Riabni

ADVARSEL

Fatal infusionsrelaterede reaktioner Alvorlige slimhindeaktioner Hepatitis B-virusreaktivering og progressiv multifokal leukoencephalopati

Infusionsrelaterede reaktioner

Administration af rituximab-produkter kan resultere i alvorlige inklusive dødelige infusionsrelaterede reaktioner. Dødsfald inden for 24 timer efter rituximab -infusion er sket. Cirka 80% af de dødelige infusionsrelaterede reaktioner forekom i forbindelse med den første infusion. Overvåge patienter nøje. Afbryd Riabni-infusion for alvorlige reaktioner og tilvejebring medicinsk behandling af grad 3 eller 4 infusionsrelaterede reaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger ].

Alvorlige slimhindeaktioner

Alvorlige inklusive dødelige slimhindeaktioner kan forekomme hos patienter, der får rituximab -produkter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hepatitis B -virus (HBV) reaktivering

HBV -reaktivering kan forekomme hos patienter behandlet med rituximab -produkter i nogle tilfælde, hvilket resulterer i fulminant hepatitis leverfejl og død. Skær alle patienter til HBV -infektion før behandlingsinitiering og overvågning af patienter under og efter behandling med Riabni. Afbryd Riabni og samtidige medicin i tilfælde af HBV -reaktivering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) inklusive dødelig PML kan forekomme hos patienter, der får rituximab -produkter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger ].

Beskrivelse til Riabni

Rituximab-Arrx er et genetisk konstrueret kimært murin/humant monoklonalt IgG1 KAPPA-antistof rettet mod CD20-antigenet. Rituximab-Arrx har en omtrentlig molekylvægt på 145 kD. Rituximab-Arrx produceres i en pattedyrcelle (kinesisk hamster æggestokkens ophængskultur i et næringsmedium.

Riabni (Rituximab-Arrx) injektion er en steril konserveringsmæssigt fri for lidt opalescent farveløs til lidt gul opløsning til intravenøs infusion. Riabni leveres i en koncentration på 10 mg/ml i enten 100 mg/10 ml eller 500 mg/50 ml enkeltdosis hætteglas. Hver ml opløsning indeholder 10 mg rituximaBARRX polysorbat 80 (NULL,7 mg) natriumchlorid (9 mg) natriumcitratdihydrat (NULL,35 mg) og vand til injektion USP. Hydrochlorsyre bruges til at justere pufferopløsningen pH. PH er 6,5.

Bivirkninger

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Infusionsrelaterede reaktioner [Se advarsler og forholdsregler (5.1)]
• Alvorlige slimhindeaktioner [Se advarsler og forholdsregler (5.2)]
• Hepatitis B -reaktivering med fulminant hepatitis [Se advarsler og forholdsregler (5.3)]
• Progressiv multifokal leukoencephalopati [Se advarsler og forholdsregler (5.4)]
• Tumorlysissyndrom [Se advarsler og forholdsregler (5.5)]
• Infektioner [Se advarsler og forholdsregler (5.6)]
• Kardiovaskulære bivirkninger [Se advarsler og forholdsregler (5.7)]
• Nyretoksicitet [se advarsler og forholdsregler (5.8)]
• Tarmobstruktion og perforering [Se advarsler og forholdsregler (5.9)]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

B-celle maligniteter

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for rituximab hos 3092 patienter med eksponeringer, der spænder fra en enkelt infusion op til 2 år. Rituximab blev undersøgt i både enkeltarm og kontrollerede forsøg (n = 356 og n = 2427). Befolkningen omfattede 1180 patienter med lav kvalitet eller follikulært lymfom 927 patienter med DLBCL 676 patienter med CLL og 309 patienter med en anden indikation. De fleste NHL -patienter modtog rituximab som en infusion på 375 mg/m ² pr. infusion givet som en enkelt agent ugentligt for op til 8 doser i kombination med Kemoterapi I op til 8 doser eller efter kemoterapi i op til 16 doser.

CLL -patienter modtog rituximab 375 mg/m ² Som en indledende infusion efterfulgt af 500 mg/m ² I op til 5 doser i kombination med fludarabin og cyclophosphamid. Enoghalvfjerds procent af CLL-patienterne modtog 6 cyklusser og 90% modtog mindst 3 cyklusser med rituximab-baseret terapi.

De mest almindelige bivirkninger af rituximab (forekomst større end eller lig med 25%), der blev observeret i kliniske forsøg med patienter med NHL, var infusionsrelaterede reaktioner Fever Lymfopenia Chills-infektion og astheni.

De mest almindelige bivirkninger af rituximab (forekomst større end eller lig med 25%) observeret i kliniske forsøg med patienter med CLL var: infusionsrelaterede reaktioner og Neutropeni .

Infusionsrelaterede reaktioner
Hos størstedelen af ​​patienter med NHL-infusionsrelaterede reaktioner, der består af feber kulderystelser/rigor kvalme krypuritus angioødemhypotension hovedpine bronchospasme urticaria udslæt opkastning af myalgi svimmelhed eller hypertension forekom under den første rituximab-infusion. Infusionsrelaterede reaktioner forekom typisk inden for 30 til 120 minutter efter begyndelsen af ​​den første infusion og opløst med langsommere eller afbrydelse af rituximab-infusionen og med understøttende pleje (diphenhydraminacetaminophen og intravenøs saltvand). Forekomsten af ​​infusionsrelaterede reaktioner var højest under den første infusion (77%) og faldt med hver efterfølgende infusion [Se advarsler og forholdsregler (5.1)] . Hos voksne patienter med tidligere ubehandlet follikulær NHL eller tidligere ubehandlet DLBCL, der ikke oplevede en grad 3 eller 4 infusionsrelateret reaktion i cyklus 1 og modtog en 90-minutters infusion af rituximab ved cyklus 2 forekomsten af ​​grad 3-4 infusionsrelaterede reaktioner på dagen for eller infusionen var 1,1% (95% CI [0,3% 2,8%]). For cykler 2-8 var forekomsten af ​​klasse 3-4 infusionsrelaterede reaktioner på dagen eller dagen efter den 90 minutters infusion 2,8% (95% CI [1,3% 5,0%]) [Se advarsler og forholdsregler (5.1) Kliniske undersøgelser (14.4)] .

Infektioner
Alvorlige infektioner (NCI-CTCAE grad 3 eller 4) inklusive sepsis forekom hos mindre end 5% af patienterne med NHL i enkeltarmundersøgelserne. Den samlede forekomst af infektioner var 31% (bakteriel 19% viral 10% ukendt 6% og svampe 1%) [Se advarsler og forholdsregler (5.6)] .

I randomiserede kontrollerede undersøgelser, hvor rituximab blev administreret efter kemoterapi til behandling af follikulær eller lav kvalitet NHL, var infektionshastigheden højere blandt patienter, der modtog rituximab. I diffus store B-celle lymfompatienter forekom virale infektioner hyppigere hos dem, der modtog rituximab.

Cytopenier og hypogammaglobulinæmi
Hos patienter med NHL, der modtog rituximab monoterapi NCI-CTC grad 3 og 4 cytopenier, blev rapporteret hos 48% af patienterne. Disse inkluderede lymfopeni (40%) neutropeni (6%) leukopeni (4%) anæmi (3%) og thrombocytopeni (2%). Den medianvarighed af lymfopeni var 14 dage (område 1−588 dage), og neutropeni var 13 dage (område 2−116 dage). En enkelt forekomst af kortvarig aplastisk anæmi (ren rød celle aplasi) og to forekomster af hæmolytisk anæmi efter rituximab-terapi forekom under enkeltarmundersøgelserne.

I undersøgelser af monoterapi rituximab-induceret B-celleudtømning forekom hos 70% til 80% af patienterne med NHL. Nedsat IgM- og IgG -serumniveauer forekom hos 14% af disse patienter.

