Metadose oralt koncentrat

ADVARSEL

Livstruende åndedrætsdepression Liveturnerende QT forlængelse utilsigtet indtagelse af indtagelse Misbrug Potentielle interaktioner med lægemidler, der påvirker cytochrome P450 isoenzymer og behandling af opioidafhængighed

Livstruende åndedrætsdepression

Åndedrætsdepression inklusive dødelige tilfælde er rapporteret under initiering og konvertering af patienter til metadon, og selv når lægemidlet er blevet brugt som anbefalet og ikke misbrugt eller misbrugt (se ADVARSELS ). Korrekt dosering og titrering er vigtig, og metadose bør kun ordineres af sundhedspersonale, der er vidende til brug af metadon til afgiftning og vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. Monitor til luftvejsdepression, især under initiering af metadose eller efter en dosisforøgelse. Den høje luftvejsdepressive virkning af metadon forekommer senere og fortsætter længere end den maksimale farmakologiske virkning, især i den indledende doseringsperiode (se ADVARSELS ).

Risici ved samtidig brug med benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva

Samtidig brug med benzodiazepiner eller andet centralnervesystem (CNS), inklusive alkohol, er en risikofaktor for respiratorisk depression og ADVARSELS og FORHOLDSREGLER ).

• Reserve samtidig ordinering af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva hos patienter i metadonbehandling til dem, for hvilke alternativer til benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva er utilstrækkelige.
• Følg patienter for tegn og symptomer på respiratorisk depression og sedation. Hvis patienten er synligt beroliget, skal du evaluere årsagen til sedation og overveje at forsinke eller udelade daglig metadondosering.

Livstruende QT-forlængelse

Spolgation af Qt -intervall og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er forekommet under behandling med metadon (se ADVARSELS ). Most cases involve patients being treated feller pain with large multiple daily doses of methadone although cases have been repellerted in patients receiving doses commonly used feller maintenance treatment of opioid addiction. Closely moniteller patients with risk factellers feller development of prolonged QT interval a histellery of cardiac conduction abnellermalities og those taking medications affecting cardiac conduction feller changes in cardiac rhythm during initiation og titration of Metadose (see ADVARSELS ).

Utilsigtet indtagelse

Utilsigtet indtagelse af metadose, især af børn, kan resultere i dødelig overdosis af metadon (se ADVARSELS ).

Misbrug misbrug og afledning af opioider

Metadose indeholder metadon en opioidagonist og skema II -kontrolleret stof med et misbrugsansvar svarende til andre opioidagonister juridiske eller ulovlige (se ADVARSELS ).

Interaktioner med lægemidler, der påvirker cytochrome P450 isoenzymer

Den samtidige anvendelse af metadose med alle cytochrome P450 3A4 2B6 2C19 2C9 eller 2D6 -hæmmere kan resultere i en stigning i metadonplasmakoncentrationer, hvilket kan forårsage potentielt dødelig respiratorisk depression. Derudover seponering af samtidig anvendte cytochrome P450 3A4 2B6 2C19 eller 2C9 inducere kan også resultere i en stigning i metadonplasmakoncentration. Følg patienter nøje for åndedrætsdepression og sedation og overvej doseringsreduktion med eventuelle ændringer af samtidig medicin, der kan resultere i en stigning i metadonniveauer (se ADVARSELS og FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opioidafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR -afsnit 8, inklusive begrænsninger for uovervåget administration (se Dosering og administration ).

Beskrivelse til metadose oralt koncentrat

Methadose ™ oralt koncentrat (metadonhydrochlorid oralt koncentrat USP) indeholder metadon en opioidagonist og fås som et kirsebærsmaget flydende koncentrat til oral administration. Methadose ™ sukkerfrit oralt koncentrat (methadonhydrochlorid oralt koncentrat USP) er et farvestoffrit sukkerfrit uvindet flydende koncentrat af metadonhydrochlorid til oral administration. Hvert væskekoncentrat indeholder 10 mg metadonhydrochlorid pr. Ml.

Methadonhydrochlorid beskrives kemisk som 3-heptanon 6- (dimethylamino)-44-diphenylhydrochlorid. Methadonhydrochlorid er et hvidt i det væsentlige lugtfri bitter-smagende krystallinsk pulver. Det er meget opløseligt i vandopløselig i isopropanol og i chloroform og praktisk talt uopløselig i ether og i glycerin. Det er til stede i metadose som den racemiske blanding. Methadonhydrochlorid har et smeltepunkt på 235 ° C en PKA på 8,25 i vand ved 20 ° C en opløsning (1 del pr. 100) pH mellem 4,5 og 6,5 en partitionskoefficient på 117 ved pH 7,4 i octanol/vand. Dens strukturelle formel er:

C ₂₁ H ₂₇ Nej • HCL - MW = 345,91

Andre ingredienser af metadose oralt koncentrat: kunstig kirsebærsmag citronsyre vandfri FD

Andre ingredienser af metadose sukkerfrit oralt koncentrat: citronsyre vandfri oprenset vandnatriumbenzoat.

Anvendelser til metadose oralt koncentrat

Methadose indeholder methadon, en opioidagonist indikeret til:

• Afgiftning af behandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter).
• Vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter) i forbindelse med passende sociale og medicinske tjenester.

Begrænsninger af brug

Methadonprodukter, der bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer Dosering og administration ].

Dosering til metadose oralt koncentrat

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidaddiktion

Code of Federal Regulations afsnit 42 sek 8

Methadonprodukter, når de bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer, skal kun udleveres af opioidbehandlingsprogrammer (og agenturer -udøvere eller institutioner ved formel aftale med programsponsoren), der er certificeret af stofmisbrug og mental sundhedsydelser administration og godkendt af den udpegede statslige myndighed. Certificerede behandlingsprogrammer skal dispensere og bruge metadon kun i oral form og i henhold til behandlingskravene, der er fastsat i de føderale opioidbehandlingsstandarder (42 CFR 8.12). Se nedenfor for vigtige regulatoriske undtagelser fra det generelle krav om certificering for at give opioid -agonistbehandling.

Manglende overholdelse af kravene i disse forskrifter kan resultere i strafforfølgning af anfald af lægemiddelforsyningens tilbagekaldelse af programgodkendelsen og påbudet, der udelukker driften af ​​programmet.

Regulerende undtagelser fra det generelle krav om certificering for at give opioidagonistbehandling

• Under ambulant pleje, da patienten blev indlagt for enhver anden tilstand end samtidig opioidafhængighed (i henhold til 21 CFR 1306,07 (c)) for at lette behandlingen af ​​den primære indrømmediagnose.
• I løbet af en nødperiode på ikke længere end 3 dage, mens der søges en definitiv pleje af afhængigheden i en passende licenseret facilitet (i henhold til 21 CFR 1306.07 (b)).

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

Metadose er kun til oral administration. Forberedelsen må ikke injiceres. Pakke i børnebestandige containere og informere patienter om, at metadose skal holdes uden for børns rækkevidde for at forhindre utilsigtet indtagelse [se Patientinformation ].

Overvej følgende vigtige faktorer, der adskiller metadon fra andre opioider:

• Den højeste luftvejsdepressive virkning af metadon forekommer senere og fortsætter længere end dens højeste farmakologiske virkning.
• En høj grad af opioidtolerance eliminerer ikke muligheden for metadon overdosis iatrogen eller på anden måde. Der er rapporteret om dødsfald under omdannelse til metadon fra kronisk højdosisbehandling med andre opioidagonister og under initiering af metadonbehandling af afhængighed hos personer, der tidligere misbrugte høje doser af andre opioidagonister.
• Der er høj interpatientvariabilitet i absorptionsmetabolismen og relativ smertestillende styrke. Befolkningsbaserede omdannelsesforhold mellem metadon og andre opioider er ikke nøjagtige, når de anvendes til individer.
• Med gentagen dosering af metadon bevares i leveren og frigives derefter langsomt forlængelse af varigheden af ​​potentiel toksicitet.
• Plasmakoncentrationer af stabil tilstand opnås først 3 til 5 dage efter påbegyndelse af dosering.

Methadose har et smalt terapeutisk indeks, især når de kombineres med andre lægemidler.

Patientadgang til naloxon til akut behandling af overdosering af opioid

Diskuter tilgængeligheden af ​​naloxon til akut behandling af overdosering af opioid med patienten og plejepersonalet. Fordi patienter, der behandles med methadon, kan være i fare for overdosering af opioid under initiering eller titrering eller i tilfælde af tilbagefald til ulovlig brug, overvejer stærkt at ordinere naloxon til akut behandling af opioid overdosis både ved initiering og fornyelse af behandling med metadose. Overvej også at ordinere naloxon, hvis patienten har husholdningsmedlemmer (inklusive børn) eller andre tætte kontakter, der er i fare for utilsigtet indtagelse eller overdosis af opioid [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Rådgive patienter og plejere om, at naloxon også kan administreres til en kendt eller mistænkt overdosis med selve metadose [se OVERDOSIS ].

Informer patienter og plejere om deres muligheder for at få naloxon som tilladt af individuel stat naloxon dispensering og ordinerende regler (f.eks. Ved recept direkte fra en farmaceut eller som en del af et samfundsbaseret program) [se Patientinformation ].

Induktion/indledende dosering til afgiftning og vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opiatafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR, afsnit 8.12, herunder begrænsninger i uovervåget administration.

Administrer den indledende metadondosis under opsyn, når der ikke er tegn på sedation eller rus, og patienten viser symptomer på tilbagetrækning. En indledende enkelt dosis på 20 til 30 mg metadon vil ofte være tilstrækkelig til at undertrykke abstinenssymptomer. Den indledende dosis bør ikke overstige 30 mg.

For at foretage doseringsjusteringer på samme dag får patienten til at vente 2 til 4 timer på yderligere evaluering, når der er nået spidsniveauer. Giv yderligere 5 til 10 mg metadon, hvis abstinenssymptomer ikke er blevet undertrykt, eller hvis symptomerne dukker op igen.

