Paxlovid

Beskrivelse for Paxlovid

Paxlovid er Nirmatrelvir-tabletter co-pakket med ritonavir-tabletter. Nirmatrelvir er en SARS-COV-2 hovedprotease (MPRO) -inhibitor, og Ritonavir er en HIV-1-proteaseinhibitor og CYP3A-hæmmer.

Nirmatrelvir

Det kemiske navn på aktiv ingrediens i Nirmatrelvir er (1 R 2 S 5 S )- N -((1 S )-1-Cyano-2-((3 S )-2-oxopyrrolidin-3-yl)eThyl)-3-((2 S )-33- dimeThyl-2-(222-trifluoroacetamido)butanoyl)-66-dimeThyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide]. It has a molecular formula of C ₂₃ H ₃₂ F ₃ N ₅ O ₄ og en molekylvægt på 499,54. Nirmatrelvir har følgende strukturelle formel:

Nirmatrelvir is available as immediate-release film-coated tablets. Each tablet contains 150 mg nirmatrelvir wiTh de following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium lactose monohydrate microcrystalline cellulose og sodium stearyl fumaratog. The following are de ingredients in de film coating: hydroxy Propyl meThylcellulose iron oxide red polyeThylene glycol og titanium dioxidog.

Ritonavir

Ritonavir is chemically designated as 10-Hydroxy-2-meThyl-5-(1-meThyleThyl)-1- [2-(1 meThyleThyl)-4-Thiazolyl]-36-dioxo-811- bis(phenylmeThyl)-24712- tetraazatridecan-13-oic acid 5-ThiazolylmeThyl ester [5S-(5R*8R*10R*11R*)]. Its molecular formula is C ₃₇ H ₄₈ N ₆ O ₅ S ₂ og dens molekylvægt er 720,95. Ritonavir har følgende strukturelle formel:

Ritonavir is available as film-coated tablets. Each tablet contains 100 mg ritonavir wiTh de following inactive ingredients: anhydrous dibasic calcium phosphate colloidal silicon dioxide copovidone sodium stearyl fumarate og sorbitan monolauratog. The following are de ingredients in de film coating: colloidal silicon dioxide hydroxyPropyl cellulose hyPromellose polyeThylene glycol 400 polyeThylene glycol 3350 polysorbate 80 talc og titanium dioxidog.

Anvendelser til Paxlovid

Paxlovid er indikeret til behandling af mild til moderat coronavirus sygdom 2019 (Covid-19) hos voksne, der er i høj risiko for progression til svær COVID-19 inklusive hospitalisering eller død.

Begrænsninger af brug

Paxlovid er ikke godkendt til brug som præ-eksponering eller profylakse efter eksponering til forebyggelse af Covid-19 [se Kliniske studier ].

Dosering til Paxlovid

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

Paxlovid er Nirmatrelvir-tabletter co-pakket med ritonavir-tabletter. Der er tre forskellige dosispakker tilgængelige:

• Paxlovid (nirmatrelvir; ritonavir) co-pakket til oral brug 300 mg; 100 mg [se Anbefalet dosering ].
• Paxlovid (Nirmatrelvir; ritonavir) co-pakket til oral brug 150 mg; 100 mg for patienter med moderat nyring Dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion ].
• Paxlovid (nirmatrelvir; ritonavir) co-pakket til oral brug 300 mg; 100 mg (dag 1) og 150 mg; 100 mg (dage 2-5) for patienter med alvorlig nyring Dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion ].

Nirmatrelvir must be co-administered wiTh ritonavir. Failure to correctly co-administer nirmatrelvir wiTh ritonavir may result in plasma levels of nirmatrelvir That are insufficient to achieve de desired derapeutic effect.

Recepter skal specificere den numeriske dosis af hver aktiv ingrediens i Paxlovid [se Anbefalet dosering Dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion ]. Completion of de full 5-day treatment course og continued isolation in accordance wiTh public healTh recommendations are important to maximize viral clearance og minimize transmission of SARS-CoV-2.

Det 5-dages behandlingsforløb for Paxlovid bør initieres så hurtigt som muligt, efter at der er gjort en diagnose af Covid-19, og inden for 5 dage efter symptomdebut, selvom baseline COVID-19-symptomerne er milde. Hvis en patient kræver indlæggelse på grund af svær eller kritisk covid-19 efter at have startet behandling med Paxlovid, skal patienten gennemføre det fulde 5-dages behandlingskursus pr. Sundhedsudbyderens skøn.

Hvis patienten går glip af en dosis af Paxlovid inden for 8 timer efter den tid, tages det normalt, at patienten skal tage den så hurtigt som muligt og genoptage den normale doseringsplan. Hvis patienten går glip af en dosis med mere end 8 timer, skal patienten ikke tage den ubesvarede dosis og i stedet tage den næste dosis på det regelmæssigt planlagte tidspunkt. Patienten skal ikke fordoble dosis for at kompensere for en ubesvaret dosis.

Paxlovid (både Nirmatrelvir og Ritonavir -tabletter) kan tages med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ]. The tablets should be swallowed whole og not chewed broken or crushed.

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering til paxlovid er 300 mg nirmatrelvir (to 150 mg tabletter) med 100 mg ritonavir (en 100 mg tablet) med alle 3 tabletter taget sammen oralt to gange dagligt om morgenen og ved sengetid i 5 dage.

Dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion

Recepter skal specificere den numeriske dosis af hver aktiv ingrediens i Paxlovid. Udbydere skal rådgive patienter om nyredoseringsinstruktioner [se Patientinformation ].

Ingen doseringsjustering anbefales hos patienter med mild nedsat nyrefunktion [estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) ≥60 til <90 mL/min].

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (EGFR ≥30 til <60 mL/min) or wiTh severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) including Those requiring hemodialysis de dosage of Paxlovid should be reduced as shown in Table 1. Paxlovid skal administreres på omtrent samme tid hver dag i 5 dage. On days patients wiTh severe renal impairment undergo hemodialysis de Paxlovid dose should be administered after hemodialysis [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi og Hvor leveret ].

Tabel 1: Anbefalet dosis og -regime for patienter med nedsat nyrefunktion

Gør prednison dit hjerte race

Brug hos patienter med nedsat leverfunktion

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med mild (børnepugh klasse A) eller moderat (børnepugh klasse B) levernedsættelse.

Der er ingen farmakokinetiske eller sikkerhedsdata om brugen af ​​Nirmatrelvir eller Ritonavir hos personer med alvorlige (børne-pugh klasse C) leverafdækning; Derfor anbefales Paxlovid ikke til brug hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Paxlovid er Nirmatrelvir-tabletter co-pakket med ritonavir-tabletter [se Hvor leveret ].

• Nirmatrelvir is supplied as oval pink immediate-release film-coated tablets debossed wiTh PFE on one side og 3CL on de oder sidog. Each tablet contains 150 mg of nirmatrelvir.
• Ritonavir is supplied as white or white to off-white film-coated tablets uniquely identified by de color shape og debossing. Each tablet contains 100 mg of ritonavir.

Paxlovid er Nirmatrelvir-tabletter co-pakket med ritonavir-tabletter. Det leveres i tre forskellige dosispakker.

Nirmatrelvir tablets og ritonavir tablets are supplied in separate blister cavities wiThin de same child-resistant blister card.

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved USP -kontrolleret stuetemperatur 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F).

Distribueret af: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. New York NY 10001. Revideret: Feb 2025.

Bivirkninger for Paxlovid

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sikkerheden af ​​Paxlovid er baseret på to fase 2/3 randomiserede placebokontrollerede forsøg hos symptomatiske voksne personer 18 år og ældre med et laboratorium bekræftet diagnose af SARS-cov-2-infektion. Personer i begge undersøgelser modtog Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) eller placebo hver 12. time i 5 dage til behandling af mild til moderat Covid-19 inden for 5 dage efter symptomindtræden [Se Kliniske studier ]:

• Forsøg C4671005 (EPIC-HR) tilmeldte forsøgspersoner, der var i høj risiko for progression til svær sygdom.
• Forsøg C4671002 (EPIC-SR) indskrevne personer, der var udsat for standardrisiko for progression til svær sygdom (tidligere ikke-vaccinerede personer til standardrisiko eller fuldt vaccinerede personer med mindst 1 risikofaktor for progression til svær sygdom).

