Evighed

ADVARSEL

Venstre ventrikulær dysfunktion og embryo-føtal toksicitet

• Venstre ventrikulær dysfunktion: Perjeta kan resultere i subklinisk og klinisk hjertefejl, der manifesterer sig som nedsat LVEF og CHF. Evaluer hjertefunktion før og under behandlingen. Afbryd Perjeta -behandling for et bekræftet klinisk signifikant fald i venstre ventrikulær funktion [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].
• Embryo-føtal toksicitet: Eksponering for perjeta kan resultere i embryo-føtal død og fødselsdefekter. Rådgive patienter om disse risici og behovet for effektiv prævention [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Beskrivelse for evig

Pertuzumab er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof, der er målrettet mod det ekstracellulære dimeriseringsdomæne (underdomæne II) af den humane epidermale vækstfaktorreceptor 2 -protein (HER2). Pertuzumab produceres ved rekombinant DNA -teknologi i en pattedyrcelle (kinesisk hamster æggestokkekultur, der kan indeholde antibiotikum gentamicin. Gentamicin kan ikke påvises i det endelige produkt. Pertuzumab har en omtrentlig molekylvægt på 148 kDa.

Perjeta -injektion er en steril klar til lidt opalescent farveløs til lysbrun væske til intravenøs infusion. Hvert agebrugshætteglas indeholder 420 mg pertuzumab i en koncentration på 30 mg/ml i 20 mM l-histidinacetat (pH 6,0) 120 mM saccharose og 0,02% polysorbat 20.

USSES til PERJETA

Metastatisk brystkræft (MBC)

Perjeta er indikeret til brug i kombination med trastuzumab og docetaxel til behandling af patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft, som ikke har modtaget forudgående anti-HER2-terapi eller Kemoterapi for metastatisk sygdom [se Dosering og administration og Kliniske studier ].

Tidlig brystkræft (EBC)

Perjeta er indikeret til brug i kombination med trastuzumab og kemoterapi til

• Den neoadjuvansbehandling af patienter med HER2-positiv lokalt avanceret inflammatorisk eller tidlig fase brystkræft (enten større end 2 cm i diameter eller node-positiv) som en del af et komplet behandlingsregime for tidlig brystkræft [se Dosering og administration og Kliniske studier ].
• Adjuvansbehandlingen af ​​patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft med stor risiko for gentagelse [se Dosering og administration og Kliniske studier ].

Dosering til Pervo

Patientudvælgelse

Vælg patienter baseret på HER2 -proteinoverekspression eller HER2 -genforstærkning i tumorprøver [se Indikationer og brug og Kliniske studier ]. Assessment of Her2 protein overexpression og Her2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast cancer by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of Her2 protein overexpression og Her2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Forkert assay -ydeevne inklusive anvendelse af suboptimalt fast vævssvigt til at anvende specificerede reagensafvigelse fra specifikke assayinstruktioner og manglende inkludering af passende kontroller til assayvalidering kan føre til upålidelige resultater.

Anbefalede doser og tidsplaner

Den indledende dosis af perjeta er 840 mg administreret som en 60-minutters intravenøs infusion fulgt hver 3. uge af en dosis på 420 mg indgivet som en intravenøs infusion over 30 til 60 minutter.

Når den administreres med Perjeta, er den anbefalede indledende dosis af trastuzumab 8 mg/kg administreret som en 90-minutters intravenøs infusion, der blev fulgt hver 3. uge med en dosis på 6 mg/kg administreret som en intravenøs infusion over 30 til 90 minutter.

Når den administreres med Perjeta, er den anbefalede indledende dosis af trastuzumab hyaluronidaseoysk 600 mg/10000 enheder (600 mg trastuzumab og 10000 enheder hyaluronidase) administreret subkutant over ca. 2 til 5 minutter en gang hver tredje uge af patientens kropsvægt.

Perjeta trastuzumab eller trastuzumab Hyaluronidase-Oysk og taxan skal administreres sekventielt. Perjeta og trastuzumab eller trastuzumab Hyaluronidase-Oysk kan gives i enhver rækkefølge. Taxan skal administreres efter perjeta og trastuzumab eller trastuzumab hyaluronidase-oysk. En observationsperiode på 30 til 60 minutter anbefales efter hver perjeta-infusion og inden påbegyndelse af en efterfølgende administration af trastuzumab eller trastuzumab hyaluronidase-ooke eller taxan [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hos patienter, der modtager et anthracyclin-baseret regime perjeta og trastuzumab eller trastuzumab Hyaluronidase-Oysk, skal administreres efter afslutningen af ​​anthracyclinen.

Metastatisk brystkræft (MBC)

Når den administreres med perjeta, er den anbefalede indledende dosis af docetaxel 75 mg/m² administreret som en intravenøs infusion. Dosis kan eskaleres til 100 mg/m², der administreres hver 3. uge, hvis den indledende dosis tolereres godt.

Neoadjuvant behandling af brystkræft

Perjeta skal administreres hver 3. uge i 3 til 6 cyklusser som en del af et af følgende behandlingsregimer for tidlig brystkræft [se Kliniske studier ]:

• Fire præoperative cyklusser af Perjeta i kombination med trastuzumab eller trastuzumab hyaluronidase-ooke og docetaxel efterfulgt af 3 postoperative cyklusser af fluorouracil epirubicin og cyclophosphamid (FEC) som angivet i neosfæren
• Tre eller fire præoperative cyklusser af FEC alene efterfulgt af 3 eller 4 præoperative cyklusser af perjeta i kombination med docetaxel og trastuzumab eller trastuzumab hyaluronidase-mosk som angivet i henholdsvis Tryphaena og Berenice
• Seks præoperative cyklusser af perjeta i kombination med docetaxel carboplatin og trastuzumab (TCH) eller trastuzumab hyaluronidase-oke (eskalering af docetaxel over 75 mg/m² anbefales ikke) som angivet i tryphaena
• Fire præoperative cyklusser af dosis-tæt doxorubicin og cyclophosphamid (DDAC) alene efterfulgt af 4 præoperative cyklusser af perjeta i kombination med paclitaxel og trastuzumab eller trastuzumab hyaluronidase-ooke som givet i berenice

Efter operation bør patienter fortsat modtage perjeta og trastuzumab eller trastuzumab Hyaluronidase-Oysk for at gennemføre 1 års behandling (op til 18 cykler).

Adjuvansbehandling af brystkræft

Perjeta skal administreres i kombination med trastuzumab eller trastuzumab Hyaluronidase-Oysk hver 3. uge i i alt 1 år (op til 18 cykler) eller indtil sygdomsgendannelse eller uhåndterbar toksicitet, uanset hvilket forekommer, først som en del af et komplet regime for tidlig brystkræft inklusive standard anthracycline- og/eller taxa-baseret kemoterapi som givet i aphinitet. Perjeta og trastuzumab eller trastuzumab hyaluronidase-ooke skal starte på dag 1 af den første taxanholdige cyklus [se Kliniske studier ].

Dosismodifikation

For anbefalinger om forsinkede eller ubesvarede doser henvises til tabel 1.

Tabel 1: Anbefalinger om forsinkede eller ubesvarede doser

Evighed should be discontinued if trastuzumab or trastuzumab hyaluronidase-oysk treatment is discontinued.

Dosisreduktioner anbefales ikke til Perjeta.

For ændringer i kemoterapi -dosis se relevante ordinerende oplysninger.

Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)

Vurder venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) inden påbegyndelse af Perjeta og med regelmæssige intervaller under behandlingen som angivet i tabel 2. Anbefalingerne om dosismodifikationer i tilfælde af LVEF -dysfunktion er også angivet i tabel 2 [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tabel 2: Dosismodifikationer til dysfunktion

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionshastigheden for perjeta kan blive bremset eller afbrudt, hvis patienten udvikler en infusionsrelateret reaktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhedsreaktioner/anafylaksi

Infusionen skal straks afbrydes, hvis patienten oplever en alvorlig overfølsomhedsreaktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

bergen norge ting at gøre

Forberedelse til administration

Administrer kun som en intravenøs infusion. Administrer ikke som et intravenøst ​​skub eller bolus.

Bland ikke perjeta med andre stoffer.

