Stribild

ADVARSEL

Efterbehandling akut forværring af hepatitis B

Stribild er ikke godkendt til behandling af kronisk hepatitis B-virus (HBV) -infektion, og sikkerheden og effektiviteten af ​​stribild er ikke blevet etableret hos patienter, der er møntficeret med HBV og human immundefektvirus-1 (HIV-1). Der er rapporteret om alvorlige akutte forværringer af hepatitis B hos patienter, der er møntficeret med HBV og HIV-1 og har afbrudt emtriva eller virad, som er komponenter i Stribild. Leverfunktion skal overvåges tæt med både klinisk og laboratorieopfølgning i mindst flere måneder hos patienter, der er møntficeret med HIV-1 og HBV og afbryder Stribild. Hvis det er relevant påbegyndelse af anti-hepatitis B-terapi, kan være berettiget [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for stribild

Stribild er en faste-dosis-kombinationstablet, der indeholder elvitegravir cobicistat emtricitabin og tenofovir DF til oral administration.

• PrincipleGravir er en HIV-1 Integra Beach Transfer Inhibitor.
• Cobicistat er en mekanismebaseret inhibitor af cytochrome P450 (CYP) enzymer fra CYP3A-familien.
• Emtricitabin er en syntetisk nukleosidanalog af cytidin. Emtriva er mærkenavnet for emtricitabin.
• Tenofovir DF omdannes in vivo til tenofovir og et acyklisk nukleosidphosphonat (nukleotid) analog af adenosin 5'-monophosphat. Viread er mærkenavnet for Tenofovir DF.

Hver tablet indeholder 150 mg alvitegravir 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabin og 300 mg tenofovir df (svarende til 245 mg tenofovir disoproxil). Tabletterne inkluderer følgende inaktive ingredienser: lactose monohydratmikrokrystallinsk cellulosesiliciumdioxidkroskarmellose -natriumhydroxypropylcellulose natriumlaurylsulfat og magnesiumstarat. Tabletterne er filmovertrukket med et belægningsmateriale, der indeholder Indigo Carmine (FD

Princip : Det kemiske navn på Elvitegravir er 6- (3-chloro-2-fluorbenzyl) -1-[(2S) -1hydroxy-3-methylbutan-2-yl] -7-methoxy-4-oxo-14-dihydroquinolin-3-carboxylsyre.

Det har en molekylær formel af C ₂₃ H ₂₃ Clfno ₅ og en molekylvægt på 447,9. Det har følgende strukturelle formel:

Princip is a white to pale-yellow powder with a solubility of less than 0.3 micrograms per mL in water at 20 °C.

Cobicistat : Det kemiske navn på cobicistat er 13-thiazol-5-ylmethyl [(2R5R) -5-{[(2S) 2-[(methyl {[2- (propan-2-yl) -13-thiazol-4-yl] methyl} carbamoyl) amino] -4- (morpholin-4yl) butanoyl] amino} -16-diphenylhexan-2-yl] carpholin-4yl) butanoyl] amino} -16-diphenylhexan-2-yl] carpamate.

Det har en molekylær formel af C ₄₀ H ₅₃ N ₇ O ₅ S ₂ og en molekylvægt på 776,0. Det har følgende strukturelle formel:

Cobicistat is adsorbed onto silicon dioxide. Cobicistat on silicon dioxide is a white to pale-yellow solid with a solubility of 0.1 mg per mL in water at 20 °C.

Emtricitabin : Det kemiske navn på emtricitabin er 5-fluoro-1-[(2R5S) -2 (hydroxymethyl) -13-oxathiolan-5-yl] cytosin. Emtricitabin er den (-) enantiomer af en thio-analog af cytidin, der adskiller sig fra andre cytidinanaloger, idet den har en fluor i 5-stillingen.

Det har en molekylær formel af C ₈ H ₁₀ Fn ₃ O ₃ S og en molekylvægt på 247,25. Det har følgende strukturelle formel:

Emtricitabin is a white to off-white crystalline powder with a solubility of approximately 112 mg per mL in water at 25 °C.

Tenofovir DF: Tenofovir DF er et fumarinsyresalt af bisisopropoxycarbonyloxymethylesterderivatet af tenofovir. Det kemiske navn på tenofovir DF er 9-[(R) -2-[[bis [[(isoproxycarbonyl) oxy] methoxy] phosphinyl] methoxy] propyl] adeninfumarat (1: 1). Det har en molekylær formel af C ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P • c ₄ H ₄ O ₄ og en molekylvægt på 635,51. Det har følgende strukturelle formel:

Tenofovir DF er et hvidt til off-white krystallinsk pulver med en opløselighed på 13,4 mg pr. Ml i vand ved 25 ° C. Alle doser udtrykkes i form af tenofovir DF undtagen hvor ellers noteret.

Anvendelser til Stribild

Stribild® er indikeret som et komplet regime til behandling af HIV-1-infektion hos voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre, der vejer mindst 35 kg, der ikke har nogen antiretroviral behandlingshistorie eller til at erstatte den nuværende antiretroviral regime i dem, der er virologisk undertrykt (HIV-1 RNA, mindre end 50 kopier/ML) på et stabelt antiretroviral regi, der er undertrængt (mindst 6 måneder, der var nogen måneder ikke nogen måneder ikke noget, der var nogen-måneder tilstrækkelige nogen til at tage nogen måneder ikke nogen til at tage nogen måneder ikke nogen nogen-måneder nogen tilstrækkelige nogen nogen -måned Historie om behandlingssvigt og ingen kendte substitutioner forbundet med modstand mod de individuelle komponenter i Stribild [se Kliniske studier ].

