Nuedexta

Beskrivelse af nuedexta -kapsler

Nuedexta er en oral formulering af Dextromethorphan Hydrobromid USP og quinidinsulfat USP i en fast dosiskombination.

Dextromethorphan hydrobromid er den farmakologisk aktive ingrediens i Nuedexta, der virker på det centrale nervesystem (CNS). Det kemiske navn er dextromethorphan hydrobromid: morphinan 3-methoxy-17-methyl- (9a 13a 14a) hydrobromid monohydrat. Dextromethorphan hydrobromid har den empiriske formel C ₁₈ H ₂₅ Nej • HBR • H. ₂ O med en molekylvægt på 370,33. Den strukturelle formel er:

Quinidinsulfat er en specifik hæmmer af CYP2D6-afhængig oxidativ metabolisme anvendt i Nuedexta for at øge den systemiske biotilgængelighed af dextromethorphan. Det kemiske navn er quinidinsulfat: cinchonan-9-O1 6'-methoxy- (9S) sulfat (2: 1) (salt) dihydrat. Quinidinsulfatdihydrat har den empiriske formel (C ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₂ ) ₂ • H. ₂ SÅ ₄ • 2H ₂ O med en molekylvægt på 782,96. Den strukturelle formel er:

Kombinationsproduktet Nuedexta er en hvid til off-white pulver. Nuedexta er tilgængelig til oral anvendelse som nuedexta, der indeholder 20 mg dextromethorphan hydrobromid og 10 mg quinidinsulfat. De aktive ingredienser er dextromethorphan hydrobromidmonohydrat USP og quinidinsulfatdihydrat USP. Inaktive ingredienser i kapslen er croscarmellose natrium NF mikrokrystallinsk cellulose NF kolloidal siliciumdioxid NF lactose monohydrat NF og magnesiumstearat NF.

Anvendelser til nuedexta -kapsler

Nuedexta er indikeret til behandling af pseudobulbar påvirkning (PBA).

PBA forekommer sekundært med en række ellers ikke -relaterede neurologiske tilstande og er kendetegnet ved ufrivillige pludselige og hyppige episoder med latter og/eller gråd. PBA -episoder forekommer typisk ude af proportioner eller inkongruent til den underliggende følelsesmæssige tilstand. PBA er en specifik tilstand, der adskiller sig fra andre typer følelsesmæssig labilitet, der kan forekomme hos patienter med neurologisk sygdom eller skade.

Dosering til Nuedexta Capsules

Anbefalet dosis

Den anbefalede startdosis af Nuedexta er en kapsel dagligt ved munden for de første syv dage med terapi. På den ottende terapidag og derefter skulle den daglige dosis være i alt to kapsler om dagen givet som en kapsel hver 12. time.

Hvad bruges sølvsulfadiazin til

Behovet for fortsat behandling bør revurderes med jævne mellemrum, da spontan forbedring af PBA forekommer hos nogle patienter.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Nuedexta-kapsler indeholder 20 mg dextromethorphan hydrobromid og 10 mg quinidinsulfat i en mursten rød gelatin-kapsel med DMQ 20-10 trykt i hvidt blæk på kapslen.

Opbevaring og håndtering

Nuedexta leveres som mursten rød gelatin-kapsler, der er præget af DMQ 20-10. Nuedexta leveres i følgende pakkekonfiguration:

Opbevaring

Opbevar Nuedexta -kapsler ved kontrolleret stuetemperatur 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Markedsført af: Avanir Pharmaceuticals Inc. Aliso Viejo CA 92656 1-949-389-6700. Revideret: juni 2019

Bivirkninger for Nuedexta Capsules

I alt 946 patienter deltog i fire fase 3 -kontrollerede og ukontrollerede PBA -studier og modtog mindst en dosis af kombinationsproduktet af dextromethorphan/quinidin i forskellige styrker ved den anbefalede eller højere end den anbefalede dosis. Af disse patienter blev 393 patienter udsat i mindst 180 dage, og 294 patienter blev udsat i mindst et år. Medianeksponering var 168 dage.

Kontrollerede forsøg indskrev kun patienter med enten ALS eller MS. Ukontrollerede undersøgelser indskrev 136 patienter med PBA sekundært til en lang række underliggende neurologiske tilstande, herunder slagtilfælde (45 patienter) og traumatisk hjerneskade (23 patienter). Derfor kan patienter med andre underliggende neurologiske sygdomme opleve andre bivirkninger, der ikke er beskrevet nedenfor.

Kliniske forsøg oplever

En 12-ugers placebokontrolleret undersøgelse evalueret Nuedexta (dextromethorphan 20 mg/quinidin 10 mg) (n = 107) og en 30 mg dextromethorphan/10 mg quinidin-kombination (n = 110) sammenlignet med placebo (n = 109). Cirka 60% af patienterne havde ALS og 40% havde MS. Patienterne var 25 til 80 år med en gennemsnitlig alder på cirka 51 år. Tre (3) ALS-patienter i hver lægemiddelbehandlingsarm og 1 ALS-patient i placebo-armen døde i den 12-ugers placebokontrolperiode. Alle dødsfald var i overensstemmelse med den naturlige progression af ALS.

Bivirkninger, der fører til ophør

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (forekomst ≥ 2%og større end placebo), der førte til seponering med de 20 mg dextromethorphan/10 mg quinidin to gange dagligt dosis var muskelspasticitet (3%) åndedrætsværn (1%) abdominale smerter (2%) astheni (2%) Dizzinity (2%) fald (1%) og muskelspas (2%).

Mest almindelige bivirkninger

Bivirkning af lægemiddelreaktioner, der forekom hos ≥ 3% af patienterne, der fik 20 mg dextromethorphan/10 mg quinidin to gange dagligt dosis og ved en forekomst af ≥ 2 gange placebo i kortvarige kliniske forsøg i ALS og MS tilvejebringes i tabel 1. Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige betingelser for betingelser, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, kan det ikke sammenlignes Et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i klinisk praksis.