Forberedelse

Forbered løsningen til infusion ved hjælp af aseptisk teknik som følger:

• Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.
• Træk det passende volumen af ​​Perjeta -opløsningen tilbage fra hætteglas (er) ved hjælp af en steril nål og sprøjte.
• Fortynd til en 250 ml 0,9% natriumchlorid PVC eller ikke-PVC polyolefininfusionspose.
• Bland fortyndet løsning ved blid inversion. Ryst ikke.
• Administrer straks en gang forberedt.
• Hvis den fortyndede infusionsopløsning ikke bruges med det samme, kan den opbevares ved 2 ° C til 8 ° C i op til 24 timer.
• Fortynd med 0,9% natriumchloridinjektion kun. Brug ikke dextrose (5%) løsning.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Injektion: 420 mg/14 ml (30 mg/ml) i et enkelt dosis hætteglas

Opbevaring og håndtering

Evighed Injektion leveres som en 420 mg/14 ml (30 mg/ml) enkeltdosis hætteglas indeholdende konserveringsfri opløsning. NDC 50242-145-01.

Opbevar hætteglas i et køleskab ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) indtil brugstidspunktet.

Hold hætteglas i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Frys ikke. Ryst ikke.

Fremstillet af: Genentech Inc. Et medlem af Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Revideret: Feb 2021

Bivirkninger for perjeta

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Venstre ventrikulær dysfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Embryo-føtal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Infusionsrelaterede reaktioner [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner/anafylaksi [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Metastatisk brystkræft (MBC)

De bivirkninger beskrevet i tabel 3 blev identificeret hos 804 patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft behandlet i Cleopatra. Patienter blev randomiseret til at modtage enten perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel eller placebo i kombination med trastuzumab og docetaxel. Den median varighed af undersøgelsesbehandlingen var 18,1 måneder for patienter i den perjeta-behandlede gruppe og 11,8 måneder for patienter i den placebo-behandlede gruppe. Ingen dosisjustering var tilladt for perjeta eller trastuzumab. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af al undersøgelsesbehandling, var 6% i den perjeta-behandlede gruppe og 5% for patienter i den placebo-behandlede gruppe. De mest almindelige bivirkninger (> 1%), der førte til seponering af al undersøgelsesbehandling, var venstre ventrikulær dysfunktion (1% for patienter i den perjeta-behandlede gruppe og 2% for patienter i den placebo-behandlede gruppe). De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af docetaxel alene, var ødemer træthedødem perifer neuropati perifer Neutropeni Negleforstyrrelse og pleural effusion. Tabel 3 rapporterer de bivirkninger, der forekom hos mindst 10% af patienterne i den perjetatreatsgruppe. Sikkerhedsprofilen for Perjeta forblev uændret med yderligere 2,75 års opfølgning (median total opfølgning på 50 måneder) i Cleopatra.

De mest almindelige bivirkninger (> 30%) set med perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel var diarré alopecia neutropenia kvalme træthed udslæt og perifer neuropati. De mest almindelige NCI - CTCAE V3.0 Grad 3 - 4 bivirkninger (> 2%) var neutropeni Febrile Neutropenia leukopenia diarré perifer neuropati -anæmi asthenia og træthed. En øget forekomst af feberteutropeni blev observeret for asiatiske patienter i både behandlingsarme sammenlignet med patienter med andre racer og fra andre geografiske regioner. Blandt asiatiske patienter var forekomsten af ​​febrileutropeni højere i den pertuzumab-behandlede gruppe (26%) sammenlignet med den placebo-behandlede gruppe (12%).

Tabel 3: Resumé af bivirkninger, der forekommer hos ≥ 10% af patienterne på PERJETA -behandlingsarmen i Cleopatra

Følgende klinisk relevante bivirkninger blev rapporteret i <10% of patients in the Evighed-treated group in CLEOPATRA:

Infektioner og angreb: Paronychia (7% in the Evighed-treated group vs. 4% in the placebo-treated group)

Bivirkninger rapporteret hos patienter, der modtager perjeta og trastuzumab efter seponering af docetaxel

I cleopatra blev der rapporteret om bivirkninger mindre hyppigt efter seponering af docetaxel -behandling. Alle bivirkninger i perjeta- og trastuzumab -behandlingsgruppen forekom i <10% of patients with the exception of diarre (19%) upper respiratory tract infection (13%) rash (12%) hovedpine (11%) og fatigue (11%).

Neoadjuvant behandling af brystkræft (Neosphere)

I neosfæren var de mest almindelige bivirkninger, der blev set med perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel administreret i 4 cyklusser, svarende til dem, der blev set i den perjetatreated gruppe i Cleopatra. De mest almindelige bivirkninger (> 30%) var alopecia neutropenia diarré og kvalme. De mest almindelige NCI - CTCAE V3.0 Grad 3 - 4 bivirkninger (> 2%) var neutropenia feber -neutropenia leukopeni og diarré. I denne gruppe ophørte en patient permanent neoadjuvant behandling på grund af en bivirkning. Tabel 4 rapporterer de bivirkninger, der opstod hos patienter, der modtog neoadjuvansbehandling med Perjeta for brystkræft i neosfæren.

Tabel 4: Resumé af bivirkninger, der forekommer i ≥ 10% i den neoadjuvansindstilling for patienter, der modtager perjeta i neosfæren

Følgende bivirkninger blev rapporteret i <10% of patients receiving neoadjuvant treatment og occurred more frequently in Evighed-treated groups in Neosphere: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; D=docetaxel)

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Anæmi (7% in the H+D arm 3% in the Ptz h+D arm 5% in the Ptz h arm og 9% in the Ptz+D arm) Febrile neutropeni (7% in the H+D arm 8% in the Ptz h+D arm 0% in the Ptz h arm og 7% in the Ptz+D arm)

Nervesystemforstyrrelser: Svimmelhed (4% in the H+D arm 3% in the Ptz h+D arm 6% in the Ptz h arm og 3% in the Ptz+D arm)

Infektioner og angreb: Infektion i øvre luftvejsinfektion (3% in the H+D arm 5% in the Ptz h+D arm 2% in the Ptz h arm og 7% in the Ptz+D arm)

Øjenlidelser: Lacrimation steg (2% in the H+D arm 4% in the Ptz h+D arm 0.9% in the Ptz h arm og 4% in the Ptz+D arm)

Neoadjuvant behandling af brystkræft (Tryphaena)

I Tryphaena, hvor Perjeta blev administreret i kombination med trastuzumab og docetaxel i 3 cyklusser efter 3 cyklusser af FEC, var de mest almindelige bivirkninger (> 30%) diarré kvalme alopecia neutropenia opkast og træthed. De mest almindelige NCICTCAE (version 3) grad 3 - 4 bivirkninger (> 2%) var neutropeni leukopenia feberneutropeni diarré til venstre ventrikulær dysfunktion anæmi dyspnø kvalme og opkast.

Tilsvarende, når perjeta blev administreret i kombination med docetaxel carboplatin og trastuzumab (TCH) i 6 cykler, var de mest almindelige bivirkninger (> 30%) diarré alopecia neutropenia kvalme træthed opkastning anæmi og thrombocytopenia. De mest almindelige NCI -CTCAE (version 3) grad 3 - 4 bivirkninger (> 2%) var neutropeni Febrile neutropenia anæmi leukopeni diarré thrombocytopenia opkast træthed alt øget hypokalæmi og hypersensivitet.

Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af enhver komponent i neoadjuvansbehandling, forekom hos 7% af patienterne, der fik perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel efter FEC og 8% for patienter, der fik perjeta i kombination med TCH. De mest almindelige bivirkninger (> 2%), hvilket resulterede i permanent seponering af perjeta, var venstre ventrikulær dysfunktionsmedicinhypersensitivitet og neutropeni. Tabel 5 rapporterer de bivirkninger, der opstod hos patienter, der modtog neoadjuvansbehandling med Perjeta for brystkræft i Tryphaena.

