Lutathera

Beskrivelse til Lutathera

Lutathera (Lutetium Lu 177 dotatate) er en radiomærket somatostatin -analog. Lægemiddelstoffet Lutetium LU 177 dotatat er et cyklisk peptid forbundet med den kovalent bundne chelator 14710-tetraazacyclododecane-14710-tetraeddikesyre til et radionuklid.

Lutetium Lu 177 dotatate is described as lutetium (Lu 177)-N-[(4710-Tricarboxymethyl-14710-tetraazacyclododec-1-yl) acetyl]-Dphenylalanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophanyl-L-lysyl-L-threoninyl-L-cysteinyl-L- threonine -cyclic (2-7) Disulfid. Molekylvægten er 1609,6 Daltons, og den strukturelle formel er som følger:

Lutathera (Lutetium LU 177 dotatate) 370 MBQ/ml (10 MCI/ml) injektion er en steril klar farveløs til lidt gul opløsning til intravenøs anvendelse. Hvert enkeltdosis hætteglas indeholder eddikesyre (NULL,48 mg/ml) natriumacetat (NULL,66 mg/ml) gentisic acid (NULL,63 mg/ml) natriumhydroxid (NULL,65 mg/ml) ascorbinsyre (NULL,8 mg/ml) diethylen triamin pentaacetisk syre (NULL,05 mg/ml) sodiumhl. (NULL,85 mg/ml) og vand til injektion (AD 1 ml). PH -området for opløsningen er 4,5 til 6.

Fysiske egenskaber

Lutetium (LU 177) nedbrydes til stabil Hafnium (HF 177) med en halveringstid på 6,647 dage ved at udsende beta-stråling med en maksimal energi på 0,498 MeV og fotonisk stråling (γ) på 0,208 MEV (11%) og 0,113 MEV (NULL,4%). De vigtigste strålinger er detaljeret i tabel 6.

Tabel 6: LU 177 Hovedstråling

Ekstern stråling

Tabel 7 opsummerer de radioaktive forfaldsegenskaber for LU 177.

Tabel 7: Fysisk forfaldsdiagram: Lutetium Lu 177 Half-Life = 6,647 dage

Anvendelser til Lutathera

Lutathera er indikeret til behandling af voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre med somatostatinreceptor-positive gastroenteropancreatiske neuroendokrine tumorer (GEP-NET'er) inklusive foregående midgut- og baggud neuroendokrine tumorer.

Dosering til Lutathera

Vigtige sikkerhedsinstruktioner

Lutathera er en radiofarmaceutisk; Håndter med passende sikkerhedsforanstaltninger for at minimere eksponering for stråling [se Advarsler og forholdsregler ]. Brug vandtætte handsker og effektiv strålingsafskærmning, når du håndterer Lutathera. Radiopharmaceuticals, herunder Lutathera, skal bruges af eller under kontrol af sundhedsudbydere, der er kvalificerede ved specifik uddannelse og erfaring i sikker anvendelse og håndtering af radiofarmaceutiske stoffer, og hvis erfaring og uddannelse er godkendt af det relevante statslige agentur, der er autoriseret til at licensere brugen af ​​radiofarmaceutiske stoffer.

Kontrol Brug i specifikke populationer ].

Overvåg patienter nøje for tegn og symptomer på overfølsomhedsreaktioner under og efter Lutathera -administrationen i mindst 2 timer i en indstilling, hvor kardiopulmonal genoplivningsmedicin og udstyr er tilgængelig [se Advarsler og forholdsregler ].

Anbefalet dosering

Den anbefalede Lutathera -dosering til voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre er 7,4 GBQ (200 MCI) hver 8. uge (± 1 uge) for i alt 4 doser. Administrer premedikationer og samtidig medicin som anbefalet [se Premedikationer og samtidig medicin ].

Premedikationer og samtidig medicin

Somatostatin -analoger

• Før du startede Lutathera-behandling: Stop langtidsvirkende somatostatinanaloger (f.eks. Langvirkende octreotid) mindst 4 uger før påbegyndelse af Lutathera. Administrere kortvirkende octreotid efter behov; Afbryd mindst 24 timer før påbegyndelse af Lutathera [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Under Lutathera-behandling: Administrer langtidsvirkende octreotid 30 mg intramuskulært mellem 4 til 24 timer efter hver Lutathera-dosis. Administrer ikke langtidsvirkende octreotid inden for 4 uger før hver efterfølgende Lutathera-dosis. Kortvirkende octreotid kan gives til symptomatisk håndtering under Lutathera-behandling, men skal tilbageholdes mindst 24 timer før hver Lutathera-dosis.
• Efter Lutathera-behandling: Fortsæt med langtidsvirkende octreotid 30 mg intramuskulært hver 4. uge efter afslutningen af ​​Lutathera indtil sygdomsprogression eller i 18 måneder efter behandlingsstart efter lægeens skøn.

Antiemetik

Administrer antiemetik inden den anbefalede aminosyropløsning.

Aminosyropløsning

Initier en intravenøs infusion af en steril aminosyreopløsning indeholdende L-lysin og L-arginin (tabel 1) 30 minutter før starten af ​​Lutathera-infusionen. Brug en tre-vejs ventil til at administrere aminosyreløsningen ved hjælp af den samme venøse adgang som Lutathera eller administrere aminosyreløsningen gennem en separat venøs adgang i patientens anden arm. Fortsæt aminosyreopløsningsinfusionen under og i mindst 3 timer efter afslutningen af ​​Lutathera -infusionen. Reducer ikke dosis af aminosyreopløsningen, hvis en reduceret dosis af Lutathera administreres [se Advarsler og forholdsregler ].

Tabel 1. aminosyreopløsning

Hypersensitivitetsprofylakse

Premedikatpatienter, der har haft tidligere grad 1 eller 2 overfølsomhedsreaktioner på Lutathera. Genudvikler ikke patienter, der oplever grad 3 eller 4 overfølsomhedsreaktioner på Lutathera [se Advarsler og forholdsregler ].

Doseringsændringer for bivirkninger

Anbefalede dosismodifikationer af Lutathera til bivirkninger findes i tabel 2.

Tabel 2. Anbefalede doseringsændringer af Lutathera til Bivirkninger

Forberedelse og administration

Forberedelsesinstruktioner

• Brug aseptisk teknik og strålingsafskærmning, når du håndterer eller administrerer Lutathera -opløsningen. Brug tænger, når du håndterer hætteglasset for at minimere eksponering for stråling.
• Undersøg produktet visuelt under en afskærmet skærm for partikler og misfarvning inden administration. Kasser hætteglasset, hvis partikler og/eller misfarvning er til stede.
• Injicér ikke Lutathera -opløsningen direkte i nogen anden intravenøs opløsning.
• Bekræft mængden af ​​radioaktivitet af Lutathera leveret til patienten med en passende dosiskalibrator før og efter hver Lutathera -administration.
• Bortskaf ethvert ubrugt medicinsk produkt eller affaldsmateriale i overensstemmelse med lokale og føderale love.