Bivirkninger var dem, der blev rapporteret, mens forsøgspersoner var på studiemedicin og gennem 28 dage efter den sidste dosis af studiebehandling.

I forsøget modtog C4671005 (EPIC-HR) 1038 forsøgspersoner Paxlovid, og 1053 forsøgspersoner modtog placebo. De mest almindelige bivirkninger (≥1% forekomst i Paxlovid -gruppen og forekommer med en større frekvens end i placebogruppen) var dysgeusia (5% og <1% respectively) og diarre (3% og 2% respectively).

Blandt vaccinerede eller ikke-vaccinerede personer til standardrisiko eller fuldt vaccinerede forsøgspersoner med mindst 1 risikofaktor for progression til svær sygdom i forsøg C4671002 (EPIC-SR) 540 Emner modtog Paxlovid og 528 forsøgspersoner modtog placebo. De observerede bivirkninger var i overensstemmelse med dem, der blev observeret i Epic-HR.

Forsøg C4671028 (EPIC-SRI) var en fase 1 open-label-forsøg, der vurderede virkningerne af alvorlig nedsat nyrefunktion på farmakokinetikens sikkerhed og tolerabilitet af Paxlovid hos ikke-hospitaliserede voksne deltagere med COVID-19 og alvorlig nyrefunktion. I alt 15 forsøgspersoner med alvorlig nedsat nyrefunktion blev tilmeldt dette forsøg med 12 forsøgspersoner, der fik intermitterende hæmodialyse og 3 forsøgspersoner, der ikke var på hæmodialyse. Personer modtog nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg en gang på dag 1 efterfulgt af Nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg en gang dagligt fra dag 2-5. Sikkerhedsprofilen for Paxlovid hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem, der krævede hæmodialyse, var i overensstemmelse med den sikkerhedsprofil, der blev observeret i fase 2/3 randomiserede placebokontrollerede forsøg.

Emergency Use Authorization Experience hos emner med Covid-19

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under brug af Paxlovid under tilladelse til nødbrug.

Immunsystemforstyrrelser: Anaphylaxis overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Toksisk epidermal nekrolyse Stevens-Johnson syndrom [se Advarsler og forholdsregler ]

Nervesystemforstyrrelser: Hovedpine

Vaskulære lidelser: Hypertension

Gastrointestinale lidelser: Abdominal smerte kvalme opkast

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Mulaise

Lægemiddelinteraktioner for Paxlovid

Potentiale for Paxlovid til at påvirke andre lægemidler

Paxlovid (nirmatrelvir co-packaged wiTh ritonavir) is a strong inhibitor of CYP3A og an inhibitor of CYP2D6 P-gp og OATP1B1. Co-administration of Paxlovid wiTh drugs That are primarily metabolized by CYP3A og CYP2D6 or are transported by P-gp or OATP1B1 may result in increased plasma cengangntrations of such drugs og increase de risk of adverse events. Co-administration of Paxlovid wiTh drugs highly dependent on CYP3A for clearance og for which elevated plasma cengangntrations are associated wiTh serious og/or life-Threatening events is contraindicated [se Kontraindikationer og Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner Tabel 2]. CO-administration med andre CYP3A-substrater kan kræve en dosisjustering eller yderligere overvågning som vist i tabel 2.

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke Paxlovid

Nirmatrelvir og ritonavir are CYP3A substrates; derefore drugs That induce CYP3A may decrease Nirmatrelvir og Ritonavir plasma cengangntrations og reduce Paxlovid derapeutic effect [se Kontraindikationer og Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner Tabel 2].

Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner

Tabel 2 indeholder en liste over klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, herunder kontraindikerede lægemidler [se Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ]. Drugs listed in Table 2 are a guide og not considered a comprehensive list of all possible drugs That may interact wiTh Paxlovid. The healThcare Provider should consult oder apPropriate resources such as de prescribing information for de interacting drug for comprehensive information on dosing or monitoring wiTh concomitant use of a strong CYP3A inhibitor such as ritonavir.

Tabel 2: Etableret og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner

Advarsler for Paxlovid

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Paxlovid

Risiko for alvorlige bivirkninger på grund af lægemiddelinteraktioner

Initiering af paxlovid, der indeholder ritonavir en stærk CYP3A -hæmmer hos patienter, der modtager medicin, metaboliseret ved CYP3A eller initiering af medicin, metaboliseret af CYP3A hos patienter, der allerede modtager Paxlovid, kan øge plasmakoncentrationer af medicin, metaboliseret af CYP3A. Medicin, der inducerer CYP3A, kan reducere koncentrationer af Paxlovid. Disse interaktioner kan føre til:

• Klinisk signifikante bivirkninger, der potentielt fører til alvorlige livstruende eller dødelige begivenheder fra større eksponeringer af samtidig medicin.
• Tab af terapeutisk virkning af paxlovid og mulig udvikling af viral resistens.

Der er rapporteret om alvorlige livstruende og/eller dødelige bivirkninger på grund af lægemiddelinteraktioner hos patienter behandlet med Paxlovid. De mest almindeligt rapporterede samtidige medicin, der resulterede i alvorlige bivirkninger, var calcineurininhibitorer (f.eks. Tacrolimus cyclosporin) efterfulgt af calciumkanalblokkere.

Før ordinering af Paxlovid gennemgår alle medicin, der er taget af patienten for at vurdere potentielle lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, og afgøre, om samtidig medicin kræver en dosisjusteringsafbrydelse og/eller yderligere overvågning (f.eks. Calcineurininhibitorer) [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ]. Se Table 2 for clinically significant drug interactions including contraindicated drugs. Drugs listed in Table 2 are a guide og not considered a comprehensive list of all possible drugs That may interact wiTh Paxlovid.

Overvej fordelen ved Paxlovid-behandling til reduktion af indlæggelse og død, og om risikoen for potentielle lægemiddel-lægemiddelinteraktioner for en individuel patient kan styres korrekt [se Lægemiddelinteraktioner og Kliniske studier ].

Overfølsomhedsreaktioner

Anaphylaxis alvorlige hudreaktioner (inklusive giftig epidermal nekrolyse og Stevens-Johnson syndrom) og andre overfølsomhedsreaktioner er rapporteret med Paxlovid [se Bivirkninger ]. If signs og symptoms of a clinically significant hypersensitivity reaction or anaphylaxis occur immediately discontinue Paxlovid og initiate apPropriate medications og/or supportive carog.

Hepatotoksicitet

Lever transaminaseforhøjelser klinisk hepatitis og gulsot er forekommet hos patienter, der modtager ritonavir. Derfor bør der udvises forsigtighed, når man administrerer paxlovid til patienter med allerede eksisterende leversygdomme leverenzym abnormiteter eller hepatitis.

Risiko for HIV-1-modstandsudvikling

Fordi Nirmatrelvir er co-administreret med Ritonavir, kan der være en risiko for HIV-1-udviklingsmodstand over for HIV-proteaseinhibitorer hos personer med ukontrolleret eller udiagnostiseret HIV-1-infektion [Se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Lægemiddelinteraktioner

Informere patienter om, at Paxlovid kan interagere med visse lægemidler og er kontraindiceret til brug med visse lægemidler; Rådgiver derfor patienter til at rapportere til deres sundhedsudbyder brugen af ​​enhver receptpligtig medicin, der ikke er receptpligtig medicin eller urteprodukter [se Boksadvarsel Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at anafylakse alvorlige hudreaktioner og andre overfølsomhedsreaktioner er rapporteret, selv efter en enkelt dosis af Paxlovid. Rådgive dem om straks at afbryde stoffet og informere deres sundhedsudbyder ved det første tegn på et hududslæt eller andre hudreaktioner vanskeligheder med at sluge eller

At trække vejret enhver hævelse, der antyder angioødem (for eksempel hævelse af læbens tunge ansigt tæthed i halsen heshed) eller andre symptomer på en allergisk reaktion [se Advarsler og forholdsregler ].