Den samlede daglige dosis af metadon på den første behandlingsdag bør normalt ikke overstige 40 mg. Juster dosis i løbet af den første uge af behandlingen baseret på kontrol af abstinenssymptomer på tidspunktet for forventet spidsaktivitet (dvs. 2 til 4 timer efter dosering). Når du justerer dosis, skal du huske, at metadon vil akkumuleres i løbet af de første flere dage af dosering; Dødsfald har fundet sted i den tidlige behandling på grund af de kumulative virkninger. Instruer patienter, som dosis vil have i en længere periode, når vævsbutikker af metadon akkumuleres.

Brug lavere indledende doser til patienter, hvis tolerance forventes at være lav ved behandlingsindgangen. Enhver patient, der ikke har taget opioider i mere end 5 dage, er måske ikke længere tolerant. Bestem ikke indledende doser baseret på tidligere behandlingsepisoder eller dollars brugt pr. Dag på ulovlig stofbrug. Overvej også samtidige medicin og patientens generelle tilstand og medicinsk status, når man vælger den indledende dosis.

I induktionsfasen af ​​methadonvedligeholdelsesbehandling trækkes patienter tilbage fra andre opioider og kan vise typiske abstinenssymptomer. Overvåg patienter for tegn og symptomer på opioid-tilbagetrækning inklusive: lacrimation rhinorrhea nysen gabende overdreven sved goose-flesh feber kølig skiftevis med skylning af rastløshed irritabilitet svaghed angst depression udvidede elever ryster ryster darra abdominal krampe krop åker involveret rydende og sparke bevægelser anorexia nausea vearrheaintestestestestestestestestingstestestesting af sparke og sparke bevægelser anorexia nausa vearrhe peheay intestestestestestestestestestestestingstestestestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestestestesting af spittestemperationer Spasmer og vægttab og overvej dosisjustering som angivet.

Kortvarig afgiftning

I et kort stabiliseringsforløb efterfulgt af en periode med medicinsk overvåget tilbagetrækning titrerer patienten til en samlet daglig dosis på ca. 40 mg i opdelte doser for at opnå et passende stabiliserende niveau. Efter 2 til 3 dages stabilisering reducerer gradvist dosis af metadon dosis. Reducer dosis af metadon på daglig basis eller med 2-dages intervaller, der holder mængden af ​​metadon tilstrækkelig til at holde abstinenssymptomer på et acceptabelt niveau. Indlagte patienter kan tolerere en daglig reduktion på 20% af den samlede daglige dosis. Ambulatoriske patienter har muligvis brug for en langsommere tidsplan.

Titrering og vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Titratpatienter i vedligeholdelsesbehandling til en dosis, der forhindrer opioid-abstinenssymptomer i 24 timer, reducerer lægemiddelhunger eller trang og blokerer eller dæmper de euforiske virkninger af selvadministrerede opioider, der sikrer, at patienten er tolerant over for de beroligende virkninger af metadon. Oftest opnås klinisk stabilitet i doser mellem 80 til 120 mg/dag. Under langvarig administration af methadon overvåger patienter til vedvarende forstoppelse og styrer i overensstemmelse hermed.

Medicinsk overvåget tilbagetrækning efter en periode med vedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed

Der er betydelig variation i den passende frekvens af metadon -konisk hos patienter, der vælger medicinsk overvåget tilbagetrækning fra metadonbehandling. Dosisreduktioner bør generelt være mindre end 10% af den etablerede tolerance- eller vedligeholdelsesdosis, og 10- til 14-dages intervaller bør gå mellem dosisreduktioner. Apprise patienter med den høje risiko for tilbagefald til ulovlig stofbrug forbundet med seponering af metadonvedligeholdelsesbehandling. Stop ikke pludselig metadose hos en fysisk afhængig patient [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Risiko for tilbagefaldspatienter ved metadonvedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Pludselig opioidophør kan føre til udvikling af opioid -abstinenssymptomer [se Stofmisbrug og afhængighed ]. Opioid withdrawal symptoms have been associated with an increased risk of relapse to illicit drug use in susceptible patients.

Overvejelser til håndtering af akut smerte under metadonvedligeholdelsesbehandling

Patienter i metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed, der oplever fysisk traume postoperativ smerte eller anden akut smerte, kan ikke forventes at udlede analgesi fra deres eksisterende dosis metadon. Sådanne patienter skal administreres smertestillende medicin, herunder opioider i doser, der ellers ville være indikeret til ikke-metadonbehandlede patienter med lignende smertefulde tilstande. Når opioider er påkrævet til håndtering af akut smerte hos methadonvedligeholdelsespatienter, vil der ofte kræves noget højere og/eller hyppigere doser, end det ville være tilfældet for ikke-tolerante patienter på grund af opioidtolerancen induceret af metadon.

Doseringsjustering under graviditet

Metadonafstand kan øges under graviditeten. Under graviditet kan en kvindes metadondosis muligvis øges, eller doseringsintervallet faldt [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Oralt koncentrat:

• 10 mg metadonhydrochlorid (svarende til 8,95 mg metadon) pr. Ml (10 mg/ml) som en rød kirsebærsmaget flydende koncentrat i 1-liters flasker
• 10 mg metadonhydrochlorid (svarende til 8,95 mg metadon) pr. Ml (10 mg/ml) som et farvestoffrit sukkerfrit uklar klart flydende koncentrat i 1-liters flasker

Opbevaring og håndtering

Metadose ™ (metadonhydrochlorid USP) oralt koncentrat 10 mg pr. Ml leveres som et rødt kirsebærsmaget flydende koncentrat.

1 -liters flaske - NDC 0406-0527-10

Metadose ™ (Methadonhydrochlorid USP) sukkerfrit oralt koncentrat 10 mg pr. Ml leveres som et farvestoffrit sukkerfrit, uforglemmet klart flydende koncentrat.

1 -liters flaske - NDC 0406-8725-10

Dispens i stramme containere beskyttet mod lys. Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Opbevar metadose sikkert og bortskaffes korrekt [se Patientinformation ].

Manufuctured af: specgx LLC Webster Groves MO 63119 USA. Revideret: Dec 2023.

Bivirkninger feller Metadose Oral Concentrate

Følgende alvorlige bivirkninger og/eller betingelser er beskrevet eller beskrevet mere detaljeret i andre sektioner:

• Luftvejsdepression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interaktioner med benzodiazepiner og andre CNS -depressiva [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Qt forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Serotons syndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Adrenalinsufficiens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlig hypotension [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Gastrointestinal bivirkninger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Tilbagetrækning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypoglykæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af metadon efter godkendelse af metadon. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

De største farer ved metadon er respirationsdepression og i mindre grad systemisk hypotension. Respiratorisk arrests stød hjertestop og død er sket.

De hyppigst observerede bivirkninger inkluderer svimmelhed i svimmelhed i svimmelhed, der opkast og sved. Disse effekter synes at være mere fremtrædende hos ambulante patienter og hos dem, der ikke lider af alvorlige smerter.

Andre bivirkninger inkluderer følgende:

Krop som helhed: Asthenia (Svaghed) Ødem hovedpine

Kardiovaskulær: Arytmier bigeminal rytmer bradycardia kardiomyopati EKG abnormaliteter ekstrasystoler skyller hjertesvigt Hypotension Palpitations Phlebitis Qt Interval Prolongation Syncope T-bølge Inversion Tachycardia Torsade de Pointes Ventrikulær fibrillation Ventrikulær tachycardia

Centralnervesystem: Agitation confusion disellerientation dysphelleria euphelleria insomnia Hallucinationer seizures visual disturbances congenital oculomoteller disellerders (nystagmus strabismus)

Endokrin: Hypogonadisme

Gastrointestinal: Abdominal smerte anorexia galde kanal spasme forstoppelse tør mund glossitis

Hæmatologisk: Reversibel thrombocytopeni er beskrevet hos opioidmisbrugere med kronisk hepatitis.

Metabolisk: Hypokalæmi hypomagnesæmi vægtøgning

Muskuloskeletal: Nedsat muskelmasse og styrke osteoporose og brud

Nyre: antidiuretisk effekt urinretention eller tøven

Reproduktiv: Amenorré reducerede libido og/eller styrke reduceret ejakulatvolumen reduceret sædvesikel og prostataudskillelser nedsatte sædmotilitets abnormiteter i sædmorfologi

Åndedrætsværn : lungeødem respiratorisk depression

Hud og subkutant væv: Pruritus urticaria Andre hududslæt og sjældent hæmoragisk urticaria

Overfølsomhed: Anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i metadose.

Serotons syndrom: Tilfælde af serotoninsyndrom Der er rapporteret om en potentielt livstruende tilstand under samtidig brug af opioider med serotonergiske lægemidler.

Adrenal insufficiens: Tilfælde af binyreinsufficiens er rapporteret med opioidbrug oftere efter større end en måned med brug.

Androgenmangel: Tilfælde af androgenmangel er sket med kronisk brug af opioider [se Klinisk farmakologi ].

Hypoglykæmi: Tilfælde af hypoglykæmi er rapporteret hos patienter, der tager metadon [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner feller Metadose Oral Concentrate

Paradoksale effekter af anti-retrovirale midler på metadon

Samtidig brug af visse proteaseinhibitorer med CYP3A4 -hæmmende aktivitet alene og i kombination såsom abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir og tipranvir ritonavir har resulteret metadon. Dette kan resultere i reduceret effektivitet af metadose og kan udfælde et tilbagetrækningssyndrom. Overvåg patienter, der modtager metadose og Enhver af disse anti-retrovirale terapier tæt for bevis for tilbagetrækningseffekter og justere metadosedosis i overensstemmelse hermed.

Effekter af metadon på anti-retrovirale midler

Didanosine og Stavudine

Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon reducerede området under koncentrationstidskurven (AUC) og spidsniveauer for didanosin og stavudin med et mere markant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke væsentligt ændret.

Zidovudine

Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kunne resultere i toksiske virkninger.

Effekter af metadon på antidepressiva

Beskrivelse

Plasmaniveauer af desipramin er steget med samtidig metadonadministration.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Metadose contains methadone a Schedule II opioid agonist.