Tabel 1: Bivirkninger med en forekomst af ≥ 3% af patienterne og ≥ 2x placebo hos nuedexta-behandlede patienter efter systemorganklasse og foretrukne udtryk

Langsigtet eksponering med Nuedexta

Oplevelsen med åbent kliniske forsøg er i overensstemmelse med den sikkerhedsprofil, der blev observeret i de placebokontrollerede kliniske forsøg.

Sikkerhedserfaring af individuelle komponenter

Følgende bivirkninger er rapporteret ved anvendelse af de individuelle komponenter i Nuedexta dextromethorphan og quinidin fra erfaring efter markedsføring. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Dextromethorphan

Døsighed svimmelhed nervøsitet eller rastløshed kvalme opkast og mavesmerter.

Quinidin

Cinchonism er oftest et tegn på kronisk quinidintoksicitet, men det kan forekomme hos følsomme patienter efter en enkelt moderat dosis på flere hundrede milligram. Cinchonism er kendetegnet ved kvalme af kvalme opkast diarré hovedpine tinnitus høretab svimmelhed sløret syn diplopi fotofobi forvirring og delirium.

Der er rapporteret om krampeanfald og ataksi med quinidinbehandling, men det er ikke klart, at disse ikke blot var resultaterne af hypotension og den deraf følgende cerebral hypoperfusion hos patienter, der behandles for hjerte -kar -indikationer. Det er rapporteret, at akutte psykotiske reaktioner følger den første dosis af quinidin, men disse reaktioner ser ud til at være ekstremt sjældne. Andre bivirkninger, der lejlighedsvis er rapporteret med quinidinbehandling, inkluderer depression mydriasis forstyrret farveopfattelse Natblindhed Scotomata optisk neuritis synsfelttab Fotosensitivitet Keratopati og abnormiteter i hudpigmentering.

Lægemiddelinteraktioner for Nuedexta Capsules

Moses

Brug ikke nuedexta med monoamine oxidaseinhibitorer (MAOIS) eller hos patienter, der har taget Maois inden for de foregående 14 dage [se Kontraindikationer ].

Lægemidler, der forlænger QT og metaboliseres af CYP2D6

Brug ikke med lægemidler, der både forlænger QT -intervallet og metaboliseres af CYP2D6 (f.eks. Thioridazin eller Pimozide) [se Kontraindikationer ].

Lægemidler, der forlænger QT og samtidig CYP3A4 -hæmmere

Anbefal EKG hos patienter, der tager lægemidler med Nuedexta, der forlænger QT -intervallet og hos patienter, der tager samtidig moderat eller stærke CYP3A4 -hæmmere [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

SSRI'er og tricykliske antidepressiva

Brug af nuedexta med SSRI'er eller tricykliske antidepressiva øger risikoen for 'serotoninsyndrom' [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

CYP2D6 -substrat

Samtidig administration af Nuedexta med lægemidler, der gennemgår omfattende CYP2D6-metabolisme, kan resultere i ændrede lægemiddelvirkninger på grund af ophobning af forældremedicin og/eller svigt i metabolitdannelse [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Therapy with medications that are primarily metabolized by CYP2D6 og that have a relatively narrow therapeutic index should be initiated at a low dose if a patient is receiving Nuedexta concurrently. If Nuedexta is added to the treatment regimen of a patient already receiving a drug primarily metabolized by CYP2D6 the need for a dose modification of the original medication should be considered. The extent to which CYP2D6 interactions may pose clinical problems will depend on the pharmacokinetics of the substrate involved.

I tilfælde af prodrugs, hvis handlinger er formidlet af de CYP2D6-producerede metabolitter (for eksempel kodein og hydrocodon, hvis smertestillende og antitussive virkninger ser ud til at være medieret af morfin og hydromorphone), er det muligvis ikke muligt at opnå de ønskede kliniske fordele i tilstedeværelsen af ​​nuedexta på grund af quinidin-formidling af CYP2D6. Overvej brug af alternativ behandling med Nuedexta, når det er klinisk angivet.

Lægemiddelinteraktioner med desipramin og paroxetin er blevet undersøgt i kontrollerede kliniske forsøg med en højere dosiskombination af dextromethorphan/quinidin (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) end nuedexta; Undersøgelsesresultater er beskrevet nedenfor. Ingen andre lægemiddelinteraktioner med CYP2D6 -substrater er systematisk undersøgt, skønt samtidig anvendelse af sådanne lægemidler var tilladt i kliniske forsøg med Nuedexta og i kliniske forsøg med højere dosisformuleringer af dextromethorphan/quinidin.

Desipramine (CYP2D6 -underlag)

Den tricykliske antidepressiv de desipramin metaboliseres primært af CYP2D6. En lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev udført mellem en højere kombinationsdosis af dextromethorphan (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) og desipramin 25 mg. Kombinationsdosis af dextromethorphan/quinidin øgede steady tilstand desipraminniveauer ca. 8 gange. Hvis nuedexta og desipramin foreskrevet samtidig skal den indledende dosis af desipramin reduceres markant. Dosis af desipramin kan derefter justeres baseret på klinisk respons; Imidlertid anbefales en dosis over 40 mg/dag ikke.

Paroxetin (CYP2D6 -hæmmer og substrat)

Når kombinationsdosis af dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg blev tilsat til paroxetin ved stabil tilstand paroxetineksponering (AUC0-24) steg med 1,7 gange og Cmax steg med 1,5 gange. Der bør overvejes at indlede behandling med en lavere dosis af paroxetin, hvis den gives med Nuedexta. Dosis af paroxetin kan derefter justeres baseret på klinisk respons; Dog er dosering over 35 mg/dag ikke anbefalet.