Doseringsmodifikation hos patienter med nedsat nyrefunktion

Moderat nedsat nyrefunktion

For at sikre passende dosering hos patienter med moderat nyring af nyrefunktion to gange dagligt I 5 dage [se Dosering og administration ].

Alvorlig nedsat nyrefunktion (inklusive dem, der kræver hæmodialyse)

For at sikre passende dosering hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive dem, der kræver hæmodialyse, instruerer patienter om, at de vil tage to 150 mg nirmatrelvir -tabletter med en 100 mg ritonavir -tablet sammen sammen engang on Dag 1 efterfulgt af en 150 mg nirmatrelvir tablet med en 100 mg ritonavir sammen engang daily on Dage 2-5. Instruer patienter om at tage deres dosis på omtrent samme tid hver dag. På dage, hvor patienter gennemgår hæmodialyse, instruerer dem om at tage den paxlovid -dosis efter hæmodialyse [se Dosering og administration ].

Administrationsinstruktioner

Informer patienter om at tage Paxlovid med eller uden mad på omtrent samme tid hver dag som instrueret. Rådgiv patienter om at sluge alle tabletter til paxlovid hel og ikke at tygge pause eller knuse tabletterne. Advar patienten om vigtigheden af ​​at gennemføre det fulde 5-dages behandlingskursus og fortsætte isoleringen i overensstemmelse med folkesundhedsanbefalinger for at maksimere viral clearance og minimere transmission af SARS-CoV-2. Hvis patienten går glip af en dosis af Paxlovid inden for 8 timer efter den tid, tages det normalt, at patienten skal tage den så hurtigt som muligt og genoptage den normale doseringsplan. Hvis patienten går glip af en dosis med mere end 8 timer, skal patienten ikke tage den ubesvarede dosis og i stedet tage den næste dosis på det regelmæssigt planlagte tidspunkt. Patienten skal ikke fordoble dosis for at kompensere for en ubesvaret dosis [se Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Nirmatrelvir

Karcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med Nirmatrelvir.

Nirmatrelvir was negative for mutagenic or clastogenic activity in a battery of In vitro og forgæves Assays inklusive Ames Bacterial Reverse Mutation Assay ved hjælp af S. Typhimurium og E. coli de In vitro Micronucleus -assay ved anvendelse af humane lymfoblastoid TK6 -celler og forgæves Rotte mikronukleus assays.

I en fertilitet og den tidlige embryonale udviklingsundersøgelse blev Nirmatrelvir administreret oralt til mandlige og kvindelige rotter i doser på 60 200 eller 1000 mg/kg/dag en gang dagligt fra 14 dage før parring i hele parringsfasen og fortsatte gennem GD 6 for kvinder og for i alt 32 doser for mænd. Der var ingen virkninger på fertilitets reproduktiv ydeevne eller tidlig embryonal udvikling ved doser op til 1000 mg/kg/dag, hvilket resulterede i systemisk eksponering (AUC24) ca. 5 gange højere end eksponering ved den godkendte humane dosis af Paxlovid.

Ritonavir

Karcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter er blevet udført på ritonavir. Hos hanmus på niveauer på 50 100 eller 200 mg/kg/dag var der en dosisafhængig stigning i forekomsten af ​​både adenomer og kombinerede adenomer og carcinomer i leveren. Baseret på AUC -målinger var eksponeringen i den høje dosis ca. 25 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den godkendte humane dosis af Paxlovid. Ingen kræftfremkaldende virkninger blev observeret hos kvinder ved op til den højeste dosis testede, hvilket resulterede i systemisk eksponering (AUC24) ca. 25 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den godkendte humane dosis af Paxlovid. Hos rotter doserede på niveauer på 7 15 eller 30 mg/kg/dag var der ingen kræftfremkaldende virkninger. I denne undersøgelse var eksponeringen i den høje dosis cirka 5 gange højere end eksponeringen hos mennesker ved den godkendte humane dosis af Paxlovid.

Ritonavir was found to be negative for mutagenic or clastogenic activity in a battery of In vitro og forgæves Assays inklusive Ames Bacterial Reverse Mutation Assay ved hjælp af S. Typhimurium og E. coli de mouse lymphoma assay de mouse micronucleus test og chromosomal aberration assays in human lymphocytes.

Ritonavir Produced no effects on fertility in rats at drug exposures apProximately 18 (male) og 27 (female) times higher Than de exposure in humans at de apProved human dose of Paxlovid.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Tilgængelige data om brugen af ​​Nirmatrelvir under graviditet er utilstrækkelige til at evaluere for en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moder- eller føtalresultater. Offentliggjorte observationsundersøgelser om ritonavir -brug hos gravide kvinder har ikke identificeret en stigning i risikoen for store fødselsdefekter. Published studies with ritonavir are insufficient to identify a drug associated risk of miscarriage (see Data ). There are maternal og fetal risks associated wiTh untreated COVID-19 in pregnancy (see Kliniske overvejelser ).

I en embryo-føtal udviklingsundersøgelse med Nirmatrelvir blev reduceret føtal kropsvægte efter oral administration af Nirmatrelvir til gravide kaniner observeret ved systemiske eksponeringer (AUC) ca. 11 gange højere end klinisk eksponering ved den godkendte humane dosis af Paxlovid. Ingen andre ugunstige udviklingsresultater blev observeret i dyreforgivelsesundersøgelser med Nirmatrelvir ved systemiske eksponeringer (AUC) større end eller lig med 3 gange højere end klinisk eksponering ved den godkendte humane dosis af Paxlovid (se Data ).

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser med ritonavir blev der ikke observeret noget bevis for bivirkninger Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter risikerer fødselsdefekt tab eller andre ugunstige resultater. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo-føtal risiko

Covid-19 under graviditet er forbundet med ugunstige moder- og føtalresultater inklusive Preeclampsia eclampsia for tidligt fødsel for tidlig brud på membraner venøs tromboembolisk sygdom og føtal død.

Data

Menneskelige data

Ritonavir

Baseret på potentielle rapporter til det antiretrovirale graviditetsregister for levende fødsler efter eksponering for ritonavir-holdige regimer (inklusive over 3500 levende fødsler, der blev udsat i første trimester og over 3500 levende fødsler, der blev udsat i den anden og tredje trimestere), var der ingen forskel i den samlede fødselsdefekter for ritonavir sammenlignet med baggrundsfødselsgraden på 2,7% i USA Atlanta medfødte defekter program (MACDP). Forekomsten af ​​fødselsdefekter i levende fødsler var 2,4% [95% konfidensinterval (CI): 1,9% 2,9%] efter første trimestereksponering for ritonavir-holdige regimer og 2,9% (95% CI: 2,4% 3,5%) efter anden og tredje trimestereksponering for Ritonavir-holdige regimens. Mens placentaloverførsel af ritonavir- og føtal ritonavir -koncentrationer generelt er lave detekterbare niveauer er blevet observeret i snorblodprøver og nyfødte hår.