Misbrug

Metadose contains methadone a substance with a high potential feller abuse similar to other opioids including fentanyl hydrocodone hydromellerphone mellerphine oxycodone oxymellerphone og tapentadol. Metadose can be abused og is subject to misuse addiction og criminal diversion [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Receptpligtig stofmisbrug er den forsætlige ikke-terapeutiske anvendelse af et receptpligtigt lægemiddel endnu en gang for dets givende psykologiske eller fysiologiske virkninger.

Narkotikamisbrug er en klynge af adfærdsmæssige kognitive og fysiologiske fænomener, der udvikler sig efter gentagen stofbrug og inkluderer: et stærkt ønske om at tage lægemidlets vanskeligheder ved at kontrollere dets anvendelse vedvarende i dens anvendelse på trods af skadelige konsekvenser en højere prioritet, der gives til stofbrug end andre aktiviteter og forpligtelser øgede tolerance og til tider en fysisk tilbagetrækning.

Narkotikasøgende adfærd er meget almindelig hos personer med stofbrugsforstyrrelser. Narkotikasøgende taktik inkluderer nødopkald eller besøg nær slutningen af ​​kontortid for afvisning af at gennemgå passende undersøgelsestest eller henvisning gentagne tab af recept, der manipulerer med recept og modvilje mod at give tidligere medicinske poster eller kontaktoplysninger til anden behandling af sundhedsudbyder (er). Doktorshopping (besøger flere ordinerere for at få yderligere recept) er almindeligt blandt mennesker, der misbruger opioider og mennesker, der lider af ubehandlet afhængighed. Misbrug og afhængighed er adskilt og adskilt fra fysisk afhængighed og tolerance. Udbydere af sundhedsydelser skal være opmærksomme på, at afhængighed muligvis ikke ledsages af samtidig tolerance og symptomer på fysisk afhængighed hos alle mennesker med stofbrugsforstyrrelser. Derudover kan misbrug af opioider forekomme i mangel af ægte afhængighed.

Metadose like other opioids can be diverted feller non-medical use into illicit channels of distribution. Careful recellerd-keeping of prescribing infellermation including quantity og frequency as required by state og federal law is strongly advised.

Korrekt vurdering og udvælgelse af patientens korrekt ordineringspraksis Periodisk reevaluering af terapi og korrekt dispensering og opbevaring er passende foranstaltninger, der hjælper med at begrænse misbrug af opioidlægemidler.

Risici, der er specifikke for metadose

Misbrug of methadone poses a risk of overdose og death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone with alcohol og other substances. Metadose is intended feller elleral use only og must not be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis og Hiv.

Metadose when used feller the treatment of opioid addiction in detoxification eller maintenance programs may be dispensed only by opioid treatment programs certified by the Substance Misbrug og Mental Health Services Administration (og agencies practitioners og institutions by fellermal agreements with the program sponseller).

Afhængighed

Både tolerance og fysisk afhængighed kan udvikle sig under kronisk opioidbehandling. Tolerance er behovet for stigende doser af opioider for at opretholde en defineret effekt (i mangel af sygdomsprogression eller andre eksterne faktorer). Tolerance kan forekomme på både de ønskede og uønskede virkninger af medikamenter og kan udvikle sig i forskellige hastigheder for forskellige effekter.

Fysisk afhængighed resulterer i abstinenssymptomer efter pludselig seponering eller signifikant dosisreduktion af et lægemiddel. Tilbagetrækning udfældes også gennem indgivelse af medikamenter med opioidantagonistaktivitet (f.eks. Naloxon) eller blandet agonist/antagonist analgetika (f.eks. Pentazocin butorphanol nalbuphine) eller partielle agonister (f.eks. Buprenorphin). Fysisk afhængighed forekommer muligvis ikke i en klinisk signifikant grad før efter flere dage til uger med fortsat opioidbrug. Fysisk afhængighed forventes under opioidagonistbehandling af opioidafhængighed.

Metadose should not be abruptly discontinued [see Dosering og administration ]. If Metadose is abruptly discontinued in a physically dependent patient a withdrawal syndrome may occur. Some eller all of the following can characterize this syndrome: rastløshed lacrimation rhinellerrhea yawning perspiration chills myalgia og mydriasis. Other symptoms also may develop including irritability angst backache joint pain svaghed abdominal cramps insomnia kvalme anellerexia opkast diarre eller increased blood pressure respiratellery rate eller heart rate [see Dosering og administration ].

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom (NUTS) er et forventet og behandlingsbart resultat af langvarig brug af opioider under graviditet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler om metadose oralt koncentrat

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for metadose oralt koncentrat

Livstruende åndedrætsdepression

Der er rapporteret om alvorlig livstruende eller dødelig respirationsdepression ved anvendelse af metadon, selv når den blev anvendt som anbefalet. Respirationsdepression, hvis ikke straks anerkendt og behandlet, kan føre til åndedrætsstop og død. Åndedrætsdepression fra opioider manifesteres af en reduceret trang til at trække vejret og en nedsat respirationshastighed, der ofte er forbundet med et sukende mønster af vejrtrækning (dybe indåndinger adskilt af unormalt lange pauser). Kuldioxid (co ₂ ) tilbageholdelse fra opioid-induceret respirationsdepression kan forværre de beroligende virkninger af opioider. Håndtering af luftvejsdepression kan omfatte tæt observationsstøttende foranstaltninger og brug af opioidantagonister afhængigt af patientens kliniske status [se OVERDOSIS ].

Selvom alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression kan forekomme når som helst under brugen af ​​metadose, er risikoen størst under påbegyndelse af terapi eller efter en dosisforøgelse. Den højeste luftvejsdepressive virkning af metadon forekommer senere og fortsætter længere end den maksimale farmakologiske virkning, især i den indledende doseringsperiode. Overvåg patienter nøje for respirationsdepression, når man initierer terapi med metadose og efter dosis øges.

Instruer patienter mod brug af andre personer end den patient, for hvem methadon blev ordineret til, og for at holde metadon uden for børns rækkevidde som sådan upassende brug kan resultere i dødelig respirationsdepression [se Patientinformation ].

For at reducere risikoen for respirationsdepression er korrekt dosering og titrering af metadon vigtige [se Dosering og administration ]. Overestimating the methadone dosage when initiating treatment can result in fatal overdose with the first dose.

For yderligere at reducere risikoen for luftvejsdepression skal du overveje følgende:

• Patienter, der er tolerante over for andre opioider, kan være ufuldstændigt tolerante over for metadon. Ufuldstændig tværtolerance er af særlig bekymring for patienter, der er tolerante over for andre mu-opioid-agonister. Der er rapporteret om dødsfald under konvertering fra kronisk højdosisbehandling med andre opioidagonister. Følg induktionsretninger tæt for at undgå utilsigtet overdosering [se Dosering og administration ].
• Korrekt dosering og titrering er vigtig, og metadon bør kun overvåges af sundhedspersonale, der er vidende inden for farmakokinetik og farmakodynamik i metadon.

Uddann patienter og plejere om, hvordan man genkender luftvejsdepression og understreger vigtigheden af ​​at ringe til 911 eller få akutmedicinsk hjælp med det samme i tilfælde af en kendt eller mistænkt overdosis [se Patientinformation ].

Opioider kan forårsage søvnrelaterede åndedrætsforstyrrelser inklusive central søvnapnø (CSA) og søvnrelateret hypoxæmi. Opioidbrug øger risikoen for CSA på en dosisafhængig måde. Hos patienter, der præsenterer med CSA, overvejer at reducere opioiddoseringen ved hjælp af bedste praksis til opioid -konisk [se Dosering og administration ].

Bivirkninger af Lisinopril og HCTZ

Patientadgang til naloxon til akut behandling af overdosering af opioid

Diskuter tilgængeligheden af ​​naloxon til akut behandling af overdosering af opioid med patienten og plejepersonalet. Fordi patienter, der behandles med methadon, kan være i fare for overdosering af opioid under initiering eller titrering eller i tilfælde af tilbagefald til ulovlig brug, overvejer stærkt at ordinere naloxon til akut behandling af opioid overdosis både ved initiering og fornyelse af behandling med metadose. Overvej også at ordinere naloxon, hvis patienten har husholdningsmedlemmer (inklusive børn) eller andre tætte kontakter, der er i fare for utilsigtet indtagelse eller overdosis af opioid [se Dosering og administration ].

Rådgive patienter og plejere om, at naloxon også kan administreres til en kendt eller mistænkt overdosis med selve metadose [se OVERDOSIS ].

Informer patienter og plejere om deres muligheder for at opnå naloxon som tilladt af individuel stat naloxon dispensering og ordinerende krav eller retningslinjer (f.eks. Ved recept direkte fra en farmaceut eller som en del af et samfundsbaseret program). Uddann patienter og plejere om, hvordan man genkender luftvejsdepression, og hvis naloxon er ordineret, hvordan man behandler med naloxon. Fremhæv vigtigheden af ​​at ringe til 911 eller få nødmedicinsk hjælp, selvom naloxon administreres [se Patientinformation ].

Håndtering af risici ved samtidig brug af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva med metadon

Samtidig brug af metadon og benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva øger risikoen for bivirkninger, herunder overdosis og død. Medicinassisteret behandling af opioidanvendelsesforstyrrelse bør imidlertid ikke nægtes kategorisk for patienter, der tager disse lægemidler. At forbyde eller skabe barrierer for behandling kan udgøre en endnu større risiko for sygelighed og dødelighed på grund af opioidanvendelsesforstyrrelsen alene.

Som en rutinemæssig del af orientering til methadonbehandling uddanner patienter om risikoen for samtidig brug af benzodiazepiner beroligende opioid analgetika eller alkohol.

Udvikle strategier til at styre brug af ordinerede eller ulovlige benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva ved optagelse i metadonbehandling, eller hvis det fremgår som en bekymring under behandlingen. Justeringer af induktionsprocedurer og yderligere overvågning kan være påkrævet. Der er ingen beviser for at understøtte dosisbegrænsninger eller vilkårlige hætter af metadon som en strategi til at tackle benzodiazepinbrug hos methadonbehandlede patienter. Men hvis en patient er beroliget på tidspunktet for metadondosering, sikrer en medicinsk uddannet sundhedsudbyder evaluerer årsagen til sedation og forsinkelser eller udelader metadondosis, hvis det er relevant.

