Metadose

ADVARSEL

Misbrug Potentiel livstruende åndedrætsdepression Livstruende QT forlængelse af utilsigtet eksponering og behandling for opioidafhængighed

Misbrugspotentiale

Metadose indeholder metadon en opioidagonist og skema II -kontrolleret stof med et misbrugsansvar svarende til andre opioidagonister juridiske eller ulovlige [se advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Evaluer hver patients risiko for opioidmisbrug eller afhængighed inden ordinerer metadose. Risikoen for misbrug af opioid øges hos patienter med en personlig eller familiehistorie med stofmisbrug (herunder stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed) eller mental sygdom (f.eks. Major depressiv lidelse). Overvåg rutinemæssigt alle patienter, der modtager metadose for tegn på misbrugsmisbrug og afhængighed under behandlingen [se Stofmisbrug og afhængighed ].

Livstruende åndedrætsdepression

Respirationsdepression inklusive dødelige tilfælde er rapporteret under initiering og konvertering af patienter til metadose, og selv når lægemidlet er blevet brugt som anbefalet og ikke misbrugt eller misbrugt [se advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Proper dosing and titration are essential and Methadose should only be prescribed by healthcare professionals who are knowledgeable in the use of potent opioids feller the management of chronic pain. Moniteller feller respiratellery depression especially during initiation of Methadose eller following a dose increase. The peak respiratellery depressant effect of Methadose occurs later and persists longer than the peak analgesic effect especially during the initial dosing period.

Livstruende QT-forlængelse

Langstol på QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er forekommet under behandling med methadon. De fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af metadon, selvom der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. Overvåg nøje patienter for ændringer i hjertehytme under initiering og titrering af metadose.

Utilsigtet eksponering

Utilsigtet indtagelse af metadose, især hos børn, kan resultere i en dødelig overdosis af metadon [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opioidafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR -afsnit 8, inklusive begrænsninger for uovervåget administration [Se Indikationer og brug ].

Beskrivelse til metadose

Methadonhydrochlorid beskrives kemisk som 6- (dimethylamino) -44-diphenyl-3-hepatanonhydrochlorid. Methadonhydrochlorid er et hvidt krystallinsk materiale, der er vandopløseligt. Methadonhydrochlorid har et smeltepunkt på 235 ° C og en PKA på 8,25 i vand ved 20 ° C. Dens octanol/vandpartitionskoefficient ved pH 7,4 er 117. En opløsning (1: 100) i vand har en pH mellem 4,5 og 6,5. Det har følgende strukturelle formel:

C ₂₁ H ₂₇ Nej • HCL ....................... MW = 345.91

Methadose ™ orale tabletter (methadonhydrochloridtabletter USP) indeholder hver 5 eller 10 mg metadonhydrochlorid USP og følgende inaktive ingredienser: dibasisk calciumphosphatmikrokrystallinsk cellulosemagnesium stearat -kolloidal silikondioxid pregelatiniseret sad og stearicsyre.

Anvendelser til metadose

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension indeholder methadon En opioidagonist, der er angivet for::

• Afgiftning af behandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter).
• Vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed (heroin eller andre morfinlignende medikamenter) i forbindelse med passende sociale og medicinske tjenester.

Begrænsninger af brug

Methadonprodukter, der bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer, er underlagt betingelserne for distribution og anvendelse, der kræves under 42 CFR 8.12 [se Dosering og administration ].

Dosering til metadose

Betingelser for distribution og anvendelse af metadonprodukter til behandling af opioidafhængighed

Code of Federal Regulations afsnit 42 sek 8

Methadonprodukter, når de bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer, skal kun udleveres af opioidbehandlingsprogrammer (og agenturer -udøvere eller institutioner ved formel aftale med programsponsoren), der er certificeret af stofmisbrug og mental sundhedsydelser administration og godkendt af den udpegede statslige myndighed. Certificerede behandlingsprogrammer skal dispensere og bruge metadon kun i oral form og i henhold til behandlingskravene, der er fastsat i de føderale opioidbehandlingsstandarder (42 CFR 8.12). Se nedenfor for vigtige regulatoriske undtagelser fra det generelle krav om certificering for at give opioid -agonistbehandling.

Manglende overholdelse af kravene i disse forskrifter kan resultere i strafforfølgning af anfald af lægemiddelforsyningens tilbagekaldelse af programgodkendelsen og påbudet, der udelukker driften af ​​programmet.

Regulerende undtagelser fra det generelle krav om certificering for at give opioidagonistbehandling

• Under ambulant pleje, da patienten blev indlagt for enhver anden tilstand end samtidig opioidafhængighed (i henhold til 21 CFR 1306,07 (c)) for at lette behandlingen af ​​den primære indrømmediagnose.
• I løbet af en nødperiode på ikke længere end 3 dage, mens der søges en definitiv pleje af afhængigheden i en passende licenseret facilitet (i henhold til 21 CFR 1306.07 (b)).

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension er kun til oral administration. Forberedelsen må ikke injiceres. Methadon skal holdes uden for børns rækkevidde for at forhindre utilsigtet indtagelse.

Overvej følgende vigtige faktorer, der adskiller metadon fra andre opioider:

• Den højeste luftvejsdepressive virkning af metadon forekommer senere og fortsætter længere end dens højeste farmakologiske virkning.
• En høj grad af opioidtolerance eliminerer ikke muligheden for metadon overdosis iatrogen eller på anden måde. Der er rapporteret om dødsfald under omdannelse til metadon fra kronisk højdosisbehandling med andre opioidagonister og under initiering af metadonbehandling af afhængighed hos personer, der tidligere misbrugte høje doser af andre opioidagonister.
• Der er høj interpatientvariabilitet i absorptionsmetabolismen og relativ smertestillende styrke. Befolkningsbaserede omdannelsesforhold mellem metadon og andre opioider er ikke nøjagtige, når de anvendes til individer.
• Med gentagen dosering af metadon bevares i leveren og frigives derefter langsomt forlængelse af varigheden af ​​potentiel toksicitet.
• Plasmakoncentrationer af stabil tilstand opnås først 3 til 5 dage efter påbegyndelse af dosering.

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension har et smalt terapeutisk indeks, især når de kombineres med andre lægemidler.

Doseringsinstruktioner

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension er beregnet til spredning i en væske umiddelbart før oral administration af den foreskrevne dosis. Tabletterne skal ikke tygges eller sluges, inden der spredes i væske.

Methadonhydrochlorid-tabletter til oral suspension er tværsikre, hvilket giver mulighed for fleksibel doseringsjustering. Hver tvær-scoret tablet kan brydes eller skæres i halvdelen for at give to 20 mg doser eller i kvartaler for at give fire 10 mg doser.

Før administration skal den ønskede dosis af metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension spredes i ca. 120 ml (4 ounces) vandsaft eller anden sur frugtdrikke, inden de tager. Methadonhydrochlorid er meget opløseligt i vand, men der er nogle uopløselige excipienser, der ikke helt vil opløses. Hvis remanens forbliver i koppen efter den første administration, skal der tilsættes en lille mængde væske, og den resulterende blanding, der administreres til patienten.

Induktion/indledende dosering til afgiftning og vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Til afgiftning og vedligeholdelse af opioidafhængighed skal methadon administreres i overensstemmelse med de behandlingsstandarder, der er nævnt i 42 CFR, afsnit 8.12, herunder begrænsninger for uovervåget administration.

Administrer den indledende metadondosis under opsyn, når der ikke er tegn på sedation eller rus, og patienten viser symptomer på tilbagetrækning. En indledende enkelt dosis på 20 til 30 mg metadon vil ofte være tilstrækkelig til at undertrykke abstinenssymptomer. Den indledende dosis bør ikke overstige 30 mg.

For at foretage doseringsjusteringer på samme dag får patienten til at vente 2 til 4 timer på yderligere evaluering, når der er nået spidsniveauer. Giv yderligere 5 til 10 mg metadon, hvis abstinenssymptomer ikke er blevet undertrykt, eller hvis symptomerne dukker op igen.

Den samlede daglige dosis af metadon på den første behandlingsdag bør normalt ikke overstige 40 mg. Juster dosis i løbet af den første uge af behandlingen baseret på kontrol af abstinenssymptomer på tidspunktet for forventet spidsaktivitet (dvs. 2 til 4 timer efter dosering). Når du justerer dosis, skal du huske, at metadon vil akkumuleres i løbet af de første flere dage af dosering; Dødsfald har fundet sted i den tidlige behandling på grund af de kumulative virkninger. Da methadonhydrochloridtabletter til oral suspension kun kan administreres i 10 mg trin på methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension er muligvis ikke det passende produkt til initial dosering hos mange patienter. Instruer patienter, som dosis vil have i en længere periode, når vævsbutikker af metadon akkumuleres.

Brug lavere indledende doser til patienter, hvis tolerance forventes at være lav ved behandlingsindgangen. Enhver patient, der ikke har taget opioider i mere end 5 dage, er måske ikke længere tolerant. Bestem ikke indledende doser baseret på tidligere behandlingsepisoder eller dollars brugt pr. Dag på ulovlig stofbrug. Overvej også samtidige medicin og patientens generelle tilstand og medicinsk status, når man vælger den indledende dosis.

I induktionsfasen af ​​metadonvedligeholdelsesbehandling trækkes patienter tilbage fra opioider og kan have opioid -abstinenssymptomer. Overvåg patienter for tegn og symptomer på opioid-tilbagetrækning inklusive: lacrimation rhinorrhea nysen gabende overdreven sved goose-flesh feber køling skiftende med skylning af rastløshed irritabilitet svaghed angst depression udvidet elever ryster ryster darra abdominal krampe krop åker involveret rykning og sparke bevægelser anorexia nausea vearrheaile intestestestestestestestingstestestestesting af sparke og sparke bevægelser anorexia nausa vearrhe sager intestestestestestingstestestestestingstestestestingstestestestestingstestestestestingstestestestingstestestestingstestestestingstestætninger Spasmer og vægttab og overvej dosisjustering som angivet.

Kortvarig afgiftning

I et kort stabiliseringsforløb efterfulgt af en periode med medicinsk overvåget tilbagetrækning titrerer patienten til en samlet daglig dosis på ca. 40 mg i opdelte doser for at opnå et passende stabiliserende niveau. Efter 2 til 3 dages stabilisering reducerer gradvist dosis af metadon dosis. Reducer dosis af metadon på daglig basis eller med 2-dages intervaller, der holder mængden af ​​metadon tilstrækkelig til at holde abstinenssymptomer på et acceptabelt niveau. Indlagte patienter kan tolerere en daglig reduktion på 20% af den samlede daglige dosis. Ambulatoriske patienter har muligvis brug for en langsommere tidsplan. Fordi metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension kun kan administreres i 10 mg trin på methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension er muligvis ikke det passende produkt til gradvis dosisreduktion hos mange patienter.