Dyredata

Nirmatrelvir

Embryo-fosterudviklingsundersøgelser (EFD) toksicitetsundersøgelser blev udført i gravide rotter og kaniner administreret orale Nirmatrelvir-doser på op til 1000 mg/kg/dag under organogenese [på drægtighedsdage (GD) 6 til 17 i rotter og GD 7 til 19 i kaniner]. Ingen biologisk signifikante udviklingseffekter blev observeret i Rat EFD -undersøgelsen. Ved den højeste dosis på 1000 mg/kg/dag var den systemiske Nirmatrelvir -eksponering (AUC24) hos rotter ca. 9 gange højere end kliniske eksponeringer ved den godkendte humane dosis af Paxlovid. I kanin -EFD -undersøgelsen blev der observeret lavere kropsvægte (9% fald) ved 1000 mg/kg/dag i fravær af signifikante mødretoksicitetsresultater. Ved 1000 mg/kg/dag var den systemiske eksponering (AUC24) hos kaniner ca. 11 gange højere end kliniske eksponeringer ved den godkendte humane dosis af Paxlovid. Ingen andre signifikante udviklingstoksiciteter (misdannelser og embryo-føtal dødelighed) blev observeret op til den højeste dosis, der blev testet 1000 mg/kg/dag. Ingen udviklingseffekter blev observeret hos kaniner ved 300 mg/kg/dag, hvilket resulterede i systemisk eksponering (AUC24) ca. 3 gange højere end kliniske eksponeringer ved den godkendte humane dosis af Paxlovid. En før-og postnatal udvikling (PPND) undersøgelse i gravide rotter administreret orale nirmatrelvir-doser på op til 1000 mg/kg/dag fra GD 6 gennem amningsdag (LD) 20 viste ingen negative fund. Selvom der ikke blev noteret nogen forskel i kropsvægt ved fødslen, når man sammenlignede afkom født med Nirmatrelvir-behandlet kontra kontroldyr, blev der observeret et fald i afkomets kropsvægt på postnatal dag (PND) 17 (8% fald) og PND 21 (op til 7% fald) i fravær af moder-toksicitet. Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle i afkom kropsvægt fra PND 28 til PND 56. Den moderlige systemiske eksponering (AUC24) ved 1000 mg/kg/dag var ca. 9 gange højere end kliniske eksponeringer ved den godkendte humane dosis af Paxlovid. Der blev ikke observeret nogen kropsvægtændring i afkomene ved 300 mg/kg/dag, hvor moderlig systemisk eksponering (AUC24) var ca. 6 gange højere end kliniske eksponeringer ved den godkendte humane dosis af Paxlovid.

Ritonavir

Ritonavir was administered orally to pregnant rats (at 0 15 35 og 75 mg/kg/day) og rabbits (at 0 25 50 og 110 mg/kg/day) during organogenesis (on GD 6 Through 17 in rats og GD 6 Through 19 in rabbits). No evidence of teratogenicity due to ritonavir was observed in rats og rabbits at systemic exposures (AUC) 5 (rats) or 8 (rabbits) times higher Than exposure at de apProved human dose of Paxlovid. Increased incidences of early resorptions ossification delays og developmental variations as well as decreased fetal body weights were observed in rats in de presence of maternal toxicity at systemic exposures (AUC) apProximately 10 times higher Than exposure at de apProved human dose of Paxlovid. In rabbits resorptions decreased litter size og decreased fetal weights were observed at maternally toxic doses at systemic exposures greater Than 8 times higher Than exposure at de apProved human dose of Paxlovid. In a PPND study in rats administration of 0 15 35 og 60 mg/kg/day ritonavir from GD 6 Through PND 20 resulted in no developmental toxicity at ritonavir systemic exposures greater Than 10 times de exposure at de apProved human dose of Paxlovid.

Amning

Risikooversigt

Nirmatrelvir og ritonavir are present in human breast milk in small amounts (less Than 2%). In a clinical lactation study in 8 lactating women Nirmatrelvir og Ritonavir were estimated to be present in human milk at a mean weight-normalized infant daily dose of 0.16 mg/kg/day (1.8% of maternal weight-adjusted daily dose) og 0.006 mg/kg/day (0.2% of maternal weight-adjusted daily dose) respectively (see Data ).

Er amlodipin besylat ved tilbagekaldelse?

Der er ingen tilgængelige data om virkningerne af Nirmatrelvir eller Ritonavir på det ammede spædbarn eller om mælkeproduktion. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Paxlovid og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Paxlovid eller fra den underliggende moderlige tilstand. Amning af personer med Covid-19 bør følge praksis i henhold til kliniske retningslinjer for at undgå at udsætte spædbarnet for Covid-19.

Data

I en klinisk farmakokinetikundersøgelse blev 8 sunde ammende kvinder, der var mindst 12 uger efter fødslen, administreret 3 orale doser hver 12. time (stabil tilstand dosering) på 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir. Den gennemsnitlige daglige mængde Nirmatrelvir og Ritonavir blev genvundet i modermælk var henholdsvis 0,752 mg og 0,027 mg, der repræsenterede 0,13% og 0,014% af de tilsvarende administrerede daglige moderdoser (ikke justeret til vægt). Den estimerede daglige spædbarnsdosis (under forudsætning af, at det gennemsnitlige mælkeforbrug på 150 ml/kg/dag) var 0,16 mg/kg/dag og 0,006 mg/kg/dag 1,8% og 0,2% af moderens dosis for Nirmatrelvir og ritonavir.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Brug af ritonavir kan reducere effektiviteten af ​​kombinerede hormonelle prævention. Rådgiv patienter, der bruger kombinerede hormonelle præventionsmidler til at bruge en effektiv alternativ præventionsmetode eller en yderligere barriere -metode til prævention [se Lægemiddelinteraktioner ].

Pædiatrisk brug

Den optimale dosis af Paxlovid er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Paxlovid inkluderer personer 65 år og ældre, og deres data bidrager til den samlede vurdering af sikkerhed og effektivitet [se Bivirkninger og Kliniske studier ]. Of de total number of subjects in de integrated dataset consisting of EPIC-HR og EPIC-SR who were rogomized to og received Paxlovid (N=1578) 165 (10%) were 65 years of age og older og 39 (2%) were 75 years of age og older. No overall differences in safety were observed between dese subjects og younger subjects og oder reported clinical experience has not identified differences in safety between de elderly og younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Nedskærmning af nyren

Nedskrivning i nyren øger eksponeringen af ​​Nirmatrelvir, hvilket kan øge risikoen for paxlovid -bivirkninger. Ingen doseringsjustering anbefales hos patienter med mild nedsat nyrefunktion (EGFR ≥60 til <90 mL/min). Reduce de Paxlovid dosage in patients wiTh moderate renal impairment (eGFR ≥30 to <60 mL/min). Reduce de Paxlovid dose og dose frequency in patients wiTh severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) including Those requiring hemodialysis. On days when patients undergo hemodialysis de Paxlovid dose should be administered after hemodialysis [se Dosering og administration Bivirkninger og Klinisk farmakologi ]. Recepter skal specificere den numeriske dosis af hver aktiv ingrediens i Paxlovid. Udbydere skal rådgive patienter om nyredoseringsinstruktioner [se Patientinformation ].

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af Paxlovid anbefales til patienter med mild (børnepugh klasse A) eller moderat (børnepugh klasse B) levernedsættelse. Ingen farmakokinetiske eller sikkerhedsdata er tilgængelige om brugen af ​​nirmatrelvir eller ritonavir hos personer med alvorlig (børnepugh klasse C) leverafbrydelse, derfor anbefales Paxlovid ikke til brug hos patienter med alvorlig (børnepugh klasse C) leverafdækning [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Klinisk farmakologi for Paxlovid

Handlingsmekanisme

Nirmatrelvir is a severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Antiviral stof [se Mikrobiologi ].

Ritonavir is an Hiv-1 Protease inhibitor but is not active against SARS-the-2 m ^Pro . Ritonavir inhiberer den CYP3A-medierede metabolisme af Nirmatrelvir, hvilket resulterer i forøgede plasmakoncentrationer af Nirmatrelvir.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

3 gange den steady state spids plasmakoncentration (Cmax) ved den anbefalede dosis Nirmatrelvir forlænger ikke QTC -intervallet i noget klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​Nirmatrelvir/ritonavir var ens hos raske forsøgspersoner og hos personer med mild til moderat covid-19.

Nirmatrelvir AUC increased in a less Than dose Proportional manner over a single dose range from 250 mg to 750 mg (0.83 to 2.5 times de apProved recommended dose) og multiple dose range from 75 mg to 500 mg (0.25 to 1.67 times de apProved recommended dose) when administered in combination wiTh 100 mg ritonavir.