Administrationsinstruktioner

• Før administration skyller det intravenøse kateter anvendt til Lutathera -administration med ≥ 10 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP for at sikre patency og for at minimere risikoen for ekstravasation. Administrer tilfælde af ekstravasation i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Tyngdekraftmetoden peristaltisk pumpemetode eller sprøjtepumpe -metoden kan anvendes til administration af den anbefalede dosering. Administrer ikke Lutathera som en intravenøs bolus.
• Når du bruger tyngdekraften eller peristaltisk pumpemetode, skal du tilslutte Lutathera direkte fra dens originale beholder.
• Brug den peristaltiske pumpe- eller sprøjtepumpe -metode, når du administrerer en reduceret dosis af Lutathera efter en doseringsmodifikation for en bivirkning. Når man bruger tyngdekraften til en reduceret dosis, skal du justere Lutathera -dosis før administrationen for at undgå levering af et forkert volumen af ​​Lutathera.

Intravenøse administrationsmetoder

Instruktioner til tyngdekraftsmetoden

• Indsæt en 2,5 cm 20-gauge nål (kort nål) i Lutathera-hætteglasset, og tilslut via et kateter til 500 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP (bruges til at transportere Lutathera-opløsningen under infusionen). Sørg for, at den korte nål ikke berører Lutathera -opløsningen i hætteglasset og ikke forbinder denne korte nål direkte til patienten. Tillad ikke 0,9% natriumchloridinjektion USP for at strømme ind i Lutathera -hætteglasset inden initieringen af ​​Lutathera -infusionen og injicerer ikke Lutathera -opløsningen direkte i 0,9% natriumchloridinjektion USP.
• Indsæt en anden nål, der er 9 cm 18-gauge (lang nål) i Lutathera-hætteglasset, der sikrer, at denne lange nål berører og er fastgjort til bunden af ​​Lutathera-hætteglasset under hele infusionen. Tilslut den lange nål til patienten med et intravenøst ​​kateter, der er forudfyldt med 0,9% natriumchloridinjektion USP, og som bruges til Lutathera-infusionen til patienten.
• Use a clamp or an infusion pump to regulate the flow of the 0.9% Sodium Chloride Injection USP via the short needle into the LUTATHERA vial at a rate of 50 mL/hour to 100 mL/hour for 5 to 10 minutes and then 200 mL/hour to 300 mL/hour for an additional 25 to 30 minutes (the 0.9% Sodium Chloride Injection USP entering the vial through the short needle will carry the LUTATHERA solution from the Hætteglas til patienten via det intravenøse kateter forbundet til den lange nål over en samlet varighed på 30 til 40 minutter).
• Under infusionen skal du sikre dig, at niveauet for opløsning i Lutathera Vial forbliver konstant.
• Frakobl hætteglasset fra den lange nålelinie, og klem 0,9% natriumchloridinjektions USP -linjen, når niveauet for radioaktivitet er stabilt i mindst fem minutter.
• Følg infusionen med en intravenøs flush på 25 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP gennem det intravenøse kateter til patienten.

Instruktioner til den peristaltiske pumpemetode

• Indsæt en filtreret 2,5 cm 20-gauge nål (kort udluftningsnål) i Lutathera-hætteglasset. Sørg for, at den korte nål ikke berører Lutathera -opløsningen i hætteglasset og ikke forbinder denne korte nål direkte til patienten eller til den peristaltiske pumpe.
• Indsæt en anden nål, der er 9 cm 18 gauge (lang nål) i Lutathera -hætteglasset, der sikrer, at den lange nål berører og er fastgjort til bunden af ​​Lutathera -hætteglasset under hele infusionen. Tilslut den lange nål og en 0,9% natriumchloridinjektion USP til en 3-vejs stopcock-ventil via passende rør.
• Tilslut output fra 3-vejs stopcock-ventil til slanger installeret på inputsiden af ​​den peristaltiske pumpe i henhold til producentens instruktioner.
• Prime linjen ved at åbne 3-vejs stopcock-ventil og pumpe Lutathera-opløsningen gennem slangen, indtil den når udgangen af ​​ventilen.
• Prime det intravenøse kateter, der vil blive forbundet til patienten ved at åbne 3-vejs stopcock-ventil til 0,9% natriumchloridinjektion USP og pumpe 0,9% natriumchloridinjektion USP, indtil det forlader enden af ​​kateterrøret.
• Tilslut det primede intravenøse kateter til patienten og indstil 3-vejs stopcock-ventil, således at Lutathera-opløsningen er i tråd med den peristaltiske pumpe.
• Tilfør en passende mængde Lutathera-opløsning over en periode på 30-40 minutter for at levere den ønskede radioaktivitet.
• Når den ønskede Lutathera-radioaktivitet er blevet leveret, stop den peristaltiske pumpe og derefter ændre placeringen af ​​3-vejs stopcock-ventil, så den peristaltiske pumpe er i tråd med 0,9% natriumchloridinjektion USP. Genstart den peristaltiske pumpe og infunder en intravenøs skylning på 25 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP gennem det intravenøse kateter til patienten.

Instruktioner til sprøjtepumpemetoden

• Træk en passende mængde Lutathera -opløsning tilbage til levering af den ønskede radioaktivitet ved hjælp af en engangssprøjte udstyret med et sprøjteskjold og en engangs steril nål, der er 9 cm 18 gauge (lang nål). For at hjælpe tilbagetrækningen af ​​opløsningen kan en filtreret 2,5 cm 20-gauge nål (kort udluftningsnål) bruges til at reducere modstanden fra det trykhætteglas. Sørg for, at den korte nål ikke berører Lutathera -opløsningen i hætteglasset.
• Monter sprøjten ind i den afskærmede pumpe og inkluder en 3-vejs stopcock-ventil mellem sprøjten og et intravenøst ​​kateter, der er fyldt med 0,9% natriumchloridinjektion USP og anvendt til Lutathera-administration til patienten.
• Tilfør en passende mængde Lutathera-opløsning over en periode på 30-40 minutter for at levere den ønskede radioaktivitet.
• Når den ønskede Lutathera-radioaktivitet er blevet leveret, skal du stoppe sprøjtenpumpen og derefter ændre placeringen af ​​3-vejs stopcock-ventil for at skylle sprøjten med 25 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP. Genstart sprøjtenpumpen.
• Efter at sprøjten er afsluttet, udføres en intravenøs flush med 25 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP gennem det intravenøse kateter til patienten.