Digoxin

Quinidin is an inhibitor of P-glycoprotein. Concomitant administration of quinidine with digoxin a Pglycoprotein substrate results in serum digoxin levels that may be as much as doubled. Plasma digoxin concentrations should be closely monitored in patients taking Nuedexta concomitantly og the digoxin dose reduced as necessary.

Alkohol

Som med ethvert andet CNS -lægemiddelforsyning skal der bruges, når nuedexta tages i kombination med andre centralt virkende stoffer og alkohol.

Stofmisbrug og afhængighed

Nuedexta is a low-affinity uncompetitive NMDA antagonist og sigma-1 receptor agonist that has not been systematically studied in animals or humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence. However Nuedexta is a combination product containing Dextromethorphan og quinidine og cases of Dextromethorphan abuse have been reported predominantly in adolescents.

Mens kliniske forsøg ikke afslørede narkotikasøgende adfærd, var disse observationer ikke systematiske, og det er ikke muligt at forudsige på grundlag af denne oplevelse, i hvilket omfang Nuedexta vil blive misbrugt afført og/eller misbrugt, når de først markedsføres. Derfor bør patienter med en historie med stofmisbrug observeres tæt for tegn på misbrug eller misbrug af nuedexta (f.eks. Udvikling af toleranceforøgelser i dosis narkotikasøgende adfærd).

Advarsler for Nuedexta -kapsler

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Nuedexta -kapsler

Thrombocytopenia og andre overfølsomhedsreaktioner

Quinidin can cause immune-mediated thrombocytopenia that can be severe or fatal. Non-specific symptoms such as Lightheadedness chills feber kvalme og opkast can precede or occur with thrombocytopenia.Nuedexta should be discontinued immediately if thrombocytopenia occurs unless the thrombocytopenia is clearly not drug-related as continued use increases the risk for fatal hemorrhage. Likewise Nuedexta should not be restarted in sensitized patients because more rapid og more severe thrombocytopenia than the original episode can occur. Nuedexta should not be used if immune-mediated thrombocytopenia from structurally related drugs including quinine og mefloquine is suspected as cross-sensitivity can occur. Quinidin-associated thrombocytopenia usually but not always resolves within a few days of discontinuation of the sensitizing drug.

Quinidin has also been associated with a lupus-like syndrome involving polyarthritis sometimes with a positive antinuclear antibody test. Other associations include rash bronchospasm lymphadenopathy hemolytic anemia vasculitis uveitis angioedema agranulocytosis the sicca syndrome myalgia elevation in serum levels of skeletal-muscle enzymes og pneumonitis.

Hepatotoksicitet

Hepatitis inklusive granulomatøs hepatitis er rapporteret hos patienter, der modtager quinidin generelt i de første par uger af terapien. Feber kan være et præsenterende symptom og thrombocytopeni eller andre tegn på overfølsomhed kan også forekomme. De fleste tilfælde overføres, når quinidin trækkes tilbage.

Hjerteffekter

Nuedexta causes dose-dependent QTc prolongation [see Klinisk farmakologi ]. QT prolongation can cause torsades de pointes-type ventricular tachycardia with the risk increasing as the degree of prolongation increases. When initiating Nuedexta in patients at risk of QT prolongation og torsades de pointes electrocardiographic (ECG) evaluation of QT interval should be conducted at baseline og 3-4 hours after the first dose.This includes patients concomitantly taking/initiating drugs that prolong the QT interval or that are strong or moderate CYP3A4 inhibitors og patients with left ventricular hypertrophy (LVH) or left ventricular dysfunction (LVD). LVH og LVD are more likely to be present in patients with chronic hypertension known coronary artery disease or history of stroke. LVH og LVD can be diagnosed utilizing echocardiography or another suitable cardiac imaging modality.

Stærke og moderate CYP3A -hæmmere inkluderer, men er ikke begrænset til atazanavir clarithromycin indinavir itraconazol ketoconazol nefazodon nelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin amprenavir aprepitant diltiazem erythromycin fluconazol fosamprenavir grapefruitive juice og verapilepileaphilde.

Genvurdere EKG Hvis risikofaktorer for arytmi ændres i løbet af behandlingen med Nuedexta. Risikofaktorer inkluderer samtidig anvendelse af medikamenter forbundet med QT -forlængelse elektrolyt abnormalitet (hypokalæmi hypomagnesæmi) bradycardia og familiehistorie om QT -abnormalitet. Hypokalæmi og hypomagnesæmi bør korrigeres inden påbegyndelse af terapi med Nuedexta og bør overvåges under behandlingen.

Hvis patienter, der tager nuedexta oplever symptomer, der kunne indikere forekomsten af ​​hjertearytmier, f.eks. Synkope eller hjertebanken Nuedexta skal afbrydes, og patienten evalueres yderligere.

Samtidig brug af CYP2D6 -underlag

Quinidin i Nuedexta inhiberer CYP2D6 hos patienter, hvor CYP2D6 ikke ellers er genetisk fraværende, eller dens aktivitet ellers hæmmes farmakologisk [se CYP2D6 Dårlige metabolisatorer og Klinisk farmakologi ]. Because of this effect on CYP2D6 accumulation of parent drug og/or failure of active metabolite formation may decrease the safety og/or the efficacy of drugs used concomitantly with Nuedexta that are metabolized by CYP2D6 [see Lægemiddelinteraktioner ].

Svimmelhed

Nuedexta may cause svimmelhed [see Bivirkninger ]. Precautions to reduce the risk of falls should be taken particularly for patients with motor impairment affecting gait or a history of falls. In a controlled trial of Nuedexta 10% of patients on Nuedexta og 5% on placebo experienced svimmelhed.