Tabel 5: Resumé af bivirkninger, der forekommer hos ≥ 10% af patienterne, der får neoadjuvant behandling med perjeta i Tryphaena

Følgende valgte bivirkninger blev rapporteret i <10% of patients receiving neoadjuvant treatment in Tryphaena: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; D=docetaxel; FEC= fluorouracil epirubicin og cyclophosphamide; TCH=docetaxel carboplatin og trastuzumab)

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Negleforstyrrelse (10% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 7% in the FEC/Ptz h+D arm og 9% in the Ptz tCH arm) Paronychia (0% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm og 1% in both the FEC/Ptz h+D og Ptz tCH arms) Kløe (3% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 4% in the FEC/Ptz h+D arm og 4% in the Ptz tCH arm)

Infektioner og angreb: Infektion i øvre luftvejsinfektion (8.3% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 4.0% in the FEC/Ptz h+D arm og 2.6% in the Ptz tCH arm) Nasopharyngitis (6.9% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 6.7% in the FEC/Ptz h+D arm og 7.9% in the Ptz tCH arm)

Neoadjuvant behandling af brystkræft (Berenice)

I Berenice, da Perjeta blev administreret i kombination med trastuzumab og paclitaxel i 4 cyklusser efter 4 cyklusser af DDAC, var de mest almindelige bivirkninger (> 30%) kvalme diarré alopecia træthed konstipation perifer neuropati og hovedpine. De mest almindelige grad 3 - 4 bivirkninger (> 2%) var neutropeni Febrile neutropeni neutrofil antallet faldt Tælling af hvidt blodlegemer Nedsat anæmi diarré perifer neuropati alaninaminotransferase steg og kvalme.

Hvad er quetiapin fumarat 25 mg

Når perjeta blev administreret i kombination med trastuzumab og docetaxel i 4 cyklusser efter 4 cyklusser af FEC, var de mest almindelige bivirkninger (> 30%) diarré kvalme alopecia asthenia forstoppelse træthed slimhindebetændelsesmyalgi og anæmi. De mest almindelige grad 3 - 4 bivirkninger (> 2%) var feberte neutropenia diarré neutropenia neutrofil antallet af nedsat stomatitis træthed opkast slimhindebetændelse neutropenisk sepsis og anæmi.

Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af enhver komponent i neoadjuvansbehandling, var 14% for patienter, der fik perjeta i kombination med trastuzumab og paclitaxel efter DDAC og 8% for patienter, der fik perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel efter FEC. De mest almindelige bivirkninger (> 1%), der resulterede i permanent seponering af enhver komponent i neoadjuvansbehandling, var neuropati perifer udsprøjtningsfraktion reduceret diarréneutropeni og infusionsrelateret reaktion. Tabel 6 rapporterer de bivirkninger, der opstod hos patienter, der modtog neoadjuvansbehandling med Perjeta for brystkræft i Berenice.

Tabel 6: Resumé af bivirkninger, der forekommer hos ≥ 10% af patienterne, der får neoadjuvant behandling med perjeta i Berenice

Følgende valgte bivirkninger blev rapporteret i <10% of patients receiving neoadjuvant treatment in Berenice: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; P=paclitaxel; ddAC=dose-dense doxorubicin og cyclophosphamide; D=docetaxel; FEC= fluorouracil epirubicin og cyclophosphamide)

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Kløe (9% in the ddAC/Ptz h+P arm og 8% in the FEC/Ptz h+D arm) Negleforstyrrelse (7% in the ddAC/Ptz h+P arm og 10% in the FEC/Ptz h+D arm)

Infektioner og angreb: Infektion i øvre luftvejsinfektion (7% in the ddAC/Ptz h+P arm og 2% in the FEC/Ptz h+D arm) nasopharyngitis (7% in the ddAC/Ptz h+P arm og 9% in the FEC/Ptz h+D arm) paronychia (0.5% in the ddAC/Ptz h+P arm og 1% in the FEC/Ptz h+D arm)

Adjuvansbehandling af brystkræft (APHINITY)

De bivirkninger, der er beskrevet i tabel 7, blev identificeret hos 4769 patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft behandlet i afhinitet. Patienter blev randomiseret til at modtage enten perjeta i kombination med trastuzumab og kemoterapi eller placebo i kombination med trastuzumab og kemoterapi.

Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af enhver undersøgelsesbehandling, var 13% for patienter i den perjeta-behandlede gruppe og 12% for patienter i den placebo-behandlede gruppe. Bivirkninger, der resulterede i permanent seponering af Perjeta eller placebo, var henholdsvis 7% og 6%. De mest almindelige bivirkninger (> 0,5%), der resulterede i permanent seponering af enhver undersøgelsesbehandling, blev udsendt fraktionen nedsat neuropati perifer diarré og hjertesvigt. Tabel 7 rapporterer de bivirkninger, der forekom hos mindst 10% af patienterne i den perjeta-behandlede gruppe.

Når perjeta blev administreret i kombination med trastuzumab og kemoterapi, var de mest almindelige bivirkninger (> 30%) diarré kvalme alopecia træthed perifer neuropati og opkast. De mest almindelige grad 3 - 4 bivirkninger (> 2%) var neutropeni Febrile Neutropenia Diarrhea Neutrophil -antallet af nedsat anæmi hvidt blodlegemer faldt nedsat leukopeni træthed kvalme og stomatitis.

Forekomsten af ​​diarré Alle karakterer var højere, når kemoterapi blev administreret med målrettet terapi (61% i den perjeta-behandlede gruppe mod 34% i den placebo-behandlede gruppe) og blev højere, når det blev administreret med ikke-antracycline-baseret terapi (85% i den perjetatreated gruppe mod 62% i placebo-behandlet grupper) end en thraty (85% i den perjetatreated gruppe vs. 62% i den placebo-behandlede gruppe) (67% i den perjeta-behandlede gruppe mod 41% i den placebo-behandlede gruppe). Forekomsten af ​​diarré i den periode, hvor målrettet terapi blev administreret uden kemoterapi, var 18% i den perjeta-behandlede gruppe mod 9% i den placebo-behandlede gruppe. Medianvarigheden af ​​alle diarré i karakterer var 8 dage for den perjeta-behandlede gruppe mod 6 dage for den placebo-behandlede gruppe. Den medianvarighed af grad ≥3 diarré var 20 dage for den perjeta-behandlede gruppe vs. 8 dage for den placebo-behandlede gruppe. Flere patienter krævede hospitalisering til diarré som en alvorlig bivirkning i den perjeta-behandlede gruppe (NULL,4%) end i den placebo-behandlede gruppe (NULL,7%).

Tabel 7: Resumé af bivirkninger, der forekommer hos ≥ 10% af patienterne, der får adjuvansbehandling med perjeta i afaften

For de bivirkninger, der blev rapporteret hos ≥10% af patienterne med mindst 5% forskel mellem den perjeta-behandlede gruppe og den placebo-behandlede gruppe i afhinitet, er nedbrydningen pr. Kemoterapi-regimen tilvejebragt: (Ptz = pertuzumab; H = trastuzumab; ac = anthracyClines; tch = docetaxel carboplatin og trastuzumab)

Gastrointestinale lidelser: Diarre (67% in the Ptz h+AC kemo ARM 85% i PTZ TCH ARM 41% i PLA H AC Chemo Arm 62% i PLA TCH ARM)

Hud og subkutane lidelser: Udslæt (26% in the Ptz h+AC kemo arm 25% in the Ptz tCH arm 21% in the Pla+H+AC kemo arm 19% in the Pla+TCH arm) Kløe (14% in the Ptz h+AC kemo arm 15% in the Ptz tCH arm 9% in the Pla+H+AC kemo arm 9% in the Pla+TCH arm)

Følgende klinisk relevante bivirkninger blev rapporteret i <10% of patients in the Evighed-treated group in APHINITY:

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Leukopeni (9% in the Evighed-treated group vs. 9% in the placebo-treated group)

Infektioner og angreb: Infektion i øvre luftvejsinfektion (8% in the Evighed-treated group vs. 7% in the placebo-treated group) paronychia (4% in the Evighed-treated group vs. 2% in the placebo-treated group)

Bivirkninger rapporteret hos patienter, der modtager perjeta og trastuzumab efter seponering af kemoterapi

I afhinitetsundersøgelsen under den målrettede behandling alene fase fandt alle bivirkninger i perjeta -behandlingsgruppen i <10% of patients with the exception of diarre (18%) arthralgia (15%) radiation skin injury (12%) og hot flush (12%).

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentialet for immunogenicitet. Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer med pertuzumab i undersøgelserne beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​antistoffer i andre undersøgelser eller til andre produkter kan være vildledende.