Stråling Dosimetry

Den maksimale penetration af lutetium-177 i væv er 2,2 mm, og den gennemsnitlige penetration er 0,67 mm. Den gennemsnitlige og standardafvigelse (SD) for de estimerede stråling absorberede doser for voksne, der modtager lutathera, er vist i tabel 3. middel og SD for de estimerede stråling absorberede doser for pædiatriske patienter 12 år og ældre, der modtager lutathera, er vist i tabel 4.

Tabel 3. estimeret stråling absorberet dosis til Lutathera hos voksne i Netter-1

Tabel 4. estimeret stråling absorberet dosis til Lutathera hos pædiatriske patienter 12 år og ældre i Netter-P

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Indsprøjtning : 370 MBQ/ml (10 MCI/ml) Lutetium LU 177 dotatat som en klar og farveløs til lidt gul opløsning i et enkeltdosis hætteglas.

Opbevaring og håndtering

Lutathera Indsprøjtning containing 370 MBq/mL (10 mCi/mL) of lutetium Lu 177 dotatate is a sterile preservative-free og clear colorless to slightly yellow solution for intravenous use supplied in a clear colorless Type I glass 30 mL single-dose vial containing 7.4 GBq (200 mCi) ± 10% of lutetium Lu 177 dotatate at the time of injection ( NDC

Produkthætteglasset er lukket i en blyafskærmet beholder ( NDC NDC

Opbevares under 25 ° C (77 ° F). Frys ikke Lutathera. Opbevares i den originale pakke for at beskytte mod ioniserende stråling (blyafskærmning).

Holdbarheden er 72 timer fra datoen og tidspunktet for kalibrering. Kasser passende på 72 timer.

Lutetium-177 til Lutathera kan være forberedt ved hjælp af to forskellige kilder til stabile nuklider (enten Lutetium-176 eller Ytterbium-176), hvilket resulterer i forskellige affaldshåndtering. Kontakt dokumentationen, før du bruger Lutathera for at sikre passende affaldshåndtering.

Distribueret af: Advanced Accelerator Applications USA Inc. Millburn NJ 07041. Revideret: Nov 2024

Bivirkninger for Lutathera

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Myelosuppression [se Advarsler og forholdsregler ]
• Sekundær myelodysplastisk syndrom og leukæmi [se Advarsler og forholdsregler ]
• Nyretoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Neuroendokrin hormonel krise [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Dataene i advarsler og forholdsregler afspejler eksponering for Lutathera hos 111 patienter med avancerede progressive midgut-neuroendokrine tumorer (Netter-1). Sikkerhedsdata i advarsler og forholdsregler blev også opnået hos yderligere 22 patienter i en ikke-randomiseret farmakokinetisk underundersøgelse af netter-1 og i en undergruppe af patienter (811 af 1214) med avanceret somatostatinreceptor-positive tumorer, der er indskrevet i erasmus [se Advarsler og forholdsregler ].

Voksen befolkning

Netter-1

Sikkerhedsdataene for Lutathera med octreotid blev evalueret i Netter-1 [se Kliniske studier ]. Patients with progressive somatostatin receptor-positive midgut carcinoid tumors received Lutathera 7.4 GBq (200 mCi) administered every 8 to 16 weeks concurrently with the recommended amino acid solution og with long-acting octreotide (30 mg administered by intramuscular injection within 24 hours of each Lutathera dose) (N = 111) or high-dose octreotide (defined as long-acting octreotide 60 mg by intramuscular injection every 4 weeks) (N = 112) [se Kliniske studier ]. Blandt patienter, der fik lutathera med octreotid 79%, modtog en kumulativ dosis> 22,2 GBQ (> 600 MCI), og 76% af patienterne modtog alle fire planlagte doser. Seks procent (6%) af patienterne krævede en dosisreduktion, og 13% af patienterne afbrød Lutathera. Fem patienter ophørte Lutathera til nyre-relaterede begivenheder og 4 ophørte for hæmatologiske toksiciteter.

Tabel 5 og tabel 6 opsummerer henholdsvis forekomsten af ​​bivirkninger og laboratorie abnormiteter. De mest almindelige bivirkninger i lønklasse 3-4, der forekommer med en større frekvens blandt patienter, der modtager lutathera med octreotid sammenlignet med patienter, der får højdosis octreotid, inkluderer: lymfopeni (44%) øget gamma-glutamyltransferase (GGT) (20%) VOMINTER (7%) Noved og øget ASPARTATE Aminotransferase (AST) (5%) ANDTE ALTE ALTE ALTE ALTE ALTIANUNANANANANAnAC aminotransferase (ALT) hyperglykæmi og hypokalæmi (4% hver).

Tabel 5. Bivirkninger, der forekommer ved højere forekomst hos patienter, der får lutathera med langtidsvirkende octreotid sammenlignet med højdosis langtidsvirkende octreotid (mellem armforskel på ≥ 5% alle kvaliteter eller ≥ 2% klasse 3-4) ^a

Tabel 6. Laboratorieafvigelser, der forekommer ved højere forekomst hos patienter, der modtager lutathera med langtidsvirkende octreotid sammenlignet med højdosis langtidsvirkende octreotid (mellem armforskel på ≥ 5% alle kvaliteter eller ≥ 2% klasse 3-4) ^ab

Erasmus

Sikkerhedsdata er tilgængelige fra 1214 patienter i Erasmus, en international enkelt-institution med en-arm åben-labelforsøg hos patienter med somatostatinreceptor-positive tumorer (neuroendokrine og andre primærveje). Patienter modtog Lutathera 7,4 GBQ (200 MCI) administreret hver 6. til 13. uge med eller uden octreotid. Retrospektiv gennemgang af medicinsk registrering blev foretaget på en undergruppe på 811 patienter for at dokumentere alvorlige bivirkninger. 85 (81%) procent af patienterne i undergruppen fik en kumulativ dosis ≥ 22,2 GBQ (≥ 600 MCI). Med en median opfølgningstid på mere end 4 år blev der rapporteret om følgende hastigheder af alvorlige bivirkninger: myelodysplastisk syndrom (2%) akut leukæmi (1%) nyresvigt (2%) hypotension (1%) hjertefejl (2%) myokardieinfarkt (1%) og neuroendokrin hormonal krise (1%).

