Steglatro

Beskrivelse af steglatro

Steglatro (ertugliflozin) tabletter til oral anvendelse indeholder ertugliflozin l-pyroglutaminsyre A SGLT2-hæmmer.

Det kemiske navn på ertugliflozin l-pyroglutaminsyre er (1 S 2 S 3 S 4 R 5 S ) -5- (4-chlor-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl) -1- (hydroxymethyl) -68-dioxabicyclo [3.2.1] Octan-234-triol-forbindelse med (2 S ) -5-oxopyrrolidin-2-carboxylsyre. Den molekylære formel er C ₂₇ H ₃₂ Clno ₁₀ og molekylvægten er 566,00.

Den kemiske struktur er:

Ertugliflozin L-pyroglutaminsyre er en hvid til off-white pulver, der er opløselig i ethylalkohol og acetone lidt opløselig i ethylacetat og acetonitril og meget let opløselig i vand.

Steglatro leveres som filmbelagte tabletter indeholdende 6,48 eller 19,43 mg ertugliflozin lpyroglutaminsyre, hvilket svarer til 5 og 15 mg ertugliflozin.

Inaktive ingredienser er mikrokrystallinsk cellulose lactose monohydrat natriumstivelse glycolat og magnesiumstearat.

Filmbelægningen indeholder: hypromellose lactose monohydrat makrogol triacetinditandioxid og jernoxidrød.

Anvendelser til steglatro

Steglatro ^® er indikeret som et supplement til diæt og træning for at forbedre glykæmisk kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus.

Begrænsninger af brug

• Anbefales ikke til brug for at forbedre glykæmisk kontrol hos patienter med type 1 -diabetes mellitus [se Advarsler og forholdsregler ].

Dosering til steglatro

Før påbegyndelse af Steglatro

• Vurder nyrefunktion inden påbegyndelse af steglatro og som klinisk angivet [se Advarsler og forholdsregler ].
• Vurder volumenstatus. Hos patienter med volumenudtømning korrekt Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Anbefalet dosering

• Den anbefalede startdosis af steglatro er 5 mg en gang dagligt taget om morgenen med eller uden mad.
• For yderligere glykæmisk kontrol kan dosis øges til 15 mg en gang dagligt hos patienter, der tolererer steglatro.
• Brug af steglatro anbefales ikke hos patienter med en EGFR mindre end 45 ml/min/1,73 m ² .

Midlertidig afbrydelse til operation

Tilbagebehold steglatro i mindst 4 dage, hvis det er muligt inden større kirurgi eller procedurer forbundet med langvarig faste. Genoptag steglatro, når patienten er klinisk stabil og har genoptaget oralt indtag [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

• Tabletter : 5 mg lyserød trekantet formet med 701 på den ene side og slette på den anden side.
• Tabletter : 15 mg rød trekantet formet afbosset med 702 på den ene side og almindelig på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Steglatro (ertugliflozin) tabletter er tilgængelige som følger:

Opbevares ved 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F) udflugter, der er tilladt mellem 15 ° C-30 ° C (mellem 59 ° F-86 ° F) [se USP-kontrolleret stuetemperatur]. Beskyt mod fugt. Opbevares på et tørt sted.

Fremstillet til: Merck Sharp

Bivirkninger for Steglatro

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

Hvad bruges Lupron Depot til

• Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes og anden ketoacidose [se Advarsler og forholdsregler ]
• Amputation i underekstremiteten [se Advarsler og forholdsregler ]
• Volumenudtømning [se Advarsler og forholdsregler ]
• Urosepsis og pyelonephritis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypoglykæmi med samtidig brug med insulin- og insulinsekretagoger [se Advarsler og forholdsregler ]
• Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene) [Se Advarsler og forholdsregler ]
• Genital mykotiske infektioner [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Pulje af placebo-kontrollerede forsøg, der evaluerer Steglatro 5 og 15 mg

Dataene i tabel 1 er afledt af en pulje på tre 26-ugers placebokontrollerede forsøg. Steglatro blev brugt som monoterapi i en undersøgelse og som tilføjelsesbehandling i to forsøg [se Kliniske studier ]. These data reflect exposure of 1029 patients to Steglatro with a mean exposure duration of approximately 25 uger. Patients received Steglatro 5 mg (N=519) Steglatro 15 mg (N=510) or placebo (N=515) once daily. The mean age of the population was 57 years og 2% were older than 75 years of age. Fifty-three percent (53%) of the population was male og 73% were Caucasian 15% were Asian og 7% were Black or African American. At baseline the population had diabetes for an average of 7.5 years had a mean HbA1c of 8.1% og 19.4% had established microvascular complications of diabetes. Baseline renal function (mean eGFR 88.9 mL/min/1.73 m ² ) var normal eller mildt nedsat hos 97% af patienterne og moderat nedsat hos 3% af patienterne.

Tabel 1 viser almindelige bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​steglatro. Disse bivirkninger var ikke til stede ved baseline forekom mere almindeligt på steglatro end på placebo og forekom hos mindst 2% af patienterne, der blev behandlet med enten Steglatro 5 mg eller steglatro 15 mg.

Tabel 1: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 2% af patienter med type 2-diabetes mellitus behandlet med steglatro* og større end placebo i samlet placebokontrollerede kliniske undersøgelser af steglatro monoterapi eller kombinationsterapi.

Volumenudtømning

Steglatro causes an osmotic diuresis which may lead to intravascular volume contraction og adverse reactions related to volume depletion particularly in patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m ² ). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion blev bivirkninger relateret til volumenudtømning (f.eks. Rapporteret dehydrering af svimmelhed postural presyncope -synkope hypotension og ortostatisk hypotension) henholdsvis 0% 4,4% og 1,9% af patienterne behandlet med placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg. Steglatro kan også øge risikoen for hypotension hos andre patienter, der er i fare for volumenkontraktion [se Brug i specifikke populationer ].

Hypoglykæmi

Forekomsten af ​​hypoglykæmi ved undersøgelse er vist i tabel 2.

Tabel 2: Forekomst af generelt* og svær ^† Hypoglykæmi in Placebo-Controlled Kliniske studier in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.

Genital mykotiske infektioner

I puljen af ​​tre placebokontrollerede kliniske forsøg med forekomsten af ​​kvindelige kønsorganer mycotiske infektioner (f.eks. Kønsorgan candidiasis kønsinfektion svampe vaginal infektion vulvitis vulvovaginal candidiasis vulvovaginal mycotisk infektion vulvovaginitis) forekom i 3% 9,1% og 12,2% af females behandlet med placebo steglatro 5 mg og stegl 15 mglat 15 mglat henholdsvis (se tabel 1). Hos ophør af kvinder på grund af kønsinfektioner forekom mykotiske mykotiske infektioner hos henholdsvis 0% og 0,6% af patienterne, der blev behandlet med placebo og Steglatro.

I den samme pool mandlige kønsorganer mykotiske infektioner (f.eks. Balanitis candida Balanoposthitis kønsinfektionsgenital infektionsvampe) forekom i henholdsvis 0,4% 3,7% og 4,2% af mændene behandlet med placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg (se tabel 1). Mandlige kønsorganiske infektioner forekom mere almindeligt hos uomskårne mænd. Hos mænd opstod der endvidere, at der opstod ophidselser på grund af kønsmykotiske infektioner hos henholdsvis 0% og 0,2% af patienterne, der blev behandlet med placebo og Steglatro. Phimosis blev rapporteret hos 8 ud af 1729 (NULL,5%) mandlige Ertugliflozin-behandlede patienter, hvoraf fire krævede omskærelse.