Patienter i Cleopatra blev testet ved flere tidspunkter for antistoffer mod Perjeta. 3% (13/389) af patienter i den perjeta-behandlede gruppe og 7% (25/372) af patienter i den placebobehandlede gruppe testede positivt for anti-Perjeta-antistoffer. Af disse 38 patienter oplevede ingen anafylaktiske/overfølsomhedsreaktioner, der tydeligt var relateret til anti-lægemiddelantistofferne (ADA). Tilstedeværelsen af ​​pertuzumab i patientserum på de forventede niveauer på tidspunktet for ADA-prøveudtagning kan forstyrre denne assays evne til at påvise anti-pertuzumab-antistoffer. Derudover kan assayet detektere antistoffer mod trastuzumab. Som et resultat afspejler data muligvis ikke nøjagtigt den sande forekomst af anti-pertuzumab-antistofudvikling.

I den neoadjuvant periode med Berenice 0,3% (1/383) af patienter, der blev behandlet med Perjeta, testede positivt for anti-Perjeta-antistoffer. Denne patient oplevede ikke nogen anafylaktiske/overfølsomhedsreaktioner.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Perjeta efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Tumorlysissyndrom (TLS): Tilfælde af mulige TLS er rapporteret hos patienter behandlet med perjeta. Patienter med signifikant tumorbelastning (f.eks. Voluminøse metastaser) kan have en højere risiko. Patienter kunne have hyperuricæmi hyperphosphatemia og akut nyresvigt som kan repræsentere mulige TLS. Udbydere bør overveje yderligere overvågning og/eller behandling som klinisk angivet.

Lægemiddelinteraktioner for evig

Der blev ikke observeret nogen medikament-lægemiddelinteraktioner mellem pertuzumab og trastuzumab eller mellem pertuzumab og docetaxel paclitaxel eller carboplatin.

Advarsler for evige

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for evig

Venstre ventrikulær dysfunktion

Der er rapporteret om fald i LVEF med lægemidler, der blokerer HER2 -aktivitet inklusive perjeta. Vurder LVEF inden påbegyndelse af Perjeta og med regelmæssige intervaller under behandlingen for at sikre, at LVEF er inden for normale grænser. Hvis LVEF falder og ikke er forbedret eller er faldet yderligere ved den efterfølgende vurdering af vurdering af perjeta og trastuzumab, skal Dosering og administration ].

I Cleopatra for patienter med MBC perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel var ikke forbundet med stigninger i forekomsten af ​​symptomatisk venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (LVSD) eller falder i LVEF sammenlignet med placebo i kombination med trastuzumab og docetaxel [se Kliniske studier ]. Left ventricular dysfunction occurred in 4% of patients in the Evighed-treated group og 8% of patients in the placebo-treated group. Symptomatic left ventricular systolic dysfunction ( Kongestiv hjertesvigt ) forekom hos 1% af patienterne i den perjeta-behandlede gruppe og 2% af patienterne i den placebo-behandlede gruppe [se Bivirkninger ]. Patients who have received prior anthracyclines or prior radiotherapy to the chest area may be at higher risk of decreased LVEF.

Hos patienter, der fik neoadjuvant behandling i neosfæren, var forekomsten af ​​LVSD højere i de perjeta-behandlede grupper sammenlignet med den trastuzumab- og docetaxel-behandlede gruppe. En øget forekomst af LVEF -fald blev observeret hos patienter behandlet med perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel. I den samlede behandlingsperiode faldt LVEF> 10% og et fald til mindre end 50% forekom hos 2% af patienterne behandlet med neoadjuvant trastuzumab og docetaxel sammenlignet med 8% af patienterne behandlet med neoadjuvant perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel. Venstre ventrikulær dysfunktion forekom hos 0,9% af patienterne behandlet med neoadjuvant trastuzumab og docetaxel sammenlignet med 3% af patienterne behandlet med neoadjuvant perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel. Symptomatisk LVSD forekom hos 0,9% af patienterne behandlet med neoadjuvant perjeta i kombination med trastuzumab og ingen patienter i de andre 3 arme. LVEF kom sig til ≥ 50% hos alle patienter.

Hos patienter, der modtager neoadjuvant perjeta i Tryphaena i den samlede behandlingsperiode, faldt LVEF -tilbagegang> 10% og et fald til mindre end 50% forekom hos 7% af patienterne, der blev behandlet med perjeta plus trastuzumab og FEC efterfulgt af perjeta plus trastuzumab og doketter 16% af patienterne behandlet med perjeta plus trastuzumab og docetaxel efter fec og 11% af 11% af med 11% af med 11% af med 11% af med 11% af med med en with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with with eit with eit with eit with eit with eit with var det Perjeta i kombination med TCH. Dysfunktion i venstre ventrikel forekom hos 6% af patienterne behandlet med Perjeta plus trastuzumab og FEC efterfulgt af Perjeta plus trastuzumab og docetaxel 4% af patienterne behandlet med Perjeta plus trastuzumab og docetaxel efter FEC og 3% af patienter behandlet med Perjeta i kombination med TCH. Symptomatisk LVSD forekom hos 4% af patienterne behandlet med Perjeta plus trastuzumab og docetaxel efter FEC 1% af patienterne behandlet med Perjeta i kombination med TCH og ingen af ​​patienterne behandlet med Perjeta plus trastuzumab og FEC efterfulgt af Perjeta plus trastuzumab og doketaxel. LVEF kom sig til ≥ 50% i alle undtagen en patient.

Hos patienter, der modtog neoadjuvant perjeta i Berenice i den neoadjuvansperiode, faldt LVEF ≥ 10% og et fald til mindre end 50% som målt ved ECHO/MUGA -vurdering forekom hos 7% af patienterne behandlet med Perjeta plus trastuzumab og paclitaxel efter DDAC og 2% af patienterne behandlet med perjeta plus trastuzumab og dou efter Facetax efter fec. Ejektionsfraktionen faldt (asymptomatisk LVD) forekom hos 7% af patienterne behandlet med Perjeta plus trastuzumab og paclitaxel efter DDAC og 4% af patienterne behandlet med perjeta plus trastuzumab og docetaxel efter FEC i neoadjuvant -perioden. Symptomatisk LVSD (NYHA klasse III/IV kongestiv Hjertesvigt ) forekom hos 2% af patienterne behandlet med Perjeta plus trastuzumab og paclitaxel efter DDAC og ingen af ​​patienterne behandlet med Perjeta plus trastuzumab og docetaxel efter FEC i neoadjuvant -perioden.

Hos patienter, der modtager adjuvans perjeta i affinitet <1% (0.6% of Evighed-treated patients vs. 0.2% of placebo-treated patients). Of the patients who experienced symptomatic heart failure 47% of Evighed-treated patients og 67% of placebotreated patients had recovered (defined as 2 consecutive LVEF measurements above 50%) at the data cutoff. The majority of the events (86%) were reported in anthracycline-treated patients. Asymptomatic or mildly symptomatic (NYHA Class II) declines in LVEF ≥ 10% og a drop to less than 50% were reported in 3% of Evighed-treated patients og 3% of placebo-treated patients of whom 80% of Evighed-treated patients og 81% of placebo-treated patients recovered at the data cutoff.

Evighed has not been studied in patients with a pretreatment LVEF value of <50% a prior history of CHF decreases in LVEF to < 50% during prior trastuzumab therapy or conditions that could impair left ventricular function such as uncontrolled hypertension recent myocardial infarction serious cardiac arrhythmia requiring treatment or a cumulative prior anthracycline exposure to> 360 mg/m² doxorubicin eller dets tilsvarende.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dens handlingsmekanisme og fund i dyreforsøg kan Perjeta forårsage føtalskade, når den administreres til en gravid kvinde. Perjeta er en HER2/NEU -receptorantagonist. Tilfælde af oligohydramnios og oligohydramnios -sekvens, der manifesterer sig som pulmonal hypoplasi -skeletabnormaliteter og neonatal død, er rapporteret ved anvendelse af en anden HER2/NEU -receptorantagonist (trastuzumab) under graviditet. I en dyreproduktionsundersøgelse af pertuzumab til gravide cynomolgus-aber i perioden med organogenese resulterede i oligohydramnios forsinket føtal nyreudvikling og embryo-fetal død ved eksponeringer 2.5 til 20 gange eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede dosis baseret på Cmax.