Serotons syndrom

Når det bruges sammen med SSRI'er (såsom fluoxetin) eller tricykliske antidepressiva (såsom clomipramin og imipramin), kan nuedexta forårsage serotoninsyndrom med ændringer, herunder ændret mental status hypertension rastløshed myoclonus hypertermi hyperreflexia diaphoresis rystende og tremor [se Lægemiddelinteraktioner Overdosering ].

Antikolinergiske effekter af quinidin

Monitor for forværring af klinisk tilstand i myasthenia gravis og andre tilstande, der kan blive påvirket negativt af antikolinergiske virkninger.

CYP2D6 Dårlige metabolisatorer

Quinidin -komponenten i Nuedexta er beregnet til at hæmme CYP2D6, så højere eksponering for dextromethorphan kan opnås sammenlignet med når dextromethorphan er givet alene [se Samtidig brug af CYP2D6 -underlag og Klinisk farmakologi ]. Approximately 7-10% of Caucasians og 3-8% of African Americans lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates og are classified as poor metabolizers (PMs). The quinidine component of Nuedexta is not expected to contribute to the effectiveness of Nuedexta in PMs but adverse events of the quinidine are still possible. In those patients who may be at risk of significant toxicity due to quinidine genotyping to determine if they are PMs should be considered prior to making the decision to treat with Nuedexta.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

I en 26-ugers carcinogenicitetsundersøgelse i Tg.Rash2 transgene mus dextromethorphan og quinidin alene og i kombination ved orale doser op til 100/100 mg/kg/dag viste ikke noget bevis for kræftfremkaldende potentiale.

I en to-årig carcinogenicitetsundersøgelse hos rotter blev dextromethorphan/quinidin administreret ved orale doser på 0/0 5/100 20/100 50/100 50/0 0/100 mg/kg/dag. Ingen biologisk signifikante tumorfund blev observeret. Den højeste dosis testede (50/100 mg/kg/dag) er ca. 12/50 gange den anbefalede humane dosis (RHD) på 40/20 mg/dag på mg/m² basis.

Mutagenese

Dextromethorphan/quinidine was negative in an In vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes.

Dextromethorphan was negative in In vitro (bacterial reverse mutation chromosomal aberration in human lymphocytes) og in vivo (mouse micronucleus) assays.

Quinidin was negative in an In vitro bacterial reverse mutation assay og in an in vivo mouse micronucleus assay. Quinidin induced chromosomal aberrations in an In vitro chromosomal aberration assay in the presence of metabolic activation.

Værdiforringelse af fertiliteten

Når dextromethorphan/quinidin blev administreret oralt (0/0 5/100 15/100 og 50/100 mg/kg/dag) til mandlige og kvindelige rotter før og under parring og fortsætter til dag 7 af drægtighed i kvinder, blev der ikke observeret nogen effekt på fertiliteten op til den højeste dosis testet, hvilket er ca. 12/50 gange, hvor RHD på en mg/m bet.

Angst anfald

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige data om udviklingsrisikoen forbundet med brugen af ​​Nuedexta hos gravide kvinder. I orale undersøgelser udført i rotter og kaniner demonstrerede en kombination af dextromethorphan/quinidin udviklingstoksicitet inklusive teratogenicitet (kaniner) og embryoletalitet, når de gives til gravide dyr (se Data ).

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%. Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

Data

Dyredata

Når dextromethorphan/quinidin blev administreret oralt (0/0 5/100 15/100 og 50/100 mg/kg/dag) til gravide rotter i perioden med organogenese-embryo-føtaldødsfald blev observeret i den højeste dosis, der blev testet og reduceret skelettet overordnet overordnet doser. Den laveste testede dosis (5/100 mg/kg/dag) er cirka 1/50 gange den anbefalede humane dosis (RHD) på 40/20 mg/dag på mg/m² basis. Oral administration til gravide kaniner under organogenese i to separate undersøgelser (0/0 5/60 15/60 og 30/60 mg/kg dag; 0/0 5/100 15/100 og 50/100 mg/kg/dag) resulterede i en øget forekomst af føtal misdannelser overhovedet undtagen den laveste dosis, der blev testet. Dosis uden virkning (5/100 mg/kg/dag) er ca. 2/100 gange RHD på mg/m² basis.

Når dextromethorphan/quinidin blev oralt indgivet til kvindelige rotter under graviditet og amning i to separate undersøgelser (0/0 5/100 15/100 og 30/100 mg/kg/dag; 0/0 5/100 15/100 og 50/100 mg/kg/dag) blev overlevelse En dosis uden virkning til ugunstige udviklingseffekter blev ikke identificeret. Den laveste testede dosis (5/100 mg/kg/dag) er ca. 1/50 gange RHD på mg/m² basis.

Når dextromethorphan/quinidin blev oralt indgivet (0/0 5/50 15/50 25/50 mg/kg) til han- og hunrotter på postnatal dag (PND) 7 Den højeste dosis resulterede i neuronal død i hjerne (thalamus og medulla oblongata). PND 7 hos rotter svarer til tredje trimester af drægtighed gennem de første flere måneder af livet, men kan strække sig til cirka tre år hos mennesker.

Amning

Risikooversigt

Quinidin is excreted in human milk. It is not known whether Dextromethorphan is excreted in human milk. There are no data on the effects of quinidine or Dextromethorphan on the breastfed infant or the effects on milk production. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Nuedexta og any potential adverse effects on the breastfed infant from Nuedexta or from the underlying maternal condition.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter med PBA i kliniske undersøgelser af Nuedexta 14 procent var 65 år gamle og derover, mens 2 procent var 75 år og derover. Kliniske undersøgelser af Nuedexta inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Nedskærmning af nyren

Dosisjustering af nuedexta er ikke påkrævet hos patienter med mild til moderat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ]. The pharmacokinetics of Nuedexta have not been evaluated in patients with severe renal impairment; however increases in Dextromethorphan og/or quinidine levels are likely to be observed.