Urinvejsinfektioner

I vertis forekom CV -urinvejsinfektioner (f.eks. Urinvejsinfektionscystitis dysuri) hos 10,2% 12,2% og 12,0% af patienterne behandlet med placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg henholdsvis. Forekomsterne af alvorlige urinvejsinfektioner var henholdsvis 0,8% 0,9% og 0,4% med placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg.

Laboratorieundersøgelser

Ændringer i serumkreatinin og EGFR

Initiering af steglatro forårsager en stigning i serumkreatinin og fald i EGFR inden for uger efter startterapi, og derefter stabiliseres disse ændringer. I en undersøgelse af patienter med moderat nedsat nyrefunktion blev der observeret større gennemsnitsændringer. I et langvarigt hjerte -kar -resultatforsøg blev der observeret en første stigning i serumkreatinin og et fald i EGFR inden for uger efter startterapi ² i steglatro 5 mg steglatro 15 mg og placebo -arme). Den oprindelige tilbagegang blev efterfulgt af en bedring mod baseline til uge 52 (EGFR -ændring fra baseline på - 0,4 - 1,1 og - 0,2 ml/min/1,73 m ² i steglatro 5 mg steglatro 15 mg og placebo -arme henholdsvis). Akutte hæmodynamiske ændringer kan spille en rolle i de tidlige nyrefunktionsændringer observeret med steglatro, da de vendes efter ophør med behandlingen.

Stigninger i lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C)

I puljen af ​​tre placebokontrollerede forsøg blev dosisrelaterede stigninger i LDL-C observeret hos patienter behandlet med steglatro. Gennemsnitlige procentvis ændringer fra baseline til uge 26 i LDL-C i forhold til placebo var henholdsvis 2,6% og 5,4% med steglatro 5 mg og steglatro 15 mg. Området for gennemsnitlig baseline LDL-C var 96,6 til 97,7 mg/dL på tværs af behandlingsgrupper.

Stigninger i hæmoglobin

I puljen af ​​tre placebokontrollerede forsøg betyder det, at ændringer (procentdel ændringer) fra baseline til uge 26 i hæmoglobin var -0,21 g/dL (-1,4%) med placebo 0,46 g/dl (NULL,5%) med steglatro 5 mg og 0,48 g/dL (NULL,5%) med steglatro 15 mg. Området for gennemsnitlig baseline -hæmoglobin var 13,90 til 14,00 g/dL på tværs af behandlingsgrupper. Ved afslutningen af ​​behandlingen 0,0% 0,2% og 0,4% af patienterne behandlet med placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg havde henholdsvis en hæmoglobinforøgelse over 2 g/dL og over den øvre normale grænse.

Stigninger i serumphosphat

I puljen af ​​tre placebokontrollerede forsøg betyder betyder ændringer (procent ændring) fra baseline i serumphosphat var 0,04 mg/dL (NULL,9%) med placebo 0,21 mg/dL (NULL,8%) med steglatro 5 mg og 0,26 mg/dL (NULL,5%) med steglatro 15 mg. Området for gennemsnitlig baseline -serumphosphat var 3,53 til 3,54 mg/dL på tværs af behandlingsgrupper. I et klinisk forsøg med patienter med moderat nedsat nyrefunktion blev ændringer (procent ændring) fra baseline i uge 26 i serumphosphat -0,01 mg/dL (NULL,8%) med placebo 0,29 mg/dL (NULL,7%) med steglatro 5 mg og 0,24 mg/dL (NULL,8%) med steglatro 15 mg.

Oplevelse af postmarketing

Yderligere bivirkninger er blevet identificeret under brug af postapproval. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene)
• Angioødem
• Udslæt

Lægemiddelinteraktioner for Steglatro

Tabel 3: Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med steglatro.

Advarsler for Steglatro

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Steglatro

Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes mellitus og anden ketoacidose

Hos patienter med type 1 Diabetes mellitus Steglatro significantly increases the risk of diabetic ketoacidosis a life-threatening event beyond the background rate. I placebo-controlled trials of patients with type 1 diabetes mellitus the risk of ketoacidosis was markedly increased in patients who received sodium glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors compared to patients who received placebo; this risk may be greater with higher doses. Steglatro is not indicated for glycemic control in patients with type 1 Diabetes mellitus.

Type 2 diabetes Mellitus og bugspytkirtelforstyrrelser (f.eks. Historie om pancreatitis eller bugspytkirtlen) er også risikofaktorer for ketoacidose. Der har været postmarkedsrapporter om dødelige begivenheder ved ketoacidose hos patienter med type 2 -diabetes mellitus ved anvendelse af SGLT2 -hæmmere.

Udfældningsbetingelser for diabetisk ketoacidose eller anden ketoacidose inkluderer under-insulinisering på grund af insulindosisreduktion eller ubesvarede insulindoser akut febrile sygdom reduceret kalorieindtag ketogen diætkirurgi-volumenudtømning og alkoholmisbrug.

Tegn og symptomer er i overensstemmelse med dehydrering og alvorlig metabolisk acidose og inkluderer kvalme opkastning af mavesmerter generaliseret ubehag og åndenød. Blodglukoseniveau ved præsentation kan være under dem, der typisk forventes for diabetisk ketoacidose (f.eks. Mindre end 250 mg/dL).

Ketoacidosis og glucosuria kan fortsætte længere end typisk forventet. Uringlukoseudskillelse vedvarer i 4 dage efter at have ophørt med Steglatro [se Klinisk farmakologi ]; Der har imidlertid været postmarkedsrapporter om ketoacidose og/eller glucosuria, der varer større end 6 dage, og nogle op til 2 uger efter seponering af SGLT2 -hæmmere.

Overvej ketonovervågning hos patienter, der er i fare for ketoacidose, hvis den er indikeret af den kliniske situation. Vurder for ketoacidose uanset præsentation af blodsukkerniveauer hos patienter, der har tegn og symptomer, der er i overensstemmelse med svær metabolisk acidose. Hvis der er mistanke om ketoacidose, evaluerer og behandler ketoacidosis, hvis det bekræftes. Overvåg patienter til opløsning af ketoacidose, før de genstartede steglatro.

Tilbageholde steglatro om muligt i midlertidige kliniske situationer, der kan disponere patienter for ketoacidose. Genoptag steglatro, når patienten er klinisk stabil og har genoptaget oralt indtag [se Dosering og administration ].

Uddann alle patienter om tegn og symptomer på ketoacidose, og instruerer patienter om at afbryde steglatro og straks søge lægehjælp, hvis der opstår tegn og symptomer.

Amputation af underekstremiteten

I en langvarig cardiovaskulær resultatundersøgelse [se Kliniske studier ] Hos patienter med type 2-diabetes og etableret hjerte-kar-sygdom blev forekomsten af ​​ikke-traumatiske amputationer med underekstremitet rapporteret med hændelseshastigheder på henholdsvis 4,7 5,7 og 6,0 begivenheder pr. 1000 patientår i placebo ertugliflozin 5 mg og Ertugliflozin 15 mg behandlingsarme.

Amputation af tå og fod var hyppigste (81 ud af 109 patienter med amputationer af underekstremiteterne). Nogle patienter havde flere amputationer, nogle involverede begge underekstrementer.

