode bestod af en 4-ugers titreringsperiode efterfulgt af en 12-ugers fast dosisevalueringsperiode, hvor der blev holdt sammen med samtidig AED-doser konstant. Det primære mål for effektivitet var en mellem gruppesammenligning af den procentvise reduktion i ugentlig anfaldsfrekvens i forhold til placebo over hele den randomiserede behandlingsperiode (titreringsevalueringsperiode). Sekundære resultatvariabler inkluderede responderhastigheden (forekomst af patienter med ≥50% reduktion fra baseline i delvis begyndelsesbeslag). Tabel 9 viser resultaterne af analysen af ​​undersøgelse 3.

Tabel 9: Reduktion i middelværdien over placebo i ugentlig hyppighed af delvis anfald i undersøgelse 3

Procentdelen af ​​patienter (Y-akse), der opnåede ≥50% reduktion i ugentlige anfaldshastigheder fra baseline i delvis begyndelsesbeslagsfrekvens over hele den randomiserede behandlingsperiode (titreringsevalueringsperiode) inden for de to behandlingsgrupper (X-akse) er vist i figur 3.

Hvad kan du tage med tramadol

Figur 3: Responderhastighed (≥50% reduktion fra baseline) i undersøgelse 3

Myokloniske anfald hos patienter med ung myoklonisk epilepsi

Effektivitet i myokloniske anfald hos patienter med ung myoklonisk epilepsi (JME) Effektiviteten af ​​levetiracetam som supplerende terapi (tilføjet til andre antiepileptiske lægemidler) hos patienter med juvenil myoklonisk epilepsi (JME), der oplever myoclonic-satte, blev etableret i en multicenter randomiseret dobbeltbinds-placering (JME) på 37 steder i 14 lande. Af de 120 patienter, der blev tilmeldt 113, havde en diagnose af bekræftede eller mistænkte JME. Kvalificerede patienter på en stabil dosis af 1 antiepileptisk lægemiddel (AED), der oplever en eller flere myokloniske anfald pr. Dag i mindst 8 dage i den potentielle 8-ugers basislinje, blev randomiseret til enten levetiracetam eller placebo (Levetiracetam N = 60 placebo N = 60). Patienter blev titreret over 4 uger til en måldosis på 3000 mg/dag og behandlet i en stabil dosis på 3000 mg/dag over 12 uger (evalueringsperiode). Undersøgelsesmedicin blev givet i 2 opdelte doser. Den primære måling af effektiviteten var andelen af ​​patienter med mindst 50% reduktion i antallet af dage om ugen med en eller flere myokloniske anfald i behandlingsperioden (titreringsevalueringsperioder) sammenlignet med baseline. Tabel 10 viser resultaterne for de 113 patienter med JME i denne undersøgelse. Af 120 patienter, der blev tilmeldt 113, havde en diagnose af bekræftet eller mistænkt JME. Resultaterne vises i tabel 10.

Tabel 10: Responderhastighed (≥50% reduktion fra baseline) i myokloniske anfaldsdage om ugen for patienter med JME

Primær generaliserede tonic-kloniske anfald

Effektiviteten af ​​levetiracetam som supplerende terapi (føjet til andre antiepileptiske lægemidler) hos patienter med idiopatisk generaliseret epilepsi, der oplever primær generaliseret tonic-clonic (PGTC) anfald blev etableret i et multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse udført ved 50 sites i 8 lande. Kvalificerede patienter på en stabil dosis på 1 eller 2 antiepileptiske lægemidler (AED'er), der oplever mindst 3 PGTC-anfald i den 8-ugers kombinerede baselineperiode (mindst en PGTC-anfald i løbet af de 4 uger før den potentielle baselineperiode og mindst en PGTC-anfald i den 4-ugers prospektive basisperiode) blev tilfældigt til enten LetiracetaM eller placering. Den 8-ugers kombinerede baselineperiode omtales som basislinje i resten af ​​dette afsnit. Befolkningen omfattede 164 patienter (levetiracetam n = 80 placebo n = 84) med idiopatisk generaliseret epilepsi (overvejende juvenil myoklonisk epilepsi juvenil fravær epilepsi barndoms fravær epilepsi eller epilepsi med storslået mal anfald på opvågning), der oplever primær generaliseret tonic-clonic beslaglæggelse. Hver af disse syndromer af idiopatisk generaliseret epilepsi var godt repræsenteret i denne patientpopulation. Patienter blev titreret over 4 uger til en måldosis på 3000 mg/dag for voksne eller en pædiatrisk måldosis på 60 mg/kg/dag og behandlet i en stabil dosis på 3000 mg/dag (eller 60 mg/kg/dag for børn) over 20 uger (evalueringsperiode). Undersøgelsesmedicin blev givet i 2 lige så opdelte doser pr. Dag.

Den primære måling af effektiviteten var den procentvise reduktion fra baseline i ugentlig PGTC -anfaldsfrekvens for levetiracetam og placebo -behandlingsgrupper over behandlingsperioden (titreringsevalueringsperioder). Der var et statistisk signifikant fald fra baseline i PGTC-frekvens hos de levetiracetam-behandlede patienter sammenlignet med de placebo-behandlede patienter.

Tabel 11: Medianprocent reduktion fra baseline i PGTC -anfaldsfrekvens om ugen

Procentdelen af ​​patienter (y-akse), der opnåede ≥50% reduktion i ugentlige anfaldshastigheder fra baseline i PGTC-anfaldsfrekvens over hele den randomiserede behandlingsperiode (titreringsevalueringsperiode) inden for de to behandlingsgrupper (xaxis) er vist i figur 4.

Figur 4: Responderhastighed (≥50% reduktion fra baseline) i PGTC -anfaldsfrekvens om ugen

Patientinformation til levetiracetam

Psykiatriske reaktioner And Changes In Behavior

Rådgiv patienter og deres plejere om, at levetiracetam kan forårsage ændringer i adfærd (f.eks. Aggression Agitation Anger Angst Apathy Depression Fjendtlighed og irritabilitet) og psykotiske symptomer [Se Advarsler og forholdsregler ].

Effekter på kørsel eller betjeningsmaskineri

Informer patienter om, at levetiracetam kan forårsage svimmelhed og somnolens. Informer patienterne om ikke at køre eller betjene maskiner, før de har fået tilstrækkelig erfaring på Levetiracetam til at måle, om det påvirker deres evne til at køre eller betjene maskiner [se Advarsler og forholdsregler ].

Anafylaksi og angioødem

Rådgive patienter om at afbryde levetiracetam og søge lægebehandling, hvis de udvikler tegn og symptomer på anafylaksi eller angioødem [se Advarsler og forholdsregler ].

Dermatologiske bivirkninger

Rådgive patienter om, at der er forekommet der alvorlige dermatologiske bivirkninger hos patienter behandlet med levetiracetam og instruerer dem til at ringe til deres læge med det samme, hvis der udvikles et udslæt [se Advarsler og forholdsregler ].

Graviditet

Rådgive patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide under levetiracetam -terapi. Opmuntr patienter til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske lægemiddel (NAAED) graviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden af ​​antiepileptiske lægemidler under graviditet. At tilmelde patienter kan ringe til gratis nummer 1-888-233-2334 [se Brug i specifikke populationer ].