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale inden påbegyndelse af Perjeta. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktionspotentiale om, at eksponering for perjeta i kombination med trastuzumab under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen kan resultere i føtal skade, herunder embryo-føtal død eller fødselsdefekter. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af perjeta i kombination med trastuzumab [se Brug i specifikke populationer ].

Infusionsrelaterede reaktioner

Evighed has been associated with infusion reactions including fatal events. [see Bivirkninger ]. An infusion reaction was defined in CLEOPATRA as any event described as hypersensitivity anaphylactic reaction acute infusion reaction or cytokine release syndrome occurring during an infusion or on the same day as the infusion. The initial dose of Evighed was given the day before trastuzumab og docetaxel to allow for the examination of Evighedassociated reactions. On the first day when only Evighed was administered the overall frequency of infusion reactions was 13% in the Evighed-treated group og 10% in the placebotreated group. Less than 1% were Grade 3 or 4. The most common infusion reactions (≥ 1.0%) were pyrexia kulderystelser fatigue hovedpine asthenia hypersensitivity og opkast.

I løbet af den anden cyklus, hvor alle lægemidler blev administreret samme dag, var de mest almindelige infusionsreaktioner i den perjeta-behandlede gruppe (≥ 1,0%) træthed dysgeusia-overfølsomhedsmyalgi og opkast.

I Neosphere blev Tryphaena og Afrjeta administreret samme dag som de andre undersøgelsesbehandlingsmedicin. For af-infusionsrelaterede reaktioner forekom hos 21% af patienterne på den første dag af Perjeta-administrationen (i kombination med trastuzumab og kemoterapi) og hos 18% af patienterne i placebo-armen. Forekomsten af ​​grad 3-4 National Cancer Institute - fælles terminologikriterier for bivirkninger (NCI - CTCAE V4.0) -reaktioner var 1% for Perjeta -armen og 0,7% for placebo -armen.

Observer patienter nøje i 60 minutter efter den første infusion og i 30 minutter efter efterfølgende infusioner af Perjeta. Hvis en signifikant infusionsrelateret reaktion forekommer langsom eller afbryder infusionen og administrerer passende medicinske behandlinger. Overvåg patienter omhyggeligt, indtil de er fuldstændig opløsning af tegn og symptomer. Overvej permanent seponering hos patienter med alvorlige infusionsreaktioner [se Dosering og administration ].

Overfølsomhedsreaktioner/anafylaksi

I Cleopatra var den samlede hyppighed af overfølsomhed/anafylaksisk reaktioner 11% i den perjeta-behandlede gruppe og 9% i den placebo-behandlede gruppe. Forekomsten af ​​grad 3-overfølsomhed/anafylaksisk reaktioner var 2% i den perjeta-behandlede gruppe og 3% i den placebo-behandlede gruppe ifølge NCI-CTCAE v3.0. Generelt oplevede 4 patienter i den perjetatreatsgruppe og 2 patienter i den placebo-behandlede gruppe anafylaksi.

I Neosphere var Tryphaena Berenice og Aphinity overfølsomhed/anafylaksi -begivenheder i overensstemmelse med dem, der blev observeret i Cleopatra. Hos neosfæren oplevede to patienter i den perjeta- og docetaxel-behandlede gruppe anafylaksi. I afhinitet var den samlede hyppighed af overfølsomhed/anafylaksi 5% i den perjeta-behandlede gruppe mod 4% i den placebo-behandlede gruppe. Forekomsten var højest i perjeta plus TCH-behandlet gruppe (8%), hvoraf 1% var NCI-CTCAE (V4.0) grad 3-4.

Patienter skal observeres nøje for overfølsomhedsreaktioner. Alvorlig overfølsomhed inklusive anafylaksi og dødelige begivenheder er blevet observeret hos patienter behandlet med Perjeta [se Kliniske forsøg oplever ]. Angioedema has been described in post-marketing reports. Medications to treat such reactions as well as emergency equipment should be available for immediate use. Evighed is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab or to any of its excipients [see Kontraindikationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langtidsundersøgelser hos dyr er ikke blevet udført for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale af pertuzumab.

Undersøgelser er ikke blevet udført for at evaluere det mutagene potentiale af pertuzumab.

Der er ikke udført nogen specifikke fertilitetsundersøgelser hos dyr for at evaluere effekten af ​​pertuzumab. Ingen bivirkninger på mandlige og kvindelige reproduktionsorganer blev observeret i gentagelsesdosis toksicitetsundersøgelser på op til seks måneders varighed i Cynomolgus-aber.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Pharmacovigilance Program

Der er et graviditets farmakovigilance -program for Perjeta. Hvis perjeta administreres under graviditet, eller hvis en patient bliver gravid, mens den modtager Perjeta eller inden for 7 måneder efter den sidste dosis af Perjeta i kombination med trastuzumab-sundhedsudbydere og patienter, skal patienter straks rapportere Perjeta-eksponering for Genentech på 1-888- 835-2555.

Risikooversigt

Baseret på dens handlingsmekanisme og fund i dyreforsøg kan Perjeta forårsage føtalskade, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data om brugen af ​​Perjeta hos gravide kvinder. Imidlertid resulterede brugen af ​​en anden HER2/NEU-receptorantagonist (trastuzumab) under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet under graviditet, under graviditet under graviditet, under graviditet. I en dyreproduktionsundersøgelse af pertuzumab til gravide cynomolgus-aber i perioden med organogenese resulterede i oligohydramnios forsinket føtal nyreudvikling og embryo-fetal død ved klinisk relevante eksponeringer, der var 2,5 til 20 gange større end eksponeringer hos mennesker, der fik den anbefalede dosis baseret på CMAX [se Data ]. Apprise the patient of the potential risks to a fetus. There are clinical considerations if Evighed in combination with trastuzumab is used during pregnancy or within 7 months prior to conception [see Kliniske overvejelser ].

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Overvåg kvinder, der modtog Perjeta i kombination med trastuzumab under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen for oligohydramnios. Hvis oligohydramnios forekommer, skal du udføre føtaltest, der er passende til svangerskabsalder og i overensstemmelse med samfundets standarder for pleje.

Data

Dyredata

Gravide cynomolgus-aber blev behandlet på svangerskabsdag (GD) 19 med belastningsdoser på 30 til 150 mg/kg pertuzumab efterfulgt af to-ugentlige doser på 10 til 100 mg/kg. Disse dosisniveauer resulterede i klinisk relevante eksponeringer på 2,5 til 20 gange større end eksponeringer hos mennesker, der fik den anbefalede dosis baseret på Cmax. Intravenøs administration af pertuzumab fra GD19 til GD50 (periode med organogenese) var embryotoksisk med dosisafhængige stigninger i embryo-føtal død mellem GD25 til GD70. Forekomsterne af embryo-fetaltab var 33 50 og 85% for dæmninger behandlet med to ugentligt pertuzumab-doser på henholdsvis 10 30 og 100 mg/kg (NULL,5 til 20 gange større end den anbefalede humane dosis baseret på Cmax). Ved kejsersnit om GD100 oligohydramnios faldt relativ lunge- og nyrevægte og mikroskopiske bevis for nyrehypoplasi, der var i overensstemmelse med forsinket nyreudvikling, blev identificeret i alle pertuzumab -dosisgrupper. Pertuzumab -eksponering blev rapporteret hos afkom fra alle behandlede grupper på niveauer på 29% til 40% af moderens serumniveauer ved GD100.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​pertuzumab i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Publicerede data antyder, at human IgG er til stede i human mælk, men ikke kommer ind i den nyfødte og spædbarnscirkulation i betydelige mængder. Overvej de udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved brystfodring sammen med mors kliniske behov for perjeta -behandling og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Perjeta eller fra den underliggende moderlige tilstand. Denne overvejelse bør også tage hensyn til elimineringshalveringstid for pertuzumab og trastuzumab-udvaskningsperioden på 7 måneder.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale inden påbegyndelse af Perjeta.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Baseret på handlingsmekanismen og dyredata kan perjeta forårsage embryo-føtalskade, når de administreres under graviditet. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af perjeta i kombination med trastuzumab [se Brug i specifikke populationer ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​perjeta er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

I undersøgelser i de angivne populationer var Cleopatra Neosphere Tryphaena Berenice og Afrhinity 464 patienter, der modtog perjeta, ≥ 65 år og 47 år ≥ 75 år gammel. De mest almindelige (≥ 10%) grad 3-4 bivirkninger i begge aldersgrupper var neutropeni (22% ≥ 65 år 23% ≥ 75 år) Febrile neutropeni (12% ≥ 65 år 13% ≥ 75 år) diarré (15% ≥ 65 år 17% ≥ 75 år) og anemia (15% ≥ 75 år). Forekomsten af ​​følgende bivirkninger i alle karakterer var mindst 5% højere hos patienter i alderen ≥ 65 år sammenlignet med patienter i alderen <65 years of age: decreased appetite (13% higher) anemia (7% higher) weight decreased (7% higher) asthenia (7% higher) dysgeusia (7% higher) neuropathy peripheral og hypomagnesemia (both 5% higher).