Leverskrivning i leveren

Dosisjustering af nuedexta er ikke påkrævet hos patienter med mild til moderat leverfunktion. Farmakokinetikken af ​​Nuedexta er ikke blevet evalueret hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion; Imidlertid vil stigninger i dextromethorphan og/eller quinidin -niveauer sandsynligvis blive observeret.

Overdosis Information for Nuedexta Capsules

Evaluering og behandling af Nuedexta overdosis er baseret på erfaring med de individuelle komponenter dextromethorphan og quinidin. Metabolisme af dextromethorphan -komponenten i Nuedexta inhiberes af quinidinkomponenten, således at bivirkninger af overdosis på grund af nuedexta kan være mere alvorlige eller mere vedvarende sammenlignet med overdosis af dextromethorphan alene.

Under udvikling af nuedexta-dosiskombinationer af dextromethorphan/quinidin indeholdende op til 6 gange højere dextromethorphandosis og 12 gange højere quinidindosis blev undersøgt. De mest almindelige bivirkninger var milde til moderat kvalme svimmelhed og hovedpine.

De vigtigste bivirkninger af akut quinidin overdosis er ventrikulære arytmier og hypotension. Andre tegn og symptomer på overdosering kan omfatte opkastning af diarré tinnitus højfrekvent høretab Vertigo sløret syn Diplopia fotofobi Hovedpine forvirring og delirium.

Mens terapeutiske doser af quinidin til behandling af hjertearytmi eller malaria generelt er 10 gange eller mere højere end dosis af quinidin i nuedexta potentielt dødelig hjertearytmi inklusive torsades de pointes kan forekomme ved quinidineksponeringer, der er mulige fra nuedexta overdose.

skal monistat komme ud

Bivirkninger af dextromethorphan overdosis inkluderer kvalme opkast stupor koma respiratorisk depression anfald takykardi hyperexcitabilitet og giftig psykose. Andre bivirkninger inkluderer ataksi nystagmus dystonia sløret syn og ændringer i muskelreflekser. Dextromethorphan kan forårsage serotoninsyndrom, og denne risiko øges ved overdosis, især hvis det tages med andre serotonergiske midler SSRI'er eller tricykliske antidepressiva.

Behandling af overdosering

Mens serum quinidinniveauer kan måles elektrokardiografisk overvågning af QTC-intervallet er en bedre forudsigelse af quinidin-induceret arytmi. Behandling af hæmodynamisk ustabil polymorf ventrikulær takykardi (inklusive torsades de pointes) er enten øjeblikkelig kardioversion, eller hvis en hjertepacemaker er på plads eller umiddelbart tilgængelig øjeblikkelig overdrive -tempo. Efter stimulering eller kardioversion skal yderligere styring styres af længden af ​​QTC -intervallet. Faktorer, der bidrager til QTC -forlængelse (især hypokalæmi og hypomagnesæmi) bør søges ud og (hvis muligt) aggressivt korrigeres. Forebyggelse af tilbagevendende torsades de pointes kan kræve vedvarende overdrive-stimulering eller den forsigtige administration af isoproterenol (30-150 ng/kg/min).

På grund af den teoretiske mulighed for QT-forlængende virkninger, der kan være additive til quinidin andre antiarytmiske stoffer med klasse I (procainamid) eller klasse III-aktiviteter bør (hvis muligt) undgås.

If the post-cardioversion QTc interval is prolonged then the pre-cardioversion polymorphic ventricular tachyarrhythmia was (by definition) torsades de pointes. In this case class Ib antiarrhythmics like lidocaine are unlikely to be of value and other Class I and Class III antiarrhythmics are likely to exacerbate the situation.

Quinidin-induced hypotension that is not due to an arrhythmia is likely to be a consequence of quinidinerelated α-blockade og vasorelaxation. Treatment of hypotension should be directed at symptomatic og supportive measures. Repletion of central volume (Trendelenburg positioning saline infusion) may be sufficient therapy; other interventions reported to have been beneficial in this setting are those that increase peripheral vascular resistance including α-agonist catecholamines (norepinephrine).

Quinidin

Tilstrækkelige undersøgelser af oralt administreret aktivt kul i humane overdoser af quinidin er ikke rapporteret, men der er dyredata, der viser signifikant forbedring af systemisk eliminering efter denne indgriben, og der er mindst en human case-rapport, hvor elimineringshalveringstiden for quinidin i serumet tilsyneladende blev forkortet af gentagen gastrisk gavage. Aktivt kul bør undgås, hvis der er en ileus; Den konventionelle dosis er 1 gram/kg administreret hver 2. til 6 time som en opslæmning med 8 ml/kg vand fra hanen. Selvom renal eliminering af quinidin teoretisk kan blive accelereret af manøvrer for at syre urinen, er sådanne manøvrer potentielt farlige og uden demonstreret fordel. Quinidin fjernes ikke med fordel fra cirkulationen med dialyse. Efter quinidin -overdoseringsmedicin, der forsinker eliminering af quinidin (cimetidin carbonisk anhydraseinhibitorer thiaziddiuretika), skal trækkes tilbage, medmindre det er absolut krævet.

Dextromethorphan

Behandling af dextromethorphan overdosering bør rettes mod symptomatiske og understøttende foranstaltninger.

Kontraindikationer for Nuedexta Capsules

Quinidin And Related Drugs

Nuedexta contains quinidine og should not be used concomitantly with other drugs containing quinidine quinine or mefloquine.

Overfølsomhed

Nuedexta is contraindicated in patients with a history of Nuedexta quinine mefloquine or quinidine-induced thrombocytopenia hepatitis bone marrow depression or lupus-like syndrome. Nuedexta is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to Dextromethorphan (e.g. rash elveblest) [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Moses

Nuedexta is contraindicated in patients taking monoamine oxidase inhibitors (Moses) or in patients who have taken Moses within the preceding 14 days due to the risk of serious og possibly fatal drug interactions including serotonin syndrome. Allow at least 14 days after stopping Nuedexta before starting an MAOI [see Lægemiddelinteraktioner ].