I CLL-forsøg var hyppigheden af ​​langvarig neutropeni og neutropeni med sen begyndelse højere hos patienter behandlet med rituximab i kombination med fludarabin og cyclophosphamid (R-FC) sammenlignet med patienter behandlet med FC. Langvarig neutropeni er defineret som grad 3-4 neutropeni, der ikke har løst mellem 24 og 42 dage efter den sidste dosis af studiebehandling. Senesæt neutropeni er defineret som grad 3-4 neutropeni, der starter mindst 42 dage efter den sidste behandlingsdosis.

Hos patienter med tidligere ubehandlet CLL var hyppigheden af ​​langvarig neutropeni 8,5% for patienter, der modtog R-FC (n = 402) og 5,8% for patienter, der modtog FC (n = 398). Hos patienter, der ikke havde langvarig neutropeni, var hyppigheden af ​​sent-begyndt neutropeni 14,8% af 209 patienter, der modtog R-FC og 4,3% af 230 patienter, der modtog FC.

For patienter med tidligere behandlet CLL var hyppigheden af ​​langvarig neutropeni 24,8% for patienter, der modtog R-FC (n = 274) og 19,1% for patienter, der modtog FC (n = 274). Hos patienter, der ikke havde langvarig neutropeni, var hyppigheden af ​​sent-begyndt neutropeni 38,7% hos 160 patienter, der modtog R-FC og 13,6% af 147 patienter, der modtog FC.

Tilbagefaldne eller ildfaste NHL i lav kvalitet

Bivirkninger, der er præsenteret i tabel 2 [Se kliniske studier (14.1)] . De fleste patienter modtog rituximab 375 mg/m ² Ugentligt for 4 doser.

Tabel 2. Forekomst af bivirkninger i større end eller lig med 5% af patienterne med tilbagefaldt eller ildfast
Lav kvalitet eller follikulær NHL, der modtager en-agent rituximab (n = 356) ^ab

I disse enkeltarms rituximab-undersøgelser forekom bronchiolitis obliterans under og op til 6 måneder efter rituximab-infusion.

Tidligere ubehandlet lav kvalitet eller follikulær NHL

I NHL-undersøgelse oplevede 4 patienter i R-CVP-armen en højere forekomst af infusions-toksicitet og neutropeni sammenlignet med patienter i CVP-armen. Følgende bivirkninger forekom hyppigere (større end eller lig med 5%) hos patienter, der modtog R-CVP sammenlignet med CVP alene: udslæt (17%mod 5%) hoste (15%mod 6%) skylning (14%mod 3%) strenghed (10%mod 2%) på 1%) [Se kliniske studier (14.2)] .

I NHL -undersøgelse var 5 detaljerede sikkerhedsdataindsamling begrænset til alvorlige bivirkninger, der er større end eller lig med 2 infektioner og klasse større end eller lig med 3 bivirkninger. Hos patienter, der modtog rituximab som vedligeholdelsesbehandling med en enkelt agent efter rituximab plus kemoterapiinfektioner, blev der rapporteret hyppigere sammenlignet med observationsarmen (37% mod 22%). Grad 3-4 bivirkninger, der forekommer ved en højere forekomst (større end eller lig med 2%) i rituximab-gruppen, var infektioner (4%mod 1%) og neutropeni (4%mod mindre end 1%).

I NHL -undersøgelse 6 blev følgende bivirkninger rapporteret hyppigere (større end eller lig med 5%) hos patienter, der modtog rituximab efter CVP sammenlignet med patienter, der ikke modtog yderligere terapi: træthed (39%mod 14%) anæmi (35%mod 20%) periferal sensorisk neuropati (30%mod 18%) infektioner (19%Vs. 9%) pulmonal toiferiskhed (18%Vs. 10%) Hepato-galiarisk toksicitet (17% mod 7%) udslæt og/eller pruritus (17% mod 5%) Arthralgia (12% mod 3%) og vægtøgning (11% mod 4%). Neutropeni var den eneste grad 3 eller 4 bivirkning, der opstod hyppigere (større end eller lig med 2%) i rituximab -armen sammenlignet med dem, der ikke modtog yderligere terapi (4%mod 1%) [Se kliniske studier (14.3)] .

DLBCL

I NHL -undersøgelser 7 (NCT00003150) og 8 [Se kliniske studier (14.3)] Følgende bivirkninger uanset sværhedsgrad blev rapporteret hyppigere (større end eller lig med 5%) hos patienter, der er større end eller lig med 60 år, der modtog R-CHOP sammenlignet med CHOP alene: pyrexia (56%mod 46%) lungeforstyrrelse (31%mod 24%) hjerteforstyrrelse (29%mod 21%) og chills (13%mod 4%). Detaljeret sikkerhedsdataindsamling i disse undersøgelser var primært begrænset til grad 3 og 4 bivirkninger og alvorlige bivirkninger.

I NHL-undersøgelse 8 bestemte en gennemgang af hjerte-toksicitet, at supraventrikulære arytmier eller takykardi tegnede sig for det meste af forskellen i hjerteforstyrrelser (NULL,5% for R-CHOP mod 1,0% for CHOP).

Følgende grad 3 eller 4 bivirkninger forekom hyppigere blandt patienter i R-CHOP-armen sammenlignet med dem i CHOP-armen: thrombocytopeni (9% mod 7%) og lungeforstyrrelse (6% mod 3%). Andre bivirkninger i grad 3 eller 4 reaktioner, der forekommer hyppigere blandt patienter, der fik R-CHOP, var virusinfektion (NHL-undersøgelse 8) neutropeni (NHL-undersøgelser 8 og 9 (NCT00064116)) og anæmi (NHL-undersøgelse 9).

Cll

Dataene nedenfor afspejler eksponering for rituximab i kombination med fludarabin og cyclophosphamid hos 676 patienter med CLL i CLL -undersøgelse 1 (NCT00281918) eller CLL -undersøgelse 2 (NCT00090051) [Se kliniske studier (14.5)] . Aldersområdet var 30 år83 år og 71% var mænd. Detaljeret sikkerhedsdataindsamling i CLL -undersøgelse 1 var begrænset til grad 3 og 4 bivirkninger og alvorlige bivirkninger.

Infusionsrelaterede bivirkninger blev defineret af nogen af ​​følgende bivirkninger, der forekom i løbet af eller inden for 24 timer efter starten af ​​infusion: kvalme pyrexia kulderhypotension opkast og dyspnø.

I CLL-undersøgelse 1 forekom de følgende grad 3 og 4 bivirkninger hyppigere hos R-FC-behandlede patienter sammenlignet med FC-behandlede patienter: infusionsrelaterede reaktioner (9% i R-FC-arm) neutropeni (30% mod 19%) febrile neutropeni (9% mod 6%) leukopeni (23% mod 12%) og pancyopenia (3% Vs. 1%).

I CLL-undersøgelse 2 forekom følgende grad 3 eller 4 bivirkninger hyppigere hos R-FC-behandlede patienter sammenlignet med FC-behandlede patienter: infusionsrelaterede reaktioner (7% i R-FC-arm) neutropeni (49% mod 44%) Febrile neutropeni (15% mod 12%) thrombocytopeni (11% vs. 9%) hypotension (2% Vs Hepatitis B (2% Vs. <1%). Fifty-nine percent of R-FC-treated patients experienced an infusion-related reaction of any severity.

Reumatoid arthritis

Dataene, der er præsenteret nedenfor, afspejler oplevelsen hos 2578 RA-patienter behandlet med rituximab i kontrollerede og langtidsundersøgelser ¹ med en samlet eksponering på 5014 patientår.

Blandt alle eksponerede patienter, der er rapporteret på mere end 10% af patienterne, inkluderer infusionsrelaterede reaktioner øvre luftvejsinfektion nasopharyngitis urinvejsinfektion og bronkitis.