Titrering og vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Titratpatienter i vedligeholdelsesbehandling til en dosis, der forhindrer opioid-abstinenssymptomer i 24 timer, reducerer lægemiddelhunger eller trang og blokerer eller dæmper de euforiske virkninger af selvadministrerede opioider, der sikrer, at patienten er tolerant over for de beroligende virkninger af metadon. Oftest opnås klinisk stabilitet i doser mellem 80 til 120 mg/dag. Under langvarig administration af methadon overvåger patienter til vedvarende forstoppelse og styrer i overensstemmelse hermed.

Medicinsk overvåget tilbagetrækning efter en periode med vedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed

Der er betydelig variation i den passende frekvens af metadon -konisk hos patienter, der vælger medicinsk overvåget tilbagetrækning fra metadonbehandling. Dosisreduktioner bør generelt være mindre end 10% af den etablerede tolerance- eller vedligeholdelsesdosis, og 10- til 14-dages intervaller bør gå mellem dosisreduktioner. Da methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension kun kan administreres i trin på 10 mg, er det muligvis ikke det passende produkt til gradvis dosisreduktion hos mange patienter. Apprise patienter med den høje risiko for tilbagefald til ulovlig stofbrug forbundet med seponering af metadonvedligeholdelsesbehandling.

Risiko for tilbagefald hos patienter på metadonvedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed

Pludselig opioidophør kan føre til udvikling af opioid -abstinenssymptomer [se Stofmisbrug og afhængighed ]. Opioid withdrawal symptoms have been associated with an increased risk of relapse to illicit drug use in susceptible patients.

Overvejelser til håndtering af akut smerte under metadonvedligeholdelsesbehandling

Patienter i metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed, der oplever fysisk traume postoperativ smerte eller anden akut smerte, kan ikke forventes at udlede analgesi fra deres eksisterende dosis metadon. Sådanne patienter skal administreres smertestillende medicin, herunder opioider i doser, der ellers ville være indikeret til ikke-metadon-behandlede patienter med lignende smertefulde tilstande. Når opioider er påkrævet til håndtering af akut smerte hos methadonvedligeholdelsespatienter, vil der ofte kræves noget højere og/eller hyppigere doser, end det ville være tilfældet for ikke -olerante patienter på grund af opioidtolerancen induceret af metadon.

Doseringsjustering under graviditet

Metadonafstand kan øges under graviditeten. Under graviditet kan en kvindes metadondosis muligvis øges, eller doseringsintervallet faldt. Methadon skal kun bruges i graviditeten, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Methadose ™ Disclessible Tablet Til oral administration efter spredning i en væske: 40 mg metadonhydrochlorid og er en hvid runde tvær-scorede dispergerbare tablet.

Methadonhydrochloridtabletter (spredbar orange aromatiseret) til oral indgivelse efter spredning i en væske: 40 mg metadonhydrochlorid og er en orange rektangulær tværs-scoret spredbar tablet.

Opbevaring og håndtering

Methadose ™ Disclessible Tablets 40 mg:

Tilgængelig som en hvid runde tablet, der blev afberettet med metadose 40 på den ene side en kvadrisekt på den anden.

Flasker med 100â € ¦â € ¦ NDC 0406-0540-34

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral ophæng USP (spredbar orange aromatiseret) 40 mg:

Tilgængelig som en flekket orange farvet afrundet rektangulær tablet, der blev afbosset med M over 2540 på den ene side en firkant på den anden med en orange lugt.

Flasker med 100â € ¦â € ¦ NDC 0406-2540-01

Methadonhydrochlorid-tabletter til oral suspension, hvis der uddeles, skal pakkes i børnebestandige containere.

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Opbevar metadonhydrochlorid -tabletter til oral ophæng sikkert og bortskaffes korrekt [se Patientinformation ].

Specgx LLC Webster Groves MO 63119 USA. Revideret: Feb 2021

Bivirkninger feller Methadose

Følgende alvorlige bivirkninger og/eller betingelser er beskrevet eller beskrevet mere detaljeret i andre sektioner:

• Luftvejsdepression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interaktioner med benzodiazepiner og andre CNS -depressiva [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Qt forlængelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Serotons syndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Adrenalinsufficiens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlig hypotension [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Gastrointestinal bivirkninger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Anfald [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Tilbagetrækning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af metadon efter godkendelse af metadon. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

De største farer ved metadon er respirationsdepression og i mindre grad systemisk hypotension. Respiratorisk arrests stød hjertestop og død er sket.

De hyppigst observerede bivirkninger omfattede lethedsrethed svimmelhed sedation kvalme opkast og sved. Disse effekter syntes at være mere fremtrædende hos ambulante patienter og hos dem, der ikke lider af alvorlige smerter.

Andre bivirkninger inkluderer følgende:

Krop som helhed: Asthenia (Svaghed) Ødem hovedpine

Kardiovaskulær: Arytmier bigeminal rytmer bradycardia kardiomyopati EKG abnormaliteter ekstra systoler skyller hjertesvigt Hypotension Palpitations phlebitis qt interval Prolongation Syncope T-bølge inversion Tachycardia Torsades de Pointes Ventricular Fibrillation Ventricular Tachycardias

Centralnervesystem: Agitation forvirring Desorientering dysfori eufori søvnløshed hallucinationer anfald af synsforstyrrelser

Endokrin: Hypogonadisme

Gastrointestinal: Abdominal smerte anorexia galde kanal spasme forstoppelse tør mund glossitis

Hæmatologisk: Reversibel thrombocytopeni er beskrevet hos opioidmisbrugere med kronisk hepatitis.

Metabolisk: Hypokalæmi hypomagnesæmi vægtøgning

Muskuloskeletal: Nedsat muskelmasse og styrke osteoporose og brud

Nyre: antidiuretisk effekt urinretention eller tøven

Reproduktiv: Amenorré reducerede libido og/eller styrke reduceret ejakulatvolumen reduceret sædvesikel og prostataudskillelser nedsatte sædmotilitets abnormiteter i sædmorfologi

Respiratorisk: Lunge ødemer luftvejsdepression

Hud og subkutant væv: Pruritus urticaria Andre hududslæt og sjældent hæmoragisk urticaria

Overfølsomhed: Anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension.

Serotons syndrom: Tilfælde af serotoninsyndrom Der er rapporteret om en potentielt livstruende tilstand under samtidig brug af opioider med serotonergiske lægemidler.

Adrenal insufficiens: Tilfælde af binyreinsufficiens er rapporteret med opioidbrug oftere efter større end en måned med brug.

Anaphylaxis: Anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension.

Androgenmangel: Tilfælde af androgenmangel er sket med kronisk brug af opioider [se Klinisk farmakologi ].

hvordan man får gode tilbud på hoteller

Lægemiddelinteraktioner feller Methadose

Benzodiazepiner og andet centralnervesystem (CNS) depressiva

Klinisk påvirkning: På grund af additiv farmakologisk virkning den samtidige anvendelse af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva, inklusive alkohol, øger risikoen for åndedrætsdepression dyb sedationskoma og død.

Intervention: Opbevaring af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva foretrækkes i de fleste tilfælde af samtidig brug. I nogle tilfælde kan overvågning i et højere niveau af pleje for konisk være passende. I andre aftager en patient, at en patient af en foreskrevet benzodiazepin eller anden CNS -depressiv eller faldende til den laveste effektive dosis kan være passende. Før co-ordinering af benzodiazepiner til angst eller søvnløshed sikrer, at patienterne diagnosticeres passende og overvejer alternative medicin og ikke-farmakologiske behandlinger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Eksempler: Alkohol benzodiazepiner og andre beroligende midler/hypnotika Anxiolytics Tranquilizers muskelafslappende stoffer Generelle anæstetika Antipsykotika Andre opioider.

Inhibitorer af CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 eller CYP2D6

Klinisk påvirkning: Methadon gennemgår lever N-demethylering af adskillige cytochrome P450 (CYP) isoformer inklusive CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 og CYP2D6. The concomitant use of methadone hydrochloride tablets for oral suspension and CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 or CYP2D6 inhibitors can increase the plasma concentration of methadone resulting in increased or prolonged opioid effects and may result in a fatal overdose particularly when an inhibitor is added after a stable dose of methadone hydrochloride tablets for Oral suspension opnås. Disse effekter kan være mere udtalt med samtidig brug af lægemidler, der hæmmer mere end en af ​​de ovenfor anførte CYP -enzymer. Efter at have stoppet en CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 eller CYP2D6 -hæmmer, når virkningerne af inhibitoren falder metadonplasmakoncentrationen kan falde [se Klinisk farmakologi ] resulterede i nedsat opioideffektivitet eller abstinenssymptomer hos patienter, der er fysisk afhængige af metadon.

Intervention: Hvis samtidig anvendelse er nødvendig, skal du overveje doseringsreduktion af methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, indtil stabile lægemiddelvirkninger er opnået. Overvåg patienter for respirationsdepression og sedation med hyppige intervaller. Hvis en CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 eller CYP2D6 -hæmmer er afbrudt, skal du følge patienter med tegn på opioid -tilbagetrækning og overveje at øge metadonhydrochlorid -tabletterne til oral suspensionsdosering, indtil stabile lægemiddelvirkninger opnås.

Eksempler: Makrolidantibiotika (f.eks. Erythromycin) azol-antifungale midler (f.eks. Ketoconazol) proteaseinhibitorer (f.eks. Ritonavir) fluconazol fluvoxamin nogle selektive serotonin-genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) (f.eks. Sertralin-fluvoxamin).

Inducerere af CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9

Klinisk påvirkning: Den samtidige anvendelse af methadonhydrochlorid -tabletter til oral ophæng og CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9 -inducere kan reducere plasmakoncentrationen af ​​metadon [se Klinisk farmakologi ] resulterede i nedsat effektivitet eller begyndelse af abstinenssymptomer hos patienter, der er fysisk afhængige af metadon. Disse effekter kunne være mere udtalt med samtidig brug af lægemidler, der kan inducere flere CYP -enzymer.

Efter at have stoppet en CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9 -inducer som virkningerne af inducerafgangen, kan metadonplasmakoncentrationen øges [Se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge eller forlænge både de terapeutiske virkninger og bivirkninger og kan forårsage alvorlig respiratorisk depression sedation eller død.

Intervention: Hvis samtidig anvendelse er nødvendig, skal du overveje at øge metadonhydrochlorid -tabletterne til oral suspension dosering, indtil stabile lægemiddelvirkninger er opnået. Monitor for tegn på opioid -tilbagetrækning. Hvis en CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9 -inducer er afbrudt, skal du overveje metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspensionsdoseringsreduktion og monitor for tegn på respiratorisk depression og sedation.