Kardiovaskulær

Nuedexta is contraindicated in patients with a prolonged QT interval congenital long QT syndrome or a history suggestive of torsades de pointes og in patients with heart failure [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Nuedexta is contraindicated in patients receiving drugs that both prolong QT interval og are metabolized by CYP2D6 (e.g. thioridazine og pimozide) as effects on QT interval may be increased [see Lægemiddelinteraktioner ].

Nuedexta is contraindicated in patients with complete atrioventricular (AV) block without implanted pacemakers or in patients who are at high risk of complete AV block.

Klinisk farmakologi for Nuedexta Capsules

Handlingsmekanisme

Dextromethorphan (DM) is a sigma-1 receptor agonist og an uncompetitive NMDA receptor antagonist. Quinidin increases plasma levels of Dextromethorphan by competitively inhibiting cytochrome P450 2D6 which catalyzes a major biotransformation pathway for Dextromethorphan. The mechanism by which Dextromethorphan exerts therapeutic effects in patients with pseudobulbar affect is unknown.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg (for 7 doser) på QTC-forlængelse blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind (undtagen moxifloxacin) placebo-og-positiv-kontrolleret (400 mg moxifloxacin) overgangs grundstudie i 50 faste normale mænd og kvinder med Cyp2D6-omfattende metabolizer (em) tothype. Gennemsnitlige ændringer i QTCF var 6,8 ms for dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg og 9,1 ms for referencepositive kontrol (moxifloxacin). Den maksimale gennemsnit (95% øvre konfidensbundet) forskel fra placebo efter baseline -korrektion var 10,2 (NULL,6) MS. Denne testdosis er tilstrækkelig til at repræsentere eksponeringen for stabil tilstand hos patienter med CYP2D6 omfattende metabolisatorfænotype.

Virkningerne af supratherapeutiske doser af dextromethorphan/quinidin (30 mg/30 mg og 60 mg/60 mg for 7 doser) på QTC-forlængelse blev evalueret i en randomiseret placebo-kontrolleret dobbeltblindt crossover-design med en yderligere open-label-positiv kontrol (400 mg moxifloxacin) arm i 36 sunde frivillige. De maksimale gennemsnit (95% øvre konfidensbundet) forskelle fra placebo efter baseline-korresponder var 10,2 (NULL,6) og 18,4 (NULL,7) MS efter dextromethorphan/quinidindoser på henholdsvis 30 mg/30 mg og 60/60 mg. De supraterapeutiske doser er tilstrækkelige til at repræsentere eksponeringsstigninger på grund af medikament-lægemiddelinteraktioner og organdysfunktioner.

Farmakokinetik

Nuedexta contains Dextromethorphan og quinidine both of which are metabolized primarily by liver enzymes. Quinidin’s primary pharmacological action in Nuedexta is to competitively inhibit the metabolism of Dextromethorphan catalyzed by CYP2D6 in order to increase og prolong plasma concentrations of Dextromethorphan [see Advarsler og FORHOLDSREGLER og Farmakogenomik ]. Studies were conducted with the individual components of Nuedexta in healthy subjects to determine single-dose og multiple-dose kinetics of orally administered Dextromethorphan in combination with quinidine. The increase in Dextromethorphan levels appeared approximately dose proportional when the Dextromethorphan dose was increased from 20 mg to 30 mg in the presence of 10 mg of quinidine.

Absorption

Efter enkelt og gentagne kombinationsdoser af dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg dextromethorphan/quinidin -behandlede forsøgspersoner havde en ca. 20 gange stigning i dextromethorphaneksponering sammenlignet med dextromethorphan givet uden quinidin.

Efter gentagne doser af dextromethorphan 30 mg/ quinidin 10 mg og dextromethorphan 20 mg/ quinidin 10 mg (nuedexta) Maksimal plasmakoncentrationer (Cmax) af dextromethorphan nås ca. 3 til 4 timer efter dosering og maksimal plasma -koncentration af quinidine, der er nået til 2 til 2 til 2 til 4 til 4 timer efter dosering og maksimal plasma -koncentrationer af quinidine - dosering.

I omfattende metabolisatorer betyder Cmax og AUC _0-12 Værdierne af dextromethorphan og dextrorphan steg, da doser af dextromethorphan steg fra 20 til 30 mg; Gennemsnitlig Cmax og AUC _0-12 Værdier af quinidin syntes ens.

Den gennemsnitlige plasma-cmax af quinidin efter to gange daglig co-administration af dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg hos patienter med PBA var inden for 1 til 3% af de koncentrationer, der kræves til antiarytmisk effektivitet (2 til 5 mcg/ml).

Nuedexta may be taken without regard to meals as food does not affect the exposure of Dextromethorphan og quinidine significantly.

Fordeling

Efter nuedexta -administration forbliver proteinbinding i det væsentlige det samme som efter administration af de individuelle komponenter; Dextromethorphan er ca. 60-70% proteinbundet, og quinidin er ca. 80-89% proteinbundet.

Metabolisme og udskillelse

Nuedexta is a combination product containing Dextromethorphan og quinidine. Dextromethorphan is metabolized by CYP2D6 og quinidine is metabolized by CYP3A4. After Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg administration in extensive metabolizers the elimination half-life of Dextromethorphan was approximately 13 hours og the elimination half-life of quinidine was approximately 7 hours.

Der er flere hydroxylerede metabolitter af quinidin. Den vigtigste metabolit af quinidin er 3hydroxyquinidin. 3-hydroxymetaboliten betragtes som mindst halvdelen som farmakologisk aktiv som quinidin med hensyn til hjerteeffekter, såsom QT-forlængelse.