Pædiatrisk population

NETTER-P

Sikkerhedsdata er tilgængelige fra 9 pædiatriske patienter hos NETTER-P (NCT04711135) En international multicenter-enkeltarms åben-label-undersøgelse af patienter med somatostatinreceptor-positive tumorer inklusive 4 patienter med GEP-NET'er. Patienterne modtog Lutathera 7,4 GBQ (200 MCI) administreret hver 8. uge samtidigt med den anbefalede aminosyreopløsning. Bivirkninger observeret i Netter-P svarede til dem, der blev observeret hos voksne behandlet med Lutathera.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Lutathera efter godkendelse af Lutathera. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Immunsystemforstyrrelser: Overfølsomhedsreaktioner inklusive angioødem

Lægemiddelinteraktioner for Lutathera

Somatostatin -analoger

Somatostatin og dets analoger binder konkurrencedygtigt til somatostatinreceptorer og kan forstyrre effektiviteten af ​​Lutathera. Afbryd langtidsvirkende somatostatinanaloger mindst 4 uger og kortvirkende octreotid mindst 24 timer før hver Lutathera-dosis. Administrer kort- og langtidsvirkende octreotid under Lutathera-behandling som anbefalet [se Dosering og administration ].

Glukokortikoider

Glukokortikoider can induce down-regulation of subtype 2 somatostatin receptors (SSTR2). Avoid repeated administration of high doses of glucocorticoids during treatment with Lutathera.

Advarsler for Lutathera

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Lutathera

Risiko ved eksponering for stråling

Lutathera contributes to a patient’s overall long-term cumulative radiation exposure. Long-term cumulative radiation exposure is associated with an increased risk for cancer. These risks of radiation associated with the use of Lutathera are greater in pediatric patients than in adults [se Brug i specifikke populationer ].

Stråling can be detected in the urine for up to 30 days following Lutathera administration. Minimize radiation exposure to patients medical personnel og household contacts during og after treatment with Lutathera consistent with institutional good radiation safety practices patient management procedures Nuclear Regulatory Commission patient-release guidance og instructions to the patient for follow-up radiation protection at home [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Myelosuppression

I Netter-1-myelosuppression forekom hyppigere hos patienter, der fik lutathera med langtidsvirkende octreotid sammenlignet med patienter, der fik højdosis langtidsvirkende octreotid (alle kvaliteter/grad 3 eller 4): anæmi (81%/0) versus (54%/1%); trombocytopeni (53%/1%) versus (17%/0); og neutropeni (26%/3%) versus (11%/0). I Netter-1-blodplade forekom Nadir ved en median på 5,1 måneder efter den første dosis. Af de 59 patienter, der udviklede thrombocytopenia, havde 68% blodpladeinddrivelse til baseline eller normale niveauer. Mediantiden til genopretning af blodplader var 2 måneder. Femten af ​​de nitten patienter, hvor genopretning af blodplader ikke blev dokumenteret, havde post-nadir blodpladetællinger. Blandt disse 15 patienter 5 forbedrede sig til grad 1 9 til grad 2 og 1 til grad 3.

Overvåg blodlegemer. Tilbagehold dosis reducer dosis eller permanent afbryd Lutathera baseret på sværhedsgraden af ​​myelosuppression [se Dosering og administration ].

Sekundær myelodysplastisk syndrom og leukæmi

I Netter-1 med en median opfølgningstid på 76 måneder i hovedundersøgelsen blev myelodysplastisk syndrom (MDS) rapporteret hos 2,3% af patienterne, der fik lutathera med langtidsvirkende octreotid sammenlignet med ingen patienter, der fik højdosis langtidsvirkende octreotid.

I Erasmus udviklede 16 patienter (NULL,0%) MDS og 4 (NULL,5%) udviklede akut leukæmi. Mediantiden til indtræden var 29 måneder (9 til 45 måneder) i MDS og 55 måneder (32 til 125 måneder) for akut leukæmi.

Nyretoksicitet

I Erasmus 8 patienter ( <1%) developed renal failure 3 to 36 months following Lutathera. Two of these patients had underlying renal impairment or risk factors for renal failure (e.g. diabetes or Hypertension) og required dialysis.

Administrer den anbefalede aminosyreopløsning før under og efter Lutathera [se Dosering og administration ] for at reducere reabsorptionen af ​​lutetium LU 177 dotatat gennem de proksimale tubuli og mindske stråledosis til nyrerne. Rådgiv patienter om at hydratere og ofte urinere før på dagen for og dagen efter administration af Lutathera.

Overvåg serumkreatinin og beregnet kreatinin -clearance. Tilbagehold dosis Reducer dosis eller skal du permanent afbryde Lutathera baseret på sværhedsgraden af ​​nyretoksicitet [Se Dosering og administration ].

Patienter med nedsat nyrefunktion i baseline kan have en øget risiko for toksicitet på grund af øget stråleeksponering [se Brug i specifikke populationer ].

Hepatotoksicitet

Hos Erasmus 2 patienter ( <1%) were reported to have hepatic tumor hemorrhage edema or necrosis with one patient experiencing intrahepatic congestion og cholestasis. Patients with hepatic metastasis may be at increased risk of hepatotoxicity due to radiation exposure.

Overvåg transaminaser bilirubin serumalbumin og internationalt normaliseret forhold (INR) under behandlingen. Tilbagehold dosis Reducer dosis eller permanent afbryd Lutathera baseret på sværhedsgraden af ​​hepatotoksicitet [se Dosering og administration ].

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive angioødem forekom hos patienter behandlet med Lutathera [se Bivirkninger ]. Monitor patients closely for signs og symptoms of hypersensitivity reactions including anaphylaxis during og following Lutathera administration for a minimum of 2 hours in a setting where cardiopulmonary resuscitation medication og equipment are available. Discontinue the infusion upon the first observation of any signs or symptoms consistent with a severe hypersensitivity reaction og initiate appropriate therapy.

Premedikatpatienter med en historie med grad 1 eller 2 overfølsomhedsreaktioner på Lutathera før efterfølgende doser [se Dosering og administration ]. Permanently discontinue Lutathera in patients who experience Grade 3 or 4 hypersensitivity reactions [se Dosering og administration ].

Neuroendokrin hormonel krise

Neuroendokrine hormonelle kriser, der manifesterer sig med skylle diarré bronchospasme og hypotension forekom i <1% of patients in Erasmus og typically occurred during or within 24 hours following the initial Lutathera dose. Two ( < 1%) patients were reported to have hypercalcemia.

Overvåg patienter for at skylle diarré hypotension bronchokonstriktion eller andre tegn og symptomer på tumorrelateret hormonel frigivelse. Administrer intravenøs somatostatinanaloge væsker kortikosteroider og elektrolytter som angivet.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dens handlingsmekanisme kan Lutathera forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. There are no available data on Lutathera use in pregnant women. No animal studies using lutetium Lu 177 dotatate have been conducted to evaluate its effect on female reproduction og embryo-fetal development; however radioactive emissions including those from Lutathera can cause fetal harm.

Kontrol Dosering og administration ].