Opbevaring af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva foretrækkes i de fleste tilfælde af samtidig brug. I nogle tilfælde kan overvågning i et højere niveau af pleje for konisk være passende. I andre aftager en patient, at en patient af en foreskrevet benzodiazepin eller anden CNS -depressiv eller faldende til den laveste effektive dosis kan være passende.

For patienter i metadonbehandling er benzodiazepiner ikke den valgte behandling for angst eller søvnløshed. Før co-ordinering af benzodiazepiner sikrer, at patienter diagnosticeres passende og overvejer alternative medicin og ikke-farmakologiske behandlinger for at tackle angst eller søvnløshed. Sørg for, at andre sundhedsudbydere, der ordinerer benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva, er opmærksomme på patientens metadonbehandling og koordinerer pleje for at minimere de risici, der er forbundet med samtidig brug.

Hvis samtidig brug er berettiget, overvejer kraftigt at ordinere naloxon til akut behandling af overdosering af opioid, som det anbefales til alle patienter i metadonbehandling til opioidforstyrrelse [Se Livstruende åndedrætsdepression ].

Derudover træffer foranstaltninger for at bekræfte, at patienter tager de foreskrevne medicin og ikke afledte eller supplerer med ulovlige lægemidler. Screening af toksikologi skal teste for foreskrevne og ulovlige benzodiazepiner [se Lægemiddelinteraktioner ].

Livstruende QT-forlængelse

Tilfælde af forlængelse af QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er blevet observeret under behandling med metadon. Disse tilfælde ser ud til at være mere almindeligt forbundet med, men ikke begrænset til højere dosisbehandling (> 200 mg/dag). De fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af metadon, selvom der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. Hos de fleste patienter på de lavere doser, der typisk blev anvendt til vedligeholdelse af samtidige medicin og/eller kliniske tilstande, såsom hypokalæmi, blev bemærket som medvirkende faktorer. Beviserne antyder dog stærkt, at metadon besidder potentialet for bivirkninger af hjerteledningseffekter hos nogle patienter. Virkningerne af metadon på QT -intervallet er blevet bekræftet i forgæves Laboratorieundersøgelser og methadon har vist sig at hæmme hjertekaliumkanaler i In vitro undersøgelser.

Overvåg nøje patienter med risikofaktorer for udvikling af langvarig QT -interval (f.eks. Hjertehypertrofi Samtidig diuretisk anvendelse Hypokalæmi hypomagnesæmi) En historie med hjertelednings abnormiteter og dem, der tager medicin, der påvirker hjertets ledning. QT -forlængelse er også rapporteret hos patienter uden tidligere hjertehistorie, der har modtaget høje doser af metadon.

Evaluer patienter, der udvikler QT -forlængelse, mens de er ved metadosebehandling for tilstedeværelsen af ​​modificerbare risikofaktorer, såsom samtidig medicin med hjerteffekter, der kan forårsage elektrolytabnormiteter og medikamenter, der kan fungere som hæmmere af metadonmetabolisme.

Initierer kun terapi med metadose hos patienter, for hvilke den forventede fordel opvejer risikoen for QT -forlængelse og udvikling af dysrytmier, der er rapporteret med høje doser af metadon. Brugen af ​​metadon hos patienter, der allerede er kendt for at have et langvarigt QT -interval, er ikke systematisk undersøgt.

Utilsigtet indtagelse

Utilsigtet indtagelse af endda en dosis metadose, især af børn, kan resultere i luftvejsdepression og død på grund af en overdosis. Hold metadose uden for børns rækkevidde for at forhindre utilsigtet indtagelse [se Livstruende åndedrætsdepression ].

Misbrug misbrug og afledning af opioider

Metadose contains methadone an opioid agonist og a Schedule II controlled substance. Methadone can be abused in a manner similar to other opioid agonists legal eller illicit. Opioid agonists are sought by og people with opioid use disellerders og are subject to criminal diversion.

Kontakt Local State Professional Licensing Board eller statskontrollerede Substances Authority for information om, hvordan man kan forhindre og opdage misbrug eller afledning af dette produkt.

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Neonatal opioid-tilbagetrækningssyndrom (NUTS) er et forventet og behandlingsbart resultat af langvarig brug af opioider under graviditet, uanset om denne anvendelse er medicinsk autoriseret eller ulovlig. I modsætning til opioid-tilbagetrækningssyndrom hos voksne kan nu være livstruende, hvis de ikke anerkendes og behandles i nyfødte. Sundhedspersonale skal observere nyfødte for tegn på nu og styre i overensstemmelse hermed [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgive gravide kvinder, der modtager opioidafhængighedsbehandling med metadose af risikoen for neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom, og sørg for, at passende behandling vil være tilgængelig [se Brug i specifikke populationer ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued eller relapsing illicit opioid use og is associated with poeller pregnancy outcomes. Therefellere prescribers should discuss the impellertance og benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Risici ved samtidig brug af cytochrome P450 3A4 2B6 2C19 2C9 eller 2D6 Inhibitors Ordiscontinuering af P450 3A4 2B6 2C19 eller 2C9 inducerende

Samtidig anvendelse af metadose med CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 eller CYP2D6 -hæmmere kan øge plasmakoncentrationer af metadonprolong opioid bivirkninger og kan forårsage potentielt dødelig respiratorisk depression, især når en hæmmer tilsættes efter en stabil dosis af methadose. Tilsvarende seponering af samtidig CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9-inducerere hos metadosebehandlede patienter kan øge metadonplasmakoncentrationer, hvilket resulterer i dødelig respirationsdepression. Overvej doseringsreduktion af metadose, når du bruger samtidig CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 eller CYP2D6-hæmmere eller afbryder CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9-inducerende set i metadonbehandlede patienter og følger patienter tæt med hyppige intervaller for underskrifter og symptomer på respiratorisk depression og depression og de sernation Lægemiddelinteraktioner ].

Tilføjelse af CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9 -inducere eller seponering af en CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 eller CYP2D6 -hæmmere hos patienter, der behandles med metadose, kan reducere methadonplasma -koncentrationer, der reducerer effektiviteten og kan føre til opioid meddraw -symptomer i patienter fysisk afhænger af methadone. Når du bruger methadose med CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9 -inducere eller afbryder CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 eller CYP2D6 -hæmmere Følg patienter for tegn eller symptomer på opioid -tilbagetrækning og overvej at øge metadosedosagen som nødvendig [se se Lægemiddelinteraktioner ].

Livstruende åndedrætsdepression In Patienter med kronisk lungesygdom Or In Ældre cachektiske eller svækkede patienter

Anvendelsen af ​​metadose hos patienter med akut eller svær bronchial astma i en uovervåget indstilling eller i fravær af genoplivende udstyr er kontraindiceret.

Patienter med kronisk lungesygdom

Metadose-treated patients with significant chronic obstructive pulmonary disease eller celler pulmonale og those with a substantially decreased respiratellery reserve hypoxia hypercapnia eller pre-existing respiratellery depression are at increased risk of decreased respiratellery drive including apnea even at recommended dosages of Metadose [see Livstruende åndedrætsdepression ].

Ældre cachektiske eller svækkede patienter

Livstruende åndedrætsdepression er mere tilbøjelige til at forekomme hos ældre cachektiske eller svækkede patienter, fordi de muligvis har ændret farmakokinetik eller ændret clearance sammenlignet med yngre sundere patienter [se Livstruende åndedrætsdepression ].

Overvåg sådanne patienter nøje, især når man initierer og titrerer metadose, og når metadose gives samtidig med andre lægemidler, der nedtrykker respiration [se Håndtering af risici ved samtidig brug af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva med metadon ].

Serotonin -syndrom med samtidig brug af serotonergiske lægemidler

Tilfælde af serotoninsyndrom Der er rapporteret om en potentielt livstruende tilstand under samtidig brug af metadose med serotonergiske lægemidler. Serotonergiske lægemidler inkluderer selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) serotonin og norepinephrin genoptagelsesinhibitorer (SNRIS) tricykliske antidepressiva (f.eks (dvs. cyclobenzaprin metaxalon) og lægemidler, der forringer metabolismen af ​​serotonin (inklusive MAO -hæmmere både dem, der er beregnet til behandling af psykiatriske lidelser og andre, såsom linezolid og intravenøs methylenblå) [se Lægemiddelinteraktioner ]. This may occur within the recommended dosage range.

Serotonin -syndromsymptomer kan omfatte ændringer i mental status (f.eks. Agitation Hallucinations Coma) Autonom ustabilitet (f.eks. Tachycardia Labile Blood Pressure Hyperthermia) neuromuskulære afvigelser (f.eks. Hyperreflexia -inddrivelsesstivhed) og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. Novere, der kaster sig til diarrhea). Symptomets begyndelse forekommer generelt inden for flere timer til et par dage efter samtidig brug, men kan forekomme senere end det. Afbryd metadose, hvis serotoninsyndrom mistænkes.

Binyreinsufficiens

Tilfælde af binyreinsufficiens er rapporteret med opioidbrug oftere efter større end en måned med brug. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms og signs including kvalme opkast anellerexia fatigue svaghed svimmelhed og Lavt blodtryk . Hvis der er mistanke om binyreinsufficiens, bekræfter diagnosen med diagnostisk test så hurtigt som muligt. Hvis binyreinsufficiens diagnosticeres behandling med fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider. Fravæt patienten ud af opioidet for at lade binyrefunktionen gendannes og fortsætte kortikosteroidbehandling, indtil binyrefunktionen gendannes. Andre opioider kan blive prøvet, da nogle tilfælde rapporterede anvendelse af et andet opioid uden gentagelse af binyreinsufficiens. De tilgængelige oplysninger identificerer ikke nogen særlige opioider som mere sandsynligt at være forbundet med binyreinsufficiens.

Alvorlig hypotension

Methadon kan forårsage alvorlig hypotension inklusive ortostatisk hypotension og synkope hos ambulante patienter. Der er en øget risiko hos patienter, hvis evne til at opretholde normalt blodtryk kompromitteres af et reduceret blodvolumen eller samtidig administration af visse CNS -depressive lægemidler (f.eks. Phenothiaziner eller generelle anæstetika) [se Lægemiddelinteraktioner ]. Moniteller these patients feller signs of hypotension after initiating eller titrating the dosage of Metadose. In patients with circulatellery shock Metadose may cause vasodilation that can further reduce cardiac output og blood pressure. Avoid the use of Metadose in patients with circulatellery shock.