Eksempler: Rifampin Carbamazepine Phenytoin St. John's Wort Phenobarbital.

Potentielt arytmogene midler

Klinisk påvirkning: Farmakodynamiske interaktioner kan forekomme med samtidig anvendelse af metadon og potentielt arytmogene midler eller medikamenter, der er i stand til at inducere elektrolytforstyrrelser (hypomagnesæmi hypokalæmi).

Intervention: Overvåg patienter nøje for hjerteledningsændringer.

Eksempler: Lægemidler, der er kendt for at have potentiale til at forlænge QT -intervallet: klasse I og III antiarrytmik Nogle neuroleptika og tricykliske antidepressiva og calciumkanalblokkere. Lægemidler, der er i stand til at inducere elektrolytforstyrrelser: diuretika afføringsmidler og i sjældne tilfælde mineralocorticoidhormoner.

Serotonergiske lægemidler

Klinisk påvirkning: Den samtidige anvendelse af opioider med andre lægemidler, der påvirker det serotonergiske neurotransmitter -system, har resulteret i serotonin ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Intervention: Hvis samtidig brug er berettiget omhyggeligt, skal du observere patienten, især under behandlingsinitiering og dosisjustering. Afbryd metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, hvis serotoninsyndrom mistænkes.

Eksempler: Selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) serotonin og norepinephrin genoptagelsesinhibitorer (SNRIS) tricykliske antidepressiva (TCAS) triptaner 5-HT3-receptorantagonister, der påvirker serotonin-neurotransmitter-systemet (f.eks Cyclobenzaprine metaxalon) monoaminoxidase (MAO) hæmmere (dem, der er beregnet til behandling af psykiatriske lidelser og også andre, såsom linezolid og intravenøs methylenblå).

Monoaminoxidaseinhibitorer (Maois)

Klinisk påvirkning: Maoi -interaktioner med opioider kan manifestere sig som serotonin syndrom eller opioid -toksicitet (f.eks. Respiratorisk depression koma) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Intervention: Anvendelsen af ​​methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension anbefales ikke til patienter, der tager MAOIS eller inden for 14 dage efter at have stoppet en sådan behandling.

Eksempler: Phenelzin tranylcypromine linezolid.

Blandet agonist/antagonist og delvis agonist opioid analgetika

Klinisk påvirkning: Patienter, der opretholdes på metadon, kan opleve abstinenssymptomer, når de får opioidantagonister blandede agonist/antagonister og delvise agonister.

Intervention: Undgå samtidig brug.

Eksempler: Butorphanol nalbuphin pentazocin buprenorphin.

Muskelafslappende stoffer

Klinisk påvirkning: Methadon kan forbedre den neuromuskulære blokerende virkning af skeletmuskelafslappende stoffer og producere en øget grad af luftvejsdepression.

Intervention: Overvåg patienter for tegn på luftvejsdepression, der kan være større end ellers forventet og mindske doseringen af ​​metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension og/eller muskelafslappende middel efter behov.

Diuretika

Klinisk påvirkning: Opioider kan reducere effektiviteten af ​​diuretika ved at inducere frigivelse af antidiuretisk hormon.

Intervention: Overvåg patienter for tegn på formindsket diurese og/eller virkninger på blodtrykket og øg doseringen af ​​diuretikeren efter behov.

Antikolinergiske lægemidler

Klinisk påvirkning: Den samtidige anvendelse af antikolinergiske medikamenter kan øge risikoen for urinretention og/eller svær forstoppelse, hvilket kan føre til lammet ileus.

Intervention: Overvåg patienter for tegn på urinretention eller reduceret gastrisk motilitet, når metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension anvendes samtidig med antikolinergiske lægemidler.

Paradoksale effekter af antiretrovirale midler på metadon

Samtidig brug af visse proteaseinhibitorer med CYP3A4 -hæmmende aktivitet alene og i kombination såsom abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir og tipranavir ritonavir ritonavon har resulteret metadon. Dette kan resultere i reduceret effektivitet af methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension og kan udfælde et tilbagetrækningssyndrom. Overvåg patienter, der modtager metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, og en hvilken som helst af disse antiretrovirale terapier tæt for bevis for tilbagetrækningseffekter og juster metadonhydrochlorid -tabletterne til oral suspensionsdosis i overensstemmelse hermed.

Effekter af metadon på antiretrovirale midler

Didanosine og Stavudine

Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon reducerede området under koncentrationstidskurven (AUC) og spidsniveauer for didanosin og stavudin med et mere markant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke væsentligt ændret.

Zidovudine

Eksperimentelle beviser demonstrerede, at methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kunne resultere i toksiske virkninger.

Effekter af metadon på antidepressiva

Beskrivelse

Blodniveauer af desipramin er steget med samtidig metadonadministration.

Stofmisbrug og afhængighed

Kontrolleret stof

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension indeholder metadon et skema II -kontrolleret stof.

Misbrug

Methadonhydrochloridtabletter til oral suspension indeholder methadon et stof med et stort potentiale for misbrug svarende til andre opioider, herunder fentanylhydrocodonhydromorphone morfin oxycodon oxymorphone og tapentadol. Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension kan misbruges og er underlagt misbrugsafhængighed og kriminel afledning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Receptpligtig stofmisbrug er den forsætlige ikke-terapeutiske anvendelse af et receptpligtigt lægemiddel endnu en gang for dets givende psykologiske eller fysiologiske virkninger.

Narkotikamisbrug er en klynge af adfærdsmæssige kognitive og fysiologiske fænomener, der udvikler sig efter gentagen stofbrug og inkluderer: et stærkt ønske om at tage lægemidlets vanskeligheder ved at kontrollere dets anvendelse vedvarende i dens anvendelse på trods af skadelige konsekvenser en højere prioritet, der gives til stofbrug end andre aktiviteter og forpligtelser øgede tolerance og til tider en fysisk tilbagetrækning.

Narkotikasøgende adfærd er meget almindelig hos personer med stofbrugsforstyrrelser. Narkotikasøgende taktik inkluderer nødopkald eller besøg nær slutningen af ​​kontortid for afvisning af at gennemgå passende undersøgelsestest eller henvisning gentagne tab af recept, der manipulerer med recept og modvilje mod at give tidligere medicinske poster eller kontaktoplysninger til anden behandling af sundhedsudbyder (er). Læge shopping (besøger flere ordinerere for at få yderligere recept) er almindeligt blandt stofmisbrugere og mennesker, der lider af ubehandlet afhængighed. Misbrug og afhængighed er adskilt og adskilt fra fysisk afhængighed og tolerance. Udbydere af sundhedsydelser skal være opmærksomme på, at afhængighed muligvis ikke ledsages af samtidig tolerance og symptomer på fysisk afhængighed hos alle afhængige. Derudover kan misbrug af opioider forekomme i mangel af ægte afhængighed.

Methadonhydrochlorid-tabletter til oral suspension som andre opioider kan omdirigeres til ikke-medicinsk brug i ulovlige distributionskanaler. Omhyggelig journalføring af ordinerende oplysninger, herunder mængde og hyppighed som krævet i staten og føderal lovgivning, anbefales stærkt.

Korrekt vurdering og udvælgelse af patientens korrekt ordineringspraksis Periodisk reevaluering af terapi og korrekt dispensering og opbevaring er passende foranstaltninger, der hjælper med at begrænse misbrug af opioidlægemidler.

Risici, der er specifikke for methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension

Misbrug of methadone poses a risk of oveRdose and death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone with alcohol and other substances. Methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension are intended feller elleral use only and must not be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, når det bruges til behandling af opioidafhængighed i afgiftnings- eller vedligeholdelsesprogrammer, kan kun udleveres af opioidbehandlingsprogrammer, der er certificeret af stofmisbrug og mental sundhedsydelser administration (og agenturer og institutioner af formelle aftaler med programsponsoren).

Afhængighed

Både tolerance og fysisk afhængighed kan udvikle sig under kronisk opioidbehandling. Tolerance er behovet for stigende doser af opioider for at opretholde en defineret effekt (i mangel af sygdomsprogression eller andre eksterne faktorer). Tolerance kan forekomme på både de ønskede og uønskede virkninger af medikamenter og kan udvikle sig i forskellige hastigheder for forskellige effekter.

Fysisk afhængighed resulterer i abstinenssymptomer efter pludselig seponering eller signifikant dosisreduktion af et lægemiddel. Tilbagetrækning udfældes også gennem indgivelse af medikamenter med opioidantagonistaktivitet (f.eks. Naloxon nalmefene) eller blandede agonist/antagonist analgetika (f.eks. Pentazocin butorphanol nalbuphine) eller delvis agonister (f.eks. Buprenorphine). Fysisk afhængighed forekommer muligvis ikke i en klinisk signifikant grad før efter flere dage til uger med fortsat opioidbrug. Fysisk afhængighed forventes under opioidagonistbehandling af opioidafhængighed.

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension bør ikke pludselig afbrydes [se Dosering og administration ]. If methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension are abruptly discontinued in a physically dependent patient a withdrawal syndrome may occur. Some eller all of the following can characterize this syndrome: rastløshed lacrimation rhinellerrhea yawning perspiration chills myalgia and mydriasis. Other symptoms also may develop including irritability angst backache joint pain svaghed abdominal cramps insomnia kvalme anellerexia opkast diarre eller increased blood pressure respiratellery rate eller heart rate.

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom (NUTS) er et forventet og behandlingsbart resultat af langvarig brug af opioider under graviditet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler om metadose

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for metadose

Livstruende åndedrætsdepression

Der er rapporteret om alvorlig livstruende eller dødelig respirationsdepression ved anvendelse af metadon, selv når den blev anvendt som anbefalet. Respirationsdepression, hvis ikke straks anerkendt og behandlet, kan føre til åndedrætsstop og død. Åndedrætsdepression fra opioider manifesteres af en reduceret trang til at trække vejret og en nedsat respirationshastighed, der ofte er forbundet med et sukende mønster af vejrtrækning (dybe indåndinger adskilt af unormalt lange pauser). Kuldioxid (CO2) tilbageholdelse fra opioid-induceret respirationsdepression kan forværre de beroligende virkninger af opioider. Håndtering af luftvejsdepression kan omfatte tæt observationsstøttende foranstaltninger og brug af opioidantagonister afhængigt af patientens kliniske status [se Overdosering ].