Nirmatrelvir steady state was achieved on Day 2 following administration of de apProved recommended dosage og de mean accumulation ratio was apProximately 2-fold.

De farmakokinetiske egenskaber af Nirmatrelvir/ritonavir vises i tabel 3.

Tabel 3: Farmakokinetiske egenskaber af Nirmatrelvir og Ritonavir hos raske emner

De forudsagte dag 5 Nirmatrelvir-eksponeringsparametre hos voksne personer med mild til moderat Covid-19, der blev behandlet med Paxlovid i EPIC-HR, er vist i tabel 4.

Tabel 4: Forudsagt dag 5 Nirmatrelvir eksponeringsparametre efter administration af Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg to gange dagligt i personer med mild til moderat covid-19

Effekt af mad

Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken i Nirmatrelvir efter administration af et højt fedtindhold måltid (800-1000 kalorier; 50% fedt) til raske forsøgspersoner.

Specifikke populationer

Der var ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken i Nirmatrelvir baseret på alder (18 til 86 år) køn eller race/etnicitet.

Pædiatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​Nirmatrelvir/ritonavir hos patienter, der er mindre end 18 år gammel, er ikke etableret.

maldiverne rejseplan

Patienter med nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af ​​Nirmatrelvir hos personer med nedsat nyrefunktion efter administration af en enkelt oral dosis af Nirmatrelvir 100 mg (NULL,33 gange den godkendte anbefalede dosis), der blev administreret med ritonavir 100 mg, blev bestemt. Sammenlignet med sunde kontroller uden nedsat nyrefunktion var Cmax og AUC fra Nirmatrelvir hos personer med mild nedsat nyrefunktion 30% og 24% højere hos personer med moderat nyrefunktion var 38% og 87% højere og hos personer med alvorlig nyrefunktion var 48% og 204% højere.

Farmakokinetikken af ​​Nirmatrelvir hos personer med mild til moderat Covid-19 og alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR <30 mL/min) eider requiring intermittent hemodialysis (n=12) or not requiring hemodialysis (n=2) were evaluated after administration of 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir engang on Dag 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir engang daily on Dage 2-5 for a total of 5 doses.

The administration of 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once on Day 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir once daily on Days 2-5 in subjects with severe renal impairment either requiring intermittent hemodialysis or not requiring hemodialysis resulted in comparable exposures on Day 1 and at steady-state (AUC0-24 and Cmax) sammenlignet med dem, der blev observeret hos personer med normal nyrefunktion, der modtog 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir to gange dagligt i 5 dage. Under en 4-timers hæmodialysesession blev ca. 6,9% af Nirmatrelvir-dosis ryddet gennem dialyse. Hæmodialyse -clearance var 1,83 l/h.

Patienter med nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken i Nirmatrelvir var ens hos patienter med moderat (børne-pugh klasse B) leverdæmpning sammenlignet med raske forsøgspersoner efter administration af en enkelt oral dosis af Nirmatrelvir 100 mg (NULL,33 gange den godkendte anbefalede dosis) co-administreret med ritonavir 100 mg. Virkningen af ​​alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh klasse C) på farmakokinetikken i Nirmatrelvir eller Ritonavir er ikke undersøgt.

Kliniske medikamentinteraktionsundersøgelser

Tabel 5 beskriver virkningen af ​​andre lægemidler på Cmax og AUC af Nirmatrelvir.

Tabel 5: Effekten af ​​andre lægemidler på de farmakokinetiske parametre for Nirmatrelvir

Tabel 6 beskriver virkningen af ​​Nirmatrelvir/ritonavir på Cmax og AUCINF af andre lægemidler.

Tabel 6: Effekt af Nirmatrelvir/Ritonavir på farmakokinetik af andre lægemidler

In vitro -undersøgelser

Cytochrome P450 (CYP) enzymer

• Nirmatrelvir is a reversible og time-dependent inhibitor of CYP3A but not an inhibitor CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 or CYP2D6. Nirmatrelvir is an inducer of CYP2B6 2C8 2C9 og 3A4 but dere is minimal risk for pharmacokinetic interactions arising from induction of dese CYP enzymes at de Proposed derapeutic dosog.
• Ritonavir is a substrate of CYP2D6 og CYP3A. Ritonavir is an inducer of CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2B6 og CYP3A.

Transportersystemer

Nirmatrelvir is an inhibitor of P-gp og OATP1B1. Nirmatrelvir is a substrate for P-gp but not BCRP MATE1 MATE2K NTCP OAT1 OAT ₂ OAT3 oktober 1. oktober ₂ PEPT1 OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 eller OATP4C1.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Nirmatrelvir is a peptidomimetic inhibitor of de SARS-CoV-2 main Protease (M ^Pro ) kaldet også 3C-lignende protease (3ClPro) eller ikke-strukturelt protein 5 (NSP5) protease. Inhibering af SARS-CoV-2 m ^Pro gør det ude af stand til at behandle de virale polyproteiner PP1A og PP1AB, der forhindrer viral replikation. Nirmatrelvir inhiberede aktiviteten af ​​rekombinant SARS-cov-2 m ^Pro I et biokemisk assay med en KI -værdi på 3,1 nm og en IC ₅₀ værdi på 19,2 nm. Nirmatrelvir viste sig at binde direkte til SARS-CoV-2 m ^Pro Aktivt sted ved røntgenkrystallografi.

Antiviral aktivitet

Cellekultur antiviral aktivitet

Nirmatrelvir exhibited Antiviral activity against SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 isolate) infection of differentiated normal human bronchial epidelial (dNHBE) cells wiTh Ec ₅₀ og Ec90 values of 62 nM (31 ng/mL) og 181 nM (90 ng/mL) respectively after 3 days of drug exposurog.

Den antivirale aktivitet af Nirmatrelvir mod Omicron-undervarianterne Ba.2 Ba.2.12.1 Ba.4 Ba.4.6 Ba.5 BF.7 Bq.1 Bq.1.11 XBB.1.5 Eg.5 og Jn.1 blev vurderet i VERO E6-TMPRSS2-celler i tilstedeværelsen af ​​A P-GPITH. Nirmatrelvir havde en median EC ₅₀ Værdien på 88 nm (række ₅₀ Værdifoldning ændres ≤1,8 i forhold til USA-WA1/2020-isolatet.

Derudover blev den antivirale aktivitet af Nirmatrelvir mod SARS-CoV-2 alpha beta gamma delta Lambda Mu og Omicron Ba.1-varianter vurderet i Vero E6 P-gp knockout-celler. Nirmatrelvir havde en median EC ₅₀ værdi på 25 nm (rækkevidde: 16-141 nm). Beta -varianten var den mindst modtagelige variant testet med en EC ₅₀ Værdifoldændring på 3,7 i forhold til USA-WA1/2020. De andre varianter havde EF ₅₀ Værdifoldning ændres ≤1,1 i forhold til USA-WA1/2020.

Klinisk antiviral aktivitet

I klinisk forsøgs episk-HR, som tilmeldte forsøgspersoner, der primært var inficeret med SARS-CoV-2-delta-varianten Paxlovid-behandling, var forbundet med en 0,83 log10-kopier/ml større medianfald i virale RNA-udgrebsniveauer i nasopharyngeal prøver gennem dag 5 (MITT1-analyse satte alle behandlede emner med onset af symptomer ≤ 5 dage, som ved baseline modtog eller forventede, at de blev forventet COV, blev COV til at modtage COD, der blev forventet COV, blev forventet COV til COV, hvoraf de blev 19999999992999 terapeutisk mAb -behandling); Lignende resultater blev observeret i MITT2 -analysesættet (alle behandlede personer med begyndelse af symptomer ≤5 dage). I EPIC-SR-forsøget, der omfattede forsøgspersoner, der var inficeret med SARS-COV-2-delta (79%) eller Omicron (19%) varianter, var Paxlovid-behandling forbundet med en 1,05 log10-kopier/ml større medianfald i viral RNA-udgødningsniveauer i nasopharyngeal prøver gennem dag 5 med lignende fald observeret i emner inficeret med partanta eller omicron-variants. Graden af ​​reduktion i virale RNA-niveauer i forhold til placebo efter 5 dages paxlovid-behandling var ens mellem ikke-vaccinerede højrisiko-individer i EPIC-HR og vaccinerede højrisikopersoner hos EPIC-SR.