Infektioner i underekstremiteterne og diabetiske fodsår var de mest almindelige udfældende medicinske begivenheder, der førte til behovet for en amputation. Patienter med amputationer var mere tilbøjelige til at være mandlige har højere A1C (%) ved baseline har en historie med perifer arteriel sygdom amputation eller perifer revaskulariseringsprocedure diabetisk fod og at have taget diuretika eller insulin.

På tværs af syv steglatro-kliniske forsøg blev ikke-traumatiske amputationer af underekstremiteterne rapporteret hos 1 (NULL,1%) patient i sammenligningsgruppen 3 (NULL,2%) patienter i Steglatro 5 mg-gruppen og 8 (NULL,5%) patienter i Steglatro 15 mg-gruppen.

Før Steglatro indleder Steglatro overvejer faktorer i patientens historie, der kan disponere dem for behovet for amputationer, såsom en historie med forudgående amputationsperifer vaskulær sygdomsneuropati og diabetiske fodsår. Rådgiver patienter om vigtigheden af ​​rutinemæssig forebyggende fodpleje. Overvåg patienter, der modtager steglatro for tegn og symptomer på infektion (inklusive osteomyelitis) nye smerter eller ømhedssår eller mavesår, der involverer underekstremiteterne og afbryder steglatro, hvis disse komplikationer forekommer.

Volumenudtømning

Steglatro can cause intravascular volume contraction which may sometimes manifest as symptomatic Hypotension eller akutte forbigående ændringer i kreatinin [se Bivirkninger ]. There have been postmarketing reports of acute kidney injury some requiring hospitalization og dialysis in patients with type 2 Diabetes mellitus receiving SGLT2 inhibitors including Steglatro. Patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m ² ) [Se Brug i specifikke populationer ] ældre patienter med lavt systolisk blodtryk eller patienter på loop -diuretika kan have en øget risiko for volumenudtømning eller hypotension. Før steglatro i patienter med en eller flere af disse egenskaber vurderer volumenstatus og nyrefunktion. Hos patienter med volumenudtømning korrigerer denne tilstand, før de initierer steglatro. Monitor for tegn og symptomer på volumenudtømning og nyrefunktion efter påbegyndelse af terapi.

Urosepsis og pyelonephritis

Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlige urinvejsinfektioner, herunder urosepsis og pyelonephritis, der kræver indlæggelse hos patienter, der modtog SGLT2 -hæmmere. Behandling med SGLT2 -hæmmere øger risikoen for urinvejsinfektioner. Evaluer patienter for tegn og symptomer på urinvejsinfektioner og behandler hurtigt, hvis de er angivet [se Bivirkninger ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Isulin And Isulin Secretagogues

Insulin- og insulinsekretagoger (f.eks. Sulfonylura) er kendt for at forårsage Hypoglykæmi . Steglatro kan øge risikoen for hypoglykæmi, når det bruges i kombination med insulin og/eller en insulinsekretagoge [se Bivirkninger ]. Therefore a lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of Hypoglykæmi when used in combination with Steglatro.

Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene)

Rapporter om nekrotiserende fasciitis af perineum (Fourniers gangrene) En sjælden, men alvorlig og livstruende nekrotiserende infektion, der kræver presserende kirurgisk intervention, er blevet identificeret i postmarketingovervågning hos patienter med diabetes mellitus, der modtager SGLT2-hæmmere inklusive steglatro. Der er rapporteret om sager hos kvinder og mænd. Alvorlige resultater har inkluderet hospitalisering af flere operationer og død.

Patienter behandlet med steglatro, der præsenterer med smerter eller ømhed, erythema eller hævelse i kønsorganet eller perinealt område sammen med feber eller ubehag skal vurderes for nekrotiserende fasciitis. Hvis mistænkt startbehandling med det samme med bredspektret antibiotika og om nødvendigt kirurgisk debridement. Afbryd Steglatro nøje overvåger blodsukkerniveauet og tilvejebringe passende alternativ terapi til glykæmisk kontrol.

Genital mykotiske infektioner

Steglatro increases the risk of genital mycotic infections. Patients who have a history of genital mycotic infections or who are uncircumcised are more likely to develop genital mycotic infections [see Bivirkninger ]. Monitor og treat appropriately.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes mellitus og anden ketoacidose

Informer patienter om, at steglatro kan forårsage potentielt dødelig ketoacidose, og at den type 2 -diabetes mellitus og bugspytkirtelforstyrrelser (f.eks. Historie om pancreatitis eller pancreaskirurgi) er risikofaktorer.

Uddannelse af alle patienter til udfældende faktorer (såsom insulindosisreduktion eller ubesvarede insulindoser infektion reducerede kaloriindtagelsetogen diætkirurgi dehydrering og alkoholmisbrug) og symptomer på ketoacidose (inklusive kvalme af kvalme af mave i abdominal smerte og arbejdede vejrtrækning). Informer patienter om, at blodsukker kan være normal, selv i nærvær af ketoacidose.

Rådgiv patienter om, at de kan blive bedt om at overvåge ketoner. Hvis der forekommer symptomer på ketoacidose, instruerer patienter om at afbryde steglatro og søge lægehjælp med det samme [se Advarsler og forholdsregler ].

Amputation

Informer patienter om potentialet for en øget risiko for amputationer. Rådgiver patienter om vigtigheden af ​​rutinemæssig forebyggende fodpleje. Instruer patienter om at overvåge for nye smerter eller ømhedssår eller mavesår eller infektioner, der involverer benet eller foden og straks at søge lægehjælp, hvis sådanne tegn eller symptomer udvikler sig [se Advarsler og forholdsregler ].

Volumenudtømning

Informer patienter om, at symptomatisk hypotension kan forekomme med steglatro og rådgive dem om at kontakte deres læge, hvis de oplever sådanne symptomer [se Advarsler og forholdsregler ]. Iform patients that dehydration may increase the risk for Hypotension og to have adequate fluid intake.

Alvorlige urinvejsinfektioner

Informer patienter om potentialet for urinvejsinfektioner, der kan være alvorlige. Giv dem information om symptomerne på urinvejsinfektioner. Rådgive dem om at søge lægehjælp, hvis sådanne symptomer forekommer [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use Of Isulin And/Or Isulin Secretagogue

Informer patienter om, at forekomsten af ​​hypoglykæmi kan stige, når steglatro tilsættes til insulin og/eller en insulinsekretagoge. Uddann patienter eller plejere på tegn og symptomer på hypoglykæmi [se Advarsler og forholdsregler ].

Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene)

Informer patienter om, at nekrotiserende infektioner i perineum (Fourniers gangrene) har forekommet med SGLT2 -hæmmere. Rådgiver patienter til straks at søge læge Advarsler og forholdsregler ].

Genital mykotiske infektioner I Females (e.g. Vulvovaginitis)

Informer kvindelige patienter om, at vaginale gærinfektioner kan forekomme og give dem information om tegn og symptomer på vaginal gærinfektion. Rådgive dem om behandlingsmuligheder, og hvornår de skal søge medicinsk rådgivning [se Advarsler og forholdsregler ].

Genital mykotiske infektioner I Males (e.g. Balanitis Or Balanoposthitis)

Informer mandlige patienter om, at gærinfektioner af penis (f.eks. Balanitis eller balanoposthitis) kan forekomme især hos uomskårne mænd. Giv dem information om tegn og symptomer på balanitis og balanoposthitis (udslæt eller rødme af glans eller pengekind). Rådgive dem om behandlingsmuligheder, og hvornår de skal søge medicinsk rådgivning [se Advarsler og forholdsregler ].