Mens alvorlig livstruende eller dødelig luftvejsdepression kan forekomme når som helst under brugen af ​​metadonhydrochlorid-tabletter til oral suspension, er risikoen størst under påbegyndelse af terapi eller efter en dosisforøgelse. Den højeste luftvejsdepressive virkning af metadon forekommer senere og fortsætter længere end den maksimale farmakologiske virkning, især i den indledende doseringsperiode. Overvåg patienter nøje for respirationsdepression, når man initierer terapi med methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension og efter dosis øges.

Instruer patienter mod brug af andre personer end den patient, som methadon blev ordineret til, og for at holde metadon uden for børns rækkevidde som sådan upassende brug kan resultere i dødelig luftvejsdepression.

For at reducere risikoen for respirationsdepression er korrekt dosering og titrering af metadon vigtige [se Dosering og administration ]. Overestimating the methadone dosage when initiating treatment can result in fatal oveRdose with the first dose.

For yderligere at reducere risikoen for luftvejsdepression skal du overveje følgende:

• Patienter, der er tolerante over for andre opioider, kan være ufuldstændigt tolerante over for metadon. Ufuldstændig tværtolerance er af særlig bekymring for patienter, der er tolerante over for andre Muopioid-agonister. Der er rapporteret om dødsfald under konvertering fra kronisk højdosisbehandling med andre opioidagonister. Følg induktionsretninger tæt for at undgå utilsigtet overdosering [se Dosering og administration ].
• Korrekt dosering og titrering er vigtig, og metadon bør kun overvåges af sundhedspersonale, der er vidende inden for farmakokinetik og farmakodynamik i metadon.

Opioider kan forårsage søvnrelaterede åndedrætsforstyrrelser inklusive central søvnapnø (CSA) og søvnrelateret hypoxæmi. Opioidbrug øger risikoen for CSA på en dosisafhængig måde. Hos patienter, der præsenterer med CSA, overvejer at reducere opioiddoseringen ved hjælp af bedste praksis til opioid -konisk [se Dosering og administration ].

Risici ved samtidig brug af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva med metadon

Samtidig brug af metadon og benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva øger risikoen for bivirkninger, herunder overdosis og død. Medicinassisteret behandling af opioidanvendelsesforstyrrelse bør imidlertid ikke nægtes kategorisk for patienter, der tager disse lægemidler. At forbyde eller skabe barrierer for behandling kan udgøre en endnu større risiko for sygelighed og dødelighed på grund af opioidanvendelsesforstyrrelsen alene.

Som en rutinemæssig del af orientering til methadonbehandling uddanner patienter om risikoen for samtidig brug af benzodiazepiner beroligende opioid analgetika eller alkohol.

Udvikle strategier til at styre brug af ordinerede eller ulovlige benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva ved optagelse i metadonbehandling, eller hvis det fremgår som en bekymring under behandlingen. Justeringer af induktionsprocedurer og yderligere overvågning kan være påkrævet. Der er ingen beviser for at understøtte dosisbegrænsninger eller vilkårlige hætter af metadon som en strategi til at tackle benzodiazepinbrug hos methadonbehandlede patienter. Men hvis en patient er beroliget på tidspunktet for metadondosering, sikrer en medicinsk uddannet sundhedsudbyder evaluerer årsagen til sedation og forsinkelser eller udelader metadondosis, hvis det er relevant.

Opbevaring af benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva foretrækkes i de fleste tilfælde af samtidig brug. I nogle tilfælde kan overvågning i et højere niveau af pleje for konisk være passende. I andre aftager en patient, at en patient af en foreskrevet benzodiazepin eller anden CNS -depressiv eller faldende til den laveste effektive dosis kan være passende.

For patienter i metadonbehandling er benzodiazepiner ikke den valgte behandling for angst eller søvnløshed. Før co-ordinering af benzodiazepiner sikrer, at patienter diagnosticeres passende og overvejer alternative medicin og ikke-farmakologiske behandlinger for at tackle angst eller søvnløshed. Sørg for, at andre sundhedsudbydere, der ordinerer benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva, er opmærksomme på patientens metadonbehandling og koordinerer pleje for at minimere de risici, der er forbundet med samtidig brug.

Derudover træffer foranstaltninger for at bekræfte, at patienter tager de foreskrevne medicin og ikke afledte eller supplerer med ulovlige lægemidler. Screening af toksikologi skal teste for foreskrevne og ulovlige benzodiazepiner [se Lægemiddelinteraktioner ].

Livstruende QT-forlængelse

Tilfælde af forlængelse af QT -intervallet og alvorlig arytmi (torsades de pointes) er blevet observeret under behandling med metadon. Disse tilfælde ser ud til at være mere almindeligt forbundet med, men ikke begrænset til højere dosisbehandling (> 200 mg/dag). De fleste tilfælde involverer patienter, der behandles for smerter med store flere daglige doser af metadon, selvom der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der får doser, der ofte bruges til vedligeholdelsesbehandling af opioidafhængighed. Hos de fleste patienter på de lavere doser, der typisk blev anvendt til vedligeholdelse af samtidige medicin og/eller kliniske tilstande, såsom hypokalæmi, blev bemærket som medvirkende faktorer. Beviserne antyder dog stærkt, at metadon besidder potentialet for bivirkninger af hjerteledningseffekter hos nogle patienter. Virkningerne af metadon på QT -intervallet er blevet bekræftet i in vivo -laboratorieundersøgelser, og methadon har vist sig at hæmme hjerte -kaliumkanaler i in vitro -studier.

Overvåg nøje patienter med risikofaktorer for udvikling af langvarig QT -interval (f.eks. Hjertehypertrofi Samtidig diuretisk anvendelse Hypokalæmi hypomagnesæmi) En historie med hjertelednings abnormiteter og dem, der tager medicin, der påvirker hjertets ledning. QT -forlængelse er også rapporteret hos patienter uden tidligere hjertehistorie, der har modtaget høje doser af metadon.

Evaluer patienter, der udvikler QT -forlængelse, mens de er på methadonhydrochlorid -tabletter til oral ophængningsbehandling for tilstedeværelsen af ​​modificerbare risikofaktorer, såsom samtidig medicin med hjerteffekter, der kan forårsage elektrolytabnormaliteter og medikamenter, der kan fungere som hæmmere af metadonmetabolisme.

Initier kun terapi med methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension hos patienter, for hvilke den forventede fordel opvejer risikoen for QT -forlængelse og udvikling af dysrytmier, der er rapporteret med høje doser af methadon. Brugen af ​​metadon hos patienter, der allerede er kendt for at have et langvarigt QT -interval, er ikke systematisk undersøgt.

hvor man kan købe ivermectin til mennesker

Utilsigtet indtagelse

Tilfældig indtagelse af endda en dosis af metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, især af børn, kan resultere i respirationsdepression og død på grund af en overdosis. Opbevar metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension uden for rækkevidde af børn for at forhindre utilsigtet indtagelse.

Misbrug misbrug og afledning af opioider

Methadonhydrochloridtabletter til oral suspension indeholder methadon en opioidagonist og et skema II -kontrolleret stof. Methadon kan misbruges på en måde, der ligner andre opioidagonister juridiske eller ulovlige. Opioidagonister søges af stofmisbrugere og mennesker med afhængighedsforstyrrelser og er underlagt kriminel afledning.

Kontakt lokalstatens professionelle licensbestyrelse eller statskontrollerede stoffer myndighed for information om, hvordan man forhindrer og registrerer misbrug eller afledning af dette produkt.

Neonatal opioid tilbagetrækning syndrom

Neonatal opioid-tilbagetrækningssyndrom (NUTS) er et forventet og behandlingsbart resultat af langvarig brug af opioider under graviditet, uanset om denne anvendelse er medicinsk autoriseret eller ulovlig. I modsætning til opioid-tilbagetrækningssyndrom hos voksne kan nu være livstruende, hvis de ikke anerkendes og behandles i nyfødte. Sundhedspersonale skal observere nyfødte for tegn på nu og styre i overensstemmelse hermed [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgive gravide kvinder, der modtager opioidafhængighedsbehandling med methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension af risikoen for neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom, og sikre, at passende behandling vil være tilgængelig [se Brug i specifikke populationer ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued eller relapsing illicit opioid use and is associated with poeller pregnancy outcomes. Therefellere prescribers should discuss the impellertance and benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Risici ved samtidig brug af cytochrome P450 3A4 2B6 2C19 2C9 eller 2D6 hæmmere eller seponering af P450 3A4 2B6 2C19 eller 2C9 inducerende set

Concomitant use of methadone hydrochloride tablets for oral suspension with CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 or CYP2D6 inhibitors may increase plasma concentrations of methadone prolong opioid adverse reactions and may cause potentially fatal respiratory depression particularly when an inhibitor is added after a stable dose of methadone hydrochloride tablets for oral suspension opnås. Tilsvarende seponering af samtidig CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9-inducerere i metadonhydrochloridtabletter til orale suspensionsbehandlede patienter kan øge metadonplasmakoncentrationer, hvilket resulterer i dødelig respiratorisk depression. Consider dosage reduction of methadone hydrochloride tablets for oral suspension when using concomitant CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 or CYP2D6 inhibitors or discontinuing CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 or CYP2C9 inducers in methadone-treated patients and follow patients closely at frequent intervals for signs and symptoms of respiratory depression and Sedation [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tilføjelse af CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9 -inducere eller seponering af CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 eller CYP2D6 -hæmmere hos patienter, der behandles med metadon hydrochlorid -tabletter til oral suspension, kan reducere metadonplasmakoncentrationer, hvilket reducerer effektivitet afhængig af metadon. Når man bruger methadonhydrochloridtabletter til oral suspension med CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 eller CYP2C9 -inducere eller afbryder CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9- eller CYP2D6 -hæmmere følger patienter for tegn eller symptomer på opioid -tilbagetrækning og overvej nødvendig [se Lægemiddelinteraktioner ].

Livstruende åndedrætsdepression In Patienter med kronisk lungesygdom Or In Ældre cachektiske eller svækkede patienter

Anvendelsen af ​​methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension hos patienter med akut eller svær bronchial astma i en uovervåget indstilling eller i fravær af genoplivende udstyr er kontraindiceret.