Risici for brug hos patienter med øget intrakranielt trykhjerntumorer Hovedskade eller nedsat bevidsthed

Hos patienter, der kan være modtagelige for de intrakranielle virkninger af CO ₂ Opbevaring (f.eks. Dem med bevis for øget intrakranielt tryk eller hjernesvulst) Methadose kan reducere åndedrætsdrevet og det resulterende CO ₂ Opbevaring kan yderligere øge det intrakranielle tryk. Overvåg sådanne patienter for tegn på sedation og luftvejsdepression, især når man initierer terapi med metadon.

Opioider kan også skjule det kliniske forløb hos en patient med hovedskade.

Undgå brug af metadon hos patienter med nedsat bevidsthed eller koma.

Risici for brug hos patienter med gastrointestinale tilstande

Metadose is contraindicated in patients with known eller suspected gastrointestinal obstruction including paralytic ileus. The methadone in Metadose may cause spasm of the sphincter of Oddi. Opioids may cause increases in the serum amylase. Moniteller patients with biliary tract disease including acute pancreatitis feller wellersening symptoms.

Øgede risici ved beslaglæggelse hos patienter med anfaldsforstyrrelser

Metadon kan øge hyppigheden af ​​anfald hos patienter med anfaldsforstyrrelser og øge risikoen for anfald, der forekommer i andre kliniske omgivelser forbundet med anfald. Overvåg patienter med en historie med anfaldsforstyrrelser for forværret anfaldskontrol under metadoseterapi.

Tilbagetrækning

Undgå brug af blandet agonist/antagonist (dvs. pentazocin nalbuphin og butorphanol) eller delvis agonist (f.eks. Buprenorphin) smertestillende midler hos patienter, der får en fuld opioidagonist inklusive metadose. Hos disse patienter kan blandede agonister/antagonist og delvis agonist analgetika udfælde abstinenssymptomer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Når du indstiller metadose gradvist tilspids doseringen [se Dosering og administration ]. Do not abruptly discontinue Metadose [see Stofmisbrug og afhængighed ].

Risici ved at køre eller betjene maskiner

Metadose may impair the mental eller physical abilities needed to perfellerm potentially hazardous activities such as driving a car eller operating machinery. Warn patients not to drive eller operate dangerous machinery unless they are tolerant to the effects of Metadose og know how they will react to the medication [see Patientinformation ].

Hypoglykæmi

Tilfælde af metadon-associeret Hypoglykæmi er rapporteret nogle resulterende i indlæggelse. I mange tilfælde havde patienter disponerende risikofaktorer (f.eks. Diabetes). Forholdet mellem metadon og hypoglykæmi er ikke fuldt ud forstået, men kan være dosisafhængig. Hvis der er mistanke om hypoglykæmi overvåger blodsukkerniveauet og håndterer patienten som klinisk passende.

Laboratorietestinteraktioner

Falske positive urinlægemiddelskærme til metadon er rapporteret for flere lægemidler, herunder diphenhydramin doxylamin clomipramin chlorpromazin thioridazin quetiapin og verapamil.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Resultaterne af kræftfremkaldende vurdering i B6C2F1 -mus og Fischer 344 -rotter efter diætadministration af to doser af metadon -HCL er blevet offentliggjort. Mus forbrugte 15 mg/kg/dag eller 60 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 0,6 og 2,5 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag på kropsoverfladeareal (HDD). Der var en signifikant stigning i hypofyse adenomer hos hunmus behandlet med 15 mg/kg/dag, men ikke med 60 mg/kg/dag. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos hanrotter. På grund af nedsat fødevareforbrug hos mænd ved de høje dosis mandlige rotter forbrugte 16 mg/kg/dag og 28 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 1,3 og 2,3 gange HDD. I modsætning hertil konsumerede kvindelige rotter 46 mg/kg/dag eller 88 mg/kg/dag i to år. Disse doser var ca. 3,7 og 7,1 gange HDD. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos enten mandlige eller kvindelige rotter.

Mutagenese

Der er flere offentliggjorte rapporter om den potentielle genetiske toksicitet af metadon. Metadon testede positivt i forgæves mus dominerende dødelig assay og forgæves Pattedyrs spermatogoniale kromosomafvigelse -test. Derudover testede metadon positivt i E. coli DNA -reparationssystem og Neurospora crassa og mus lymphoma fellerward mutation assays. In contrast methadone tested negative in tests feller chromosome breakage og disjunction og sex-linked recessive lethal gene mutations in germ cells of Drosophila ved hjælp af fodrings- og injektionsprocedurer.

Værdiforringelse af fertiliteten

Offentliggjorte dyreforsøg giver yderligere data, der indikerer, at metadonbehandling af mænd kan ændre reproduktionsfunktionen. Methadon producerer nedsat seksuel aktivitet (parring) af hanrotter ved 10 mg/kg/dag (svarende til 0,3 gange den menneskelige daglige orale dosis på 120 mg/dag baseret på kropsoverfladeareal). Methadon producerer også en betydelig regression af kønstilbehørsorganer og testikler af hanmus og rotter ved henholdsvis 0,2 og 0,8 gange HDD. Methadonbehandling af gravide rotter fra drægtighedsdag 14 til 19 reducerede føtal blodtestosteron og androstenedion hos mænd. Nedsat serumniveauer af testosteron blev observeret hos hanrotter, der blev behandlet med metadon (NULL,3 til 3,3 mg/kg/dag i 14 dage svarende til 0,1 til 0,3 gange HDD) eller 10 til 15 mg/kg/dag i 10 dage (NULL,8 til 1,2 gange HDD).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Størstedelen af ​​tilgængelige data fra kliniske forsøg Observationsundersøgelser Case Series og Case Reports om metadonbrug i graviditet indikerer ikke en øget risiko for større misdannelser specifikt på grund af metadon.

Gravide kvinder, der er involveret i metadonvedligeholdelsesprogrammer, er rapporteret at have forbedret fødsel pleje, hvilket førte til reduceret forekomst af obstetriske og føtalkomplikationer og neonatal sygelighed og dødelighed sammenlignet med kvinder, der bruger ulovlige stoffer. Flere faktorer, herunder moderlig brug af ulovlige medicin ernæringsinfektion og psykosociale omstændigheder, komplicerer fortolkningen af ​​undersøgelser af børn af kvinder, der tager metadon under graviditet. Oplysningerne er begrænset om dosis og varighed af metadonbrug under graviditet, og mest moderlig eksponering i disse undersøgelser ser ud til at forekomme efter første trimester af graviditeten (se Data ).

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom (NUTS) er et forventet og behandlingsbart resultat af langvarig brug af opioider under graviditet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

I offentliggjorte dyreforgivelsesundersøgelsesundersøgelser administrerede methadon underkutant i den tidlige svangerskabsperiode neurale rørfejl (dvs. eksensefali og kranioschisis) i hamsteren i doser 2 gange den menneskelige daglige orale dosis på 120 mg/dag på en mg/m ² Basis (HDD) og i mus i doser svarende til HDD. Administration af metadon til gravide dyr under organogenese og gennem amning resulterede nedsat kuldstørrelse øgede hvalpedødeligheden nedsat hvalpevægte udviklingsforsinkelser og langvarige neurokemiske ændringer i hjernen i afkom, der korrelerer med ændrede adfærdsresponser, der fortsætter gennem voksenliv ved udsættelser sammenlignelige med og mindre end HDD. Administration af metadon til mandlige gnavere inden parring med ubehandlede hunner resulterede i øget neonatal dødelighed og signifikante forskelle i adfærdstest i afkomet ved eksponeringer, der kan sammenlignes med og mindre end HDD (se Data ). Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I

U.S. generel befolkning Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter er henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og embryo-føtal risiko

Ubehandlet opioidafhængighed under graviditet er forbundet med ugunstige obstetriske resultater, såsom lav fødselsvægt for tidlig fødsel og føtal død. Derudover resulterer ubehandlet opioidafhængighed ofte i fortsat eller tilbagefaldende ulovlig opioidbrug.

Doseringsjustering under graviditet

Doseringsjustering ved anvendelse af højere doser eller administration af den daglige dosis i opdelte doser kan være nødvendig hos gravide kvinder behandlet med metadose. Gravide kvinder ser ud til at have signifikant lavere trugplasmamethadonkoncentrationer forøget plasmamethadonafstand og kortere metadonhalveringstid end efter fødslen [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. Tilbagetrækning signs og symptoms should be closely monitellered og the dose adjusted as necessary.

Føtal/neonatal bivirkninger

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom kan forekomme hos nyfødte spædbørn af mødre, der modtager behandling med metadose.

Neonatal opioid-tilbagetrækningssyndrom præsenterer som irritabilitetshyperaktivitet og unormalt søvnmønster med høj talt råb rystende opkast diarré og/eller manglende vanding. Tegn på neonatal tilbagetrækning forekommer normalt i de første dage efter fødslen. Varigheden og sværhedsgraden af ​​neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom kan variere. Observer nyfødte for tegn på neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom og administrer i overensstemmelse hermed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Arbejde eller levering

Opioidafhængige kvinder på metadonvedligeholdelsesbehandling kan kræve yderligere analgesi under fødslen.

Overvåg nyfødte udsat for opioide smertestillende midler under fødslen for tegn på overskydende sedation og åndedrætsdepression.

Data

Menneskelige data

Størstedelen af ​​tilgængelige data fra kliniske forsøg Observationsundersøgelser Case Series og Case Reports om metadonbrug i graviditet indikerer ikke en øget risiko for større misdannelser specifikt på grund af metadon. Findings regarding specific majeller malfellermations decreased fetal growth premature birth og Sudden Infant Death Syndrome have been inconsistent. Children prenatally exposed to methadone have been repellerted to demonstrate mild but persistent deficits in perfellermance on psychometric og behavielleral tests og visual abnellermalities.