I placebo-kontrollerede undersøgelser modtog patienter 2 ã— 500 mg eller 2 ã— 1000 mg intravenøse infusioner af rituximab eller placebo i kombination med methotrexat i en 24-ugers periode. Fra disse undersøgelser er 938 patienter behandlet med rituximab (2 ã— 1000 mg) eller placebo blevet samlet (se tabel 3). Bivirkninger rapporteret i større end eller lig med 5% af patienterne var hypertension kvalme øvre luftvejsinfektionsinfektion Arthralgia pyrexia og kløe (se tabel 3). Satserne og typer af bivirkninger hos patienter, der modtog rituximab 2 ã— 500 mg, svarede til dem, der blev observeret hos patienter, der modtog rituximab 2 ã— 1000 mg.

Tabel 3*. Forekomst af alle bivirkninger ** forekommer i større end eller lig med 2% og mindst 1%
Større end placebo blandt reumatoid arthritis -patienter i kliniske studier op til uge 24 (samlet)

Infusionsrelaterede reaktioner
I de rituximab RA-samlede placebokontrollerede undersøgelser oplevede 32% af rituximab-behandlede patienter en bivirkning i eller inden for 24 timer efter deres første infusion sammenlignet med 23% af placebo-behandlede patienter, der fik deres første infusion. Forekomsten af ​​bivirkninger i den 24-timers periode efter den anden infusion rituximab eller placebo faldt til henholdsvis 11% og 13%. Acute infusion-related reactions (manifested by fever chills rigors pruritus urticaria/rash angioedema sneezing throat irritation cough and/or bronchospasm with or without associated hypotension or hypertension) were experienced by 27% of rituximab-treated patients following their first infusion compared to 19% of placebo-treated patients receiving their first placebo infusion. Forekomsten af ​​disse akutte infusionsrelaterede reaktioner efter den anden infusion af rituximab eller placebo faldt til henholdsvis 9% og 11%. Alvorlige akutte infusionsrelaterede reaktioner blev oplevet af mindre end 1% af patienterne i begge behandlingsgrupper. Akutte infusionsrelaterede reaktioner krævede dosismodifikation (stopper afmatning eller afbrydelse af infusionen) hos 10% og 2% af patienterne, der modtog rituximab eller placebo efter det første kursus. Andelen af ​​patienter, der oplever akutte infusionsrelaterede reaktioner, faldt med efterfølgende kurser af rituximab. Administrationen af ​​intravenøse glukokortikoider inden rituximab-infusioner reducerede forekomsten og sværhedsgraden af ​​sådanne reaktioner, men der var ingen klar fordel ved indgivelse af orale glukokortikoider til forebyggelse af akutte infusionsrelaterede reaktioner. Patienter i kliniske studier modtog også antihistaminer og acetaminophen før rituximab -infusioner.

Infektioner
I de samlede placebokontrollerede undersøgelser oplevede 39% af patienterne i rituximab-gruppen en infektion af enhver type sammenlignet med 34% af patienterne i placebogruppen. De mest almindelige infektioner var nasopharyngitis øvre luftvejsinfektionsinfektioner urinvejsinfektioner bronkitis og bihulebetændelse.

Forekomsten af ​​alvorlige infektioner var 2% hos de rituximab-behandlede patienter og 1% i placebogruppen.

I oplevelsen med rituximab hos 2578 RA -patienter var hastigheden for alvorlige infektioner 4,31 pr. 100 patientår. De mest almindelige alvorlige infektioner (større end eller lig med 0,5%) var lungebetændelse eller nedre luftvejsinfektioner cellulitis og urinvejsinfektioner. Dødelige alvorlige infektioner inkluderede lungebetændelse sepsis og colitis. Priserne for alvorlig infektion forblev stabile hos patienter, der fik efterfølgende kurser. I 185 rituximab-behandlede RA-patienter med aktiv sygdom efterfølgende behandling med en biologisk DMARD, hvoraf de fleste var TNF-antagonister syntes ikke at øge hastigheden for alvorlig infektion. Tretten alvorlige infektioner blev observeret i 186,1 patientår (NULL,99 pr. 100 patientår) før eksponering og 10 blev observeret i 182,3 patientår (NULL,49 pr. 100 patientår) efter eksponering.

Kardiovaskulære bivirkninger
I de samlede placebokontrollerede undersøgelser var andelen af ​​patienter med alvorlige hjerte-kar-reaktioner 1,7% og 1,3% i henholdsvis rituximab og placebo-behandlingsgrupper. Tre kardiovaskulære dødsfald forekom i dobbeltblind periode af RA-undersøgelserne inklusive alle rituximab-regimer (3/769 = 0,4%) sammenlignet med ingen i placebo-behandlingsgruppen (0/389).

I oplevelsen med rituximab hos 2578 RA -patienter var hastigheden for alvorlige hjertereaktioner 1,93 pr. 100 patientår. Hastigheden af ​​myokardieinfarkt (MI) var 0,56 pr. 100 patientår (28 begivenheder hos 26 patienter), hvilket er i overensstemmelse med MI -satser i den generelle RA -befolkning. Disse satser steg ikke over tre kurser med rituximab.

Da patienter med RA har en øget risiko for kardiovaskulære begivenheder sammenlignet med de generelle befolkningspatienter med RA, bør overvåges under hele infusionen, og Riabni bør afbrydes i tilfælde af en seriøs eller livstruende hjertebegivenhed.

Hypophosphatemia og hyperuricæmi
I de samlede placebokontrollerede undersøgelser blev nyligt forekommende hypophosphatemia (mindre end 2,0 mg/dL) observeret hos 12% (67/540) af patienter på rituximab versus 10% (39/398) af patienter på placebo. Hypophosphatemia var mere almindelig hos patienter, der modtog kortikosteroider. Nyligt forekommende hyperuricæmi (større end 10 mg/dL) blev observeret hos 1,5% (8/540) af patienter på rituximab versus 0,3% (1/398) af patienter på placebo.

I oplevelsen med rituximab hos RA-patienter blev patienter, der nyligt forekommer hypophosphatemia, observeret hos 21% (528/2570) af patienter, og den nyligt forekommende hyperuricæmi blev observeret hos 2% (56/2570) af patienter. Størstedelen af ​​den observerede hypophosphatemia forekom på tidspunktet for infusioner og var kortvarig.

Tilbagebetaling hos patienter med RA

I oplevelsen med rituximab hos RA -patienter er 2578 patienter blevet udsat for rituximab og har modtaget op til 10 kurser med rituximab i RA -kliniske forsøg med henholdsvis 1890 1043 og 425 patienter, der har modtaget mindst to tre og fire kurser. De fleste af de patienter, der modtog yderligere kurser, gjorde det 24 uger eller mere efter det foregående kursus, og ingen blev trukket tilbage før 16 uger. De rapporterede satser og typer af bivirkninger, der blev rapporteret for efterfølgende kurser med rituximab, svarede til hastigheder og typer, der blev set for et enkelt rituximabs forløb.

I RA -undersøgelse 2, hvor alle patienter oprindeligt modtog rituximab, var sikkerhedsprofilen for patienter, der blev trukket tilbage med rituximab, svarende til dem, der blev trukket tilbage med placebo [Se kliniske studier (14.6) og dosering og administration (2.5)] .