Patienter med kronisk lungesygdom

Methadonhydrochlorid-tabletter til orale ophængsbehandlede patienter med signifikant kronisk obstruktiv lungesygdom eller COR-lunge, og patienter med en væsentligt nedsat respiratorisk reservehypoxi-hypercapnia eller allerede eksisterende respirationsdepression er i øget risiko for nedsat respiratorisk drev, inklusive apnø, selv ved anbefalede doseringer af methadone-hydrochlorid-tasker for øget eller de se-suspension. ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ældre cachektiske eller svækkede patienter

Livstruende åndedrætsdepression er mere tilbøjelige til at forekomme hos ældre cachektiske eller svækkede patienter, fordi de muligvis har ændret farmakokinetik eller ændret clearance sammenlignet med yngre sundere patienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overvåg sådanne patienter nøje især, især når man initierer og titrerer methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, og når metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension gives samtidig med andre lægemidler, der deprimerer respiration [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Serotonin -syndrom med samtidig brug af serotonergiske lægemidler

Tilfælde af serotoninsyndrom Der er rapporteret om en potentielt livstruende tilstand under samtidig anvendelse af metadonhydrochlorid-tabletter til oral suspension med serotonergiske lægemidler. Serotonergiske lægemidler inkluderer selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer (SSRI'er) serotonin og norepinephrin genoptagelsesinhibitorer (SNRIS) tricykliske antidepressiva (f.eks (dvs. cyclobenzaprin metaxalon) og medikamenter, der forringer metabolismen af ​​serotonin (inklusive MAO -hæmmere både dem, der er beregnet til behandling af psykiatriske lidelser og også andre, såsom linezolid og intravenøs methylenblå) [se se Lægemiddelinteraktioner ]. This may occur within the recommended dosage range.

Serotonin -syndromsymptomer kan omfatte ændringer i mental status (f.eks. Agitation Hallucinations Coma) Autonom ustabilitet (f.eks. Tachycardia Labile Blood Pressure Hyperthermia) neuromuskulære afvigelser (f.eks. Hyperreflexia -inddrivelsesstivhed) og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. Novere, der kaster sig til diarrhea). Symptomets begyndelse forekommer generelt inden for flere timer til et par dage efter samtidig brug, men kan forekomme senere end det. Afbryd metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, hvis serotoninsyndrom mistænkes.

Binyreinsufficiens

Tilfælde af binyreinsufficiens er rapporteret med opioidbrug oftere efter større end en måned med brug. Presentation of adrenal insufficiency may include nonspecific symptoms and signs including kvalme opkast anellerexia fatigue svaghed svimmelhed and Lavt blodtryk . Hvis der er mistanke om binyreinsufficiens, bekræfter diagnosen med diagnostisk test så hurtigt som muligt. Hvis binyreinsufficiens diagnosticeres behandling med fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider. Fravæt patienten ud af opioidet for at lade binyrefunktionen gendannes og fortsætte kortikosteroidbehandling, indtil binyrefunktionen gendannes. Andre opioider kan blive prøvet, da nogle tilfælde rapporterede anvendelse af et andet opioid uden gentagelse af binyreinsufficiens. De tilgængelige oplysninger identificerer ikke nogen særlige opioider som mere sandsynligt at være forbundet med binyreinsufficiens.

Alvorlig hypotension

Methadon kan forårsage alvorlig hypotension inklusive ortostatisk hypotension og synkope hos ambulante patienter. Der er en øget risiko hos patienter, hvis evne til at opretholde normalt blodtryk kompromitteres af et reduceret blodvolumen eller samtidig administration af visse CNS -depressive lægemidler (f.eks. Phenothiaziner eller generelle anæstetika) [se Lægemiddelinteraktioner ]. Moniteller these patients feller signs of hypotension after initiating eller titrating the dosage of methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension. In patients with circulatellery shock methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension may cause vasodilation that can further reduce caRdiac output and blood pressure. Avoid the use of methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension in patients with circulatellery shock.

Risici for brug hos patienter med øget intrakranielt trykhjerntumorer Hovedskade eller nedsat bevidsthed

Hos patienter, der kan være modtagelige for de intrakranielle virkninger af CO2 -retention (f.eks. De med bevis for øget intrakranielt tryk eller hjernesvulst). Methadonhydrochloridtabletter til oral suspension kan reducere åndedrætsdrevet, og den resulterende CO2 -tilbageholdelse kan yderligere øge det intrakranielle tryk. Overvåg sådanne patienter for tegn på sedation og luftvejsdepression, især når man initierer terapi med metadon. Opioider kan også skjule det kliniske forløb hos en patient med hovedskade. Undgå brug af metadon hos patienter med nedsat bevidsthed eller koma.

Risici for brug hos patienter med gastrointestinale tilstande

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension er kontraindiceret hos patienter med kendt eller mistænkt gastrointestinal obstruktion inklusive lammet ileus. Metadonen i methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension kan forårsage spasme af sfinkteren af ​​Oddi. Opioider kan forårsage stigninger i serumamylasen. Overvåg patienter med galdesygdomssygdom inklusive akut pancreatitis til forværring af symptomer.

Øgede risici ved beslaglæggelse hos patienter med anfaldsforstyrrelser

Metadon kan øge hyppigheden af ​​anfald hos patienter med anfaldsforstyrrelser og øge risikoen for anfald, der forekommer i andre kliniske omgivelser forbundet med anfald. Overvåg patienter med en historie med anfaldsforstyrrelser for forværret anfaldskontrol under metadonhydrochlorid -tabletter til oral ophængningsterapi.

Tilbagetrækning

Undgå brug af blandet agonist/antagonist (dvs. pentazocin nalbuphin og butorphanol) eller delvis agonist (f.eks. Buprenorphin) smertestillende midler hos patienter, der får en fuld opioidagonist inklusive methadonhydrochlorid tabletter til oral suspension. Hos disse patienter kan blandede agonister/antagonist og delvis agonist analgetika udfælde abstinenssymptomer [se Lægemiddelinteraktioner ].

Når der ophører metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, tilspidser doseringen gradvist [se Dosering og administration ]. Do not abruptly discontinue methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension [se Stofmisbrug og afhængighed ].

Risici ved kørsel og driftsmaskineri

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension kan forringe de mentale eller fysiske evner, der er nødvendige for at udføre potentielt farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller betjeningsmaskiner. Advar patienter om ikke at køre eller betjene farlige maskiner, medmindre de er tolerante over for virkningerne af metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension og ved, hvordan de vil reagere på medicinen [se Oplysninger om patientrådgivning ].

Laboratorietestinteraktioner

Falske positive urinlægemiddelskærme til metadon er rapporteret for flere lægemidler, herunder diphenhydramin doxylamin clomipramin chlorpromazin thioridazin quetiapin og verapamil.

Fd

Methadonhydrochloridtabletter (metadonhydrochlorid -tabletter til oral ophæng USP) (dispergerbar orange aromatiseret) indeholder FD

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Resultaterne af kræftfremkaldende vurdering i B6C2F1 -mus og Fischer 344 -rotter efter diætadministration af to doser af metadon -HCL er blevet offentliggjort. Mus forbrugte 15 mg/kg/dag eller 60 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 0,6 og 2,5 gange en menneskelig daglig oral dosis på 120 mg/dag på kropsoverfladeareal (HDD). Der var en signifikant stigning i hypofyse adenomer hos hunmus behandlet med 15 mg/kg/dag, men ikke med 60 mg/kg/dag. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos hanrotter. På grund af nedsat fødevareforbrug hos mænd ved de høje dosis mandlige rotter forbrugte 16 mg/kg/dag og 28 mg/kg/dag metadon i to år. Disse doser var ca. 1,3 og 2,3 gange HDD. I modsætning hertil konsumerede kvindelige rotter 46 mg/kg/dag eller 88 mg/kg/dag i to år. Disse doser var ca. 3,7 og 7,1 gange HDD. Under betingelserne i assayet var der ingen klare beviser for en behandlingsrelateret stigning i forekomsten af ​​neoplasmer hos enten mandlige eller kvindelige rotter.

Mutagenese

Der er flere offentliggjorte rapporter om den potentielle genetiske toksicitet af metadon. Methadon testede positivt i in vivo -musen dominerende Lethal assay og in vivo pattedyrs spermatogonial kromosomafvigelse test. Derudover testede metadon positivt i E. coli DNA -reparationssystem og Neurospora crassa og muselymfom -fremadmutationsassays. I modsætning hertil testede methadon negativt i tests for kromosombrud og disjunktion og kønsbundet recessiv dødelige genmutationer i kimceller fra Drosophila ved hjælp af fodrings- og injektionsprocedurer.

Fertilitet

Publicerede dyreforsøg viser, at metadonbehandling af mænd kan ændre reproduktionsfunktionen. Methadon producerer nedsat seksuel aktivitet (parring) af hanrotter ved 10 mg/kg/dag (svarende til 0,3 gange den menneskelige daglige orale dosis på 120 mg/dag baseret på kropsoverfladeareal). Methadon producerer også en betydelig regression af kønstilbehørsorganer og testikler af hanmus og rotter ved henholdsvis 0,2 og 0,8 gange HDD. Methadonbehandling af gravide rotter fra drægtighedsdag 14 til 19 reducerede føtal blodtestosteron og androstenedion hos mænd. Nedsat serumniveauer af testosteron blev observeret hos hanrotter, der blev behandlet med metadon (NULL,3 til 3,3 mg/kg/dag i 14 dage svarende til 0,1 til 0,3 gange HDD) eller 10 til 15 mg/kg/dag i 10 dage (NULL,8 til 1,2 gange HDD).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom (NUTS) er et forventet og behandlingsbart resultat af langvarig brug af opioider under graviditet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Gravide kvinder i metadonvedligeholdelsesprogrammer kan have reduceret forekomsten af ​​obstetriske og føtalkomplikationer og neonatal sygelighed og dødelighed sammenlignet med kvinder, der bruger ulovlige stoffer. Ubehandlet opioidafhængighed under graviditet er forbundet med ugunstige obstetriske resultater og risiko for fortsat eller tilbagefaldende ulovlig opioidbrug. Disse risici bør overvejes hos kvinder behandlet med methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension til vedligeholdelse af behandling af opioidafhængighed. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder.

I offentliggjorte dyreforgivelsesundersøgelser frembragte methadon underkutant i den tidlige svangerskabsperiode neurale rørdefekter (dvs. exencephaly og cranioschisis) i hamsteren ved doser 2 gange den menneskelige daglige orale dosis på 120 mg/dag på mg/m² basis (HDD) og i mus i doser svarende til HDD. Administration af metadon til gravide dyr under organogenese og gennem amning resulterede nedsat kuldstørrelse øgede hvalpedødeligheden nedsat hvalpevægte udviklingsforsinkelser og langvarige neurokemiske ændringer i hjernen i afkom, der korrelerer med ændrede adfærdsresponser, der fortsætter gennem voksenliv ved udsættelser sammenlignelige med og mindre end HDD. Administration af metadon til mandlige gnavere inden parring med ubehandlede hunner resulterede i øget neonatal dødelighed og signifikante forskelle i adfærdstest i afkomet ved eksponeringer, der kan sammenlignes med og mindre end HDD [se Data ]. Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og embryo-føtal risiko

Ubehandlet opioidafhængighed under graviditet er forbundet med ugunstige obstetriske resultater, såsom lav fødselsvægt for tidlig fødsel og føtal død. Derudover resulterer ubehandlet opioidafhængighed ofte i fortsat eller tilbagefaldende ulovlig opioidbrug.