Føtal toksicitet

Rådgive gravide patienter om den potentielle risiko for et foster med behandling med Steglatro. Instruer patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder, hvis de er gravid eller planlægger at blive gravid [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive patienter, der brug af steglatro, anbefales ikke, mens du ammer [se Brug i specifikke populationer ].

Laboratorieundersøgelser

På grund af dens virkningsmekanisme informerer patienterne om, at deres urin vil teste positivt for glukose, mens de tager Steglatro.

Savnet dosis

Instruer patienter om kun at tage Steglatro som foreskrevet. Hvis der går glip af en dosis, skal den tages, så snart patienten husker. Rådgiver patienter om ikke at fordoble deres næste dosis.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Karcinogenicitet blev evalueret i CD-1 mus og Sprague-Dawley-rotter. I musestudien blev Ertugliflozin administreret ved oral sonde i doser på 5 15 og 40 mg/kg/dag i op til 97 uger hos mænd og 102 uger hos kvinder. Der var ingen Ertugliflozin-relaterede neoplastiske fund i doser op til 40 mg/kg/dag (ca. 50 gange menneskelig eksponering ved den maksimale anbefalede humane dosis [MRHD] på 15 mg/dag baseret på AUC). I rotteundersøgelsen blev Ertugliflozin administreret ved oral sonde i doser på 1,5 5 og 15 mg/kg/dag i op til 92 uger hos kvinder og 104 uger hos mænd. Ertugliflozinrelaterede neoplastiske fund inkluderede en øget forekomst af binyremedullær pheochromocytoma (PCC) hos hanrotter ved 15 mg/kg/dag. Selvom den molekylære mekanisme forbliver ukendt, kan denne konstatering være relateret til kulhydratmalabsorption, der fører til ændret calciumhomeostase, som har været forbundet med PCC -udvikling hos rotter og har uklar relevans for menneskelig risiko. Det no-observerede effektniveau (NOEL) for neoplasi var 5 mg/kg/dag (ca. 16 gange menneskelig eksponering ved MRHD på 15 mg/dag baseret på AUC).

Mutagenese

Ertugliflozin var ikke mutagen eller klastogen med eller uden metabolisk aktivering i den mikrobielle omvendt mutation In vitro cytogenetiske (humane lymfocytter) og forgæves Rotte mikronukleus assays.

Værdiforringelse af fertiliteten

I rotte -fertilitet og embryonal udviklingsundersøgelse blev han- og hunrotter administreret ertugliflozin ved 5 25 og 250 mg/kg/dag. Ingen effekter på fertilitet blev observeret ved 250 mg/kg/dag (ca. 480 og 570 gange mandlige og kvindelige humane eksponeringer ved MRHD på 15 mg/dag baseret på AUC -sammenligning).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dyredata, der viser ugunstige nyreeffekter, anbefales steglatro ikke i løbet af den anden og tredje trimestere af graviditeten.

De begrænsede tilgængelige data med Steglatro hos gravide kvinder er ikke tilstrækkelige til at bestemme en lægemiddelassocieret risiko for ugunstige udviklingsresultater. Der er risici for mor og foster forbundet med dårligt kontrolleret diabetes under graviditet (se Kliniske overvejelser ).

I dyreforsøg blev der observeret ugunstige nyrændringer hos rotter, da Ertugliflozin blev administreret i en periode med nyreudvikling svarende til det sene anden og tredje trimestere af menneskelig graviditet. Doser ca. 13 gange den maksimale kliniske dosis forårsagede nyrebækken og tubulusdilatationer og nyremineralisering, som ikke var fuldt reversible. Der var ingen tegn på føtal skade hos rotter eller kaniner ved eksponeringer af Ertugliflozin ca. 300 gange højere end den maksimale kliniske dosis på 15 mg/dag, når de administreres under organogenese (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter er 6-10% hos kvinder med præ-gestational diabetes med en HBA1C> 7 og er rapporteret at være så høj som 20-25% hos kvinder med HBA1C> 10. Den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2- 4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditeten øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose Preeclampsia Spontane aborter for tidlig levering og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger fosterets risiko for større fødselsdefekter dødfødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Dyredata

Da Ertugliflozin blev oralt indgivet til unge rotter fra PND 21 til PND 90 øgede nyrevægts nyretubule og nyrebækken dilatation og nyre mineralisering forekom i doser større end eller lig med 5 mg/kg (13 gange human eksponering baseret på AUC). Disse effekter forekom med lægemiddeleksponering i perioder med nyreudvikling hos rotter, der svarer til det sene andet og tredje trimester af menneskelig nyreudvikling og ikke fuldt ud omvendt inden for en gendannelsesperiode på 1 måned.

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser blev Ertugliflozin (50 100 og 250 mg/kg/dag) administreret oralt til rotter på drægtighedsdage 6 til 17 og til kaniner på drægtighedsdage 7 til 19. Ertugliflozin påvirkede ikke den menneskelige eksponeringer, som var den menneskelige eksponering, som den menneskelige eksponering på de maksimale dose på 15 år, som var tilnøjeligt den menneskelige eksponering ved den maksimale dose på 15 år. Mg/dag baseret på AUC. En maternalt toksisk dosis (250 mg/kg/dag) hos rotter (707 gange den kliniske dosis) var forbundet med reduceret føtal levedygtighed og en højere forekomst af en visceral misdannelse (membranøs ventrikulær septisk defekt). I den før- og post-fødseludviklingsundersøgelse i gravide rotter blev Ertugliflozin administreret til dæmningerne fra drægtighedsdag 6 til laktationsdag 21 (fravænning). Nedsat vækst efter fødslen (vægtøgning) blev observeret ved moderens doser ≥100 mg/kg/dag (større end eller lig med 331 gange den humane eksponering ved den maksimale kliniske dosis på 15 mg/dag baseret på AUC).

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​steglatro i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Ertugliflozin er til stede i mælken fra ammende rotter (se Data ). Since human kidney maturation occurs i utero og during the first 2 years of life when lactational exposure may occur there may be risk to the developing human kidney. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant advise women that the use of Steglatro is not recommended while breastfeeding.

Data

Lactealudskillelsen af ​​radiomærket ertugliflozin i ammende rotter blev evalueret 10 til 12 dage efter fødslen. Ertugliflozin afledt eksponering for radioaktivitet i mælk og plasma var ens med et mælk/plasmaforhold på 1,07 baseret på AUC. Juvenile rotter, der direkte blev udsat for steglatro i løbet af en udviklingsperiode svarende til human nyremodning, var forbundet med en risiko for den udviklende nyre (vedvarende øget organvægt nyre mineralisering og nyrebækken og rørformede dilatationer).

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af steglatro hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Ingen doseringsjustering af steglatro anbefales baseret på alder. I Steglatro -kliniske forsøg var i alt 876 (NULL,7%) patienter, der blev behandlet med Steglatro, 65 år og ældre og 152 (NULL,5%) patienter, der blev behandlet med Steglatro, 75 år og ældre. Patienter 65 år og ældre havde en højere forekomst af bivirkninger relateret til volumenudtømning sammenlignet med yngre patienter; Begivenheder blev rapporteret i 1,1% 2,2% og 2,6% af patienterne behandlet med komparator Steglatro 5 mg og steglatro 15 mg henholdsvis [se Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

I Vertis CV var i alt 2780 (NULL,5%) patienter behandlet med steglatro 65 år og ældre og 595 (NULL,8%) patienter, der blev behandlet med steglatro, var 75 år og ældre. Sikkerhed og effektivitet var generelt ens for patienter i alderen 65 år og ældre sammenlignet med patienter yngre end 65.