Antiviral modstand

I cellekultur og biokemiske assays

SARS-the-2 m ^Pro Rester, der potentielt er forbundet med Nirmatrelvir-resistens, er blevet identificeret ved hjælp af en række metoder, herunder SARS-CoV-2-modstandsudvælgelsestest af rekombinante SARS-CoV-2-vira med M ^Pro Substitutioner og biokemiske assays med rekombinant SARS-cov-2 m ^Pro indeholdende aminosyresubstitutioner. Tabel 7 angiver m ^Pro substitutioner og kombinationer af m ^Pro Substitutioner, der er observeret i SARS-COV-2 under Nirmatrelvir-selektivt tryk i cellekultur. Individuel m ^Pro Substitutioner er anført uanset om de forekom alene eller i kombination med andre m ^Pro substitutioner. Bemærk, at m ^Pro S301P og T304I Substitutioner overlapper P6- og P3-positionerne i NSP5/NSP6-spaltningsstedet placeret på C-terminalen af ​​M ^Pro . Substitutioner på andre m ^Pro Spaltningssteder har ikke været forbundet med Nirmatrelvir -resistens i cellekultur. Den kliniske betydning af disse substitutioner er ukendt.

Tabel 7: SARS-CoV-2 m ^Pro Aminosyresubstitutioner valgt af Nirmatrelvir i cellekultur ^a

Tabel 8 angiver m ^Pro substitutioner og kombinationer af m ^Pro Substitutioner, der har vist sig at reducere Nirmatrelvir-aktiviteten ≥3 gange (baseret på IC ₅₀ eller KI-værdier) i biokemiske assays ved hjælp af rekombinante SARS-cov-2 m ^Pro . Bemærk, at disse m ^Pro Substitutioner blev laboratorie konstrueret, og de fleste blev ikke observeret i paxlovid-behandlede forsøgspersoner i kliniske forsøg. Derudover er de fleste af disse substitutioner ikke observeret i kliniske isolater eller er blevet observeret i henhold til offentlig sekvensdatabaser, men med globale kumulative frekvenser ≤0,002%. Således er den kliniske relevans af disse substitutioner uklar. Følgende m ^Pro substitutioner og kombinationer af m ^Pro Substitutioner opstod i cellekultur i nærvær af Nirmatrelvir, men tildelte <3-fold reduced nirmatrelvir activity in biochemical assays: T ₂ 1i S46F L50F P108S T135I C160F T169I V186A A191V A193P P252L S301P T304I T ₂ 1i T304I og L50F T304i.

Tabel 8: SARS-CoV-2 m ^Pro Aminosyresubstitutioner, der reducerer Nirmatrelvir-aktivitet = 3 gange i biokemiske assays

I kliniske forsøg

Behandling-opstående substitutioner blev evalueret blandt personer i kliniske forsøg EPIC-HR/SR med sekvensdata tilgængelige ved både basislinje- og post-baseline-besøg (n = 907 Paxlovid-behandlede personer N = 946 placebo-behandlede personer). SARS-CoV-2 m ^Pro Aminosyreændringer blev klassificeret som paxlovid-behandlingsvindstitutioner, hvis de forekom ved den samme aminosyreposition hos 3 eller flere paxlovid-behandlede individer og var ≥2,5 gange mere almindelige hos paxlovid-behandlede personer end placebo-behandlede individer. Følgende Paxlovid-behandlingsvækst m ^Pro Substitutioner blev observeret: T98i/r/del (n = 4) E166V (n = 3) og W207L/R/Del (n = 4). I biokemiske assays påvirkede T98I- og W207L/R -substitutioner ikke Nirmatrelvir -aktivitet (KI -værdifoldændringer var henholdsvis 0,3 og 0,7/0,3), mens E166V -substitutionen (som forekommer ved en M ^Pro -nirmatrelvir kontaktrester) Reduceret Nirmatrelvir-aktivitet 187-7700 gange. Inden for m ^Pro Spaltningssteder Følgende paxlovid-behandlingsvindstitutioner blev observeret: A5328S/V (n = 7) og S6799A/P/Y (n = 4). Disse spaltningsstedets substitutioner var ikke forbundet med co-forekomsten af ​​nogen specifik m ^Pro substitutioner. I en cellekultur Replicon Assay påvirkede A5328S/V og S6799A -substitutioner ikke Nirmatrelvir -aktivitet (EC ₅₀ Ændringer i værdi fold var henholdsvis 0,3/0,2 og 0,7).

Ingen af ​​de behandlingsmæssige udskiftninger, der er anført ovenfor i m ^Pro eller m ^Pro Spaltningssteder forekom i paxlovid-behandlede emner, der oplevede hospitalisering. Den kliniske betydning af disse substitutioner er således ukendt.

Viralt RNA-rebound og behandlingsvækstsubstitutioner

Epic-HR og EPIC-SR var ikke designet til at evaluere Covid-19-rebound; Undersøgelsesanalyser blev udført for at vurdere forholdet mellem Paxlovid -anvendelse og rebound i virale RNA -kaste niveauer.

Postbehandlingsstigninger i SARS-COV-2 RNA-kaste niveauer i nasopharyngeal prøver blev observeret på dag 10 og/eller dag 14 i en undergruppe af paxlovid og placebo-modtagere hos episke-HR og EPIC-SR uanset covid-19 symptomer. Hyppigheden af ​​detektion af viral RNA-rebound efter behandling varierede afhængigt af analyseparametre, men var generelt ens blandt paxlovid- og placebo-modtagere. En lignende eller mindre procentdel af placebo -modtagere sammenlignet med Paxlovid -modtagere havde nasopharyngeal virale RNA -resultater

I EPIC-HR på 59 Paxlovid-behandlede forsøgspersoner identificeret med viral RNA-rebound efter behandling og med tilgængelige virale sekvensdata-behandlings-opstande i m ^Pro Potentielt reduktion af Nirmatrelvir -aktivitet blev påvist hos 2 (3%) forsøgspersoner inklusive E166V i 1 emne og T304i i 1 emne. Begge forsøgspersoner havde virale RNA -kaste niveauer

Viral RNA-rebound efter behandling var ikke forbundet med det primære kliniske resultat af COVID-19-relateret hospitalisering eller død af enhver årsag gennem dag 28 efter det enkelte 5-dages forløb af Paxlovid-behandling. Den kliniske relevans af efterbehandlingsstigninger i viralt RNA efter paxlovid eller placebo-behandling er ukendt.

Krydsresistens

Krydsresistens forventes ikke mellem Nirmatrelvir og Remdesivir eller andre anti-sars-cov-2-agenter med forskellige handlingsmekanismer (dvs. agenter, der ikke er m ^Pro hæmmere).