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 7 måneder efter den sidste dosis. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 4 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Risiko for infertilitet

Lutathera may cause infertility in males og females. Den anbefalede kumulative dosis på 29,6 GBQ Lutathera resulterer i en stråling absorberet dosis til testiklerne og æggestokkene inden for området, hvor der kan forventes midlertidig eller permanent infertilitet efter ekstern strålestrålebehandling [se Dosering og administration Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitet og mutagenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med Lutetium LU 177 dotatate; Stråling er dog et kræftfremkaldende og mutagen.

Der blev ikke udført nogen dyreforsøg for at bestemme virkningerne af lutetium LU 177 dotatat på fertilitet.

Brug i specifik befolkning

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dens handlingsmekanisme kan Lutathera forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. There are no available data on Lutathera use in pregnant women. No animal studies using lutetium Lu 177 dotatate have been conducted to evaluate its effect on female reproduction og embryo-fetal development; however radioactive emissions including those from Lutathera can cause fetal harm. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Lutetium Lu 177 Dotatate i human mælk eller dens virkninger på det ammede barn eller mælkeproduktion. Der blev ikke udført nogen ammningsundersøgelser hos dyr. På grund af den potentielle risiko for alvorlige bivirkninger hos ammede børn rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Lutathera og i 2,5 måneder efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Baseret på handlingsmekanismen kan Lutathera forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Graviditet ].

Graviditet Testing

Kontrol Graviditet ].

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 7 måneder efter den sidste dosis.

Mænd

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 4 måneder efter den sidste dosis [se Klinisk farmakologi Ikke -klinisk toksikologi ].

Infertilitet

Den anbefalede kumulative dosis på 29,6 GBQ Lutathera resulterer i en stråling absorberet dosis til testiklerne og æggestokkene inden for området, hvor der kan forventes midlertidig eller permanent infertilitet efter ekstern strålestrålebehandling [se Dosering og administration ].

Pædiatrisk brug

Somatostatinreceptor-positiv gastroenteropancreatisk neuroendokrine tumorer

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Lutathera er blevet etableret hos pædiatriske patienter 12 år og ældre med somatostatinreceptor-positiv gastroenteropancreatisk neuroendokrin (GEP-net). Brug af Lutathera til denne indikation understøttes af bevis fra en passende og godt kontrolleret undersøgelse af Lutathera hos voksne med yderligere sikkerhedsmæssige farmakokinetiske og dosimetri-data hos pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre med somatostatinreceptor-positive tumorer, herunder 4 pædiatriske patienter med GEP-NET'er [See [See Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Risikoen for eksponering for stråling forbundet med Lutathera er større hos pædiatriske patienter end hos voksne patienter på grund af længere forventet levealder. Fortsat opfølgning anbefales til evaluering af langtidseffekter.

Der var ingen klinisk relevant forskel i Lutetium LU 177 Dotatate -eksponering hos pædiatriske patienter i alderen 13 til 16 år mod voksne patienter [se Klinisk farmakologi ].

Den farmakokinetiske profil og sikkerhed for Lutathera hos pædiatriske patienter 12 år og ældre med nedsat nyrefunktion i baseline er ikke undersøgt.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Lutathera er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter yngre end 12 år gamle med somatostatinreceptor-positiv GEP-net.

Geriatrisk brug

Af de 1325 patienter, der blev behandlet med Lutathera i kliniske forsøg, var 438 patienter (33%) 65 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter.

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering anbefales til patienter med baseline mild til moderat (kreatinin clearance 30 til 89 ml/min ved cockcroft-gault formel) nyring af nyrefunktionen. Imidlertid kan patienter med baseline mild eller moderat nedsat nyrefunktion have en større risiko for toksicitet, herunder nyretoksicitet på grund af øget eksponering for stråling. Udfør hyppigere vurderinger af nyrefunktion hos patienter med baseline mild til moderat svækkelse. Den farmakokinetiske profil og sikkerhed for Lutathera hos patienter med baseline alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min by Cockcroft-Gault formula) or end-stage renal disease have not been studied [se Advarsler og forholdsregler ].

Advarsler for Lutathera

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Lutathera

Risiko ved eksponering for stråling

Lutathera contributes to a patient’s overall long-term cumulative radiation exposure. Long-term cumulative radiation exposure is associated with an increased risk for cancer. These risks of radiation associated with the use of Lutathera are greater in pediatric patients than in adults [se Brug i specifikke populationer ].

Stråling can be detected in the urine for up to 30 days following Lutathera administration. Minimize radiation exposure to patients medical personnel og household contacts during og after treatment with Lutathera consistent with institutional good radiation safety practices patient management procedures Nuclear Regulatory Commission patient-release guidance og instructions to the patient for follow-up radiation protection at home [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Myelosuppression

I Netter-1-myelosuppression forekom hyppigere hos patienter, der fik lutathera med langtidsvirkende octreotid sammenlignet med patienter, der fik højdosis langtidsvirkende octreotid (alle kvaliteter/grad 3 eller 4): anæmi (81%/0) versus (54%/1%); trombocytopeni (53%/1%) versus (17%/0); og neutropeni (26%/3%) versus (11%/0). I Netter-1-blodplade forekom Nadir ved en median på 5,1 måneder efter den første dosis. Af de 59 patienter, der udviklede thrombocytopenia, havde 68% blodpladeinddrivelse til baseline eller normale niveauer. Mediantiden til genopretning af blodplader var 2 måneder. Femten af ​​de nitten patienter, hvor genopretning af blodplader ikke blev dokumenteret, havde post-nadir blodpladetællinger. Blandt disse 15 patienter 5 forbedrede sig til grad 1 9 til grad 2 og 1 til grad 3.

Overvåg blodlegemer. Tilbagehold dosis reducer dosis eller permanent afbryd Lutathera baseret på sværhedsgraden af ​​myelosuppression [se Dosering og administration ].

Sekundær myelodysplastisk syndrom og leukæmi

I Netter-1 med en median opfølgningstid på 76 måneder i hovedundersøgelsen blev myelodysplastisk syndrom (MDS) rapporteret hos 2,3% af patienterne, der fik lutathera med langtidsvirkende octreotid sammenlignet med ingen patienter, der fik højdosis langtidsvirkende octreotid.

I Erasmus udviklede 16 patienter (NULL,0%) MDS og 4 (NULL,5%) udviklede akut leukæmi. Mediantiden til indtræden var 29 måneder (9 til 45 måneder) i MDS og 55 måneder (32 til 125 måneder) for akut leukæmi.

Nyretoksicitet

I Erasmus 8 patienter ( <1%) developed renal failure 3 to 36 months following Lutathera. Two of these patients had underlying renal impairment or risk factors for renal failure (e.g. diabetes or Hypertension) og required dialysis.

Administrer den anbefalede aminosyreopløsning før under og efter Lutathera [se Dosering og administration ] for at reducere reabsorptionen af ​​lutetium LU 177 dotatat gennem de proksimale tubuli og mindske stråledosis til nyrerne. Rådgiv patienter om at hydratere og ofte urinere før på dagen for og dagen efter administration af Lutathera.