Nedskærmning af nyren

En 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse af 313 patienter med trin 3 kronisk nyresygdom (EGFR ≥30 til mindre end 60 ml/min/1,73 m ² ) behandlet med steglatro demonstrerede ikke forbedring i glykæmisk kontrol.

I Vertis CV -undersøgelsen var der 1370 patienter (25%) med en EGFR ≥90 ml/min/1,73 m ² 2929 patienter (53%) med en EGFR på ≥60 til mindre end 90 ml/min/1,73 m ² 879 patienter (16%) med en EGFR på ≥45 til mindre end 60 ml/min/1,73 m ² og 299 patients (5%) with eGFR of 30 to <45 mL/min/1.73 m ² behandlet med steglatro. Lignende effekter på glykæmisk kontrol i uge 18 blev observeret hos patienter behandlet med steglatro i hver EGFR -undergruppe og også i den samlede patientpopulation.

Ingen doseringsjustering er nødvendig hos patienter med EGFR ≥45 ml/min/1,73 m ² .

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af steglatro er nødvendig hos patienter med mild eller moderat leverfunktion. Ertugliflozin er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig levetid og anbefales ikke til brug i denne patientpopulation [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til steglatro

I tilfælde af en overdosis med steglatro kontakt Poison Control Center. Anvend de sædvanlige understøttende foranstaltninger som dikteret af patientens kliniske status. Fjernelse af Ertugliflozin ved hæmodialyse er ikke undersøgt.

Kontraindikationer for steglatro

• Overfølsomhed over for ertugliflozin eller enhver excipient i steglatro -reaktioner såsom angioødem er forekommet [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Steglatro

Handlingsmekanisme

SGLT2 er den dominerende transporter, der er ansvarlig for reabsorption af glukose fra det glomerulære filtrat tilbage i cirkulationen. Ertugliflozin er en hæmmer af SGLT2. Ved at hæmme SGLT2 reducerer Ertugliflozin nyreabsorption af filtreret glukose og sænker nyretærsklen for glukose og øger derved uringlukoseudskillelse.

Farmakodynamik

Uringlukoseudskillelse og urinvolumen

Dosisafhængige stigninger i mængden af ​​glukose, der blev udskilt i urin, blev observeret hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2-diabetes mellitus efter enkelt- og multiple-dosis administration af ertugliflozin. Dosisresponsmodellering indikerer, at ertugliflozin 5 mg og 15 mg resulterer i nær maksimal uringlukosekretion (UGE). Forbedret UGE opretholdes efter administration med flere dosis. Uge med ertugliflozin resulterer også i stigninger i urinvolumen.

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​steglatro på QTC-intervallet blev evalueret i en fase 1 randomiseret placebo- og positiv-kontrolleret 3-periode crossover-undersøgelse hos 42 raske forsøgspersoner. Ved 6,7 gange forlænger de terapeutiske eksponeringer med maksimal anbefalet dosis steglatro ikke QTC i noget klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​Ertugliflozin er ens hos raske forsøgspersoner og patienter med type 2 -diabetes mellitus. Den stabile tilstand gennemsnitlige plasma AUC og Cmax var 398 ng · HR/ml og 81,3 ng/ml med henholdsvis 5 mg ertugliflozin en gang-daglig behandling og 1193 ng · HR/ml og 268 ng/ml med 15 mg ertugliflozin en gang-daglig behandling. Stabilitet nås efter 4 til 6 dage med en gang daglig dosering med Ertugliflozin. Ertugliflozin udviser ikke tidsafhængig farmakokinetik og akkumuleres i plasma op til 10-40% efter flere doseringer.

Absorption

Efter single-dosis oral administration af 5 mg og 15 mg ertugliflozin-topplasmakoncentrationer (median Tmax) af ertugliflozin forekommer ved 1 time efter dosis under fastede forhold. Plasma Cmax og AUC af Ertugliflozin-stigning på en dosisproportional måde efter enkeltdoser fra 0,5 mg (NULL,1 gange den laveste anbefalede dosis) til 300 mg (20 gange den højeste anbefalede dosis) og efter flere doser fra 1 mg (NULL,2 gange den laveste anbefalede dosis) til 100 mg (NULL,7 gange den højeste anbefalede dosis). Den absolutte orale biotilgængelighed af ertugliflozin efter administration af en 15 mg dosis er ca. 100%.

Effekt af mad

Administration af steglatro med et højt fedtindhold og måltid med højt kalorieindhold mindsker Ertugliflozin Cmax med 29% og forlænger Tmax med 1 time, men ændrer ikke AUC sammenlignet med den faste tilstand. Den observerede virkning af fødevarer på Ertugliflozin -farmakokinetik betragtes ikke som klinisk relevant, og Ertugliflozin kan administreres med eller uden mad. I fase 3 blev kliniske forsøg steglatro administreret uden hensyntagen til måltider.

Fordeling

Det gennemsnitlige steady-state-volumen af ​​distribution af Ertugliflozin efter en intravenøs dosis er 85,5 L. plasmaproteinbinding af ertugliflozin er 93,6% og er uafhængig af Ertugliflozin-plasmakoncentrationer. Plasmaproteinbinding ændres ikke meningsfuldt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion. Blodto-plasmakoncentrationsforholdet for ertugliflozin er 0,66.

Eliminering

Metabolisme

Metabolisme is the primary clearance mechanism for ertugliflozin. The major metabolic pathway for ertugliflozin is UGT1A9 og UGT2B7-mediated O-glucuronidation to two glucuronides that are pharmacologically inactive at clinically relevant concentrations. CYP-mediated (oxidative) metabolism of ertugliflozin is minimal (12%).

Udskillelse

Den gennemsnitlige systemiske plasmaklarering efter en intravenøs 100 μg dosis var 11,2 l/t. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid hos type 2-diabetespatienter med normal nyrefunktion blev estimeret til at være 16,6 timer baseret på den farmakokinetiske analyse af populationen. Efter administration af en mundtlig [ ¹⁴ C] -ERTUGLIFLOZIN-opløsning til raske forsøgspersoner ca. 40,9% og 50,2% af den lægemiddelrelaterede radioaktivitet blev fjernet i henholdsvis fæces og urin. Kun 1,5% af den administrerede dosis blev udskilt som uændret Ertugliflozin i urin og 33,8% som uændret Ertugliflozin i fæces, hvilket sandsynligvis skyldes galdeudskillelse af glucuronidmetabolitter og efterfølgende hydrolyse til parenten.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

I en klinisk farmakologiundersøgelse hos patienter med type 2-diabetes mellitus og mild moderat eller alvorlig nyrefunktion (som bestemt af EGFR) efter en enkeltdosis-administration af 15 mg steglatro øges gennemsnittet for henholdsvis AUC af ERTUGLIFLOZIN 1,6- 1,7- og 1,6-fold for mild moderat og alvorlige nyrede patienter sammenlignet til personer med normale nøje funktion. Disse stigninger i ertugliflozin AUC betragtes ikke som klinisk meningsfulde. Den 24-timers uringlukoseudskillelse faldt med stigende sværhedsgrad af nedsat nyrefunktion [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ]. The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with renal impairment.