Kliniske studier

Effektivitet hos personer med høj risiko for progression til svær Covid-19 (Epic-HR)

EPIC-HR (NCT04960202) var en fase 2/3 randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg i ikke-hospitaliserede symptomatiske voksne personer med et laboratorium bekræftet diagnose af SARS-CoV-2-infektion. Eligible subjects were 18 years of age and older with at least 1 of the following risk factors for progression to severe disease: diabetes overweight (BMI > 25) chronic lung disease (including asthma) chronic kidney disease current smoker immunosuppressive disease or immunosuppressive treatment cardiovascular disease hypertension sickle cell disease neurodevelopmental disorders active cancer medically-related technological dependence or were 60 years of age og ældre uanset komorbiditeter. Personer med COVID-19-symptomdebut på ≤5 dage blev inkluderet i undersøgelsen. Personer blev randomiseret (1: 1) for at modtage paxlovid (Nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) eller placebo oralt hver 12. time i 5 dage. Retssagen udelukkede individer med en historie med tidligere covid-19-infektion eller vaccination og udelukkede individer, der tog medicin med klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Paxlovid. Det primære effektendepunkt var andelen af ​​personer med COVID-19-relateret indlæggelse eller død af enhver årsag gennem dag 28. Analysen blev udført i den modificerede intentioner til behandling (MITT) -analysesæt [alle behandlede personer med begyndelse af symptomer ≤3 dage, der ved baseline ikke modtog Nor-analysen (MIT-analyse af MITT1-analysen (MITT1-analyse (MITT1-analyse (All Beayting SubosaSe Substition Subosics (MITT1-analyse (All Treated Subospersoner) med begyndelsen af ​​symptomer ≤5 dage, som ved baseline ikke modtog eller forventedes at modtage COVID-19 terapeutisk MAb-behandling) og MITT2-analysesættet (alle behandlede personer med symptomdebut ≤5 dage).

I alt 2113 forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage enten Paxlovid eller placebo. Ved baseline -middelalderen var 45 år; 51% var mandlige; 71% var hvide 15% var asiatiske 9% var amerikanske indiske eller Alaska indfødte 4% var sorte eller afroamerikanske og 1% manglede eller ukendte; 41% var latinamerikanske eller latino; 67% af forsøgspersoner havde indtræden af ​​symptomer ≤3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; 49% af forsøgspersoner var serologiske negative ved baseline; Den gennemsnitlige (SD) baseline virale RNA i nasopharyngeal prøver var 4,71 log10 -kopier/ml (NULL,89); 27% af forsøgspersoner havde en baseline viral RNA på ≥10^7 (log10 -kopier/ml); 6% af forsøgspersoner modtog eller forventedes at modtage COVID-19 terapeutisk monoklonal antistofbehandling på tidspunktet for randomisering og blev udelukket fra MITT- og MITT1-analyserne.

De baseline -demografiske og sygdomsegenskaber blev afbalanceret mellem Paxlovid og placebogrupper.

Proportionerne af forsøgspersoner, der afbrød behandlingen på grund af en bivirkning, var 2,0% i Paxlovid -gruppen og 4,2% i placebogruppen.

Hvor effektiv er prolia for osteoporose

Tabel 9 giver resultater af det primære slutpunkt i MITT1 -analysepopulationen. For det primære slutpunkt var den relative risikoreduktion i MITT1 -analysepopulationen for Paxlovid sammenlignet med placebo 86% (95% CI: 72% 93%).

Tabel 9: Covid-19-relateret indlæggelse eller død af enhver årsag gennem dag 28 hos ikke-hospitaliserede voksne med Covid-19 (MITT1-analysesæt): Epic-HR

Konsistente resultater blev observeret i MITT- og MITT2 -analysepopulationer.

Lignende tendenser er blevet observeret på tværs af undergrupper af forsøgspersoner (se figur 1).

Figur 1: Undergruppeanalyse af voksne med Covid-19 doseret inden for 5 dage efter symptomdebut med COVID-19-relateret hospitalisering eller død af enhver årsag gennem dag 28: Epic-HR

Forkortelser: BMI = kropsmasseindeks; Covid-19 = coronavirus sygdom 2019; mAb = monoklonalt antistof; MITT = modificeret intention-to-treat; SARS-CoV-2 = alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2. n = antal individer i kategorien af ​​analysesættet. Alle kategorier er baseret på MITT1-befolkning undtagen for Covid-19 MAb-behandling, der er baseret på MITT2-population. Seropositivitet blev defineret, hvis resultaterne var positive i enten Elecsys anti-sars-cov-2 S eller Elecsys anti-sars-cov-2 (N) assay. Forskellen mellem proportioner i de 2 behandlingsgrupper og dets 95% konfidensinterval baseret på normal tilnærmelse af dataene er præsenteret.

Blandt forsøgspersoner, der var SARS-CoV-2 seropositive ved baseline 1/490 (NULL,2%) Paxlovid-modtagere mod 8/479 (NULL,7%) placebo-modtagere opfyldte det primære slutpunkt for COVID-19-relaterede hospitalisering eller død af enhver årsag gennem dag 28 [reduktion i forhold til placebo -1,47%(-2,70%-0,25%).

Forsøg i ikke-vaccinerede personer uden en risikofaktor for progression til svær COVID-19 eller forsøgspersoner, der er fuldt vaccineret mod Covid-19 med mindst en faktor for progression til svær Covid-19 (EPIC-SR)

Paxlovid is not indicated for de treatment of COVID-19 in patients wiThout a risk factor for Progression to severe COVID-19.

EPIC-SR (NCT05011513) var en fase 2/3 randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg i ikke-hospitaliserede symptomatiske voksne personer med et laboratorium bekræftet diagnose af SARS-CoV-2-infektion. Kvalificerede forsøgspersoner var 18 år eller ældre med Covid-19-symptomindtræden på ≤5 dage, der var i standardrisiko for progression til svær sygdom. Forsøget omfattede tidligere ikke-vaccinerede personer uden risikofaktorer for progression til alvorlig sygdom eller individer, der er fuldt vaccineret mod Covid-19 (dvs. afsluttet en primær vaccination serie) med mindst 1 af risikofaktorerne for progression til svær sygdom som defineret i Epic-HR. Gennem 19 december 2021 blev Data Cutoff i alt 1075 forsøgspersoner randomiseret (1: 1) for at modtage Paxlovid eller placebo oralt hver 12. time i 5 dage; Af disse 59% var fuldt vaccinerede personer med høj risiko.

Det primære slutpunkt i dette forsøg er forskellen i tid til vedvarende lindring af alle målrettede COVID-19-tegn og symptomer gennem dag 28 blandt Paxlovid versus placebo-modtagere ikke opfyldt.

I en sonderende analyse af undergruppen af ​​fuldt vaccinerede forsøgspersoner med mindst 1 risikofaktor for progression til svær sygdom blev der observeret en ikke-statistisk signifikant numerisk reduktion i forhold til placebo for det sekundære slutpunkt for COVID-19-relateret hospitalisering eller død af enhver årsag gennem dag 28.

Profylakse-forsøg efter eksponering

Paxlovid is not indicated for de post-exposure Prophylaxis of COVID-19.

I et dobbeltblind dobbelt-dummy placebo-kontrolleret forsøg effektiviteten af ​​Paxlovid, når den blev administreret i 5 eller 10 dage som profylakse efter eksponering af Covid-19, blev evalueret. Kvalificerede forsøgspersoner var asymptomatiske voksne 18 år og ældre, som var SARS-CoV-2 negative ved baseline, og som boede i den samme husstand med symptomatiske individer med en nylig diagnose af SARS-COV-2. I alt 2736 forsøgspersoner blev randomiseret (1: 1: 1) for at modtage Paxlovid oralt hver 12. time i 5 dage paxlovid oralt hver 12. time i 10 dage eller placebo.

Det primære slutpunkt for denne prøve blev ikke opfyldt. Det primære endepunkt var risikoreduktionen mellem 5-dages og 10-dages paxlovid-regimer mod placebo i andelen af ​​personer, der udviklede RT-PCR eller rotte-bekræftet symptomatisk SARS-COV-2-infektion gennem dag 14, der havde et negativt SARS-COV-2 RT-PCR-resultat ved baseline. Andelen af ​​emner, der havde begivenheder gennem dag 14, var 2,6% for det 5-dages Paxlovid-regime 2,4% for det 10-dages Paxlovid-regime og 3,9% for placebo. Der var ikke en statistisk signifikant risikoreduktion versus placebo for hverken den 5-dages eller 10-dages Paxlovid-regime.

Patientinformation til Paxlovid

Paxlovid
(Pax-Lo-VID)
(Nirmatrelvir tabletter; Ritonavir-tabletter) co-pakket til mundtlig brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Paxlovid?