Doseringsjustering under graviditet

Dispositionen af ​​oral metadon er blevet undersøgt hos cirka 30 gravide patienter i 2. og 3. trimestere. Den samlede kropsafstand af metadon blev forøget hos gravide patienter sammenlignet med de samme patienter efter fødslen eller til ikke-gravide opioidafhængige kvinder. Den terminale halveringstid for metadon nedsættes i 2. og 3. trimestere. Faldet i plasma -halvliv og øget clearance af metadon, hvilket resulterer i lavere metadontrugniveauer under graviditeten, kan føre til abstinenssymptomer hos nogle gravide patienter. Doseringen kan muligvis øges, eller doseringsintervallet faldt hos gravide patienter, der modtager metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension for at opnå terapeutisk effekt [se Dosering og administration ].

Føtal/neonatal bivirkninger

Neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom kan forekomme hos nyfødte spædbørn af mødre, der modtager behandling med methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension.

Neonatal opioid-tilbagetrækningssyndrom præsenterer som irritabilitetshyperaktivitet og unormalt søvnmønster med høj talt råb rystende opkast diarré og/eller manglende vanding. Tegn på neonatal tilbagetrækning forekommer normalt i de første dage efter fødslen. Varigheden og sværhedsgraden af ​​neonatal opioid -tilbagetrækningssyndrom kan variere. Observer nyfødte for tegn på neonatal opioid -tilbagetrækning syndrom og administrer i overensstemmelse hermed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Arbejde eller levering

Opioider krydser placentaen og kan producere luftvejsdepression og psyko-fysiologiske virkninger hos nyfødte. En opioidantagonist, såsom naloxon, skal være tilgængelig til reversering af opioid-induceret respiratorisk depression i nyfødte. Opioider inklusive methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension kan forlænge arbejdskraft gennem handlinger, der midlertidigt reducerer styrken varighed og hyppighed af livmoderkontraktioner. Imidlertid er denne effekt ikke konsistent og kan modregnes af en øget hastighed af cervikal udvidelse, der har en tendens til at forkorte arbejdskraft.

Menneskelige data

Rapporterede undersøgelser har generelt sammenlignet fordelen ved metadon med risikoen for ubehandlet afhængighed af ulovlige lægemidler. Det er rapporteret, at gravide kvinder, der er involveret i metadonvedligeholdelsesprogrammer, har forbedret signifikant prenatal pleje, der fører til signifikant reduceret forekomst af obstetriske og føtalkomplikationer og neonatal sygelighed og dødelighed sammenlignet med kvinder, der bruger ulovlige stoffer. Flere faktorer, herunder moderlig brug af ulovlige medicin ernæringsinfektion og psykosociale omstændigheder, komplicerer fortolkningen af ​​undersøgelser af børn af kvinder, der tager metadon under graviditet. Oplysningerne er begrænset med hensyn til dosis og varighed af metadonbrug under graviditet, og mest mødreeksponering ser ud til at forekomme efter første trimester af graviditeten.

En gennemgang af offentliggjorte data om oplevelser med metadonbrug under graviditet af teratogeninformationssystemet (TERIS) konkluderede, at moderlig anvendelse af metadon under graviditet som en del af et overvåget terapeutisk regime usandsynligt vil udgøre en betydelig teratogen risiko (mængde og kvalitet af data vurderet som begrænset til fair). Imidlertid er dataene utilstrækkelige til at oplyse, at der ikke er nogen risiko (Teris sidst gennemgået oktober 2002). En retrospektiv case-serie af 101 gravide opioidafhængige kvinder, der gennemgik indpatient-opiatafgiftning med metadon, demonstrerede ikke nogen øget risiko for spontanabort i 2. trimester eller for tidlig levering i 3 ^Rd Trimester. Nylige undersøgelser antyder en øget risiko for for tidlig fødsel hos opioidafhængige kvinder udsat for metadon under graviditet, selvom tilstedeværelsen af ​​forvirrende faktorer gør det vanskeligt at bestemme et årsagsforhold. Flere undersøgelser har antydet, at spædbørn, der er født af narkotiske-afhængige kvinder, behandlet med methadon under hele eller en del af graviditeten, har vist sig at have reduceret føtalvækst med reduceret fødselsvægtlængde og/eller hovedomkrets sammenlignet med kontroller. Dette vækstunderskud ser ikke ud til at fortsætte ind i senere barndom. Det er rapporteret, at børn prenatalt udsættes for methadon for at demonstrere milde, men vedvarende underskud i ydeevne på psykometriske og adfærdsmæssige tests. Derudover antyder flere undersøgelser, at børn, der er født af opioidafhængige kvinder, der udsættes for metadon under graviditet, kan have en øget risiko for anomalier med visuel udvikling; Imidlertid er der ikke tildelt et årsagsforhold.

Der er modstridende rapporter om, hvorvidt pludseligt spædbarnsdødssyndrom forekommer med en øget forekomst hos spædbørn født af kvinder behandlet med metadon under graviditet. Det er rapporteret, at unormale føtal-ikke-stresstest forekommer hyppigere, når testen udføres 1 til 2 timer efter en vedligeholdelsesdosis af metadon i sen graviditet sammenlignet med kontroller.

Dyredata

Formelle reproduktions- og udviklings -toksikologiske undersøgelser for metadon er ikke blevet udført. Eksponeringsmargener for følgende offentliggjorte undersøgelsesrapporter er baseret på en menneskelig daglig dosis (HDD) på 120 mg metadon ved anvendelse af en kropsoverfladeareal -sammenligning.

I en offentliggjort undersøgelse i gravide hamstere en enkelt subkutan dosis af metadon, der spænder fra 31 mg/kg (2 gange HDD) til 185 mg/kg på drægtighedsdag 8, resulterede i et fald i antallet af fostre pr. Kuld og en stigning i procentdelen af ​​foster, der udviste neurale rørdefekter, herunder exencephaly -kranioschisis og forskellige lesioner. Størstedelen af ​​de testede doser resulterede også i mødredød. I en undersøgelse hos gravide mus en enkelt subkutan dosis på 22 til 24 mg/kg methadon (ca. ækvivalent med HDD), der blev administreret på drægtighedsdag 9, produceret eksensefali i 11% af embryoerne. I en anden undersøgelse i gravide mus subkutane doser op til 28 mg/kg/dag methadon (svarende til HDD), der blev administreret fra drægtighed dag 6 til 15 Hdd). I en anden undersøgelse af gravide mus doseret med subkutane doser op til 28 mg/kg/dag metadon fra drægtighed Dag 6 til 15 var der reduceret hvalpelevedygtighed forsinket begyndelse af udviklingen af ​​negativ fototaxis og øjenåbning øgede højreflekser og nedsatte 5 mg/kg/dag eller større (NULL,2 gange HDD) og faldt antal af levende pups ved fødslen ved fødslen ved vægt på vægt på 20 mg ved 20 mg/kg/K (NULL,8 gange HDD).

Der blev ikke rapporteret om nogen effekter i en undersøgelse af gravide rotter og kaniner ved orale doser op til 40 mg/kg (3 og 6 gange HDD), der blev administreret fra drægtighedsdage 6 til 15 og 6 til 18.

Når gravide rotter blev behandlet med intraperitoneale doser på 2,5 5 eller 7,5 mg/kg methadon fra en uge før parring gennem drægtighed indtil slutningen af ​​amningsperiode 5 mg/kg eller større (NULL,4 gange HDD) resulterede, resulterede metadon i fald i kuldstørrelse og levende hvalpefødte og 7,5 mg/kg (NULL,6 gange HDD) resulterede i faldet fængsling. Endvidere blev nedsat hvalpeevedygtighed og hvalpens kropsvægtforøgelse ved 2,5 mg/kg eller mere (NULL,2 gange HDD) blev bemærket i den forudgående periode.

Yderligere dyredata viser bevis for neurokemiske ændringer i hjernen af ​​afkom fra metadonbehandlede gravide rotter, herunder ændringer i de kolinergiske dopaminergiske noradrenergiske og serotonergiske systemer i doser under HDD. Andre dyreforsøg har rapporteret, at prenatal og/eller postnatal eksponering for opioider, herunder metadon, ændrer neuronal udvikling og adfærd i afkom, inklusive ændringer i læringsevne Motoraktivitet Termisk regulering Nociceptive responser og følsomhed over for medikamenter i doser under HDD. Behandling af gravide rotter subkutant med 5 mg/kg metadon fra drægtighedsdag 14 til 19 (NULL,4 gange HDD) reducerede føtal blodtestosteron og androstenedion hos mænd.

Offentliggjorte dyredata har rapporteret øget neonatal dødelighed i afkom af mandlige gnavere, der blev behandlet med metadon i doser, der kan sammenlignes med og mindre end HDD i 1 til 12 dage før og/eller under parring (med mere udtalt effekter i de første 4 dage). I disse undersøgelser blev de kvindelige gnavere ikke behandlet med methadon, der indikerede paternally-medieret udviklingstoksicitet. Specielt metadon, der blev administreret til den mandlige rotte inden parring med methadon-naã¯ve hunner resulterede i nedsat vægtøgning i afkom efter fravænning. Den mandlige afkom demonstrerede reducerede thymusvægte, hvorimod den kvindelige afkom demonstrerede øgede binyrevægte. Adfærdstest af disse mandlige og kvindelige afkom afslørede signifikante forskelle i adfærdstest sammenlignet med kontroldyr, der antyder, at faderlig metadoneksponering kan give fysiologiske og adfærdsmæssige ændringer i afkom i denne model. Undersøgelse af livmoderindhold af methadon-naã¯ve hunmus opdrættet til methadonbehandlede hanmus (en gang om dagen i tre på hinanden følgende dage) indikerede, at methadonbehandling producerede en stigning i hastigheden af ​​præimplantationsdødsfald i alle post-meiotiske tilstande ved 1 mg/kg/dag eller større (NULL,04 gange HDD). Kromosomanalyse afslørede en dosisafhængig stigning i hyppigheden af ​​kromosomale abnormiteter ved 1 mg/kg/dag eller mere.

Undersøgelser demonstrerede, at methadonbehandling af mandlige rotter i 21 til 32 dage før parring med methadon-naã¯ve hunner ikke frembragte nogen bivirkninger, der antydede, at langvarig metadonbehandling af den mandlige rotte resulterede i tolerance over for de udviklingstoksiciteter, der blev bemærket i afkom. Mekaniske undersøgelser i denne rotte -model antyder, at udviklingseffekterne af faderlig metadon på afkom ser ud til at skyldes nedsat testosteronproduktion. Disse dyredata spejler de rapporterede kliniske fund af nedsatte testosteronniveauer hos humane mænd på metadonvedligeholdelsesbehandling for opioidafhængighed og hos mænd, der modtager kroniske intraspinale opioider.