Når urinens pH er mindre end 7 ca. 20% af den indgivne quinidin forekommer uændret i urinen, men denne brøkdel falder til så lidt som 5%, når urinen er mere alkalisk. Nyreklarering involverer både glomerulær filtrering og aktiv rørformet sekretion modereret af (pH-afhængig) rørformet reabsorption.

Dental 5000

Specifikke populationer

Geriatrisk brug

Farmakokinetikken af ​​dextromethorphan/quinidin er ikke blevet undersøgt systematisk hos ældre forsøgspersoner (i alderen> 65 år), skønt sådanne forsøgspersoner blev inkluderet i det kliniske program. En farmakokinetisk analyse af population af 170 forsøgspersoner (148 forsøgspersoner <65 years old og 22 subjects ≥ 65 years old) administered Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg revealed similar pharmacokinetics in subjects < 65 years og those ≥ 65 years of age.

Pædiatrisk brug

Farmakokinetikken af ​​Nuedexta hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt.

Køn

En farmakokinetisk analyse af population baseret på data fra 109 forsøgspersoner (75 mandlige; 34 kvinder) viste ingen tilsyneladende kønsforskelle i farmakokinetikken i Nuedexta.

Race

En farmakokinetisk analyse af race med 109 forsøgspersoner (20 kaukasiske; 71 latinamerikanske; 18 sort) afslørede ingen tilsyneladende racemæssige forskelle i farmakokinetikken i Nuedexta.

Nedskærmning af nyren

I en undersøgelse af en kombinationsdosis af dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg to gange dagligt i 12 individer med mild (CLCR 50-80 ml/min) eller moderat (CLCR 30-50 ml/min Farmakokinetik sammenlignet med raske forsøgspersoner. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet i mild eller moderat nyrefunktion. Nuedexta er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion.

Leverskrivning i leveren

In a study of a combination dose of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg TWICE DAILY in 12 subjects with mild or moderate hepatic impairment (as indicated by the Child-Pugh method; 6 each) compared to 9 healthy subjects (matched in gender age and weight range to impaired subjects) subjects with moderate hepatic impairment showed similar dextromethorphan AUC and Cmax and clearance compared to sunde emner. Mild til moderat leverfunktion havde ringe indflydelse på quinidin farmakokinetik. Patienter med moderat svækkelse viste en øget hyppighed af bivirkninger. Derfor er doseringsjustering ikke påkrævet hos patienter med mild og moderat leverfunktion, selvom yderligere overvågning for bivirkninger skal overvejes. Quinidin-clearance påvirkes ikke af levercirrhose, skønt der er et øget distributionsvolumen, der fører til en stigning i elimineringshalveringstiden. Hverken dextromethorphan alene eller nuedexta er blevet evalueret hos patienter med alvorlig leverfunktion.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Potentialet for dextromethorphan og quinidin til at hæmme eller inducere cytochrome P450 In vitro blev evalueret i humane mikrosomer. Dextromethorphan hæmmede ikke ( <20% inhibition) any of the tested isoenzymes: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 or CYP3A4 in human liver microsomes at concentrations up to 5 microM. Quinidin did not inhibit ( < 30% inhibition) CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 or CYP3A4 in human microsomes at concentrations up to 5 microM. Quinidin inhibited CYP2D6 with a half maximal inhibitory concentration (IC ₅₀ ) af mindre end 0,05 mikrom. Hverken dextromethorphan eller quinidin inducerede CYP1A2 CYP2B6 eller CYP3A4 i humane hepatocytter i koncentrationer op til 4,8 mikrom.

Desipramine (CYP2D6 -underlag)

Med-administration af dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg med den tricykliske antidepressiv desipramin Et CYP2D6-substrat, når desipramin blev givet ved en dosis af 25 mg en gang dagligt i 13 sunde frivillige, resulterede i en ca. 8-fold stigning i steady state desipramineksponering (CMIN) sammenlignet til desipramine. Derfor skal samtidig administration af nuedexta og lægemidler, der gennemgår CYP2D6 -metabolisme, evalueres for passende dosisjustering eller alternativ medicin, hvis den samtidige medicin primært afhænger af CYP2D6 -metabolisme og har et smalt terapeutisk indeks, eller hvis det er afhængig af CYP2D6 til omdannelse til en aktiv art [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Paroxetin (CYP2D6 -hæmmer og substrat)

Med-administration af den selektive serotonin-genoptagelsesinhibitorparoxetin og en højere kombinationsdosis af dextromethorphan/quinidin (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) blev undersøgt hos 27 raske frivillige. Gruppe 1 (n = 14) modtog paroxetin 20 mg en gang dagligt i 12 dage efterfulgt af tilsætning af dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg to gange dagligt i 8 dage. Gruppe 2 (n = 13) modtog dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg to gange dagligt i 8 dage efterfulgt af tilsætning af paroxetin 20 mg en gang dagligt i 12 dage. Dextromethorphan -eksponering (AUC _0-12 ) og Cmax steg med henholdsvis 1,5 gange og 1,4 gange og quinidineksponering (AUC _0-12 ) og Cmax steg med henholdsvis 1,4 gange og 1,3 gange og dextrorphan eksponering (AUC _0-12 ) og Cmax faldt med henholdsvis 14% og 18% og paroxetineksponering (AUC0-24) og Cmax steg med henholdsvis 2,3 gange og 2,0 gange, når paroxetin blev tilsat til kombinationsdosis af dextromethorphan/quinidin ved stabil tilstand (gruppe 2).

Når kombinationsdosis af dextromethorphan/quinidin blev tilsat til paroxetin ved stabil tilstand (gruppe 1) paroxetineksponering (AUC0-24), og Cmax steg med henholdsvis 1,7 gange og 1,5 fold, mens dextromethorphan og quinidineksponering ikke ændrede sig signifikant og dextrorphan eksponering (AUC012) og Cmax faldt med 34% og 33%.