Paxlovid can interact wiTh oder medicines causing severe or life-Threatening side effects or deaTh. It is important to know de medicines That should not be taken wiTh Paxlovid.

Tag ikke paxlovid, hvis:

• Du tager et af følgende medicin:
  • Alfuzosin
  • amiodarone
  • Apalutami
  • Carbamazepin
  • Colchicine
  • Dihydroergotamine
  • Dronedarone
  • Eletriptan
  • Eplerenone
  • Ergotamine
  • finerenone
  • FLECAINIDE
  • Flibanser
  • Ivabradine
  • Lomitapid
  • lovastatin
  • Lumacoftor/Ivacaftor
  • lurasidon
  • Methylergonovine
  • Midazolam (oral)
  • Naloxegol
  • Phenobarbital
  • Phable
  • Pimozide
  • primidon
  • propafenon
  • Quinidin
  • Ranolazine
  • Rifampin
  • Rifapentine
  • St. John's Word (Hypericum perforatum)
  • Sildenafil (Revatio®) for pulmonary arterial Hypertension
  • Silodosin
  • Simvastatin
  • Tolvaptan
  • Triazolam
  • Ubrogepant
  • Voclosporin

Dette er ikke de eneste medicin, der kan forårsage alvorlige eller livstruende bivirkninger, hvis de tages med Paxlovid.

Paxlovid may increase or decrease de levels of multiple oder medicines. It is very important to tell your healThcare Provider about all of de medicines you are taking because additional laboratory tests or changes in de dose of your oder medicines may be necessary during treatment wiTh Paxlovid. Your healThcare Provider may also tell you about specific symptoms to watch out for That may indicate That you need to stop or decrease de dose of some of your oder medicines.

• Du er allergisk over for Nirmatrelvir ritonavir eller nogen af ​​ingredienserne i Paxlovid. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Paxlovid. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Paxlovid? For tegn og symptomer på allergiske reaktioner.

Hvad er Paxlovid?

Paxlovid is a prescription medicine used to treat mild-to-moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) in adults who are at high risk for Progression to severe COVID-19 including hospitalization or deaTh.

Paxlovid is not apProved for use as pre-exposure or post-exposure treatment for prevention of COVID-19.

Før du tager Paxlovid, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har nyreproblemer. Du har muligvis brug for en anden dosis Paxlovid.
• Har leverproblemer inklusive hepatitis.
• Har human immundefektvirus 1 (HIV-1) infektion. Paxlovid kan føre til, at nogle HIV-1-medicin ikke fungerer så godt i fremtiden.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Paxlovid kan skade din ufødte baby. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du er, eller hvis du bliver gravid.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Paxlovid kan passere ind i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby under behandling med Paxlovid.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

• Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Paxlovid med andre medicin.
• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Paxlovid.
• Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du tager kombineret fødselsbekæmpelse (hormonel prævention). Paxlovid may affect how your Hormonelle prævention work. Females who are able to become pregnant should use anoder effective alternative form of contraception or an additional barrier meThod of contraception during treatment wiTh Paxlovid. Talk to your healThcare Provider if you have any questions about contraceptive meThods That might be right for you.

Hvordan skal jeg tage Paxlovid?

• Tag Paxlovid nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det.
• Paxlovid consists of 2 medicines: nirmatrelvir tablets og ritonavir tablets. The 2 medicines are taken togeder 2 times each day for 5 days.
  • Nirmatrelvir is an oval pink tablet.
  • Ritonavir is a white or off-white tablet.
• Paxlovid is available in 2 Dosispakkes (see Figur a og B below). Your healThcare Provider will prescribe de Paxlovid Dosispakke That is right for you.
• Hvis du har nyresygdom, kan din sundhedsudbyder ordinere en lavere dosis (se figur B). Tal med din sundhedsudbyder for at sikre dig, at du modtager den rigtige dosispakke.

Hvis du er ordineret Paxlovid 300 mg; 100 mg dosispakke: Hver dosis indeholder 3 tabletter

Figur a

Hvordan man tager Paxlovid 300 mg; 100 mg dosispakke

Tag de 2 lyserøde Nirmatrelvir-tabletter og hvid til off-white ritonavir tablet sammen gange om dagen (om morgenen og ved sengetid).

Hvis du er ordineret Paxlovid 150 mg; 100 mg dosispakke: Hver dosis indeholder 2 tabletter

Tal b

Hvordan man tager paxlovid 150 mg; 100 mg dosispakke

Tag den 1 lyserøde Nirmatrelvir-tablet og hvid til off-white ritonavir tablet sammen gange om dagen (om morgenen og ved sengetid).

• Fjern ikke dine Paxlovid -tabletter fra blisterkortet, før du er klar til at tage din dosis.
  • Tag din første dosis af Paxlovid om morgenen eller ved sengetid afhængigt af hvornår du henter din recept eller som din sundhedsudbyder fortæller dig det.
  • Tag alle tabletter fra dit blisterkort på samme tid som en dosis.
• Sluk tabletterne hele. Tyg ikke pause eller knus tabletterne.
• Tag Paxlovid med eller uden mad.
• Stop ikke med at tage Paxlovid uden at tale med din sundhedsudbyder, selvom du har det bedre.
• Hvis du går glip af en dosis af Paxlovid inden for 8 timer efter den tid, tages det normalt, tage det, så snart du husker det. Hvis du går glip af en dosis med mere end 8 timer, skal du springe over den ubesvarede dosis og tage den næste dosis på din regelmæssige tid. Tag ikke 2 doser Paxlovid på samme tid.
• Hvis du tager for meget Paxlovid, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.
• Hvis du tager en ritonavir- eller cobicistat-indeholdende medicin til behandling af hepatitis C eller HIV-1-infektion, skal du fortsætte med at tage din medicin som foreskrevet af din sundhedsudbyder.

Tal med din sundhedsudbyder, hvis du ikke har det bedre, eller hvis du føler dig værre efter 5 dage.

Hvad er de mulige bivirkninger af Paxlovid?

Paxlovid may cause serious side effects including:

• Allergiske reaktioner inklusive alvorlige allergiske reaktioner (anafylaksi) har sket under behandling med Paxlovid. Stop med at tage Paxlovid og få medicinsk hjælp med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer på en allergisk reaktion:
  • Skinudslæt bikuberblister eller skrælende hud
  • Smertefulde sår eller mavesår i mund næsehalsen eller kønsområdet
  • Hævelse af munden læber tunge eller ansigt
  • Problemer med at sluge eller trække vejret
  • Throat tightness
  • heshed
• Leverproblemer. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende tegn og symptomer på leverproblemer under behandling med Paxlovid:
  • Tab af appetit
  • gulning af din hud og det hvide af øjne
  • Mørkfarvet urin
  • Blegfarvet afføring
  • kløende hud
  • Maveområde (abdominal) smerte

De mest almindelige bivirkninger af Paxlovid inkluderer: ændret følelse af smag og diarré.

Andre mulige bivirkninger inkluderer:

• hovedpine
• opkast
• mavesmerter
• kvalme
• højt blodtryk
• føler mig generelt uvel

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Paxlovid. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Paxlovid?

• Opbevar Paxlovid ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold Paxlovid og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Paxlovid.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Paxlovid til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Paxlovid til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om mere information om Paxlovid, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Paxlovid?

Aktiv ingrediens: Nirmatrelvir og Ritonavir

Nirmatrelvir inactive ingredients: colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium lactose monohydrate microcrystalline cellulose og sodium stearyl fumaratog. Film-coating contains: hydroxy Propyl meThylcellulose iron oxide red polyeThylene glycol og titanium dioxidog.

Ritonavir inactive ingredients: vandfri dibasisk calciumphosphatkolloidal siliciumdioxid copovidon natriumstearylfumarat og sorbitan monolaurat. Filmbelægningen kan indeholde: kolloidal vandfri silicakolloidal siliciumdioxidhydroxypropylcellulose hypromellose polyethylenglycol polysorbat 80 talkum og titandioxid.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.