Granulomatosis med polyangiitis (GPA) (Wegener's granulomatosis) og mikroskopisk polyangiitis (MPA)

Induktionsbehandling af voksne patienter med aktiv GPA/MPA (GPA/MPA -undersøgelse 1)

Dataene, der er præsenteret nedenfor fra GPA/MPA-undersøgelse 1 (NCT00104299), afspejler oplevelsen hos 197 voksne patienter med aktiv GPA og MPA behandlet med rituximab eller cyclophosphamid i en enkelt kontrolleret undersøgelse, der blev udført i to faser: en 6-måneders randomiseret dobbeltblind dobbelt-dobbeltmummy aktiv-kontrolleret remissionsinduktionsfase og en yderligere 12-tonte vedligeholdelse [Se kliniske studier (14.7)] . I den 6-måneders remissionsinduktionsfase blev 197 patienter med GPA og MPA randomiseret til enten rituximab 375 mg/m ² En gang ugentligt i 4 uger plus glukokortikoider eller orale cyclophosphamid 2 mg/kg dagligt (justeret for nyrefunktion af nyrefunktion og andre faktorer) plus glukokortikoider for at inducere remission. Når remissionen var opnået, eller i slutningen af ​​den 6-måneders remissionsinduktionsperiode modtog cyclophosphamid-gruppen azathioprin for at opretholde remission. Rituximab -gruppen modtog ikke yderligere terapi for at opretholde remission. Den primære analyse var i slutningen af ​​den 6-måneders remissionsinduktionsperiode, og sikkerhedsresultaterne for denne periode er beskrevet nedenfor.

Bivirkninger præsenteret nedenfor i tabel 4 var bivirkninger, der forekom med en hastighed på større end eller lig med 10% i rituximab -gruppen. Denne tabel afspejler erfaring hos 99 GPA- og MPA-patienter behandlet med rituximab med i alt 47,6 patientår af observation og 98 GPA- og MPA-patienter behandlet med cyclophosphamid med i alt 47,0 patientår af observation. Infektion var den mest almindelige kategori af rapporterede bivirkninger (47-62%) og diskuteres nedenfor.

Tabel 4. Forekomst af alle bivirkninger, der forekommer i større end eller lig med 10% af
Rituximab-behandlede patienter med aktiv GPA og MPA i GPA/MPA-undersøgelsen 1 op til måned 6*

Infusionsrelaterede reaktioner
Infusionsrelaterede reaktioner in GPA/MPA -undersøgelse 1 were defined as any adverse event occurring within 24 hours of an infusion og considered to be infusion-related by investigators. Among the 99 patients treated with rituximab 12% experienced at least one infusion-related reaction compared with 11% of the 98 patients in the cyclophosphamide group. Infusionsrelaterede reaktioner included cytokine release syndrome flushing throat irritation og tremor. In the rituximab group the proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 12% 5% 4% og 1% following the first second third og fourth infusions respectively. Patients were pre-medicated with antihistamine og acetaminophen before each rituximab infusion og were on background oral corticosteroids which may have mitigated or masked an infusion-related reaction; however there is insufficient evidence to determine whether premedication diminishes the frequency or severity of infusion-related reactions.

Infektioner
I GPA/MPA -undersøgelse oplevede 1 62% (61/99) af patienter i rituximab -gruppen en infektion af enhver type sammenlignet med 47% (46/98) patienter i cyclophosphamid -gruppen efter måned 6. De mest almindelige infektioner i rituximab -gruppen var øvre luftvejsinfektionsinfektionsinfektionsinfektioner og Herpes Zoster.

Forekomsten af ​​alvorlige infektioner var 11% hos de rituximab-behandlede patienter og 10% i de cyclophosphamidbehandlede patienter med en hastighed på henholdsvis ca. 25 og 28 pr. 100 patientår. Den mest almindelige alvorlige infektion var lungebetændelse.

Hypogammaglobulinæmi
Hypogammaglobulinæmi (IgA IgG or IgM below the lower limit of normal) has been observed in patients with GPA og MPA treated with rituximab in GPA/MPA -undersøgelse 1. At 6 måneder in the rituximab group 27% 58% og 51% of patients with normal immunoglobulin levels at baseline had low IgA IgG og IgM levels respectively compared to 25% 50% og 46% in the cyclophosphamide group.

Opfølgningsbehandling af voksne patienter med GPA/MPA, der har opnået sygdomsbekæmpelse med induktionsbehandling (GPA/MPA -undersøgelse 2)

I GPA/MPA-undersøgelse 2 (NCT00748644) En åben mærket kontrolleret klinisk undersøgelse [Se kliniske studier (14.7)] Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​ikke-U. Ikke-U.S.-licenseret rituximab adskilt med to uger på dag 1 og dag 15 efterfulgt af en 500 mg intravenøs infusion hver 6. måned i 18 måneder.

Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for rituximab i RA GPA og MPA.

Infusionsrelaterede reaktioner
I GPA/MPA-undersøgelse 2 7/57 (12%) patienter i de ikke-amerikanske licenserede rituximab-arm rapporterede infusionsrelaterede reaktioner. Forekomsten af ​​IRR -symptomer var højest under eller efter den første infusion (9%) og faldt med efterfølgende infusioner (mindre end 4%). En patient havde to alvorlige IRR'er, to IRR'er førte til en dosismodifikation, og ingen IRR'er var alvorlige dødelige eller førte til tilbagetrækning fra undersøgelsen.

Infektioner
I GPA/MPA-undersøgelse 2 30/57 (53%) patienter i ikke-U.S.-licenseret rituximab-arm og 33/58 (57%) i azathioprinarmen rapporterede infektioner. Forekomsten af ​​alle infektioner i kvaliteten var den samme mellem armene. Forekomsten af ​​alvorlige infektioner var ens i begge arme (12%). Den mest almindeligt rapporterede alvorlige infektion i gruppen var mild eller moderat bronkitis.

Langvarig observationsundersøgelse med rituximab hos patienter med GPA/MPA (GPA/MPA-undersøgelse 3)

I en langvarig observationssikkerhedsundersøgelse (NCT01613599) modtog 97 patienter med GPA eller MPA behandling med rituximab (gennemsnit af 8 infusioner [område 1-28]) i op til 4 år i henhold til læge-standardpraksis og skøn. Størstedelen af ​​patienterne modtog doser i området fra 500 mg til 1000 mg ca. hver 6. måned. Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for rituximab i RA GPA og MPA.

Pemphigus vulgaris (PV)

PV -undersøgelse 1

PV -undersøgelse 1 (NCT00784589) a rogomized controlled multicenter open-label study evaluated the efficacy og safety of non-U.S.-licensed rituximab in combination with short-term Prednison compared to Prednison monotherapy in 90 patients (74 Pemphigus vulgaris [PV] patients og 16 Pemphigus Foliaceus [PF] patients) [Se kliniske studier (14.8)] . Sikkerhedsresultater for PV-patientpopulationen i løbet af den 24-måneders behandlingsperiode er beskrevet nedenfor.

Sikkerhedsprofilen for ikke-U. [Se bivirkninger (6.1)] .

Bivirkninger fra PV-undersøgelse 1 er præsenteret nedenfor i tabel 5 og var bivirkninger, der forekom med en hastighed, der er større end eller lig med 5% blandt PV-patienter behandlet med ikke-U. Ikke-U.S.-licenseret rituximab trak sig tilbage på grund af bivirkninger. Den kliniske undersøgelse omfattede ikke tilstrækkeligt antal patienter til at muliggøre direkte sammenligning af bivirkningsgraden mellem behandlingsgrupper.

Tabel 5. Forekomst af alle bivirkninger, der forekommer i større end eller lig med 5% blandt PV
Patienter behandlet med ikke-U.S.-licenseret rituximab og med mindst 2% absolut forskel i
Forekomst mellem gruppen behandlet med ikke-U.S.-licenseret rituximab med kortvarig prednison
og the Group Treated with Prednison Monotherapy in PV -undersøgelse 1 (Up to Month 24)

Infusionsrelaterede reaktioner
Infusionsrelaterede reaktioner were the most commonly reported adverse drug reactions (58% 22 patients). All infusion-related reactions were mild to moderate (Grad 1 or 2) except one Grad 3 serious infusion-related reaction (arthralgia) associated with the Month 12 maintenance infusion. The proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 29% (11 patients) 40% (15 patients) 13% (5 patients) og 10% (4 patients) following the first second third og fourth infusions respectively. No patients were withdrawn from treatment due to infusion-related reactions. Symptoms of infusion-related reactions were similar in type og severity to those seen in RA og GPA og MPA patients [Se bivirkninger (6.1)] .