Overvåg serumkreatinin og beregnet kreatinin -clearance. Tilbagehold dosis Reducer dosis eller skal du permanent afbryde Lutathera baseret på sværhedsgraden af ​​nyretoksicitet [Se Dosering og administration ].

Patienter med nedsat nyrefunktion i baseline kan have en øget risiko for toksicitet på grund af øget stråleeksponering [se Brug i specifikke populationer ].

Hepatotoksicitet

Hos Erasmus 2 patienter ( <1%) were reported to have hepatic tumor hemorrhage edema or necrosis with one patient experiencing intrahepatic congestion og cholestasis. Patients with hepatic metastasis may be at increased risk of hepatotoxicity due to radiation exposure.

Overvåg transaminaser bilirubin serumalbumin og internationalt normaliseret forhold (INR) under behandlingen. Tilbagehold dosis Reducer dosis eller permanent afbryd Lutathera baseret på sværhedsgraden af ​​hepatotoksicitet [se Dosering og administration ].

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner inklusive angioødem forekom hos patienter behandlet med Lutathera [se Bivirkninger ]. Monitor patients closely for signs og symptoms of hypersensitivity reactions including anaphylaxis during og following Lutathera administration for a minimum of 2 hours in a setting where cardiopulmonary resuscitation medication og equipment are available. Discontinue the infusion upon the first observation of any signs or symptoms consistent with a severe hypersensitivity reaction og initiate appropriate therapy.

Premedikatpatienter med en historie med grad 1 eller 2 overfølsomhedsreaktioner på Lutathera før efterfølgende doser [se Dosering og administration ]. Permanently discontinue Lutathera in patients who experience Grade 3 or 4 hypersensitivity reactions [se Dosering og administration ].

Neuroendokrin hormonel krise

Neuroendokrine hormonelle kriser, der manifesterer sig med skylle diarré bronchospasme og hypotension forekom i <1% of patients in Erasmus og typically occurred during or within 24 hours following the initial Lutathera dose. Two ( < 1%) patients were reported to have hypercalcemia.

Overvåg patienter for at skylle diarré hypotension bronchokonstriktion eller andre tegn og symptomer på tumorrelateret hormonel frigivelse. Administrer intravenøs somatostatinanaloge væsker kortikosteroider og elektrolytter som angivet.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dens handlingsmekanisme kan Lutathera forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. There are no available data on Lutathera use in pregnant women. No animal studies using lutetium Lu 177 dotatate have been conducted to evaluate its effect on female reproduction og embryo-fetal development; however radioactive emissions including those from Lutathera can cause fetal harm.

Kontrol Dosering og administration ].

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 7 måneder efter den sidste dosis. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 4 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Risiko for infertilitet

Lutathera may cause infertility in males og females. Den anbefalede kumulative dosis på 29,6 GBQ Lutathera resulterer i en stråling absorberet dosis til testiklerne og æggestokkene inden for området, hvor der kan forventes midlertidig eller permanent infertilitet efter ekstern strålestrålebehandling [se Dosering og administration Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitet og mutagenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med Lutetium LU 177 dotatate; Stråling er dog et kræftfremkaldende og mutagen.

Der blev ikke udført nogen dyreforsøg for at bestemme virkningerne af lutetium LU 177 dotatat på fertilitet.

Brug i specifik befolkning

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dens handlingsmekanisme kan Lutathera forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. There are no available data on Lutathera use in pregnant women. No animal studies using lutetium Lu 177 dotatate have been conducted to evaluate its effect on female reproduction og embryo-fetal development; however radioactive emissions including those from Lutathera can cause fetal harm. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​Lutetium Lu 177 Dotatate i human mælk eller dens virkninger på det ammede barn eller mælkeproduktion. Der blev ikke udført nogen ammningsundersøgelser hos dyr. På grund af den potentielle risiko for alvorlige bivirkninger hos ammede børn rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Lutathera og i 2,5 måneder efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Baseret på handlingsmekanismen kan Lutathera forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Graviditet ].

Graviditet Testing

Kontrol Graviditet ].

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 7 måneder efter den sidste dosis.

Mænd

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 4 måneder efter den sidste dosis [se Klinisk farmakologi Ikke -klinisk toksikologi ].

Infertilitet

Den anbefalede kumulative dosis på 29,6 GBQ Lutathera resulterer i en stråling absorberet dosis til testiklerne og æggestokkene inden for området, hvor der kan forventes midlertidig eller permanent infertilitet efter ekstern strålestrålebehandling [se Dosering og administration ].

Pædiatrisk brug

Somatostatinreceptor-positiv gastroenteropancreatisk neuroendokrine tumorer

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Lutathera er blevet etableret hos pædiatriske patienter 12 år og ældre med somatostatinreceptor-positive gastroenteropancreatiske neuroendokrine tumorer (GEP-net). Anvendelse af Lutathera til denne indikation understøttes af beviser fra en passende og godt kontrolleret undersøgelse af Lutathera hos voksne med yderligere sikkerhedsmæssige farmakokinetiske og dosimetri-data hos pædiatriske patienter i alderen 12 år og ældre med somatostatinreceptor-positive tumorer, herunder 4 pædiatriske patienter med GEP-NET'er [See [See Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Risikoen for eksponering for stråling forbundet med Lutathera er større hos pædiatriske patienter end hos voksne patienter på grund af længere forventet levealder. Fortsat opfølgning anbefales til evaluering af langtidseffekter.

Der var ingen klinisk relevant forskel i Lutetium LU 177 Dotatate -eksponering hos pædiatriske patienter i alderen 13 til 16 år mod voksne patienter [se Klinisk farmakologi ].

Den farmakokinetiske profil og sikkerhed for Lutathera hos pædiatriske patienter 12 år og ældre med nedsat nyrefunktion i baseline er ikke undersøgt.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Lutathera er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter yngre end 12 år gamle med somatostatinreceptor-positiv GEP-net.

Geriatrisk brug

Af de 1325 patienter, der blev behandlet med Lutathera i kliniske forsøg, var 438 patienter (33%) 65 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter.

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering anbefales til patienter med baseline mild til moderat (kreatinin clearance 30 til 89 ml/min ved cockcroft-gault formel) nyring af nyrefunktionen. Imidlertid kan patienter med baseline mild eller moderat nedsat nyrefunktion have en større risiko for toksicitet, herunder nyretoksicitet på grund af øget eksponering for stråling. Udfør hyppigere vurderinger af nyrefunktion hos patienter med baseline mild til moderat svækkelse. Den farmakokinetiske profil og sikkerhed for Lutathera hos patienter med baseline alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 mL/min by Cockcroft-Gault formula) or end-stage renal disease have not been studied [se Advarsler og forholdsregler ].