Patienter med nedsat leverfunktion

Moderate hepatic impairment (based on the Child-Pugh classification) did not result in an increase in exposure of ertugliflozin. The AUC of ertugliflozin decreased by approximately 13% and Cmax decreased by approximately 21% compared to subjects with normal hepatic function. This decrease in ertugliflozin exposure is not considered clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment. The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with moderate hepatic impairment [see Brug i specifikke populationer ].

Effekter af alder kropsvægt køn og race

Baseret på en population af farmakokinetisk analyse alder kropsvægt køn og race har ikke en klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken af ​​ertugliflozin.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

In vitro -vurdering af lægemiddelinteraktioner

I In vitro Undersøgelser ertugliflozin og ertugliflozin glucuronider hæmmede ikke CYP450 isoenzymer (CYP'er) 1A2 2C9 2C19 2C8 2B6 2D6 eller 3A4 og inducerede ikke CYPS 1A2 2B6 eller 3A4. Ertugliflozin var ikke en tidsafhængig hæmmer af CYP3A In vitro . Ertugliflozin hæmmede ikke UGT1A6 1A9 eller 2B7 In vitro og was a weak inhibitor (IC ₅₀ > 39 μm) af UGT1A1 og 1A4. Ertugliflozin glucuronider hæmmede ikke UGT1A1 1A4 1A6 1A9 eller 2B7 In vitro . Generelt vil Ertugliflozin sandsynligvis ikke påvirke farmakokinetikken af ​​lægemidler, der elimineres af disse enzymer. Ertugliflozin er et substrat af P-glycoprotein (P-gp) og brystkræftresistensprotein (BCRP) transportører og er ikke et substrat af organiske aniontransportører (OAT1 OAT3) organiske kationstransportører (OCT1 OCT2) eller organisk aniontransporterende polypeptider (OATP1B1 OATP1B3). Ertugliflozin eller ertugliflozin-glucuronider hæmmer ikke meningsfuldt P-GP OCT2 OAT1 eller OAT3-transportører eller transporterer polypeptider OATP1B1 og OATP1B3 i klinisk relevante koncentrationer. Generelt vil Ertugliflozin sandsynligvis ikke påvirke farmakokinetikken for samtidig administrerede medicin, der er underlag af disse transportører.

I Vivo Assessment Of Lægemiddelinteraktioner

Ingen dosisjustering af steglatro anbefales, når den er coadministreret med almindeligt foreskrevne medicinske produkter. Ertugliflozin farmakokinetik var ens med og uden samtidig administration af metformin glimepirid sitagliptin og simvastatin hos raske forsøgspersoner (se figur 1). Coadministration af ertugliflozin med flere doser på 600 mg en gang dagligt rifampin (en inducer af UGT og CYP-enzymer) resulterede i henholdsvis ca. 39% og 15% gennemsnitlige reduktioner i ERTUGLIFLOZIN AUC og CMAX i forhold til ERTUGLIFLOZIN-administreret alene. Disse ændringer i eksponering betragtes ikke som klinisk relevante. Ertugliflozin havde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af ​​metformin glimepiride sitagliptin og simvastatin, når de blev administreret i raske forsøgspersoner (se figur 2). Fysiologisk-baseret PK (PBPK) modellering antyder, at coadministration af mefenaminsyre (UGT-hæmmer) kan øge AUC og Cmax af ertugliflozin med henholdsvis 1,51- og 1,19 gange. Disse forudsagte ændringer i eksponering betragtes ikke som klinisk relevante.

Figur 1: Effekter af andre lægemidler på farmakokinetikken af ​​Ertugliflozin

Figur 2: Effekter af Ertugliflozin på farmakokinetikken af ​​andre lægemidler

Kliniske studier

Glykæmiske kontrolforsøg hos patienter med type 2 -diabetes mellitus

Steglatro has been studied as monotherapy og in combination with metformin sitagliptin a sulfonylurea insulin (with or without metformin) metformin plus sitagliptin metformin plus a sulfonylurea og compared to a sulfonylurea (glimepiride). Steglatro has also been studied in patients with type 2 Diabetes mellitus og moderate renal impairment.

I patients with type 2 Diabetes mellitus treatment with Steglatro reduced hemoglobin A1c (HbA1c) compared to placebo. Reduction in HbA1c was generally similar across subgroups defined by age sex race geographic region baseline body mass index (BMI) og duration of type 2 Diabetes mellitus.

Monoterapi

I alt 461 patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret (HBA1C mellem 7% og 10,5%) på diæt og træning deltog i en randomiseret dobbeltblind multicenter 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse (NCT01958671) for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Steglatro monoterapy. Disse patienter, der enten blev behandling af naive eller ikke modtog nogen baggrund antihyperglykæmisk behandling ≥8 uger, gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode og blev randomiseret til placebo steglatro 5 mg eller steglatro 15 mg administreret en gang dagligt.

I uge 26 -behandling med steglatro ved 5 mg eller 15 mg dagligt leverede statistisk signifikante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo. Steglatro resulterede også i, at en større andel af patienterne opnåede en HBA1C <7% compared with placebo (see Table 4 og Figure 3).

Tabel 4: Resultater i uge 26 fra en placebokontrolleret monoterapiundersøgelse af steglatro hos patienter med type 2-diabetes mellitus*.

Den gennemsnitlige baseline -kropsvægt var 94,2 kg 94,0 kg og 90,6 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra baseline til uge 26 var -1,0 kg -3,0 kg og -3,1 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellen fra placebo (95% CI) for steglatro 5 mg var -2,0 kg (-2,8 -1,2) og for steglatro 15 mg var -2,1 kg (-2,9 -1,3).

Figur 3: HBA1C (%) ændrer sig over tid i en 26-ugers placebokontrolleret monoterapiundersøgelse af steglatro hos patienter med type 2-diabetes mellitus*

Kombinationsterapi

Add-on kombinationsterapi med Metformin

I alt 621 patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret (HBA1C mellem 7% og 10,5%) på metformin-monoterapi (≥1500 mg/dag i ≥8 uger) deltog i en randomiseret dobbeltblind multicenter 26-ugers placebo-controlleret undersøgelse (NCT02033889) for at vurdere dobbeltcentret og sikkerhed af steglatro-placebo-controlleret undersøgelse (NCT020333889) for at evaluere effektivitet Metformin. Patienter gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in og blev randomiseret til placebo steglatro 5 mg eller steglatro 15 mg administreret en gang dagligt ud over fortsættelse af baggrundsmetforminbehandling.

I uge 26 -behandling med steglatro ved 5 mg eller 15 mg dagligt leverede statistisk signifikante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo. Steglatro resulterede også i en større andel af patienterne

Tabel 5: Resultater i uge 26 fra en placebo-kontrolleret undersøgelse for steglatro anvendt i kombination med metformin hos patienter med type 2-diabetes mellitus*.

Den gennemsnitlige baseline -kropsvægt var 84,5 kg 84,9 kg og 85,3 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra baseline til uge 26 var -1,4 kg -3,2 kg og -3,0 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellen fra placebo (95% CI) for steglatro 5 mg var -1,8 kg (-2,4 -1,2) og for steglatro 15 mg var -1,7 kg (-2,2 -1,1).

Den gennemsnitlige systoliske blodtryk var 129,3 mmHg 130,5 mmHg og 130,2 mmHg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra baseline til uge 26 var -1,8 mmHg -5,1 mmHg og -5,7 mmHg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellen fra placebo (95% CI) for steglatro 5 mg var -3,3 mmHg (-5,6 -1,1) og for steglatro 15 mg var -3,8 mmHg (-6,1 -1,5).