Infektioner
Fjorten patienter (37%) i gruppen behandlet med ikke-U.S.-licenseret rituximab oplevede behandlingsrelaterede infektioner sammenlignet med 15 patienter (42%) i prednisongruppen. De mest almindelige infektioner i gruppen behandlet med ikke-U.S.-licenseret rituximab var herpes simplex herpes zoster bronchitis urinvejsinfektion svampeinfektion og konjunktivitis. Tre patienter (8%) i gruppen behandlet med ikke-U. lungebetændelse).

Vitamin D 2 CAP 50000 Enhed

PV -undersøgelse 2

In PV Study 2 (NCT02383589) a randomized double-blind double-dummy active-comparator multicenter study evaluating the efficacy and safety of rituximab compared to mycophenolate mofetil (MMF) in patients with moderate-to-severe PV requiring oral corticosteroids 67 PV patients received treatment with rituximab (initial 1000 mg IV on Study Day 1 and En anden 1000 mg IV på studiedag 15 gentaget i uger 24 og 26) i op til 52 uger [Se kliniske studier (14.8)] .

I PV -undersøgelse 2 DER defineret som bivirkninger, der forekommer i større end eller lig med 5% af patienterne i rituximab -armene og vurderet som relateret, er vist i tabel 6.

Tabel 6. Forekomst af alle bivirkninger, der forekommer i større end eller lig med 5% af
Rituximab-treated Pemphigus vulgaris Patients (N = 67) from PV -undersøgelse 2 (up to Week 52)

Infusionsrelaterede reaktioner
I PV -undersøgelse forekom IRR'er primært ved den første infusion, og hyppigheden af ​​IRRS faldt med efterfølgende infusioner: 17,9% 4,7% 3,5% og 3,5% af patienterne oplevede henholdsvis IRR ved den første anden tredjedel og fjerde infusioner. Hos 11/15 patienter, der oplevede mindst en IRR, var IRRS grad 1 eller 2. hos 4/15 patienter grad større end eller lig med 3 IRR'er blev rapporteret og førte til seponering af rituximab -behandling; Tre af de fire patienter oplevede alvorlige [livstruende] IRR'er. Alvorlige IRR'er forekom ved de første (2 patienter) eller anden (1 patient) infusion og opløst med symptomatisk behandling.

Infektioner
I PV -undersøgelse oplevede 2 42/67 patienter (NULL,7%) i rituximab -armen infektioner. De mest almindelige infektioner i rituximab -armen var øvre luftvejsinfektion nasopharyngitis oral candidiasis og urinvejsinfektion. Seks patienter (9%) i rituximab -armen oplevede alvorlige infektioner.

Laboratorie abnormiteter
I PV-undersøgelse 2 i rituximab-armen blev kortvarige fald i T-celle-lymfocytter og fosforniveau meget almindeligt observeret post-infusion. I nogle tilfælde var der krævet behandling af hypophosphatemia.

Hypogammaglobulinæmi (IgG or IgM below the lower limit of normal) including prolonged hypogammaglobulinemia (defined as Ig levels below lower limit of normal for at least 4 months) was observed in PV -undersøgelse 2. Based on levels less than LLN measured at Week 16 Week 24 Week 40 og Week 52 16.4% (11/67) of patients with normal baseline immunoglobulins had prolonged hypogammaglobulinemia (10 patients †IgM 1 patient †both IgG og IgM) after treatment with rituximab.

Immunogenicitet

Den observerede forekomst af anti-lægemiddelantistoffer er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Forskelle i analysemetoder udelukker meningsfulde sammenligninger af forekomsten af ​​anti-medikamentantistoffer i undersøgelserne beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​anti-drug-antistoffer i andre undersøgelser, herunder rituximab eller af andre rituximab-produkter.

Ved anvendelse af et ELISA-assay-anti-rituximab-antistof blev detekteret hos 4 ud af 356 (NULL,1%) patienter med lav kvalitet eller follikulær NHL, der modtog en-agent-rituximab. Tre af de fire patienter havde en objektiv klinisk respons.

I alt 273/2578 (11%) patienter med RA testede positivt for anti-rituximab-antistoffer til enhver tid efter at have modtaget rituximab. Anti-rituximab antistofpositivitet var ikke forbundet med øgede hastigheder for infusionsrelaterede reaktioner eller andre bivirkninger. Efter yderligere behandling var proportioner af patienter med infusionsrelaterede reaktioner ens mellem anti-rituximab antistofpositive og negative patienter, og de fleste reaktioner var milde til moderat. Fire anti-rituximab antistofpositive patienter havde alvorlige infusionsrelaterede reaktioner, og det tidsmæssige forhold mellem anti-rituximab-antistofpositivitet og infusionsrelateret reaktion var variabel.

I alt 23/99 (23%) rituximab-behandlede voksne patienter med GPA og MPA udviklede anti-rituximab-antistoffer med 18 måneder i GPA/MPA-undersøgelse 1. den kliniske relevans af anti-rituximab antistofdannelse i Rituximab-behandling voksne patienter er uklar.

Using a new ELISA assay a total of 19/34 (56%) patients with PV who were treated with non-U.S.-licensed rituximab tested positive for anti-rituximab antibodies by 18 months in PV Study 1. In PV Study 2 a total of 20/63 (32%) rituximab-treated PV patients tested positive for ADA by week 52 (19 patients had treatment-inducted ADA and 1 patient havde behandlingsforbedret ADA). Den kliniske relevans af dannelse af anti-rituximab-antistof hos rituximab-behandlede PV-patienter er uklar.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af rituximab efter godkendelse af rituximab. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Hematologisk: Langvarig Pancytopenia Marrow Hypoplasia Grad 3-4 Langstig eller sent-begyndt neutropeni Hyperviscositetssyndrom i Waldenstroms makroglobulinæmi forlængede hypogammaglobulinemia [Se advarsler og forholdsregler (5.6)] .
• Hjerte: dødelig hjertesvigt.
• Immun/autoimmune begivenheder: Uveitis optisk neuritis systemisk vaskulitis pleuritis lupus-lignende syndrom serumsyge polyartikulær arthritis og vaskulitis med udslæt.
• Infektion: viral infektions including progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) increase in fatal infektions in HIV-associated lymphoma og a reported increased incidence of Grad 3 og 4 infektions [Se advarsler og forholdsregler (5.6)] .
• Neoplasia: Sygdomsprogression af Kaposi's sarkom.
• HUD: Alvorlige slimhindeaktioner Pyoderma gangrenosum (inklusive kønspræsentation).
• Gastrointestinal: tarmobstruktion og perforering.
• Pulmonal: Fatal bronchiolitis obliterans og dødelig interstitiel lungesygdom.
• Nervesystem: Posterior reversibelt encephalopathy syndrom (PRES)/reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS).

Lægemiddelinteraktioner for Riabni

Formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser er ikke blevet udført med rituximab -produkter. Hos patienter med CLL rituximab ændrede ikke systemisk eksponering for fludarabin eller cyclophosphamid. I kliniske forsøg med patienter med RA -samtidig administration af methotrexat eller cyclophosphamid ændrede ikke farmakokinetikken af ​​rituximab.

Advarsler for Riabni

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Riabni

Infusionsrelaterede reaktioner

Rituximab products can cause severe including fatal infusion-related reactions. Severe reactions typically occurred during the first infusion with time to onset of 30−120 minutes. Rituximab product-induced infusion-related reactions og sequelae include urticaria Hypotension Angioedema hypoxia bronchospasme lungeinfiltrater akut Luftvejssyndrom Myokardieinfarkt ventrikulær fibrillering kardiogenisk stød Anaphylactoid begivenheder eller død.