I et multicenter dobbeltblind randomiseret kontrolleret forsøg [moderlig opioidbehandling: human eksperimentel forskning (mor)] designet primært til vurdering af neonatal opioid-tilbagetrækningseffekter Opioidafhængige gravide kvinder blev randomiseret til buprenorphin (n = 86) eller metadon (n = 89) behandling med tilmelding i en gennemsnitlig gestational alder i 18,7 uger i begge grupper. I alt 28 af de 86 kvinder i Buprenorphin -gruppen (33%) og 16 af de 89 kvinder i metadongruppen (18%) ophørte med behandlingen inden graviditetens afslutning.

Blandt kvinder, der forblev i behandling indtil fødslen, var der ingen forskel mellem metadonbehandlede og buprenorphin-behandlede grupper i antallet af nyfødte, der krævede nu-behandling eller i den højeste sværhedsgrad af nu. Buprenorphin-eksponerede nyfødte krævede mindre morfin (gennemsnitlig total dosis 1,1 mg mod 10,4 mg) havde kortere hospitaloptagelser (NULL,0 dage mod 17,5 dage) og kortere behandlingsvarighed for NUMS (NULL,1 dage mod 9,9 dage) sammenlignet med den metadoneksponerede gruppe. Der var ingen forskelle mellem grupper i andre primære resultater (neonatal hovedomkrets) eller sekundære resultater (vægt og længde ved fødslen for tidlig fødselstid ved fødslen og 1 minut og 5 minutters apgar-score) eller i satserne for moderlige eller neonatale negative begivenheder. Resultaterne blandt mødre, der ophørte med behandlingen før fødslen og kan have tilbagefaldt til ulovlig opioidbrug, er ikke kendt. På grund af ubalancen i seponeringsgraden mellem metadon- og buprenorphin -grupperne er undersøgelsesresultaterne vanskelige at fortolke.

Dyredata

Formelle reproduktions- og udviklings -toksikologiske undersøgelser for metadon er ikke blevet udført. Eksponeringsmargener for følgende offentliggjorte undersøgelsesrapporter er baseret på en menneskelig daglig dosis (HDD) på 120 mg metadon ved anvendelse af en kropsoverfladeareal -sammenligning.

I en offentliggjort undersøgelse i gravide hamstere en enkelt subkutan dosis af metadon, der spænder fra 31 mg/kg (2 gange HDD) til 185 mg/kg på drægtighedsdag 8, resulterede i et fald i antallet af fostre pr. Kuld og en stigning i procentdelen af ​​foster, der udviste neurale rørdefekter, herunder exencephaly -kranioschisis og forskellige lesioner. Størstedelen af ​​de testede doser resulterede også i mødredød. I en undersøgelse i gravide JBT/JD -mus en enkelt subkutan dosis på 22 til 24 mg/kg methadon (ca. ækvivalent med HDD), der blev administreret på drægtighedsdag 9, produceret exencephaly i 11% af embryoerne. I en anden undersøgelse i gravide mus subkutane doser op til 28 mg/kg/dag methadon (svarende til HDD), der blev administreret fra drægtighed dag 6 til 15 Hdd). I en anden undersøgelse af gravide mus doseret med subkutane doser op til 28 mg/kg/dag metadon fra drægtighed Dag 6 til 15 var der reduceret hvalpelevedygtighed forsinket begyndelse af udviklingen af ​​negativ fototaxis og øjenåbning øgede højreflekser og nedsatte 5 mg/kg/dag eller større (NULL,2 gange HDD) og faldt antal af levende pups ved fødslen ved fødslen ved vægt på vægt på 20 mg ved 20 mg/kg/K (NULL,8 gange HDD).

Der blev ikke rapporteret om nogen effekter i en undersøgelse af gravide rotter og kaniner ved orale doser op til 40 mg/kg (3 og 6 gange HDD), der blev administreret fra drægtighedsdage 6 til 15 og 6 til 18.

Når gravide rotter blev behandlet med intraperitoneale doser på 2,5 5 eller 7,5 mg/kg methadon fra en uge før parring gennem drægtighed indtil slutningen af ​​amningsperiode 5 mg/kg eller større (NULL,4 gange HDD) resulterede, resulterede metadon i fald i kuldstørrelse og levende hvalpefødte og 7,5 mg/kg (NULL,6 gange HDD) resulterede i faldet fængsling. Endvidere blev nedsat hvalpeevedygtighed og hvalpens kropsvægtforøgelse ved 2,5 mg/kg eller mere (NULL,2 gange HDD) blev bemærket i den forudgående periode.

Yderligere dyredata viser bevis for neurokemiske ændringer i hjernen af ​​afkom fra metadonbehandlede gravide rotter, herunder ændringer i de kolinergiske dopaminergiske noradrenergiske og serotonergiske systemer i doser under HDD. Andre dyreforsøg har rapporteret, at prenatal og/eller postnatal eksponering for opioider, herunder metadon, ændrer neuronal udvikling og adfærd i afkom, inklusive ændringer i læringsevne Motoraktivitet Termisk regulering Nociceptive responser og følsomhed over for medikamenter i doser under HDD. Behandling af gravide rotter subkutant med 5 mg/kg metadon fra drægtighedsdag 14 til 19 (NULL,4 gange HDD) reducerede føtal blodtestosteron og androstenedion hos mænd.

Offentliggjorte dyredata har rapporteret øget neonatal dødelighed i afkom af mandlige gnavere, der blev behandlet med metadon i doser, der kan sammenlignes med og mindre end HDD i 1 til 12 dage før og/eller under parring (med mere udtalt effekter i de første 4 dage). I disse undersøgelser blev de kvindelige gnavere ikke behandlet med methadon, der indikerede paternally-medieret udviklingstoksicitet. Specifikt metadon, der blev administreret til den mandlige rotte inden parring med methadon-naive hunner, resulterede i nedsat vægtøgning i afkom efter fravænning. Den mandlige afkom demonstrerede reducerede thymusvægte, hvorimod den kvindelige afkom demonstrerede øgede binyrevægte. Adfærdstest af disse mandlige og kvindelige afkom afslørede signifikante forskelle i adfærdstest sammenlignet med kontroldyr, der antyder, at faderlig metadoneksponering kan give fysiologiske og adfærdsmæssige ændringer i afkom i denne model. Undersøgelse af livmoderindhold af metadon-naive hunmus opdrættet til methadonbehandlede hanmus (en gang om dagen i tre på hinanden følgende dage) indikerede, at methadonbehandling producerede en stigning i frekvensen af ​​præimplantationsdødsfald i alle post-meiotiske tilstande ved 1 mg/kg/dag eller større (NULL,04 gange HDD). Kromosomanalyse afslørede en dosisafhængig stigning i hyppigheden af ​​kromosomale abnormiteter ved 1 mg/kg/dag eller mere.

Undersøgelser demonstrerede, at methadonbehandling af mandlige rotter i 21 til 32 dage før parring med metadon-naive hunner ikke frembragte nogen bivirkninger, der antydede, at langvarig metadonbehandling af den mandlige rotte resulterede i tolerance over for de udviklingstoksiciteter, der blev bemærket i afkom. Mekaniske undersøgelser i denne rotte -model antyder, at udviklingseffekterne af faderlig metadon på afkom ser ud til at skyldes nedsat testosteronproduktion. Disse dyredata spejler de rapporterede kliniske fund af nedsatte testosteronniveauer hos humane mænd på metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed og hos mænd, der modtager kroniske intraspinale opioider.

Amning

Risikooversigt

Baseret på to små kliniske studier var methadon til stede i lave niveauer i human mælk, men de udsatte spædbørn i disse undersøgelser viste ikke bivirkninger. Baseret på et gennemsnitligt mælkeforbrug på 150 ml/kg/dag ville et spædbarn forbruge ca. 17,4 mcg/kg/dag, hvilket er ca. 2% til 3% af den orale moderens dosis. Der har været sjældne sagsrapporter om sedation og luftvejsdepression hos spædbørn udsat for metadon gennem modermælk (se Data ). Moniteller infants exposed to Metadose through breast milk feller excess sedation og respiratellery depression. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need feller methadone og any potential adverse effects on the breastfed child from the drug eller from the underlying maternal condition.

Data

I en undersøgelse af ti ammende kvinder, der blev opretholdt på orale metadondoser på 10 til 80 mg/dag, blev methadonkoncentrationer fra 50 til 570 mcg/l i mælk rapporteret, som i størstedelen af ​​prøver var lavere end moderlig serummedicinskoncentrationer i stabil tilstand. Maksimal metadonniveauer i mælk forekommer ca. 4 til 5 timer efter en oral dosis.

I en undersøgelse af tolv ammende kvinder, der blev opretholdt på orale metadondoser på 20 til 80 mg/dag, blev methadonkoncentrationer fra 39 til 232 mcg/l i mælk rapporteret. Baseret på et gennemsnitligt mælkeforbrug på 150 ml/kg/dag ville et spædbarn forbruge ca. 17,4 mcg/kg/dag, hvilket er ca. 2% til 3% af den orale moderens dosis. Methadon er blevet påvist i meget lave plasmakoncentrationer hos nogle spædbørn, hvis mødre tog metadon.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Effekten af ​​metadose på fertiliteten er ukendt. Kronisk anvendelse af opioider kan forårsage reduceret fertilitet hos kvinder og mænd med reproduktionspotentiale. Det vides ikke, om disse effekter på fertilitet er reversible [se Bivirkninger og Klinisk farmakologi Ikke -klinisk toksikologi ]. Reproductive function in human males may be decreased by methadone treatment. Reductions in ejaculate volume og seminal vesicle og prostate secretions have been repellerted in methadone-treated individuals. In addition reductions in serum testosterone levels og sperm motility og abnellermalities in sperm mellerphology have been repellerted.

I offentliggjorte dyreforsøg producerer methadon en betydelig regression af kønstilbehørsorganer og testikler af hanmus og rotter og administration af metadon til gravide rotter reduceret føtal blodprøvningstosteron og androstenedion i mandlige afkom [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhedseffektiviteten og farmakokinetikken af ​​metadon hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af metadon inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt sammenlignet med yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem ældre og yngre patienter. Generelt starter ældre patienter i den lave ende af doseringsområdet under hensyntagen til den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi. Overvåg de ældre patienter med tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Det er kendt, at methadon er væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktionspleje, bør udtages i dosisudvælgelse, og det kan være nyttigt at overvåge nyrefunktionen.