Baseret på disse resultater, når nuedexta er ordineret med lægemidler, såsom paroxetin, der hæmmer eller i vid udstrækning metaboliseres ved CYP2D6 -overvejelse, bør man anvende til at indlede behandling med en lavere dosis. Dosis af paroxetin kan derefter justeres baseret på klinisk respons; Dog er dosering over 35 mg/dag ikke anbefalet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

NMDA -receptorantagonister (memantine)

En lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev udført mellem en højere kombinationsdosis af dextromethorphan/quinidin (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) og memantin 20 mg/dag for at undersøge de farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner i 52 sunde individer. Både dextromethorphan og memantine er antagonister af N -Methyl-D-aspartat (NMDA) receptor, som teoretisk kunne resultere i en additiv effekt ved NMDA-receptorer og potentielt en øget forekomst af bivirkninger. Der var ingen signifikant forskel i plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan før og efter administration af memantin. Plasmakoncentrationer af quinidin steg 20-30%, når memantin blev tilsat til dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg.

Farmakogenomik

Quinidin -komponenten i Nuedexta er beregnet til at hæmme CYP2D6, så højere eksponering for dextromethorphan kan opnås sammenlignet med når dextromethorphan gives alene. Cirka 7-10% af kaukasiere og 3-8% af afroamerikanere mangler generelt kapaciteten til at metabolisere CYP2D6-underlag og klassificeres som PMS. Den quinidin -komponent i Nuedexta forventes ikke at bidrage til effektiviteten af ​​Nuedexta i PMS, men bivirkninger af quinidinet er stadig mulige. Hos de patienter, der kan være i fare for betydelig toksicitet på grund af quinidingenotype for at afgøre, om de er PMS, skal man overvejes, inden de træffer beslutning om at behandle med Nuedexta [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Farmakokinetik ].

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​Nuedexta blev påvist i et forsøg hos patienter med Pseudobulbar påvirkning (PBA). Disse patienter havde underliggende amyotrofisk lateral sklerose (ALS) eller multipel sklerose (MS). Andre forsøg ved højere doser (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) gav understøttende bevis.

I nuedexta -forsøget blev patienter med PBA randomiseret til at modtage nuedexta dextromethorphan 20 mg/quinidin 10 mg (n = 107) dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg (n = 110) eller placebo (n = 109) i 12 uger.

Det primære resultatmål, der grinede og grædende episoder (figur 1), var statistisk signifikant lavere i hver dextromethorphan/quinidinarm sammenlignet med placebo baseret på en analyse af summerne af episodens tællinger over den dobbeltblinde fase. Det sekundære slutpunkt var Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS) et selvrapporteringsspørgeskema til syv-artikels med 3 genstande, der vurderede gråd og 4 vurderer latter. CNS-LS blev analyseret baseret på forskellen mellem den gennemsnitlige score på dag 84 og baseline og var også statistisk signifikant lavere i hver dextromethorphan/quinidinarm sammenlignet med placebo (figur 2). Der var ingen klinisk vigtige forskelle mellem Nuedexta og dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg arm.

Figur 1: Gennemsnitlige PBA -episodesatser ved besøg

Figur 2: Mindst kvadratiske gennemsnitlige CNS-LS-scoringer ved besøg

To yderligere undersøgelser udført ved anvendelse af en højere dosiskombination af dextromethorphan/quinidin (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) gav understøttende bevis for nuedexta -effektivitet. Den første var en 4 ugers undersøgelse hos PBA -patienter med underliggende ALS, og den anden var en 12 ugers undersøgelse hos patienter med underliggende MS. I begge undersøgelser blev det primære resultatmål CNS-LS og det sekundære resultatmål, der griner og grædende episoder, statistisk signifikant reduceret med dextromethorphan/quinidin-kombinationen.

Patientinformation til Nuedexta -kapsler

Overfølsomhed

Patients should be advised a hypersensitivity reaction to NUEDEXTA could occur. Patienterne skal instrueres i straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer, der tyder på overfølsomhed efter at Kontraindikationer Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Hjerteffekter

Patienter skal rådes til at konsultere deres sundhedsudbyder med det samme, hvis de føler sig svage eller mister bevidstheden. Patienter skal rådes til at informere deres sundhedsudbyder, hvis de har nogen personlig eller familiehistorie om QTC -forlængelse [se Kontraindikationer Advarsler og FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Svimmelhed

Patienter skal rådes om, at Nuedexta kan forårsage svimmelhed. Forholdsregler for at reducere risikoen for fald bør tages især for patienter med motorisk svækkelse, der påvirker gang eller en historie med fald [se Advarsler og FORHOLDSREGLER Bivirkninger ].

Lægemiddelinteraktioner

Informer patienter om, at Nuedexta øger risikoen for bivirkninger. Instruer patienter om at informere deres sundhedsudbyder om alle de medicin, de tager, før de tager nuedexta. Før de tager nye medicin, skal patienter fortælle deres sundhedsudbyder, at de tager nuedexta [se Lægemiddelinteraktioner ].

Dosering

Instruktioner instruerer patienter om at tage nuedexta nøjagtigt som foreskrevet. Instruer patienter om ikke at tage mere end 2 kapsler i en 24-timers periode og for at sikre sig, at der er et omtrentlig 12-timers interval mellem doser og ikke at tage en dobbelt dosis, efter at de går glip af en dosis [se Dosering og administration ].

Generelle patienter bør ikke dele eller give nuedexta til andre, selvom de har de samme symptomer, fordi det kan skade dem.

Rådgiv patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis deres PBA -symptomer vedvarer eller forværres.

Rådgive patienter om at beholde dette og alle medicin uden for rækkevidde af børn og kæledyr.