Aktiv kontrolleret undersøgelse versus glimepirid som tilføjelsesblandingsterapi med metformin

I alt 1326 patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret (HBA1C mellem 7% og 9%) på metformin-monoterapi deltog i en randomiseret dobbeltblind multicenter 52-ugers aktiv komparator kontrolleret (NCT01999218) for at evaluere effektiviteten og sikkerhed for steglatro i kombination med metformin. Disse patienter, der modtog metformin-monoterapi (≥1500 mg/dag i ≥8 uger) gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode og blev randomiseret til glimepirid steglatro 5 mg eller steglatro 15 mg indgivet en gang dagligt ud over fortsættelse af baggrundsmetforminbehandling. Glimepirid blev initieret ved 1 mg/dag og titreret op til en maksimal dosis på 6 eller 8 mg/dag (afhængigt af maksimal godkendt dosis i hvert land) eller en maksimal tolereret dosis eller nedtitreret for at undgå eller håndtere hypoglykæmi. Den gennemsnitlige daglige dosis af glimepirid var 3,0 mg.

Steglatro 15 mg was non-inferior to glimepiride after 52 uger of treatment. (See Table 6.)

Tabel 6: Resultater i uge 52 fra en aktiv-kontrolleret undersøgelse, der sammenligner steglatro med glimepirid som tillægsbehandling hos patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret på metformin*.

Den gennemsnitlige baseline -kropsvægt var 86,8 kg 87,9 kg og 85,6 kg i henholdsvis glimepirid steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra basislinje til uge 52 var 0,6 kg -2,6 kg og -3,0 kg i henholdsvis GlimePiride Steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellen fra glimepirid (95% CI) for steglatro 5 mg var -3,2 kg (-3,7 -2,7) og for steglatro 15 mg var -3,6 kg (-4,1 -3,1).

I Combination with Sitagliptin versus Steglatro Alone og Sitagliptin Alone as Add-on to Metformin

I alt 1233 patienter med type 2-diabetes mellitus med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (HBA1C mellem 7,5% og 11%) på metformin-monoterapi (≥1500 mg/dag i ≥8 uger) deltog i en randomiseret dobbeltblindet 26-ugers aktiv kontrolleret undersøgelse (NCT02099110) for at evaluere effektiviteten af ​​stim-blindet 5 mg eller 15 MG-underholdt med 15 mg i mg i mg i mg i in mg in coms in coms in coms in coms in coms in coms in coms in coms in coms in coms in coms in coSh in in in av ealuate effektiviteten af ​​STAglatro 5 mg eller 15 mg or 15 mg in coSh in coSh in coSh in coSh in coSh in co/ Sitagliptin 100 mg sammenlignet med de individuelle komponenter. Patienter blev randomiseret til en af ​​fem behandlingsarme: steglatro 5 mg steglatro 15 mg sitagliptin 100 mg steglatro 5 mg sitagliptin 100 mg eller steglatro 15 mg sitagliptin 100 mg.

I uge 26 tilvejebragte steglatro 5 mg eller 15 mg sitagliptin 100 mg statistisk signifikant større reduktioner i Hba1c sammenlignet med steglatro (5 mg eller 15 mg) alene eller sitagliptin 100 mg alene. Den gennemsnitlige ændring fra baseline i HBA1C var -1,4% for steglatro 5 mg eller 15 mg sitagliptin 100 mg versus -1,0% for steglatro 5 mg steglatro 15 mg eller sitagliptin 100 mg. Flere patienter, der modtager steglatro 5 mg eller 15 mg sitagliptin 100 mg <7% (53.3% og 50.9% for Steglatro 5 mg or 15 mg respectively + sitagliptin 100 mg) compared to the individual components (29.3% 33,7% og 38.5% for Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg or sitagliptin 100 mg respectively).

Add-on kombinationsterapi med Metformin og Sitagliptin

I alt 463 patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret (HBA1C mellem 7% og 10,5%) på metformin (≥1500 mg/dag i ≥8 uger) og sitagliptin 100 mg en gang dagligt deltog i en randomiseret dobbeltblindet multi-center 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse (NCT020365) i en evaluering af dobbeltblindet multi-center 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse (NCT020365) Steglatro. Patienter gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode og blev randomiseret til placebo steglatro 5 mg eller steglatro 15 mg.

I uge 26 -behandling med steglatro ved 5 mg eller 15 mg dagligt leverede statistisk signifikante reduktioner i HBA1C. Steglatro resulterede også i, at en højere andel af patienterne opnåede en HBA1C <7% compared to placebo (see Table 7).

Tabel 7: Resultater i uge 26 fra en tilføjelsesundersøgelse af steglatro i kombination med metformin og sitagliptin hos patienter med type 2-diabetes mellitus*.

Den gennemsnitlige baseline -kropsvægt var 86,5 kg 87,6 kg og 86,6 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra baseline til uge 26 var -1,0 kg -3,0 kg og -2,8 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellen fra placebo (95% CI) for steglatro 5 mg var -1,9 kg (-2,6 -1,3) og for steglatro 15 mg var -1,8 kg (-2,4 -1,2).

Den gennemsnitlige systoliske blodtryk var 130,2 mmHg 132,1 mmHg og 131,6 mmHg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra baseline til uge 26 var -0,2 mmHg -3,8 mmHg og -4,5 mmHg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellen fra placebo (95% CI) for steglatro 5 mg var -3,7 mmHg (-6,1 -1,2) og for steglatro 15 mg var -4,3 mmHg (-6,7 -1,9).

Iitial Kombinationsterapi with Sitagliptin

I alt 291 patienter med type 2-diabetes mellitus var utilstrækkeligt kontrolleret (HBA1C mellem 8% og 10,5%) på diæt og træning deltog i en randomiseret dobbeltblind multicenter placebo-kontrolleret 26-ugers undersøgelse (NCT02226003) for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​steglatro i kombination med sitagliptin. Disse patienter, der ikke modtog nogen baggrund antihyperglykæmisk behandling i ≥8 uger, gik ind i en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode og blev randomiseret til placebo steglatro 5 mg eller steglatro 15 mg i kombination med sitagliptin (100 mg) en gang dagligt.

I uge 26 -behandling med steglatro 5 mg og 15 mg i kombination med sitagliptin ved 100 mg dagligt gav statistisk signifikante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo. Steglatro 5 mg og 15 mg i kombination med sitagliptin ved 100 mg dagligt resulterede også i en højere andel af patienterne, der opnåede en HBA1C <7% og greater reductions in FPG compared with placebo.

Add-on kombinationsterapi med Isulin (with or without Metformin)

I an 18-week rogomized double-blind multi-center placebo-controlled glycemic sub-study of VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin efficacy og Safety CardioVascular NCT01986881 study details see) a total of 1065 patients with type 2 Diabetes mellitus og established atherosclerotic cardiovascular disease with inadequate glycemic control (HbA1c between 7% og 10.5%) on background therapy of insulin ≥20 units/day (59% also on metformin ≥1500 mg/day) were rogomized to placebo Steglatro 5 mg or Steglatro 15 mg once daily treatment.

Hvor længe varer morfininjektion

I uge 18 -behandling med steglatro ved 5 mg eller 15 mg dagligt leverede statistisk signifikante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo (se tabel 8).