Leverskrivning i leveren

Methadon farmakokinetik er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med leverinsufficiens. Methadon metaboliseres af leverveje, derfor kan patienter med leverdæmpning være i fare for øget systemisk eksponering for metadon efter flere doseringer. Start disse patienter på lavere doser og titres langsomt, mens de omhyggeligt overvåger for tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Nedskærmning af nyren

Methadon farmakokinetik er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med nyreinsufficiens. Da umetaboliseret metadon og dens metabolitter udskilles i urin til en variabel grad, start disse patienter på lavere doser og med længere doseringsintervaller og titrerer langsomt, mens de omhyggeligt overvåger for tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Overdoseringsoplysninger til metadose oralt koncentrat

Klinisk præsentation

Akut overdosering med metadon kan manifesteres ved respirationsdepression somnolens, der skrider frem til stupor eller koma-skelet-muskel-flacciditet kold og klam hud indsnævrede pupiller og i nogle tilfælde lungeødem. Markeret mydriasis snarere end miose kan ses med hypoxia i overdosisituationer [se Klinisk farmakologi ]. In severe overdosage particularly by the intravenous route apnea circulatellery collapse cardiac arrest og death may occur.

Overdosering af metadon er forbundet med rhabdomyolyse. Søg lægehjælp, især hvis misbrug/misbrug resulterer i langvarig immobilisering. Der er rapporteret om akut toksisk leukoencephalopati efter overdosis af metadon ofte uger efter tilsyneladende bedring fra den indledende rus. Høretab er rapporteret efter overdosering af metadon i nogle tilfælde permanent.

Behandling af overdosering

I tilfælde af overdoseringsprioriteter er genoprettelse af en patent og beskyttet luftvej og institution for assisteret eller kontrolleret ventilation om nødvendigt. Anvend andre understøttende foranstaltninger (inklusive ilt og vasopressorer) til håndtering af cirkulationsstød og lungeødem som angivet. Hjertestop eller arytmier kræver avancerede livsstøtteknikker.

Opioidantagonister, såsom naloxon, er specifikke modgift mod respirationsdepression som følge af opioid overdosis. For klinisk signifikant respiratorisk eller cirkulationsdepression sekundær til opioid overdosis administrerer en opioidantagonist.

Fordi varigheden af ​​opioid -reversering forventes at være mindre end varigheden af ​​virkningen af ​​metadon overvåger omhyggeligt patienten, indtil spontan respiration er pålideligt etableret. Hvis responsen på en opioidantagonist er suboptimal eller ikke vedvarende administration af yderligere antagonist som anført i produktets ordinerende oplysninger.

I en person, der er fysisk afhængig af opioider, vil administrationen af ​​den sædvanlige dosis af en opioidantagonist udfælde et akut tilbagetrækningssyndrom. Alvorligheden af ​​de oplevede abstinenssymptomer afhænger af graden af ​​fysisk afhængighed og dosis af den indgivne antagonist. Hvis der træffes en beslutning, skal behandler alvorlig luftvejsdepression i den fysisk afhængige patientadministration af antagonisten initieres med pleje og ved titrering med mindre end sædvanlige doser af antagonisten.

Kontraindikationer for metadose oralt koncentrat

Metadose is contraindicated in patients with:

• Betydelig luftvejsdepression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Akut eller svær bronchial astma i en uovervåget indstilling eller i mangel af genoplivende udstyr [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Kendt eller mistænkt gastrointestinal obstruktion inklusive paralytisk ileus [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhed (f.eks. Anafylaksi) til metadon eller enhver anden ingrediens i metadose [se Bivirkninger ]

Klinisk farmakologi feller Metadose Oral Concentrate

Handlingsmekanisme

Methadonhydrochlorid er en mu-agonist; Et syntetisk opioid med flere handlinger, der kvalitativt ligner dem af morfin, hvoraf den mest fremtrædende involverer centralnervesystemet og organerne sammensat af glat muskel. Metadonudtrækningssyndromet, selvom det er kvalitativt ens som morfin, adskiller sig, idet indtræden er langsommere, at banen er mere langvarig, og symptomerne er mindre alvorlige.

Nogle data indikerer også, at methadon fungerer som en antagonist ved N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptoren. Bidraget fra NMDA -receptorantagonisme til metadonens effektivitet er ukendt. Andre NMDA -receptorantagonister har vist sig at give neurotoksiske virkninger hos dyr.

Farmakodynamik

Effekter på centralnervesystemet

Methadon producerer respirationsdepression ved direkte handling på hjernestam -åndedrætscentre. Respiratorisk depression involverer en reduktion i reaktionen i hjernestamens åndedrætscentre til begge stigninger i kuldioxidspænding og elektrisk stimulering.

Metadon forårsager miose, selv i total mørke. Pinpoint -elever er et tegn på overdosis af opioid, men er ikke patognomoniske (f.eks. Pontinlæsioner af hæmoragisk eller iskæmisk oprindelse kan give lignende fund). Markeret mydriasis snarere end miose kan ses på grund af hypoxi i overdosisituationer.

Nogle NMDA -receptorantagonister har vist sig at give neurotoksiske virkninger hos dyr.

Effekter på mave -tarmkanalen og anden glat muskel

Methadon forårsager en reduktion i motilitet forbundet med en stigning i glat muskel tone i antrummet i maven og duodenum. Fordøjelsen af ​​mad i tyndtarmen er forsinket, og fremdrivende sammentrækninger reduceres. Fremdrivningsperistaltiske bølger i tyktarmen reduceres, mens tonen øges til spasmens punkt, hvilket resulterer i forstoppelse. Andre opioid-inducerede effekter kan omfatte en reduktion i galde- og bugspytkirtelsekretionsspasmer af sfinkter af Oddi og forbigående forhøjelser i serumamylase.

Effekter på det kardiovaskulære system

Methadon producerer perifer vasodilatation, som kan resultere i ortostatisk hypotension eller synkope. Manifestationer af histaminfrigivelse og/eller perifer vasodilatation kan omfatte kløe skylning af røde øjne, der sveder og/eller ortostatisk hypotension.

Effekter på det endokrine system

Opioider hæmmer sekretionen af ​​adrenocorticotropic hormon (ACTH) cortisol og luteiniserende hormon (LH) hos mennesker. De stimulerer også prolactinvæksthormon (GH) sekretion og pancreas -sekretion af insulin og glukagon.

Kronisk brug af opioider kan påvirke den hypothalamiske hypofyse-gonadale akse, der fører til androgenmangel, der kan manifestere sig som lav libido impotens erektil dysfunktion amenorrhea eller infertilitet. Opioidens årsagsrolle i det kliniske syndrom af hypogonadisme er ukendt, fordi de forskellige medicinske fysiske livsstil og psykologiske stressfaktorer, der kan have indflydelse på gonadale hormonniveauer Bivirkninger ].

Effekter på immunsystemet

Opioider har vist sig at have en række effekter på komponenterne i immunsystemet i In vitro og animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive.

Koncentration-Advers-reaktionsrelationer

Der er et forhold mellem stigende metadonplasmakoncentration og stigende hyppighed af dosisrelaterede opioidbemærkere reaktioner, såsom kvalme af kvalme CNS og respirationsdepression.

Hos opioidtolerante patienter kan situationen ændres af udviklingen af ​​tolerance over for opioidrelaterede bivirkninger [se Dosering og administration ].

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration er biotilgængeligheden af ​​metadonintervaller mellem 36% til 100% og spids plasmakoncentrationer opnås mellem 1 og 7,5 timer. Dosisproportionalitet af metadon farmakokinetik vides ikke. Efter administration af daglige orale doser varierede imidlertid fra 10 til 225 mg den stabile tilstand plasmakoncentrationer varierede mellem 65 til 630 ng/ml og spidskoncentrationerne varierede mellem 124 til 1255 ng/ml. Effekt af mad på biotilgængeligheden af ​​methadon er ikke blevet evalueret.

Fordeling

Methadon er et lipofilt lægemiddel og den stabile tilstand af distributionsområdet mellem 1,0 til 8,0 l/kg. I plasma er methadon overvejende bundet til α ₁ -Sacid glycoprotein (85% til 90%). Methadon udskilles i spyt modermælk amniotisk væske og navlestrengsplasma.

Eliminering

Metabolisme

Methadon metaboliseres primært ved N-demethylering til en inaktiv metabolit 2-ethyliden-1 5dimethyl-33-diphenylpyrroliden (EDDP). Cytochrome P450 -enzymer primært CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 og CYP2D6 er ansvarlige for omdannelse af metadon til EDDP og andre inaktive metabolitter, der hovedsageligt udskilles i urinen.

Udskillelse

Eliminering af metadon formidles af omfattende biotransformation efterfulgt af nyre- og fækal udskillelse. Offentliggjorte rapporter viser, at den tilsyneladende plasmafrydning af metadon var mellem 1,4 og 126 l/h efter multipel dosis. _1/2 ) var meget variabel og varierede mellem 8 og 59 timer i forskellige undersøgelser. Methadon er en basisk (PKA = 9,2) forbindelse, og pH i urinvejene kan ændre dens disposition i plasma. Det har vist sig, at urinforsuring øger nylig eliminering af metadon. Tvungen diuresis peritoneal dialyse hæmodialyse eller kulhemoperfusion er ikke blevet fastlagt som fordelagtigt for at øge eliminering af methadon eller dens metabolitter. Da metadon er lipofil, har det også været kendt for at fortsætte i leveren og andre væv. Den langsomme frigivelse fra leveren og andre væv kan forlænge varigheden af ​​metadonvirkning på trods af lave plasmakoncentrationer.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Cytochrome P450 -interaktioner

Methadon gennemgår lever N-demethylering ved cytochrome P450 isoformer hovedsageligt CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 og CYP2D6. Samtidig administration af metadon med CYP -inducere kan resultere i hurtigere metabolisme og nedsatte virkninger af metadon, hvorimod administration med CYP -hæmmere kan reducere metabolismen og styrke metadonens virkninger. Farmakokinetik af methadon kan være uforudsigelig, når de er coadmineret med lægemidler, der er kendt for både at inducere og hæmme CYP -enzymer. Selvom anti-retrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir og lopinavir ritonavir-kombination, vides at hæmme nogle CYP'er, viser det sig at reducere plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af deres CYP-induktionsaktivitet [se Lægemiddelinteraktioner ].