Premedikatpatienter med en antihistamin og acetaminophen inden dosering. For RA GPA- og MPA- og PV -patienter anbefales methylprednisolon 100 mg intravenøst ​​eller dets tilsvarende 30 minutter før hver infusion. Instituttet Medical Management (f.eks. Glukokortikoider epinephrin bronchodilatorer eller ilt) til infusionsrelaterede reaktioner efter behov. Afhængig af sværhedsgraden af ​​den infusionsrelaterede reaktion og de krævede interventioner midlertidigt eller permanent afbryder Riabni. Genoptag infusion ved mindst 50% reduktion i hastighed, efter at symptomerne er løst. Overvåg nøje følgende patienter: dem med allerede eksisterende hjerte- eller lungeforhold dem, der oplevede tidligere kardiopulmonale bivirkninger og dem med et stort antal cirkulerende ondartede celler (større end eller lig med 25000/mm ³ ) [Se advarsler og forholdsregler (5.7) Bivirkninger (6.1)] .

Alvorlige slimhindeaktioner

Mucocutane reaktioner Nogle med dødeligt resultat kan forekomme hos patienter behandlet med rituximab -produkter. Disse reaktioner inkluderer paraneoplastisk Pemphigus Stevens-Johnson syndrom Lichenoid dermatitis vesiculobuløs dermatitis og toksisk epidermal nekrolyse. Begyndelsen af ​​disse reaktioner har været varierende og inkluderer rapporter med begyndelse på den første dag med rituximab -eksponering. Afbryd Riabni hos patienter, der oplever en alvorlig slimhindel reaktion. Sikkerheden ved readministration af rituximab-produkter til patienter med alvorlige slimhindeklokutan reaktioner er ikke bestemt.

Hepatitis B -virus (HBV) reaktivering

Hepatitis B-virus (HBV) reaktivering i nogle tilfælde, hvilket resulterer i fulminant hepatitis leverfejl og død kan forekomme hos patienter behandlet med lægemidler klassificeret som CD20-instruerede cytolytiske antistoffer inklusive rituximab-produkter. Der er rapporteret om tilfælde hos patienter, der er hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) positiv og også hos patienter, der er HBsAg-negative, men er hepatitis B-kerneantistof (anti-HBC) positiv. Reaktivering har også forekommet hos patienter, der ser ud til at have løst hepatitis B-infektion (dvs. HBsAg-negativ anti-HBC-positiv og hepatitis B-overfladeantistof [anti-HBS] positiv).

HBV-reaktivering er defineret som en pludselig stigning i HBV-replikations manifestation som en hurtig stigning i serum HBV-DNA-niveauer eller påvisning af HBsAg hos en person, der tidligere var HBsAg-negativ og anti-HBC-positiv. Reaktivering af HBV -replikation efterfølges ofte af hepatitis, dvs. stigning i transaminase -niveauer. I alvorlige tilfælde kan stigning i bilirubinniveauer leverfejl og død kan forekomme.

Skær alle patienter til HBV-infektion ved at måle HBsAg og Anti-HBC, før de startede behandling med Riabni. For patienter, der viser bevis for forudgående hepatitis B-infektion (HBsAg-positiv [uanset antistofstatus] eller HBsAg-negativ, men anti-HBC-positiv), konsulter med læger med ekspertise inden for håndtering af hepatitis B vedrørende overvågning og overvejelse for HBV Antiviral terapi før og/eller under Riabni -behandling.

Overvåg patienter med bevis for nuværende eller tidligere HBV -infektion for kliniske og laboratorie tegn på hepatitis eller HBV -reaktivering under og i flere måneder efter Riabni -terapi. HBV -reaktivering er rapporteret op til 24 måneder efter afslutningen af ​​rituximab -terapi.

Hos patienter, der udvikler reaktivering af HBV, mens de er på Riabni, afbryder Riabni straks Riabni og enhver samtidig kemoterapi og indfører passende behandling. Der findes utilstrækkelige data vedrørende sikkerheden ved at genoptage Riabni -behandling hos patienter, der udvikler HBV -reaktivering. Genoptagelse af Riabni -behandling hos patienter, hvis HBV -reaktivering beslutter, bør diskuteres med læger med ekspertise inden for styring af HBV.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

JC-virusinfektion, der resulterer i PML og død, kan forekomme hos rituximab-produktbehandlede patienter med hæmatologiske maligniteter eller med autoimmune sygdomme. Størstedelen af ​​patienter med hæmatologiske maligniteter, der blev diagnosticeret med PML, modtog rituximab i kombination med kemoterapi eller som en del af en hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Patienterne med autoimmune sygdomme havde tidligere eller samtidig immunsuppressiv terapi. De fleste tilfælde af PML blev diagnosticeret inden for 12 måneder efter deres sidste infusion af rituximab.

Overvej diagnosen af ​​PML hos enhver patient, der præsenterer med nybegyndt neurologiske manifestationer. Evaluering af PML inkluderer, men er ikke begrænset til konsultation med en Neurologist -hjerne -MR- og lændepunktion.

Afbryd riabni og overvej seponering eller reduktion af enhver samtidig kemoterapi eller immunsuppressiv terapi hos patienter, der udvikler PML.

Tumor Lysis Syndrome (TLS)

Akut nyresvigt Hyperkalæmi hypocalcæmi hyperuricæmi eller hyperphosphatemia fra tumorlyse undertiden dødelig kan forekomme inden for 12âˆ'24 timer efter den første infusion af rituximab -produkter hos patienter med NHL. Et stort antal cirkulerende ondartede celler (større end eller lig med 25000/mm ³ ) eller høj tumorbelastning giver en større risiko for TLS.

Administrer aggressiv intravenøs hydrering og anti-hyperuricemisk terapi hos patienter med høj risiko for TLS. Korrekt elektrolytabnormaliteter overvåger nyrefunktion og væskebalance og administrerer understøttende pleje inklusive dialyse som angivet [Se advarsler og forholdsregler (5.8)] .

Infektioner

Alvorlig inklusive dødelig bakterie svampe og nye eller genaktiverede virusinfektioner kan forekomme under og efter afslutningen af ​​rituximab produktbaseret terapi. Der er rapporteret om infektioner hos nogle patienter med langvarig hypogammaglobulinæmi (defineret som hypogammaglobulinæmi større end 11 måneder efter rituximab -eksponering). Nye eller genaktiverede virusinfektioner inkluderet Cytomegalovirus Herpes Simplex Virus Parvovirus B19 Varicella Zoster Virus West Nile Virus og Hepatitis B og C. Afbryd Riabni for alvorlige infektioner og instituttet passende anti-infektionsterapi [Se bivirkninger (6.1 6.3)] . Riabni anbefales ikke til anvendelse hos patienter med alvorlige aktive infektioner.

Kardiovaskulære bivirkninger

Hjertelevne reaktioner, herunder ventrikulær fibrilleringsmyokardieinfarkt og hjerte -chok, kan forekomme hos patienter, der får rituximab -produkter. Afbryd infusioner for alvorlige eller livstruende hjertearytmier. Udfør hjerteovervågning under og efter alle infusioner af Riabni til patienter, der udvikler klinisk signifikante arytmier, eller som har en historie med arytmi eller angina [Se bivirkninger (6.1)] .

Nyretoksicitet

Alvorlig inklusive dødelig nyretoksicitet kan forekomme efter rituximab -produktadministration hos patienter med NHL. Nyretoksicitet har forekommet hos patienter, der oplever tumorlysisyndrom og hos patienter med NHL administreret samtidig cisplatinbehandling under kliniske forsøg. Kombinationen af ​​cisplatin og riabni er ikke et godkendt behandlingsregime. Overvåg nøje for tegn på nyresvigt og afbryd Riabni hos patienter med et stigende serumkreatinin eller oliguri [Se advarsler og forholdsregler (5.5)] .