Ingen samlede forskelle i effektiviteten af ​​perjeta blev observeret hos patienter i alderen ≥ 65 og <65 years of age. There are too few patients aged ≥ 75 years to draw conclusions on efficacy in this age group.

Baseret på en population af farmakokinetisk analyse blev der ikke observeret nogen signifikant forskel i farmakokinetikken af ​​pertuzumab mellem patienter <65 years (n=306) og patients ≥ 65 years (n=175).

Nedskærmning af nyren

Dosisjusteringer af perjeta er ikke nødvendige hos patienter med mild (kreatinin clearance [CLCR] 60 til 90 ml/min) eller moderat (CLCR 30 til 60 ml/min) nyrestillingsnedsættelse. Ingen dosisjustering kan anbefales til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CLCR mindre end 30 ml/min) på grund af de begrænsede farmakokinetiske data [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Der er ikke udført nogen kliniske undersøgelser for at evaluere virkningen af ​​leverfunktion på farmakokinetikken af ​​pertuzumab.

Overdreven information til evig

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for evig

Evighed is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab or to any of its excipients.

Klinisk farmakologi for Perjeta

Handlingsmekanisme

Pertuzumab er målrettet mod det ekstracellulære dimeriseringsdomæne (underdomæne II) af den humane epidermale vækstfaktorreceptor 2-protein (HER2) og blokerer derved ligandafhængig heterodimerisering af HER2 med andre hendes familiemedlemmer, herunder EGFR HER3 og HER4. Som et resultat hæmmer pertuzumab ligandinitieret intracellulær signalering gennem to vigtige signalveje mitogen-aktiveret protein (MAP) kinase og phosphoinositid 3-kinase (PI3K). Inhibering af disse signalveje kan resultere i henholdsvis cellevækststop og apoptose. Derudover medierer pertuzumab antistofafhængig celle-medieret cytotoksicitet (ADCC).

Mens pertuzumab alene inhiberede spredning af humane tumorceller kombinationen af ​​pertuzumab og trastuzumab augmented antitumoraktivitet i HER2-overudtrykkende xenograftmodeller.

Farmakokinetik

Pertuzumab demonstrerede lineær farmakokinetik i et dosisområde på 2 € 25 mg/kg. Baseret på en populations-PK-analyse, der omfattede 481 patienter, var median clearance (CL) af pertuzumab 0,24 L/dag, og median halveringstid var 18 dage. Med en indledende dosis på 840 mg efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 420 mg hver tredje uge derefter blev den stabile tilstandskoncentration af pertuzumab nået efter den første vedligeholdelsesdosis.

Befolkningen PK-analyse antydede ingen PK-forskelle baseret på alderskøn etnicitet (japansk vs. ikke-japansk) eller sygdomsstatus (neoadjuvant eller adjuvans vs. metastatisk indstilling). Baseline serumalbuminniveau og mager kropsvægt som covariater udøvede kun en mindre indflydelse på PK -parametre. Derfor er der ikke behov for nogen dosisjusteringer baseret på kropsvægt eller baselinealbuminniveau.

Der er ikke gennemført nogen dedikeret nyringsforsøg for perjeta. Baseret på resultaterne af populationens farmakokinetiske analyse eksponering af pertuzumab hos patienter med mild (CLCR 60 til 90 ml/min n = 200) og moderat nedsat nyrefunktion (CLCR 30 til 60 ml/min n = 71) svarede til dem hos patienter med normal nyrefunktion (CLCR større end 90 ml/min n = 200). Der blev ikke observeret nogen sammenhæng mellem CLCR og pertuzumab -eksponering over området af observerede CLCR (27 til 244 ml/min).

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​pertuzumab med en initial dosis på 840 mg efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 420 mg hver tredje uge på QTC-intervallet blev evalueret i en undergruppe af 20 patienter med HER2-positiv brystkræft i Cleopatra. Ingen store ændringer i det gennemsnitlige QT -interval (dvs. større end 20 ms) fra placebo baseret på fridericia -korrektionsmetode blev påvist i forsøget. En lille stigning i det gennemsnitlige QTC -interval (dvs. mindre end 10 ms) kan ikke udelukkes på grund af begrænsningerne i forsøgsdesignet.

Kliniske studier

Metastatisk Brystkræft

Cleopatra (NCT00567190) var et multicenter dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med 808 patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft. HER2 -overekspression blev defineret som en score på 3 IHC eller FISH -amplifikationsforhold på 2,0 eller mere som bestemt af et centralt laboratorium. Patienter blev tilfældigt tildelt 1: 1 til at modtage placebo plus trastuzumab og docetaxel eller perjeta plus trastuzumab og docetaxel. Randomisering blev stratificeret ved forudgående behandling (tidligere eller ingen tidligere adjuvans/neoadjuvant anti-HER2-terapi eller kemoterapi) og geografisk region (Europa Nordamerika Sydamerika og Asien). Patienter med tidligere adjuvans eller neoadjuvant terapi blev påkrævet for at have et sygdomsfrit interval på mere end 12 måneder før tilmelding af forsøg.

Evighed was given intravenously at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks thereafter. Trastuzumab was given intravenously at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks thereafter. Patients were treated with Evighed og trastuzumab until progression of disease withdrawal of consent or unacceptable toxicity. Docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for at least 6 cycles.  The docetaxel dose could be escalated to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. At the time of the primary analysis the mean number of cycles of study treatment administered was 16.2 in the placebo-treated group og 19.9 in the Evighed-treated group.

Det primære slutpunkt for Cleopatra var progressionsfri overlevelse (PFS) som vurderet af en uafhængig gennemgangsfacilitet (IRF). PFS blev defineret som tiden fra datoen for randomisering til datoen for sygdomsprogression eller død (af enhver årsag), hvis dødsfaldet fandt sted inden for 18 uger efter den sidste tumorvurdering. Yderligere slutpunkter omfattede den samlede overlevelses (OS) PFS (efterforsker-vurderet) objektiv responsrate (ORR) og responsens varighed.

Patientdemografiske og basislinjeegenskaber blev afbalanceret mellem behandlingsarmene. Medianalderen var 54 (område 22 til 89 år) 59% var hvide 32% var asiatiske og 4% var sorte. Alle var kvinder med undtagelse af 2 patienter. Sytten procent af patienterne blev indskrevet i Nordamerika 14% i Sydamerika 38% i Europa og 31% i Asien. Tumorprognostiske egenskaber, herunder hormonreceptorstatus (positiv 48%negativ 50%) tilstedeværelse af visceral sygdom (78%) og kun ikke-Viseral sygdom (22%) var ens i undersøgelsesarmene. Cirka halvdelen af ​​patienterne modtog tidligere adjuvans eller neoadjuvant anti-HER2-terapi eller kemoterapi (placebo 47% perjeta 46%). Blandt patienter med hormonreceptorpositive tumorer modtog 45% forudgående adjuvanshormonbehandling og 11% modtog hormonbehandling for metastatisk sygdom. Elleve procent af patienterne modtog tidligere adjuvans eller neoadjuvant trastuzumab.

Cleopatra demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af IRF-vurderede PFS i den perjeta-behandlede gruppe sammenlignet med den placebo-behandlede gruppe [Hazard Ratio (HR) = 0,62 (95% CI: 0,51 0,75) P <0.0001] og an increase in median PFS of 6.1 months (median PFS of 18.5 months in the Evighed-treated group vs. 12.4 months in the placebo-treated group) (see Figure 1). The results for investigator-assessed PFS were comparable to those observed for IRF assessed PFS.