Cytochrome P450 -inducere

Følgende lægemiddelinteraktioner blev rapporteret efter samtidig administration af metadon med kendte inducerere af cytochrome P450 -enzymer:

Rifampin

Hos patienter, der var godt stabiliseret på metadon, resulterede samtidig administration af rifampin i en markant reduktion i serummetadonniveauer og et samtidig udseende af abstinenssymptomer.

Phable

I en farmakokinetisk undersøgelse med patienter på metadonvedligeholdelsesbehandling resulterede fenytoinadministration (250 mg to gange dagligt i løbet af 1 dag efterfulgt af 300 mg dagligt i 3 til 4 dage) i en ca. 50% reduktion i metadoneksponering og abstinenssymptomer forekom samtidigt. Efter seponering af phenytoin faldt forekomsten af ​​abstinenssymptomer, og eksponeringen af ​​metadon steg til et niveau, der var sammenligneligt med det før phenytoin -administration.

St. John's Wort phenobarbital carbamazepin

Administration af metadon med andre CYP3A4 -inducere kan resultere i abstinenssymptomer.

Cytochrome P450 -hæmmere

Voriconazol:

Voriconazol kan hæmme aktiviteten af ​​CYP3A4 CYP2C9 og CYP2C19. Gentag dosisadministration af oral voriconazol (400 mg hver 12. time i 1 dag derefter 200 mg hver 12. time i 4 dage) øgede Cmax og AUC på (R) -metadon med henholdsvis 31% og 47% hos personer, der modtager en metadonvedligeholdelsesdosis (30 til 100 mg dagligt). Cmax og AUC for (S) -methadon steg med henholdsvis 65% og 103%. Forøgede plasmakoncentrationer af metadon har været forbundet med toksicitet inklusive QT -forlængelse. Hyppig overvågning af bivirkninger og toksicitet relateret til metadon anbefales under samtidig administration. Dosisreduktion af metadon kan være nødvendig [se Lægemiddelinteraktioner ].

Anti-retrovirale midler

Selvom anti-retrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir og lopinavir ritonavir-kombination, vides at hæmme CYP'er, viser det sig, at de reducerer plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af deres CYP-induktionsaktivitet.

Abacavir amprenavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir kombination:

Samtidig administration af disse anti-retrovirale midler resulterede i øget clearance eller nedsatte plasmaniveauer af metadon.

Didanosine og Stavudine:

Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon reducerede området under koncentrationstidskurven (AUC) og spidsniveauer for didanosin og stavudin med et mere markant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke væsentligt ændret.

Zidovudine:

Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kunne resultere i toksiske virkninger.

Patientinformation til metadose oralt koncentrat

Livstruende åndedrætsdepression

Diskuter risikoen for luftvejsdepression med patienter, der forklarer, at risikoen er størst, når man starter metadose, eller når dosis øges.

Uddann patienter og plejere om, hvordan man genkender luftvejsdepression og understreger vigtigheden af ​​at ringe til 911 eller få akutmedicinsk hjælp med det samme i tilfælde af en kendt eller mistænkt overdosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patientadgang til naloxon til akut behandling af overdosering af opioid

Fordi patienter, der behandles med metadon, kan være i fare for overdosering af opioid under initiering eller titrering eller i tilfælde af tilbagefald til ulovlig brug diskuterer vigtigheden af ​​at have adgang til naloxon med patienten og plejeren. Diskuter også vigtigheden af ​​at have adgang til naloxon, hvis patienten har husholdningsmedlemmer (inklusive børn) eller andre tætte kontakter, der er i fare for utilsigtet indtagelse eller overdosis af opioid.

Informer patienter og plejere om mulighederne for at opnå naloxon som tilladt af individuel stat naloxon dispensering og ordinerende krav og retningslinjer (f.eks. Ved recept direkte fra en farmaceut eller som en del af et samfundsbaseret program).

Uddann patienter og plejere om, hvordan man genkender tegn og symptomer på en opioid overdosis.

Forklar for patienter og plejere, at Naloxones virkninger er midlertidige, og at de skal ringe til 911 eller få akutmedicinsk hjælp med det samme i alle tilfælde af kendt eller mistænkt opioid overdosis, selvom naloxon administreres. Gentag administration kan være nødvendig, især for overdosis, der involverer metadose, fordi naloxon ofte ikke er effektiv i de tilgængelige doser til patientadgang [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER OVERDOSIS ].

Hvis naloxon er ordineret, rådgiver også patienter og plejere:

• Sådan behandles med naloxon i tilfælde af en opioid overdosis
• At fortælle familie og venner om deres naloxon og at holde det på et sted, hvor familie og venner kan få adgang til det i en nødsituation
• At læse patientinformationen (eller andet uddannelsesmateriale), der kommer med deres naloxon. Fremhæv vigtigheden af ​​at gøre dette, før en opioid -nødsituation sker, så patienten og plejepersonalet vil vide, hvad de skal gøre.

Interaktioner med benzodiazepiner og andre CNS -depressiva

Informer patienter og plejere om, at potentielt dødelige additive effekter kan forekomme, hvis metadose anvendes med benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva inklusive alkohol. Rådgiver patienter om, at sådanne medicin ikke bør bruges samtidig, medmindre man overvåges af en sundhedsudbyder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Symptomer på arytmi

Instruer patienter om straks at søge læge ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Utilsigtet indtagelse

Informer patienter om, at utilsigtet indtagelse især af børn kan resultere i luftvejsdepression eller død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Instruct patients to take steps to stellere Metadose securely. Advise patients to dispose of unused Metadose by flushing down the toilet.

Misbrug Potential

Informer patienter om, at metadose indeholder metadon et skema II -kontrolleret stof, der er underlagt misbrug [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Instruct patients not to share Metadose with others og to take steps to protect Metadose from theft eller misuse.

Vigtige administrationsinstruktioner [se Dosering og administration ]

Instruer patienter, hvordan man korrekt tager metadose inklusive følgende:

• Metadose is feller elleral administration only. The preparation must not be injected.
• Informer patienter om, at metadose kun skal tages som rettet for at reducere risikoen for livstruende bivirkninger (f.eks. Luftvejsdepression), og dosis bør ikke justeres uden at konsultere en læge eller anden sundhedspersonale.
• Forsikring af patienter, der indledte behandling med metadose til opioidafhængighed, at dosis af metadon vil have i længere perioder, når behandlingen skrider frem.
• Apprise -patienter, der søger at afbryde behandlingen med metadon for opioidafhængighed af den høje risiko for tilbagefald til ulovlig stofbrug, der er forbundet med seponering af metadosevedligeholdelsesbehandling.
• Rådgiver patienter om ikke at afbryde metadose uden først at diskutere behovet for et tilspidsende regime med ordinnen.

Serotons syndrom

Informer patienter om, at metadose kan forårsage en sjælden, men potentielt livstruende tilstand som følge af samtidig administration af serotonergiske lægemidler. Advar patienter om symptomerne på serotoninsyndrom og for at søge lægehjælp med det samme, hvis symptomerne udvikler sig. Instruer patienter om at informere deres læger, om de tager eller planlægger at tage serotonergiske medicin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Maoi -interaktion

Informer patienter om at undgå at tage metadose, mens de bruger lægemidler, der hæmmer monoaminoxidase. Patienter bør ikke starte maois, mens de tager metadose [se Lægemiddelinteraktioner ].

Binyreinsufficiens

Informer patienter om, at metadose kan forårsage binyreinsufficiens en potentielt livstruende tilstand. Adrenal insufficiens kan have ikke-specifikke symptomer og tegn, såsom kvalme opkastning af anoreksi træthed svaghed svimmelhed og lavt blodtryk. Rådgive patienter om at søge lægehjælp, hvis de oplever en konstellation af disse symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anafylaksi

Informer patienter om, at anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i metadose. Rådgive patienter, hvordan man genkender en sådan reaktion, og hvornår de skal søge læge [se Bivirkninger ].

Neonatal opioid -tilbagetrækning

Rådgiv kvinder om, at hvis de er gravide, mens de bliver behandlet med metadose, kan babyen have tegn på tilbagetrækning ved fødslen, og at tilbagetrækning kan behandles [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgiv kvinder, der ammer for at overvåge spædbarnet for øget søvnighed (mere end sædvanligt) vanskeligheder med at trække vejret eller slaphed. Instruer sygeplejemødre, der bruger metadose til at se efter tegn på metadon -toksicitet hos deres spædbørn, der inkluderer øget søvnighed (mere end sædvanligt) vanskeligheder med at amme åndedrætsbesvær eller slethed. Instruer sygeplejemødre om at tale med deres babys sundhedsudbyder øjeblikkeligt, hvis de bemærker disse tegn. Hvis de ikke kan nå frem til sundhedsudbyderen med det samme, skal du instruere dem om at tage babyen til akutten eller ringe til 911 (eller lokale nødhjælpstjenester) [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgive patienter om, at kronisk anvendelse af opioider såsom metadose kan forårsage reduceret fertilitet. Det vides ikke, om disse effekter på fertilitet er reversible [se Brug i specifikke populationer ].

Forstoppelse

Rådgive patienter om potentialet for alvorlig forstoppelse, herunder ledelsesinstruktioner, og hvornår de skal søge lægehjælp [se Bivirkninger og Klinisk farmakologi ].

Hypoglykæmi

Informer patienter om, at metadon kan forårsage hypoglykæmi. Instruer patienter, hvordan man genkender symptomerne på lav blodsukker og kontakter deres sundhedsudbyder, hvis disse symptomer forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mallinckrodt M -mærket markerer Mallinckrodt Pharmaceuticals -logoet og andre mærker er varemærker til et Mallinckrodt -firma.