Tarmobstruktion og perforering

I nogle tilfælde, der fører til død, kan forekomme hos patienter, der får rituximab -produkter i kombination med kemoterapi. I postmarketing rapporterede gennemsnitstiden til dokumenteret gastrointestinal perforering 6 (interval 1−77) dage hos patienter med NHL. Evaluer, om symptomer på hindring, såsom mavesmerter eller gentagen opkast, forekommer.

Immunisering

Sikkerheden ved immunisering med levende virale vacciner efter rituximab -produktterapi er ikke undersøgt, og vaccination med levende virusvacciner anbefales ikke før eller under behandlingen.

For patienter, der er behandlet med Riabni-læger, bør gennemgå patientens vaccinationsstatus, og patienter bør om muligt bringes ajour med alle immuniseringer i overensstemmelse med de nuværende immuniseringsretningslinjer, inden Riabni initierer og administrerer ikke-levende vacciner mindst 4 uger før en kursus i Riabni.

Effekten af ​​rituximab på immunresponser blev vurderet i en randomiseret kontrolleret undersøgelse hos patienter med RA behandlet med rituximab og methotrexat (MTX) sammenlignet med patienter behandlet med MTX alene. Et svar på pneumokokkvaccination (et T-celle-uafhængigt antigen) målt ved en stigning i antistoftitere til mindst 6 ud af 12 serotyper var lavere hos patienter behandlet med Rituximab plus MTX sammenlignet med patienter, der blev behandlet med MTX alene (19% mod 61%). En lavere andel af patienterne i rituximab plus MTX-gruppen udviklede detekterbare niveauer af anti-nøglehul limpet hemocyanin-antistoffer (et nyt proteinantigen) efter vaccination sammenlignet med patienter på MTX alene (47% mod 93%).

En positiv respons på tetanus-toksoidvaccine (en T-celleafhængigt antigen med eksisterende immunitet) var ens hos patienter behandlet med Rituximab plus MTX sammenlignet med patienter på MTX alene (39% mod 42%). Andelen af ​​patienter, der opretholdt en positiv Candida -hudtest (for at evaluere forsinket type overfølsomhed) var også ens (77% af patienterne på Rituximab plus MTX vs. 70% af patienterne på MTX alene).

De fleste patienter i den rituximab-behandlede gruppe havde B-celletællinger under den nedre normale grænse på tidspunktet for immunisering. De kliniske implikationer af disse fund er ikke kendt.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på humane data kan rituximab-produkter forårsage føtal skade på grund af B-celle lymfocytopeni hos spædbørn udsat i utero. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention, mens de modtager Riabni og i 12 måneder efter den sidste dosis [Se brug i specifikke populationer (8.1 8.3)] .

Samtidig brug med andre biologiske stoffer og andre dmards end methotrexat i RA GPA og MPA PV

Begrænsede data er tilgængelige om sikkerheden for brugen af ​​biologiske midler eller sygdom, der modificerer antirheumatiske lægemidler (DMARD'er) bortset fra methotrexat hos RA-patienter, der udviser perifer B-celleudtømning efter behandling med rituximab. Observer patienter nøje for tegn på infektion, hvis biologiske midler og/eller dmards bruges samtidig. Anvendelse af samtidig immunsuppressiva andre end kortikosteroider er ikke undersøgt i GPA- eller MPA- eller PV-patienter, der udviser perifer B-celleudtømning efter behandling med Rituximab-produkter.

Brug i RA -patienter, der ikke har haft forudgående utilstrækkelig respons på tumor nekrose faktor (TNF) antagonister

Mens effektiviteten af ​​rituximab blev understøttet i fire kontrollerede forsøg hos patienter med RA med forudgående utilstrækkelige responser på ikke-biologiske DMARD'er, og i et kontrolleret forsøg hos MTX-NAã¯ve-patienter er der ikke etableret et gunstigt risiko-fordel-forhold i disse populationer. Brug af riabni hos patienter med RA, der ikke har haft forudgående utilstrækkelig respons på en eller flere TNF -antagonister, anbefales ikke [Se kliniske studier (14.6)] .

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen langvarige dyreforsøg for at etablere det kræftfremkaldende eller mutagene potentiale for rituximab-produkter eller for at bestemme potentielle effekter på fertilitet hos mænd eller kvinder.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (medicinguide).

Infusionsrelaterede reaktioner

Informer patienter om tegn og symptomer på infusionsrelaterede reaktioner. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for at rapportere symptomer på infusionsrelaterede reaktioner, herunder urticaria hypotension angioødem pludselig hoste vejrtrækningsproblemer svaghed svimmelhed hjertebanken eller brystsmerter [Se advarsler og forholdsregler (5.1)] .

Alvorlige slimhindeaktioner

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for symptomer på alvorlige slimhindeaktioner, herunder smertefulde sår eller mavesår på mundblisterne, der skræller hududslæt og pustler [Se advarsler og forholdsregler (5.2)] .

Hepatitis B -virusreaktivering

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for symptomer på hepatitis inklusive forværring af træthed eller gul misfarvning af hud eller øjne [Se advarsler og forholdsregler (5.3)] .

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for tegn og symptomer på PML inklusive nye eller ændringer i neurologiske symptomer, såsom forvirring svimmelhed eller tab af balance i balance i at tale eller gå nedsat styrke eller svaghed på den ene side af kroppen eller synsproblemerne [Se advarsler og forholdsregler (5.4)]

Tumor Lysis Syndrome (TLS)

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for tegn og symptomer på tumorlysissyndrom, såsom kvalme til opkastning af diarré og sløvhed [Se advarsler og forholdsregler (5.5)] .

Infektioner

Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med det samme for tegn og symptomer på infektioner, herunder forkølelsessymptomer (f.eks. Rhinorrhea eller laryngitis) influenzasymptomer (f.eks. Hoste træthedskrop) ørepine eller hovedpine dysuri oral herpes simplex -infektion og smertefulde sår med erythema og adviterer patienter med øget risiko for infektionsinfektion under behandlingen af ​​Riabni -simplexi og smertefulde sår med erythema og adviterer patienter med den øgede risiko for infektion af infektioner under infektionerne under efter behandling med Riabni med RIABNi - [Se advarsler og forholdsregler (5.6)] .

Kardiovaskulære bivirkninger

Rådgiv patienter om risikoen for hjerte -kar -bivirkninger, herunder ventrikulær fibrillationsmyokardieinfarkt og kardiogent chok. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for at rapportere brystsmerter og uregelmæssige hjerteslag [Se advarsler og forholdsregler (5.7)] .

Nyretoksicitet

Rådgiv patienter om risikoen for nyretoksicitet. Informer patienter om behovet for sundhedsudbydere til at overvåge nyrefunktion [Se advarsler og forholdsregler (5.8)] .

Tarmobstruktion og perforering

Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for tegn og symptomer på tarmobstruktion og perforering inklusive alvorlig mavesmerter eller gentagen opkast [Se advarsler og forholdsregler (5.9)] .

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [Se advarsler og forholdsregler (5.11) Brug i specifikke populationer (8.1)] .

Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Riabni og i 12 måneder efter den sidste dosis [Se brug i specifikke populationer (8.3)] .

Amning

Rådgiv kvinder om ikke at amme under behandling med Riabni og i 6 måneder efter den sidste dosis [se brug i specifikke populationer (8.2)].

Overdoseringsoplysninger til Riabni

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Riabni

Ingen oplysninger leveret

Klinisk farmakologi for Riabni

Handlingsmekanisme

Rituximab-arrx is a monoclonal antibody. Rituximab products target the CD20 antigen expressed on the surface of pre-B og mature B-lymphocytes. Upon binding to CD20 rituximab products mediate B-cell lysis. Possible mechanisms of cell lysis include complement dependent cytotoxicity (CDC) og antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). B cells are believed to play a role in the pathogenesis of reumatoid arthritis (RA) og tilhørende kronisk synovitis. I denne indstilling kan B-celler virker på flere steder i den autoimmune/inflammatoriske proces, herunder gennem produktion af rheumatoid faktor (RF) og andre autoantistoffer-antigenpræsentation T-celle-aktivering og/eller proinflammatorisk cytokinproduktion.