Tabel 8: Resultater i uge 18 fra en tilføjelsesundersøgelse af steglatro i kombination med insulin (med eller uden metformin) hos patienter med type 2-diabetes mellitus*.

De gennemsnitlige baseline -kropsvægte var 93,3 kg 93,8 kg og 92,1 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra baseline til uge 18 var -0,2 kg -1,6 kg og -1,9 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellene fra placebo (95% CI) for steglatro 5 mg var - 1,4 kg ( - 1,9 - 0,9) og for steglatro 15 mg var -1,6 kg (-2,1 -1,1).

Den gennemsnitlige baseline -systoliske blodtryk var 134,0 mmHg 135,6 mmHg og 133,7 mmHg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra baseline til uge 18 var 0,7 mmHg -2,2 mmHg og -1,7 mmHg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellene fra placebo (95% CI) for steglatro 5 mg var -2,9 mmHg (-4,9 -1,0) og for steglatro 15 mg var -2,5 mmHg ( -4,4 -0,5).

Add-on kombinationsterapi med Metformin og Sulfonylurea

I an 18-week rogomized double-blind multi-center placebo-controlled glycemic sub-study of VERTIS CV (NCT01986881 study details see) a total of 330 patients with type 2 Diabetes mellitus og established atherosclerotic cardiovascular disease with inadequate glycemic control (HbA1c between 7% og 10.5%) with background therapy of metformin ≥1500 mg/day og a sulfonylurea (SU) were rogomized to placebo Steglatro 5 mg or Steglatro 15 mg once daily treatment.

I uge 18 -behandling med steglatro ved 5 mg eller 15 mg dagligt leverede statistisk signifikante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo (se tabel 9).

Tabel 9: Resultater i uge 18 fra en tilføjelsesundersøgelse af steglatro i kombination med metformin og en SU ​​hos patienter med type 2-diabetes mellitus*.

De gennemsnitlige baseline -kropsvægte var 90,5 kg 92,1 kg og 92,9 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. De gennemsnitlige ændringer fra baseline til uge 18 var - 0,6 kg -2,0 kg og - 2,2 kg i placebo steglatro 5 mg og steglatro 15 mg grupper. Forskellene fra placebo (95% CI) for steglatro 5 mg var - 1,4 kg ( - 2,2 - 0,7) og for steglatro 15 mg var - 1,6 kg ( - 2,3 - 0,9).

Brug hos patienter med type 2 -diabetes mellitus og moderat nyrefunktion

26-ugers placebokontrolleret undersøgelse

Effektiviteten af ​​steglatro blev vurderet i et multicenter randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret undersøgelse (NCT01986855) af patienter med type 2-diabetes mellitus og moderat nyrefunktion (468 patienter med EGFR ≥30 til 30 <60 mL/min/1.73 m ² ). I this study 202 patients exposed to Steglatro (5 mg or 15 mg) had an eGFR between 45 og 60 mL/min/1.73 m ² og 111 patients exposed to Steglatro (5 mg or 15 mg) had an eGFR between 30 og 45 mL/min/1.73 m ² . Den gennemsnitlige varighed af diabetes for undersøgelsespopulationen var cirka 14 år, og størstedelen af ​​patienterne fik baggrundsinsulin (NULL,9%) og/eller sulfonylura (NULL,3%) terapi. Cirka 50% havde en historie med hjerte -kar -sygdom eller hjertesvigt .

Steglatro did not show efficacy in this study. The HbA1c reductions from baseline to Week 26 were not significantly different between placebo og Steglatro 5 mg or 15 mg [see Brug i specifikke populationer ].

Kardiovaskulære resultater hos patienter med type 2 -diabetes mellitus og etableret hjerte -kar -sygdom

Effekten af ​​steglatro på hjerte-kar-risiko hos voksne patienter med type 2-diabetes og etableret aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom blev evalueret i vertis CV-undersøgelsen (NCT01986881) en multicenter-multational randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret begivenhedsdrevet prøve. Undersøgelsen sammenlignede risikoen for at opleve en større bivirkning af kardiovaskulær begivenhed (MACE) mellem Steglatro og placebo, når disse blev tilføjet og anvendt samtidig med standard for plejebehandlinger for diabetes og aterosklerotisk hjerte -kar -sygdom.

I alt 8246 patienter blev randomiseret (placebo N = 2747 steglatro 5 mg n = 2752 steglatro 15 mg n = 2747) og fulgte i en median på 3 år. Cirka 88% af undersøgelsespopulationen var kaukasiske 6% asiatiske og 3% sort. Middelalderen var 64 år, og ca. 70% var mandlige.

Alle patienter i undersøgelsen havde utilstrækkeligt kontrolleret type 2 -diabetes mellitus ved baseline (HBA1C større end eller lig med 7%). Den gennemsnitlige varighed af type 2 -diabetes mellitus var 13 år den gennemsnitlige HbA1c ved baseline var 8,2%, og den gennemsnitlige EGFR var 76 ml/min/1,73 m ² . Hos baseline blev patienter behandlet med en (32%) eller mere (67%) antidiabetiske medikamenter inklusive biguanider (metformin) (76%) insulin (47%) sulfonylurinstoffer (41%) DPP-4-hæmmere (11%) og GLP-1 receptoragonister (3%).

Næsten alle patienter (99%) havde etableret aterosklerotisk hjerte -kar -sygdom ved baseline, herunder: en dokumenteret historie med koronararteriesygdom (76%) cerebrovaskulær sygdom (23%) eller perifer arteriesygdom (19%). Cirka 24% patienter havde en historie med hjertesvigt (HF). Ved baseline var det gennemsnitlige systoliske blodtryk 133 mmHg, at det gennemsnitlige diastoliske blodtryk var 77 mmHg, den gennemsnitlige LDL var 89 mg/dL, og den gennemsnitlige HDL var 44 mg/dL. Ved baseline blev ca. 81% af patienterne behandlet med renin angiotensin-systeminhibitorer 69% med betablokkere 43% med diuretika 82% med Statiner 4% med ezetimibe og 89% med antiplateletagenter.

Det primære slutpunkt i Vertis CV var tiden til første forekomst af MACE. En vigtig bivirkning af kardiovaskulær begivenhed blev defineret som forekomst af enten en kardiovaskulær død eller en ikke -dødelig myokardieinfarkt (MI) eller et ikke -dødeligt slagtilfælde. Den statistiske analyse planer forud specificeret, at de 5 og 15 mg doser ville blive kombineret til analysen. En COX-proportional faremodel blev anvendt til at teste for ikke-mindrioritet mod den forudspecificerede risikomargin på 1,3 for fareforholdet for MACE. Type-1-fejl blev kontrolleret på tværs af flere tests ved hjælp af en hierarkisk teststrategi.

Forekomsten af ​​MACE var den samme mellem de steglatro-behandlede og placebo-behandlede patienter. Det estimerede fareforhold for MACE forbundet med steglatro i forhold til placebo var 0,97 med 95,6% konfidensinterval (NULL,85 1,11). Den øvre grænse af dette konfidensinterval udelukkede en risiko større end 1,3 (tabel 10). Resultaterne for de individuelle 5 mg og 15 mg doser var i overensstemmelse med resultaterne for den kombinerede dosisgruppe.

Tabel 10: Analyse af MACE og dens komponenter fra Vertis-CV-undersøgelsen*.

Patientoplysninger til steglatro

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.