Lever Impairment

Der anbefales ingen dosisjustering til patienter med mild eller moderat nedskrivning i baseline. Den farmakokinetiske profil og sikkerheden af ​​Lutathera hos patienter med baseline alvorlig leverfunktion (total bilirubin> 3 gange øvre grænse for normalt uanset AST -niveau) er ikke undersøgt.

Lever Impairment

Der anbefales ingen dosisjustering til patienter med mild eller moderat nedskrivning i baseline. Den farmakokinetiske profil og sikkerheden af ​​Lutathera hos patienter med baseline alvorlig leverfunktion (total bilirubin> 3 gange øvre grænse for normalt uanset AST -niveau) er ikke undersøgt.

Overdoseringsoplysninger til Lutathera

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Lutathera

Ingen.

Klinisk farmakologi for Lutathera

Handlingsmekanisme

Lutetium LU 177 dotatat binder til somatostatinreceptorer med højeste affinitet til subtype 2 somatostatinreceptorer (SSTR2). Efter binding til somatostatinreceptor, der udtrykker celler, herunder maligne somatostatinreceptor-positive tumorer, internaliseres forbindelsen. Beta-minus-emissionen fra lutetium-177 inducerer cellulær skade ved dannelse af frie radikaler i somatostatinreceptor-positive celler og i naboceller.

Farmakodynamik

Lutetium LU 177 Dotatate eksponeringsresponsforhold og tidsforløbet for farmakodynamikrespons er ukendt.

Hjertelektrofysiologi

Lutatheras evne til at forlænge QTC-intervallet ved den anbefalede dosis blev vurderet i en åben-label-undersøgelse hos 20 patienter med somatostatinreceptor-positive midgut-carcinoid-tumorer. Ingen store ændringer i det gennemsnitlige QTC -interval (dvs.> 20 ms) blev påvist.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken (PK) af lutetium LU 177 dotatat er blevet karakteriseret hos patienter med progressiv somatostatinreceptor-positive neuroendokrine tumorer.

Den gennemsnitlige blodeksponering (område under kurven) for lutetium LU 177 dotatat ved den anbefalede dosis er 41 ng.h/ml [variationskoefficient (CV) 36%]. Den gennemsnitlige maksimale blodkoncentration (Cmax) for Lutetium Lu 177 dotatat er 10 ng/ml (CV 50%), som generelt forekom i slutningen af ​​Lutathera -infusionen.

Fordeling

Det gennemsnitlige distributionsvolumen (VZ) for lutetium LU 177 dotatat er 460 L (CV 54%).

Den ikke-radioaktive lutetium LU 175 dotatat er 43% bundet til humane plasmaproteiner.

Inden for 4 timer efter administration distribueres Lutetium LU 177 dotatat i nyretumorlæsioner lever milt og hos nogle patienter hypofyse og skjoldbruskkirtel. Samtidig administration af aminosyrer reducerede medianstrålingsdosis til nyrerne med 47% (34% til 59%) og øgede den gennemsnitlige beta-fase blodafstand af Lutetium LU 177 dotatat med 36%.

Eliminering

Den gennemsnitlige clearance (CL) er 4,5 L/H (CV 31%), og den gennemsnitlige terminale halveringstid er 71 (± 28) timer for lutetium 177 dotatat.

Metabolisme

Lutetium LU 177 dotatate gennemgår ikke levermetabolisme.

Udskillelse

Lutetium LU 177 dotatat elimineres primært renalt med kumulativ udskillelse af 44% inden for 5 timer 58% inden for 24 timer og 65% inden for 48 timer efter Lutathera -administration. Langvarig eliminering af lutetium LU 177 dotatat i urinen forventes; Baseret på halveringstiden for Lutetium-177 og terminal halveringstid for Lutetium Lu 177 Dotatate større end 99% af den administrerede radioaktivitet vil blive fjernet inden for 14 dage efter administration af Lutathera [se Advarsler og forholdsregler ].

Særlige befolkninger

Pædiatriske patienter

Der var ingen klinisk relevante forskelle i eksponering af lutetium LU 177 dotatat hos pædiatriske patienter 12 år og ældre sammenlignet med voksne patienter.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vitro -undersøgelser

CYP450 enzymer

Den ikke-radioaktive Lutetium LU 175 dotatat er ikke en hæmmer eller inducer af cytochrome P450 (CYP) 1A2 2B6 2C9 2C19 eller 2D6 In vitro .

Transportører

Den ikke-radioaktive Lutetium LU 175 Dotatate er ikke en hæmmer af P-glycoprotein BCRP OAT1 OAT3 Oct1 Oct2 OATP1B1 eller OATP1B3 In vitro .

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Det primære målorgan i dyreforsøg ved anvendelse af det ikke-radioaktive Lutetium LU 175 dotatat var bugspytkirtlen et højt SSTR2-udtrykkende organ. Pankreatisk acinar apoptose forekom ved Lutetium LU 175 dotatatdoser ≥ 5 mg/kg i gentagelsesdosis toksikologiske undersøgelser hos rotter. Pankreatisk acinar celle atrofi forekom også i gentagelsesdosis toksikologiske undersøgelser hos hunde ved doser ≥ 500 mcg/kg. Disse fund var i overensstemmelse med et højt optagelse af det radiomærkede peptid i bugspytkirtlen i dyrebiodistributionsundersøgelser.

øget dosis af levothyroxin bivirkninger

Kliniske studier

Progressiv veldifferentieret avanceret eller metastatisk somatostatinreceptor-positive midgutkarcinoidtumorer

Effektiviteten af ​​Lutathera hos patienter med progressive veldifferentierede lokalt avancerede/inoperable eller metastatiske somatostatinreceptor-positive midgut-carcinoidtumorer blev etableret i Netter-1 (NCT01578239) A randomiseret multicenter open-mærabel aktivkontrolleret forsøg. De vigtigste støtteberettigelseskriterier inkluderede KI67 -indeks ≤ 20% Karnofsky -ydelsesstatus ≥ 60 bekræftede tilstedeværelse af somatostatinreceptorer på alle læsioner (octreoscan -optagelse ≥ normal lever) Kreatinin -clearance ≥ 50 ml/min. Ingen forudgående behandling med peptidreceptorradionUlidterapi (PRRT) og ingen forudgående ekstern stråle til mere end 25% af peptidreceptorradionUlidterapi (PRRT) og ingen forudgående ekstern strålebehandling til mere end mere end 25%.