Amning

Risikooversigt

Baseret på to undersøgelser i 22 ammende kvinder, der blev opretholdt på metadonbehandling, var methadon til stede i lave niveauer i human mælk og viste ikke bivirkninger hos ammede spædbørn. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for metadon og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra stoffet eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kliniske overvejelser

Rådgive ammende kvinder, der tager metadon for at overvåge spædbarnet for øget døsighed og åndedrætsbesvær.

Data

I en undersøgelse af ti ammende kvinder, der blev opretholdt på orale metadondoser på 10 til 80 mg/dag, blev methadonkoncentrationer fra 50 til 570 mcg/l i mælk rapporteret, som i størstedelen af ​​prøver var lavere end moderlig serummedicinskoncentrationer i stabil tilstand.

I en undersøgelse af tolv ammende kvinder, der blev opretholdt på orale metadondoser på 20 til 80 mg/dag, blev methadonkoncentrationer fra 39 til 232 mcg/l i mælk rapporteret. Baseret på et gennemsnitligt mælkeforbrug på 150 ml/kg/dag ville et spædbarn forbruge ca. 17,4 mcg/kg/dag, hvilket er ca. 2 til 3% af den orale moderens dosis. Methadon er blevet påvist i meget lave plasmakoncentrationer hos nogle spædbørn, hvis mødre tog metadon.

Der har været sjældne tilfælde af sedation og luftvejsdepression hos spædbørn udsat for metadon gennem modermælk.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Infertilitet

Kronisk anvendelse af opioider kan forårsage reduceret fertilitet hos kvinder og mænd med reproduktionspotentiale. Det vides ikke, om disse effekter på fertilitet er reversible [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Ikke -klinisk farmakologi ]. Reproductive function in human males may be decreased by methadone treatment. Reductions in ejaculate volume and seminal vesicle and prostate secretions have been repellerted in methadone-treated individuals. In addition reductions in serum testosterone levels and sperm motility and abnellermalities in sperm mellerphology have been repellerted.

I offentliggjorte dyreforsøg producerer methadon en betydelig regression af kønstilbehørsorganer og testikler af hanmus og rotter og administration af metadon til gravide rotter reduceret føtal blodprøvningstosteron og androstenedion i mandlige afkom [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhedseffektiviteten og farmakokinetikken af ​​metadon hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

trekking inka-sti

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af metadon inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt sammenlignet med yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem ældre og yngre patienter. Generelt starter ældre i den lave ende af doseringsområdet under hensyntagen til den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi hos geriatriske patienter. Overvåg de ældre patienter med tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Det er kendt, at methadon er væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktionspleje, bør udtages i dosisudvælgelse, og det kan være nyttigt at overvåge nyrefunktionen.

Leverskrivning i leveren

Methadon farmakokinetik er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med leverinsufficiens. Methadon metaboliseres af leverveje; Derfor kan patienter med nedsat leverfunktion være i fare for øget systemisk eksponering for metadon efter flere doseringer. Start disse patienter på lavere doser og titres langsomt, mens de omhyggeligt overvåger for tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Nedskærmning af nyren

Methadon farmakokinetik er ikke blevet omfattende evalueret hos patienter med nyreinsufficiens. Da umetaboliseret metadon og dens metabolitter udskilles i urin til en variabel grad, start disse patienter på lavere doser og med længere doseringsintervaller og titrerer langsomt, mens de omhyggeligt overvåger for tegn på respiratorisk og centralnervesystempression.

Oplysninger om overdosering til metadose

Kliniske symptomer

Akut overdosering med metadon kan manifesteres ved respirationsdepression somnolens, der skrider frem til bedøvelse eller koma-skelet-muskel-flacciditet kold og klam hud indsnævrede pupiller og i nogle tilfælde lungeødem bradykardi hypotension delvis eller fuldstændig luftvejsobstruktion atypisk snoring og død. Markeret mydriasis snarere end miose kan ses med hypoxia i overdosisituationer [se Klinisk farmakologi ]. In severe oveRdosage particularly by the intravenous route apnea circulatellery collapse caRdiac arrest and death may occur.

Behandling af overdosering

I tilfælde af overdoseringsprioriteter er genoprettelse af en patent og beskyttet luftvej og institution for assisteret eller kontrolleret ventilation om nødvendigt. Anvend andre understøttende foranstaltninger (inklusive iltvasopressorer) til håndtering af cirkulationsstød og lungeødem som angivet. Hjertestop eller arytmier kræver avancerede livsstøtteknikker.

Opioidantagonisterne, såsom naloxon eller nalmefene, er specifikke modgift mod respiratorisk depression som følge af opioid overdosis. Til klinisk signifikant respiratorisk eller cirkulationsdepression sekundær til metadon overdosis administrerer en opioidantagonist. Opioidantagonister bør ikke administreres i fravær af klinisk signifikant respiratorisk eller cirkulationsdepression sekundær til overdosis af metadon.

Fordi varigheden af ​​reversering forventes at være mindre end varigheden af ​​virkningen af ​​methadon overvåger omhyggeligt patienten, indtil spontan respiration pålideligt genindføres. Hvis responsen på opioidantagonister er suboptimal eller ikke vedvarende administration af yderligere antagonist som anført i produktets ordinerende oplysninger.

I en person, der er fysisk afhængig af opioideradministration af den anbefalede sædvanlige dosering af antagonisten, vil antagonisten udfælde et akut tilbagetrækningssyndrom. Alvorligheden af ​​de oplevede abstinenssymptomer afhænger af graden af ​​fysisk afhængighed og dosis af den indgivne antagonist. Hvis der træffes en beslutning om behandling af alvorlig luftvejsdepression i den fysisk afhængige patientadministration af antagonisten, skal der initieres med omhu og ved titrering med mindre end sædvanlige doser af antagonisten.

Kontraindikationer for metadose

Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension er kontraindiceret hos patienter med:

• Betydelig luftvejsdepression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Akut eller svær bronchial astma i en uovervåget indstilling eller i mangel af genoplivende udstyr [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Kendt eller mistænkt gastrointestinal obstruktion inklusive paralytisk ileus [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Overfølsomhed (f.eks. Anafylakse) til metadon eller enhver anden ingrediens i metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi feller Methadose

Handlingsmekanisme

Methadonhydrochlorid er en mu-agonist; Et syntetisk opioid med flere handlinger, der kvalitativt ligner dem af morfin, hvoraf den mest fremtrædende involverer centralnervesystemet og organerne sammensat af glat muskel. Metadonudtrækningssyndromet, selvom det er kvalitativt ens som morfin, adskiller sig, idet indtræden er langsommere, at banen er mere langvarig, og symptomerne er mindre alvorlige.

Nogle data indikerer også, at methadon fungerer som en antagonist ved N-methyl-daspartat (NMDA) receptoren. Bidraget fra NMDA -receptorantagonisme til Methadons effektivitet er ukendt.

Farmakodynamik

Effekter på centralnervesystemet

Methadon producerer respirationsdepression ved direkte handling på hjernestam -åndedrætscentre. Respiratorisk depression involverer en reduktion i reaktionen i hjernestamens åndedrætscentre til begge stigninger i kuldioxidspænding og elektrisk stimulering.

Metadon forårsager miose, selv i total mørke. Pinpoint -elever er et tegn på overdosis af opioid, men er ikke patognomoniske (f.eks. Pontinlæsioner af hæmoragisk eller iskæmisk oprindelse kan give lignende fund). Markeret mydriasis snarere end miose kan ses på grund af hypoxi i overdosisituationer.

Nogle NMDA -receptorantagonister har vist sig at give neurotoksiske virkninger hos dyr.

Effekter på mave -tarmkanalen og anden glat muskel

Methadon forårsager en reduktion i motilitet forbundet med en stigning i glat muskel tone i antrummet i maven og duodenum. Fordøjelsen af ​​mad i tyndtarmen er forsinket, og fremdrivende sammentrækninger reduceres. Fremdrivningsperistaltiske bølger i tyktarmen reduceres, mens tonen øges til spasmens punkt, hvilket resulterer i forstoppelse. Andre opioid-inducerede effekter kan omfatte en reduktion i galde- og bugspytkirtelsekretionsspasmer af sfinkter af Oddi og forbigående forhøjelser i serumamylase.

Effekter på det kardiovaskulære system

Methadon producerer perifer vasodilatation, som kan resultere i ortostatisk hypotension eller synkope. Manifestationer af histaminfrigivelse og/eller perifer vasodilatation kan omfatte kløe skylning af røde øjne, der sveder og/eller ortostatisk hypotension.

Effekter på det endokrine system

Opioider hæmmer sekretionen af ​​adrenocorticotropic hormon (ACTH) cortisol og luteiniserende hormon (LH) hos mennesker [se Bivirkninger ]. They also stimulate prolactin growth hellermone (GH) secretion and pancreatic secretion of insulin and glucagon.

Kronisk brug af opioider kan påvirke den hypothalamiske hypofyse-gonadale akse, der fører til androgenmangel, der kan manifestere sig som lav libido impotens erektil dysfunktion amenorrhea eller infertilitet. Opioidens årsagsrolle i det kliniske syndrom af hypogonadisme er ukendt, fordi de forskellige medicinske fysiske livsstil og psykologiske stressfaktorer, der kan have indflydelse på gonadale hormonniveauer Bivirkninger ].

Effekter på immunsystemet

Opioider har vist sig at have en række effekter på komponenter i immunsystemet i in vitro- og dyremodeller. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt. Generelt synes virkningerne af opioider at være beskedne immunsuppressive.

Koncentration-Advers-reaktionsrelationer

Der er et forhold mellem stigende metadonplasmakoncentration og stigende hyppighed af dosisrelaterede opioidbemærkere reaktioner, såsom kvalme af kvalme CNS og respirationsdepression. Hos opioidtolerante patienter kan situationen ændres af udviklingen af ​​tolerance over for opioidrelaterede bivirkninger [se Dosering og administration ].

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration er biotilgængeligheden af ​​metadonintervaller mellem 36 til 100% og spids plasmakoncentrationer opnås mellem 1 til 7,5 timer. Dosisproportionalitet af metadon farmakokinetik vides ikke. Efter administration af daglige orale doser varierede imidlertid fra 10 til 225 mg den stabile tilstand plasmakoncentrationer varierede mellem 65 til 630 ng/ml og spidskoncentrationerne varierede mellem 124 til 1255 ng/ml. Effekt af mad på biotilgængeligheden af ​​methadon er ikke blevet evalueret.