Konsistente resultater blev observeret på tværs af flere patientundergrupper inklusive alder ( <65 or ≥ 65 years) race geographic region prior adjuvant/neoadjuvant anti-Her2 therapy or Kemoterapi (yes or no) og prior adjuvant/neoadjuvant trastuzumab (yes or no). In the subgroup of patients with hormone receptor-negative disease (n=408) the hazard ratio was 0.55 (95% CI: 0.42 0.72). In the subgroup of patients with hormone receptor-positive disease (n=388) the hazard ratio was 0.72 (95% CI: 0.55 0.95). In the subgroup of patients with disease limited to non-visceral metastase (N = 178) Fareforholdet var 0,96 (95% CI: 0,61 1,52). På tidspunktet for den endelige PFS-analyse var 165 patienter døde, og der var sket flere dødsfald i den placebo-behandlede gruppe (NULL,6%) sammenlignet med den perjeta-behandlede gruppe (NULL,2%); OS var ikke modne, og resultaterne af interims OS-analyser opfyldte ikke den forud specificerede stopgrænse for statistisk betydning. Den endelige analyse af OS (tabel 8 figur 2) blev udført, da 389 patienter var døde (221 i den placebo-behandlede gruppe og 168 i den perjeta-behandlede gruppe). En statistisk signifikant OS-forbedring til fordel for den perjeta-behandlede gruppe blev demonstreret [HR = 0,68 (95% CI; 0,56 0,84) P = 0,0002] med en stigning i median OS på 15,7 måneder (median OS på 56,5 måneder i den perjeta-behandlingsgruppe vs. 40,8 måneder i placebo-behandlet gruppe). OS resulterer i patientundergrupper var i overensstemmelse med dem, der blev observeret for IRF-vurderede PFS med undtagelse af undergruppen af ​​patienter med sygdom, der er begrænset til ikke-viskeral metastase [HR = 1,11 (95% CI: 0,66 1,85)].

Tabel 8: Resumé af effektivitet fra Cleopatra

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve af IRF-vurderet progression-fri overlevelse for Cleopatra

Figur 2: Kaplan-Meier-kurve for den samlede overlevelse for Cleopatra (endelig analyse)

Neoadjuvant behandling af brystkræft

Neosphere

Neosphere (NCT00545688) was a multicenter rogomized trial conducted in 417 patients with operable locally advanced or inflammatory Her2-positive breast cancer (T2-4d) who were scheduled for neoadjuvant therapy. Her2 overexpression was defined as a score of 3+ IHC or FISH amplification ratio of 2.0 or greater as determined by a central laboratory. Patients were rogomly allocated to receive 1 of 4 neoadjuvant regimens prior to surgery as follows: trastuzumab plus docetaxel Evighed plus trastuzumab og docetaxel Evighed plus trastuzumab or Evighed plus docetaxel. Rogomization was stratified by breast cancer type (operable locally advanced or inflammatory) og østrogen Receptor (ER) eller progesteronreceptor (PGR) positivitet.

Evighed was given intravenously at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks for 4 cycles. Trastuzumab was given intravenously at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks for 4 cycles. Docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for 4 cycles. The docetaxel dose could be escalated to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. Following surgery all patients received 3 cycles of 5-fluorouracil (600 mg/m²) epirubicin (90 mg/m²) og cyclophosphamide (600 mg/m²) (FEC) given intravenously every 3 weeks og trastuzumab administered intravenously every 3 weeks to complete 1 year of therapy. After surgery patients in the Evighed plus trastuzumab arm received docetaxel every 3 weeks for 4 cycles prior to FEC.

Undersøgelsens primære slutpunkt var patologisk komplet respons (PCR) -hastighed i brystet (YPT0/IS). Den FDA-foretrukne definition af PCR er fraværet af invasiv kræft i bryst- og lymfeknuder (YPT0/IS YPN0).

Demografi var godt afbalanceret (medianalderen var 49 år 50 år gammel var flertallet kaukasiske (71%), og alle var kvinder. Samlet set 7% af patienterne havde inflammatorisk kræft 32% havde lokalt avanceret kræft og 61% havde betjent kræft. Cirka halvdelen af ​​patienterne i hver behandlingsgruppe havde hormonreceptorpositiv sygdom (defineret som ER-positive og/eller Pgrpositive).

Effektivitetsresultaterne er sammenfattet i tabel 9. Statistisk signifikante forbedringer i PCR-hastigheder ved både undersøgelsen og FDA-foretrukne definitioner blev observeret hos patienter, der fik perjeta plus trastuzumab og docetaxel sammenlignet med patienter, der fik trastuzumab plus docetaxel. PCR-satserne og forbedringsstørrelsen med Perjeta var lavere i undergruppen af ​​patienter med hormonreceptor-positive tumorer sammenlignet med patienter med hormonreceptor-negative tumorer.

Tabel 9: Resumé af effektivitet fra neosfæren

Kan du tage Echinacea hver dag

Tryphaena

En yderligere neoadjuvant undersøgelse (Tryphaena NCT00976989) blev udført hos 225 patienter med HER2-positive lokalt avancerede operable eller inflammatoriske (T2-4D) brystkræft, der primært er designet til at vurdere hjertesikkerhed, hvor alle arme inkluderede perjeta. HER2 -overekspression blev defineret som en score på 3 IHC eller FISH -amplifikationsforhold på 2,0 eller mere som bestemt af et centralt laboratorium.

Patients were randomly allocated to receive 1 of 3 neoadjuvant regimens prior to surgery as follows: 3 cycles of FEC followed by 3 cycles of docetaxel all in combination with PERJETA and trastuzumab 3 cycles of FEC alone followed by 3 cycles of docetaxel and trastuzumab in combination with PERJETA or 6 cycles of docetaxel carboplatin and trastuzumab (TCH) i kombination med perjeta. Randomisering blev stratificeret af brystkræftstype (operable lokalt avanceret eller inflammatorisk) og ER og/eller PGR -positivitet.

Evighed was given by intravenous infusion at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks. Trastuzumab was given by intravenous infusion at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks. 5-Fluorouracil (500 mg/m²) epirubicin (100 mg/m²) og cyclophosphamide (600 mg/m²) were given intravenously every 3 weeks for 3 cycles. In the Evighed plus trastuzumab docetaxel og FEC arms docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for 3 cycles with the option to escalate to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. However in the Evighed plus TCH arm docetaxel was given intravenously at 75 mg/m² (no escalation was permitted) og carboplatin (AUC 6) was given intravenously every 3 weeks for 6 cycles. Following surgery all patients received trastuzumab to complete 1 year of therapy which was administered intravenously every 3 weeks.

Demografi var godt afbalanceret (medianalderen var 49-50 år gammel var flertallet kaukasisk [76%]) og alle var kvinder. Samlet set havde 6% af patienterne inflammatorisk kræft 25% lokalt avanceret kræft, og 69% havde betjent kræft med ca. halvdelen af ​​patienterne i hver behandlingsgruppe, der havde ER-positiv og/eller PGR-positiv sygdom.

PCR (YPT0/IS YPN0) satserne var 56,2% (95% CI: 44,1% 67,8%) 54,7% (95% CI: 42,7% 66,2%) og 63,6% (95% CI: 51,9% 74,3%) for patienter behandlet med perjeta plus trastuzumab og fec efterfølgende med perjeta plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus var behandlet med perjeta plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus plus og Trastuzumab og docetaxel perjeta plus trastuzumab og docetaxel efter henholdsvis FEC eller perjeta plus TCH. PCR-satserne var lavere i undergrupperne af patienter med hormonreceptor-positive tumorer: 41,0% (95% CI: 25,6% 57,9%) 45,7% (95% CI: 28,8% 63,4%) og 47,5% (95% CI: 31,5% 63,9%) end med hormonreptor-negative tumme: (95% CI: 55,6% 87,1%) 62,5% (95% CI: 45,8% 77,3%) og 81,1% (95% CI: 64,8% 92,0%).