På tidspunktet for den primære analyse blev 229 patienter randomiseret (1: 1) til at modtage enten Lutathera 7,4 GBQ (200 MCI) hver 8. uge (± 1 uge) for op til 4 administrationer (maksimal kumulativ dosis på 29,6 GBQ) eller højdosis langtidsvirkende octreotid (defineret som 60 mg ved intramuskulær injektion hver 4 uger). Patienter i Lutathera-armen modtog også langtidsvirkende octreotid 30 mg som en intramuskulær injektion 4 til 24 timer efter hver Lutathera-dosis og hver 4. uge efter afslutningen af ​​Lutathera-behandlingen indtil sygdomsprogression eller indtil uge 76 i undersøgelsen. Patienter i begge arme kunne modtage kortvirkende octreotid til symptomhåndtering; Dog blev kortvirkende octreotid tilbageholdt mindst 24 timer før hver Lutathera-dosis. Randomisering blev stratificeret af Octreoscan tumoroptagelsesscore (grad 2 3 eller 4) og den tid, hvor patienter havde været på den seneste konstante dosis af octreotid før randomisering (≤ 6 eller> 6 måneder). Det største mål for effektivitetsresultatet var progressionsfri overlevelse (PFS) som bestemt af et blindet uafhængigt gennemgangsudvalg (IRC) pr. RECIST v1.1. Yderligere effektivitetsresultatmål var den samlede responsrate (ORR) ved IRC -varighed af respons (DOR) ved IRC og samlet overlevelse (OS).

Demografiske egenskaber og baseline -sygdomsegenskaber blev afbalanceret mellem behandlingsarmene. Af de 229 patienter var 82% hvide 4% sorte 3% var latinamerikanske eller latino 0,4% var asiatiske 0,4% var andre, og 9% blev ikke rapporteret. Medianalderen var 64 år (28 til 87 år); 51% var mandlige 74% havde en ileal primær, og 96% havde metastatisk sygdom i leveren. Den median Karnofsky Performance -score var 90 (60 til 100) 74% modtog en konstant dosis octreotid i> 6 måneder og 12% modtog forudgående behandling med everolimus. Niogtres procent af patienterne havde KI67-ekspression i ≤ 2% af tumorceller 77% havde CGA> 2 gange den øvre grænse for normal (ULN) 65% havde 5-HIAA> 2 gange ULN og 65% havde alkalisk phosphatase ≤ uln.

På tidspunktet for den endelige OS -analyse, der forekom 66 måneder efter den primære PFS -analyse, blev 117 patienter randomiseret til Lutathera -armen, og 114 patienter blev randomiseret til octreotidarmen. I den sidste OS -analyse var der ingen statistisk signifikant forskel i OS mellem de to behandlingsarme.

Effektivitetsresultater for Netter-1 er vist i tabel 9 og figur 1.

Tabel 9. Effektivitet resulterer i Netter-1

Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse i Netter-1

Somatostatinreceptor-positiv gastroenteropancreatisk neuroendokrine tumorer

Effektiviteten af ​​Lutathera hos patienter med foregående midgut og hindgut gastroenteropancreatisk neuroendokrine tumorer (GEP-NET) blev vurderet hos 360 patienter i Erasmus-undersøgelsen. I Erasmus blev Lutathera oprindeligt leveret som udvidet adgang under en generel peptidreceptorradionuklidterapiprotokol på et enkelt sted i Holland. En efterfølgende Lutathera-specifik protokol skrevet otte år efter undersøgelsesinitiering beskrev ikke en specifik prøvestørrelse eller hypotesetestplan, men muliggjorde retrospektiv dataindsamling. I alt 1214 patienter modtog Lutathera i Erasmus, hvoraf 578 patienter havde baseline -tumorvurderinger. Af de 578 patienter havde 360 ​​(62%) GEP-NETS og langvarig opfølgning. Af disse 360 ​​patienter havde 145 (40%) deres tumorer prospektivt evalueret i henhold til RECIST -kriterier. Lutathera 7,4 GBQ (200 MCI) blev administreret hver 6 til 13 uger i op til 4 doser samtidigt med den anbefalede aminosyreopløsning. Det største effektivitetsresultat var efterforskningsvurderet ORR. Medianalderen i effektivitetsundersætningen var 60 år (30 til 85 år) 51% var mandlige 71% havde en baseline karnofsky -præstationsstatus ≥ 90 51% var kommet inden 12 måneder efter behandlingen og 7% havde modtaget før før Kemoterapi . 52 procent (52%) af patienterne modtog en samtidig somatostatinanalog. Den median dosis af Lutathera var 29,6 GBQ (800 MCI). Den efterforskervurderede ORR var 17% (95% CI: 13 21) baseret på en analyse, der krævede, at respondenterne havde haft potentielle responsvurderinger i henhold til RECIST-kriterier. Tre komplette svar blev observeret ( <1%). Median DoR in the 60 responding patients was 35 months (95% CI: 17 38).

Patientinformation til Lutathera

Risiko ved eksponering for stråling

Rådgive patienter og/eller plejepersonale om at minimere strålingseksponering for husholdningskontakter under og efter behandling med Lutathera i overensstemmelse med institutionel god strålingssikkerhedspraksis og patientstyringsprocedurer [se Dosering og administration Advarsler og forholdsregler ].

Myelosuppression

Rådgive patienter og/eller plejepersonale om at kontakte deres sundhedsudbyder for tegn eller symptomer på myelosuppression eller infektion [se Advarsler og forholdsregler ].

Sekundær myelodysplastisk syndrom og leukæmi

Rådgiv patienter og/eller plejere af potentialet for sekundære kræftformer, herunder myelodysplastisk syndrom og akut leukæmi [se Advarsler og forholdsregler ].

Nyretoksicitet

Rådgive patienter og/eller plejere om at hydratere og ofte urinere før på dagen for og dagen efter administration af Lutathera [se Advarsler og forholdsregler ]. Advise patients to contact their healthcare provider for any signs or symptoms of renal toxicity [se Advarsler og forholdsregler ].

Hepatotoksicitet

Rådgiv patienter og/eller plejere af behovet for periodiske laboratorieundersøgelser til overvågning af hepatotoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]. Advise patients to contact their healthcare provider for any signs or symptoms of hepatotoxicity [se Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhed

Rådgiv patienter og/eller plejere om, at Lutathera kan forårsage overfølsomhedsreaktioner, herunder angioødem og til at søge øjeblikkelig lægehjælp for tegn eller symptomer på overfølsomhed [se Advarsler og forholdsregler ].

Neuroendokrine hormonelle kriser

Rådgive patienter og/eller plejepersonale om at kontakte deres sundhedsudbyder for tegn eller symptomer, der kan forekomme efter tumorrelateret hormonel frigivelse [se Advarsler og forholdsregler ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive gravide kvinder og mænd og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder om at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 7 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgive mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Lutathera og i 4 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgiv kvinder om ikke at amme under behandling med Lutathera og i 2,5 måneder efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgive kvindelige og mandlige patienter om, at Lutathera kan forringe fertiliteten [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].