Fordeling

Methadon er et lipofilt lægemiddel, og den stabile tilstand af distributionsområdet varierer mellem 1 til 8 l/kg. I plasma er methadon overvejende bundet til α1-syre glycoprotein (85% til 90%). Methadon udskilles i spyt modermælk amniotisk væske og navlestrengsplasma.

Eliminering

Metabolisme

Methadon metaboliseres primært ved N-demethylering til en inaktiv metabolit 2-ethyliden-15-dimethyl-33-diphenylpyrroliden (EDDP). Cytochrome P450 -enzymer primært CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 og CYP2D6 er ansvarlige for omdannelse af metadon til EDDP og andre inaktive metabolitter, der hovedsageligt udskilles i urinen. Methadon ser ud til at være et substrat for P-glycoprotein, men dets farmakokinetik ser ikke ud til at være signifikant ændret i tilfælde af Pglycoprotein-polymorfisme eller inhibering.

Udskillelse

Eliminering af metadon formidles af omfattende biotransformation efterfulgt af nyre- og fækal udskillelse. Offentliggjorte rapporter indikerer, at den tilsyneladende plasmafrydning af methadon var mellem 1,4 og 126 l/h efter multiple dosis. Methadon er en basisk (PKA = 9,2) forbindelse, og pH i urinvejene kan ændre dens disposition i plasma. Da metadon er lipofil, har det også været kendt for at fortsætte i leveren og andre væv. Den langsomme frigivelse fra leveren og andre væv kan forlænge varigheden af ​​metadonvirkning på trods af lave plasmakoncentrationer.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Cytochrome P450 -interaktioner

Methadon gennemgår lever N-demethylering ved cytochrome P450 (CYP) isoformer hovedsageligt CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 og CYP2D6. Samtidig administration af metadon med CYP-inducere kan resultere i hurtigere metabolisme og potentiale for nedsatte virkninger af metadon, hvorimod administration med CYP-hæmmere kan reducere metabolismen og styrke metadonens effekter. Selvom antiretrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir kombination, vides at hæmme nogle CYP'er, viser det sig at reducere plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af CYP -induktionsaktivitet [se Lægemiddelinteraktioner ].

Cytochrome P450 -inducere

Følgende lægemiddelinteraktioner blev rapporteret efter samtidig administration af metadon med kendte inducerere af cytochrome P450 -enzymer:

Rifampin

Hos patienter, der var godt stabiliseret på metadon, resulterede samtidig administration af rifampin i en markant reduktion i serummetadonniveauer og et samtidig udseende af abstinenssymptomer.

Phable

I en farmakokinetisk undersøgelse med patienter på metadonvedligeholdelsesbehandling resulterede fenytoinadministration (250 mg to gange dagligt i løbet af 1 dag efterfulgt af 300 mg dagligt i 3 til 4 dage) i en ca. 50% reduktion i metadoneksponering og abstinenssymptomer forekom samtidigt. Efter seponering af phenytoin faldt forekomsten af ​​abstinenssymptomer, og eksponeringen af ​​metadon steg til et niveau, der var sammenligneligt med det før phenytoin -administration.

St. John's Wort phenobarbital carbamazepin

Administration af metadon med andre CYP3A4 -inducere kan resultere i abstinenssymptomer.

Cytochrome P450 -hæmmere

Voriconazol

Voriconazol can inhibit the activity of CYP3A4 CYP2C9 and CYP2C19. Repeat dose administration of elleral vellericonazole (400 mg every 12 hours feller 1 day then 200 mg every 12 hours feller 4 days) increased the peak plasma concentration (Cmax) and AUC of (R)-methadone by 31% and 47% respectively in subjects receiving a methadone maintenance dose (30 to 100 mg daily). The Cmax and AUC of (S)-methadone increased by 65% and 103% respectively. Increased plasma concentrations of methadone have been associated with toxicity including QT prolongation. Frequent monitellering feller adverse events and toxicity related to methadone is recommended during co-administration. Dose reduction of methadone may be needed [se Lægemiddelinteraktioner ].

Antiretrovirale lægemidler

Selvom antiretrovirale lægemidler, såsom efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir -kombination, vides at hæmme nogle CYP'er, viser de sig at reducere plasmaniveauerne af metadon muligvis på grund af CYP -induktionsaktivitet.

Abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir tipranavir ritonavir kombination

Samtidig administration af disse antiretrovirale midler resulterede i øget afstand eller nedsatte plasmaniveauer af metadon [se Lægemiddelinteraktioner ].

Didanosine og Stavudine

Methadon reducerede AUC- og spidsniveauerne for didanosin og stavudin med et mere signifikant fald for didanosin. Methadon -disposition blev ikke ændret væsentligt [se Lægemiddelinteraktioner ].

Zidovudine

Methadon øgede AUC for zidovudin, hvilket kan resultere i toksiske effekter [se Lægemiddelinteraktioner ].

Patientinformation til metadose

Giv følgende oplysninger til patienter, der modtager metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension eller til deres plejere:

Livstruende åndedrætsdepression

Diskuter risikoen for respirationsdepression med patienter, der forklarer, at risikoen er størst, når man starter metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, eller når dosis øges [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Advise patients how to recognize respiratellery depression and to seek medical attention if they are experiencing breathing difficulties.

Interaktioner med benzodiazepiner og andre CNS -depressiva

Informer patienter og plejere om, at potentielt dødelige additive effekter kan forekomme, hvis methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension anvendes med benzodiazepiner eller andre CNS -depressiva inklusive alkohol. Rådgiver patienter om, at sådanne medicin ikke bør bruges samtidig, medmindre man overvåges af en sundhedsudbyder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Symptomer på arytmi

Instruer patienter om straks at søge læge ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Utilsigtet indtagelse

Informer patienter om, at utilsigtet indtagelse især af børn kan resultere i luftvejsdepression eller død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Instruct patients to take steps to stellere methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension securely. Advise patients to dispose of unused methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension by Skylning the tablets down the toilet.

Misbrugspotentiale

Informer patienter om, at metadonhydrochlorid -tabletter til oral ophæng indeholder metadon et skema II -kontrolleret stof, der er underlagt misbrug [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Instruct patients not to share methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension with others and to take steps to protect methadone hydrochlelleride tablets feller elleral suspension from theft eller misuse.

Vigtige administrationsinstruktioner

[se Dosering og administration ]

Instruer patienter, hvordan man korrekt tager methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension inklusive følgende:

• Methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension er kun til oral administration og skal oprindeligt spredes i væske inden brug. Efter spredning i væske må præparatet ikke injiceres.
• Informer patienter om, at metadonhydrochlorid-tabletter til oral suspension kun skal tages som rettet for at reducere risikoen for livstruende bivirkninger (f.eks. Respiratorisk depression), og dosis bør ikke justeres uden at konsultere en læge eller anden sundhedspersonale.
• Forsikring af patienter, der indledte behandling med methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension for opioidafhængighed, at dosis af metadon vil have i længere perioder, når behandlingen skrider frem.
• Apprise -patienter, der søger at afbryde behandlingen med metadon for opioidafhængighed af den høje risiko for tilbagefald til ulovlig stofbrug, der er forbundet med seponering af metadonhydrochloridtabletter til vedligeholdelsesbehandling af oral suspension.
• Rådgiver patienter om ikke at afbryde metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension uden først at diskutere behovet for et tilspidsende regime med ordinnen.

Serotons syndrom

Informer patienter om, at methadonhydrochlorid-tabletter til oral suspension kan forårsage en sjælden, men potentielt livstruende tilstand som følge af samtidig administration af serotonergiske lægemidler. Advar patienter om symptomerne på serotoninsyndrom og for at søge lægehjælp med det samme, hvis symptomerne udvikler sig. Instruer patienter om at informere deres læger, om de tager eller planlægger at tage serotonergiske medicin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Maoi -interaktion

Informer patienter om at undgå at tage metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, mens de bruger lægemidler, der hæmmer monoaminoxidase. Patienter bør ikke starte maois, mens de tager methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension [se Lægemiddelinteraktioner ].

Binyreinsufficiens

Informer patienter om, at methadonhydrochlorid-tabletter til oral suspension kan forårsage binyreinsufficiens en potentielt livstruende tilstand. Adrenal insufficiens kan have ikke-specifikke symptomer og tegn, såsom kvalme opkastning af anoreksi træthed svaghed svimmelhed og lavt blodtryk. Rådgive patienter om at søge lægehjælp, hvis de oplever en konstellation af disse symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypotension

Informer patienter om, at methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension kan forårsage ortostatisk hypotension og synkope. Instruer patienter om, hvordan man genkender symptomer på lavt blodtryk, og hvordan man reducerer risikoen for alvorlige konsekvenser, hvis hypotension opstår (f.eks. Sid eller læg dig nøje op fra en siddende eller liggende position) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anafylaksi

Informer patienter om, at anafylaksi er rapporteret med ingredienser indeholdt i methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension. Rådgiv patienter, hvordan man genkender metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension. Rådgive patienter, hvordan man genkender en sådan reaktion, og hvornår de skal søge læge [se Bivirkninger ].

Neonatal opioid -tilbagetrækning

Rådgiv kvinder om, at hvis de er gravide, mens de behandles med methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension, kan babyen have tegn på tilbagetrækning ved fødslen, og at tilbagetrækning kan behandles [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Specifikke populationer ].

Amning

Instruer sygeplejemødre, der bruger methadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension for at se efter tegn på metadon -toksicitet hos deres spædbørn, der inkluderer øget søvnighed (mere end sædvanligt) vanskeligheder med at amme åndedrætsbesvær eller slethed. Instruer sygeplejemødre om at tale med deres babys sundhedsudbyder øjeblikkeligt, hvis de bemærker disse tegn. Hvis de ikke kan nå frem til sundhedsudbyderen med det samme, skal du instruere dem om at tage babyen til akutten eller ringe til 911 (eller lokale nødhjælpstjenester) [se Brug i specifikke populationer ].

Kørsel eller betjening af tunge maskiner

Informer patienter om, at metadonhydrochlorid -tabletter til oral suspension kan forringe evnen til at udføre potentielt farlige aktiviteter såsom kørsel eller drift af tunge maskiner. Rådgive patienter om ikke at udføre sådanne opgaver, før de ved, hvordan de vil reagere på medicinen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Forstoppelse

Rådgive patienter om potentialet for alvorlig forstoppelse, herunder ledelsesinstruktioner, og hvornår de skal søge lægehjælp [se Bivirkninger Klinisk farmakologi ].