Farmakodynamik

Ikke-Hodgkinâ € ™ s lymfom (NHL)

Hos NHL-patienter resulterede administration af rituximab i udtømning af cirkulerende og vævsbaserede B-celler. Blandt 166 patienter i NHL-undersøgelse 1 (NCT000168740), der cirkulerer CD19-positive B-celler, blev udtømt inden for de første tre uger med vedvarende udtømning i op til 6 til 9 måneder efter behandling hos 83% af patienterne. B-cellegenvinding begyndte cirka 6 måneder, og median B-celle-niveauer vendte tilbage til det normale med 12 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.

Der blev opretholdt og statistisk signifikante reduktioner i både IgM- og IgG -serumniveauer observeret fra 5 til 11 måneder efter rituximab -administration; 14% af patienterne havde IgM og/eller IgG -serumniveauer under det normale interval.

Reumatoid arthritis

I RA -patienter inducerede patienter med rituximab -induceret udtømning af perifere B -lymfocytter med størstedelen af ​​patienterne, der demonstrerede næsten fuldstændig udtømning (CD19 -tællinger under den nedre kvantificeringsgrænse 20 celler/î¼L) inden for 2 uger efter modtagelse af den første dosis rituximab. Størstedelen af ​​patienterne viste perifer B-celleudtømning i mindst 6 måneder. En lille del af patienterne (~ 4%) havde forlænget perifer B-celleudtømning, der varede mere end 3 år efter et enkelt behandlingsforløb.

Total serumimmunoglobulinniveauer IgM IgG og IgA blev reduceret efter 6 måneder med den største ændring observeret i IgM. I uge 24 af det første forløb af rituximab -behandling oplevede små andele af patienter fald i IgM (10%) IgG (NULL,8%) og IgA (NULL,8%) niveauer under den nedre normale grænse (LLN). I oplevelsen med rituximab hos RA -patienter under gentagen rituximab -behandling 23,3% 5,5% og 0,5% af patienterne oplevede fald i IgM IgG- og IgA -koncentrationer under LLN når som helst efter at have modtaget henholdsvis rituximab. De kliniske konsekvenser af fald i immunoglobulinniveauer hos RA -patienter behandlet med rituximab er uklare.

Behandling med rituximab hos patienter med RA var forbundet med reduktion af visse biologiske markører for inflammation, såsom interleukin-6 (IL-6) C-reaktivt protein (CRP) serum amyloidprotein (SAA) S100 A8/S100 A9 Heterodimer-kompleks (S100 A8/9) Anti-Citrullineret peptid (anti-CCP) og RF.

Granulomatosis med polyangiitis (GPA) (Wegener's granulomatosis) og mikroskopisk polyangiitis

I GPA- og MPA-patienter i GPA/MPA-undersøgelse 1 perifere blod CD19 B-celler udtømt til mindre end 10 celler/î¼L efter de to første infusioner af Rituximab og forblev på dette niveau i de fleste (84%) patienter gennem måned 6. Ved måned 12 De fleste patienter (81%) viste skilt af B-celleturnering med tællinger end 10 celler/î¼L. Ved måned 18 havde de fleste patienter (87%) tællinger over 10 celler/î¼L.

I GPA/MPA-undersøgelse 2, hvor patienterne modtog ikke-U. Perifere B -celler ved måned 24. Ved måned 24 havde alle 37 patienter med evaluerende baseline CD19 perifere B -celler og måned 24 -målinger lavere CD19 B -celler i forhold til baseline.

5 dage i paris rejseplan

Farmakokinetik

Ikke-Hodgkinâ € ™ s lymfom (NHL)

Farmakokinetik were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m ² Rituximab ugentligt ved intravenøs infusion i 4 doser. Rituximab var påviselig i serumet af patienter 3 til 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.

Den farmakokinetiske profil af rituximab, når de administreres som 6 infusioner på 375 mg/m ² I kombination med 6 cyklusser af Chop -kemoterapi svarede den, der blev set med rituximab alene.

Baseret på en farmakokinetisk analyse af data fra 298 NHL-patienter, der modtog rituximab en gang ugentligt eller en gang hver tredje uge, var den estimerede medianterminal eliminering halveringstid 22 dage (område 6,1 til 52 dage). Patienter med højere CD19-positive celletællinger eller større målbare tumorlæsioner ved forbehandling havde en højere clearance. Dosisjustering for forbehandling CD19 -tælling eller størrelse af tumorlæsion er imidlertid ikke nødvendig. Alder og køn havde ingen indflydelse på farmakokinetikken af ​​rituximab.

Farmakokinetik were characterized in 21 patients with Cll receiving rituximab according to the recommended dose og schedule. The estimated median terminal half-life of rituximab was 32 days (range 14 to 62 days).

Reumatoid arthritis

Efter administration af 2 doser rituximab hos patienter med RA middelværdien (± S.D .; % CV) koncentrationer efter den første infusion (C _maks Først) og anden infusion (C _maks for det andet) var 157 (± 46; 29%) og 183 (â ± 55; 30%) MCG/ml og 318 (â ± 86; 27%) og 381 (â ± 98; 26%) MCG/ml for henholdsvis 2 Â 500 mg og 2 ã— 1000 mg doser.

Baseret på en farmakokinetisk analyse af data fra 2005 RA -patienter, der modtog rituximab, var den estimerede clearance af rituximab 0,335 l/dag; Distributionsvolumen var 3,1 L og gennemsnitlig terminal eliminering halveringstid var 18,0 dage (område 5,17 til 77,5 dage). Aldersvægt og køn havde ingen indflydelse på farmakokinetikken for rituximab hos RA -patienter.

Granulomatosis med polyangiitis (GPA) (Wegener's granulomatosis) og mikroskopisk polyangiitis

De farmakokinetiske parametre hos voksne patienter med GPA/MPA modtager 375 mg/m ² Intravenøs rituximab eller ikke-U.S.-licenseret rituximab en gang ugentligt i fire doser er sammenfattet i tabel 7.

Tabel 7. Befolkning PK hos voksne patienter med GPA/MPA

Befolknings-PK-analysen hos voksne med GPA og MPA viste, at mandlige patienter og patienter med højere BSA eller positive anti-rituximab-antistofniveauer har højere clearance. Imidlertid er yderligere dosisjustering baseret på køns- eller anti-narkotikas antistofstatus ikke nødvendig.

Pemphigus vulgaris

PK -parametrene hos voksne PV -patienter, der modtager 1000 mg IV -infusion af rituximab dag 1 15 168 og 182, er sammenfattet i tabel 8.

Tabel 8. Befolkning PK hos voksne PV -patienter fra PV -undersøgelse 2

Efter den første cyklus af rituximab -administration var PK -parametrene for rituximab hos patienter med PV svarende til dem hos patienter med RA og hos patienter med GPA/MPA. Efter den 2. cyklus af rituximab -administration faldt rituximab -clearance med 22% under forudsætning af, at Pemphigus Disease Area Indeks (PDAI) aktivitetsresultat på 0 ved starten af ​​begge cykler, mens det centrale distributionsvolumen forblev uændret. Tilstedeværelsen af ​​anti-rituximab-antistoffer var forbundet med en højere clearance, hvilket resulterede i lavere rituximab-koncentrationer.

Specifikke populationer

Clearance og volumen af ​​distribution af rituximab steg med stigende kropsoverfladeareal (BSA).

Der blev ikke udført nogen formelle undersøgelser for at undersøge virkningerne af hverken nyre- eller leverdæmpning på farmakokinetikken for rituximab -produkter.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser er ikke blevet udført med rituximab -produkter.