Berenice

En ikke-randomiseret undersøgelse af to-arm (Berenice NCT02132949) blev udført hos 401 patienter med HER2-positive lokalt avancerede inflammatoriske eller tidlige stadium HER2-positive brystkræft. HER2 -overekspression blev defineret som en score på 3 IHC- eller ISH -amplifikationsforhold på 2,0 eller mere som bestemt af et centralt laboratorium.

Patients received 1 of 2 neoadjuvant regimens prior to surgery as follows: 4 cycles of dose dense doxorubicin and cyclophosphamide (ddAC) followed by 4 cycles of PERJETA in combination with trastuzumab and weekly paclitaxel for 12 weeks or 4 cycles of 5-fluorouracil epirubicin and cyclophosphamide (FEC) followed by 4 Cyklusser af perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel. Valget af neoadjuvant behandlingsregime blev foretaget af efterforskeren på et stedspecifikt grundlag. Dosering til regimerne var som følger:

• Evighed was given by intravenous infusion at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks. Trastuzumab was given by intravenous infusion at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks.
• In the ddAC cohort (doxorubicin 60 mg/m² and cyclophosphamide 600 mg/m²) were given intravenously every 2 weeks (ddAC) for 4 cycles with G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) support at investigator discretion followed by paclitaxel 80 mg/m² given intravenously weekly for 12 weeks with PERJETA and Trastuzumab hver 3. uge fra starten af ​​paclitaxel i 4 cyklusser.
• I FEC-kohorten 5-fluorouracil (5-FU) (500 mg/m²) blev epirubicin (100 mg/m²) og cyclophosphamid (600 mg/m²) givet intravenøst ​​hver 3 uger i 4 cykler efterfulgt af doketakel, der blev givet som en indledende dosis af 75 mg/m² ved intravenous-infusion til 4 uger til 4 uger efter 4-cycles med perjeta og perjeta. Trastuzumab og med muligheden for at eskalere til 100 mg/m² efter efterforskerens skøn, hvis den indledende dosis var godt tolereret.

Efter operation modtog alle patienter perjeta og trastuzumab indgivet intravenøst ​​hver 3. uge for at gennemføre 1 års terapi.

Medianalderen for den samlede undersøgelsespopulation var 49 år gammel (område 21-78) 12% af patienterne var 65 år eller ældre 83% var kaukasiske, og alle undtagen en patient var kvindelig. Samlet set havde 3% af patienterne inflammatorisk kræft 23% lokalt avanceret kræft (trin 3A eller større) 5% blev ikke klassificeret pr. TNM iscenesættelse med cirka to tredjedele af patienterne i hver behandlingsgruppe med ER-positiv og/eller PGR-positiv sygdom. Alle patienter havde en ECOG -præstationsstatus på 0 eller 1.

PCR (YPT0/IS YPN0) satserne var 61,8% (95% CI: 54,7 68,6) og 60,7% (95% CI: 53,6 67,5) for patienter behandlet med DDAC efterfulgt af perjeta plus trastuzumab og paclitaxel eller fec efterfulgt af perjeta plus trastuzumab og docetaxel respekter. The pCR rates were lower in the subgroups of patients with hormone receptor-positive tumors: 51.6% (95% CI: 42.6 60.5%) and 57.3% (95% CI: 48.1 66.1%) than with hormone receptor-negative tumors: 81.5% (95% CI: 70.0 90.1%) and 68.0% (95% CI: 56,2 78,3%).

Adjuvansbehandling af brystkræft

Aphinity (NCT01358877) var en multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse udført hos 4804 patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft, der havde deres primære tumor udskåret før randomisering. Patienter blev derefter randomiseret til at modtage perjeta eller placebo i kombination med adjuvans trastuzumab og kemoterapi. Randomisering blev stratificeret af følgende faktorer: regionens nodale statusprotokolversion centralhormonreceptorstatus og adjuvans kemoterapiregime.

Efterforskere valgte en af ​​følgende anthracyclin-baserede eller ikke-antracyclin-baserede kemoterapiregimer til individuelle patienter:

• 3 eller 4 cyklusser af FEC (5-FU 500-600 mg/m² epirubicin 90-120 mg/m² cyclophosphamid 500-600 mg/m²) eller FAC (5-FU 500-600 mg/m² Doxorubicin 50 mg/m² cyclophosphamid 500-600 mg/m²) efterfulgt af 3 eller 4 cycle Mg/m², der kunne eskaleres til 100 mg/m² hver 3. uge) eller 12 cyklusser af ugentlige paclitaxel (80 mg/m²).
• 4 cyklusser af AC (doxorubicin 60 mg/m² og cyclophosphamid 500-600 mg/m²) eller EC (epirubicin 90-120 mg/m² og cyclophosphamid 500-600 mg/m²) enten hver 3. uge eller hver 2 uge med GCSF-understøttelse efterfulgt af Docetaxel (100 mg/mg/mg/3 cycle eller 75 mg/m for første mg/m for første docetaxel (100 mg/mg/mg/mg/m² for 3 cycle eller 75 m² for første mg/m for docetaxel (100 mg/mg/mg/mg/m² for 3 cycles for 3 cycles for 35 m² for docetaxel efter docetaxel (100 mg/mg/mg/mg/mg/m² for 3 cycles for 3 cycles for 35 m² for 3 mg/m for 3 mg/m' Cyklus og 100 mg/m² til efterfølgende tre cyklusser eller 75 mg/m² i fire cyklusser) eller 12 cyklusser af ugentlige paclitaxel (80 mg/m²).
• 6 Cyklusser af docetaxel (75 mg/m²) i kombination med carboplatin (AUC 6) perjeta og trastuzumab blev administreret intravenøst ​​hver tredje uge fra dag 1 af den første taxanholdige cyklus i i alt 52 uger (op til 18 cykler) eller indtil gentagelsesforhøjelsesforetagendet eller ubevidst toksitet.

Efter afslutningen af ​​kemoterapipatienter modtog patienter strålebehandling og/eller hormonbehandling efter efterforskerens skøn.

Det største effektivitetsresultat af undersøgelsen var invasiv sygdomsfri overlevelse (IDF'er) defineret som tiden fra randomisering til første forekomst af ipsilaterale lokale eller regionale invasive brystkræft tilbagefald Fjern tilbagefald Kontralateral invasiv brystkræft eller død af enhver årsag. Yderligere effektivitetsdepunkter var IDF'er, herunder anden primær ikke-brystkræfts sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse (OS).

Demografi blev generelt afbalanceret mellem de to behandlingsarme. Medianalderen var 51 år (område 18-86) 13% af patienterne var 65 år eller ældre, og over 99% af patienterne var kvinder. Treogtres procent af patienterne havde knudepositiv sygdom 64% havde hormonreceptor-positiv sygdom og 71% var kaukasiske. Alle patienter havde en ECOG -præstationsstatus på 0 eller 1.

Evighed-treated patients og placebo-treated patients both received a median number of 18 cycles of anti-Her2 therapy. After a median follow-up of 45.4 months a statistically significant improvement in IDFS was demonstrated in patients rogomized to receive Evighed compared with patients rogomized to receive placebo. The efficacy results from APHINITY are summarized in Tables 10 og 11 og in Figure 3.

Tabel 10: Effektiviteten er resultatet af afhinitet

Figur 3: Kaplan-Meier-kurve for invasiv sygdomsfri overlevelse fra afhinitet (ITT-befolkning)

Tabel 11: Effektivitetsresultater ved baseline -sygdomsegenskaber og adjuvans kemoterapi fra afhinitet ¹

Patientinformation til evig

Venstre ventrikulær dysfunktion

Rådgive patienter om straks at kontakte en sundhedspersonale for et af følgende: ny begyndelse eller forværring af åndenød hoste hævelse af ankler/ben hævelse i ansigtets hjertebanken vægtøgning på mere end 5 pund i 24 timers svimmelhed eller tab af bevidsthed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktionspotentiale om, at eksponering for perjeta i kombination med trastuzumab under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen kan resultere i føtal skade. Rådgive kvindelige patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv kvinder, der udsættes for Perjeta i kombination med trastuzumab under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen af, at der er et graviditets farmakovigilance -program, der overvåger graviditetsresultater. Opmuntr disse patienter til at rapportere deres graviditet til Genentech [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af perjeta i kombination med trastuzumab [se Brug i specifikke populationer ].