Dosering til Stribild

Testning før påbegyndelse og under behandling med stribild

Før påbegyndelse af Stribild -testpatienter til hepatitis B -virusinfektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Før initiering og under anvendelse af Stribild på en klinisk passende tidsplan vurderede vurderer serumkreatinin kreatinin clearance urin glukose og urinprotein hos alle patienter. Hos patienter med kronisk nyresygdom vurderer også serumfosfor [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anbefalet dosering

Stribild er et fire-lægemiddelfast dosiskombinationsprodukt, der indeholder 150 mg elvitegravir 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabin og 300 mg TDF. Den anbefalede dosering af Stribild er en tablet, Klinisk farmakologi ].

Doseringsjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion

Initiering af stribild hos patienter med estimeret kreatinin -clearance under 70 ml pr. Minut anbefales ikke. Fordi Stribild er en fastdosekombinationstablet, skal Stribild afbrydes, hvis estimeret kreatinin -clearance falder under 50 ml pr. Minut under behandling med stribild, da den dosisintervaljustering, der kræves for emtricitabin og tenofovir disoproxil fumarat (DF), ikke kan opnås [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Ingen data er tilgængelige for at fremsætte dosisanbefalinger til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion.

Anbefales ikke hos patienter med alvorlig leverfunktion

Stribild anbefales ikke til brug hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Ikke anbefalet under graviditet

Stribild anbefales ikke til brug under graviditet på grund af væsentligt lavere eksponeringer af cobicistat og Elvitegravir i løbet af anden og tredje trimestere [se Brug i specifikke populationer ].

Stribild bør ikke indledes hos gravide individer. Et alternativt regime anbefales til personer, der bliver gravide under terapi med Stribild [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Hver stribild -tablet indeholder 150 mg elvitegravir 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabin og 300 mg TDF (svarende til 245 mg tenofovir disoproxil).

Tabletterne er grøn kapselformet film coated og nedfældet med GSI på den ene side og nummer 1 omgivet af en firkantet kasse (1) på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Stribild Tabletter er grøn kapselformet film coated og nedfældet med GSI på den ene side og nummer 1 omgivet af en firkantet kasse (1) på den anden side. Hver flaske indeholder 30 tabletter ( NDC 61958-1201-1) og et silicagel-tørremiddel og er lukket med en børneafvisende lukning.

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F) udflugter, der er tilladt til 15 € 30 ° C (59â 86 ° F) (se USP -kontrolleret stuetemperatur ).

• Hold beholderen tæt lukket.
• Dispens kun i den originale container.

Fremstillet og distribueret af: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revideret: Jan 2019

Bivirkninger for Stribild

Følgende bivirkninger diskuteres i andre sektioner af mærkningen:

• Alvorlige akutte forværringer af hepatitis B hos patienter møntficeret med HIV-1 og HBV [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Mælkesyreasis/svær hepatomegali med steatosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Knogletab og mineraliseringsfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Immunrekonstitutionssyndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kliniske forsøg i HIV-1 inficerede voksne personer uden antiretroviral behandlingshistorik

Sikkerhedsvurderingen af ​​Stribild er baseret på de ugede-144-samlede data fra 1408 personer i to randomiserede dobbeltblinde aktivkontrollerede kliniske forsøgsundersøgelse 102 og undersøgelse 103 i antiretroviral behandlingsnaive HIV-1 inficerede voksne personer [se Kliniske studier ]. A total of 701 subjects received Stribild once daily in these two studies.

Andelen af ​​personer, der ophørte med behandlingen med Stribild Atripla eller ATV RTV Truvada på grund af bivirkninger uanset sværhedsgrad, var henholdsvis 6,0% 7,4% og 8,5%. Tabel 1 viser hyppigheden af ​​bivirkninger, der er større end eller lig med 5% af personerne i enhver behandlingsarm.

Tabel 1: Bivirkninger* (alle kvaliteter) rapporteret i ≥5% af voksne forsøgspersoner i enhver behandlingsarm i studier 102 og 103 (uge-144 analyse)

Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER For en diskussion af nyre -bivirkninger fra kliniske forsøg oplever Stribild.

Yderligere bivirkninger, der blev observeret med Stribild, omfattede selvmordstanker og selvmordsforsøg (NULL,3%) alt sammen hos personer med en forudgående historie med depression eller psykiatrisk sygdom.

Kliniske forsøg i virologisk undertrykt HIV-1 inficerede voksne personer

Ingen nye bivirkninger på stribild gennem uge 48 blev identificeret i 584 virologisk stabilt undertrykt voksne personer, der skifter til stribild fra en regime indeholdende en RTV-boostet proteaseinhibitor (PI) eller en ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor (NNRTI). I en kombineret analyse af undersøgelser 115 og 121 var hyppigheden af ​​bivirkninger (alle kvaliteter) 24% i personer, der skiftede til stribild sammenlignet med 6% af forsøgspersoner i enten gruppe, der blev på deres baseline-antiretroviral regime RTV-boosted pi truvada eller nnrti truvada. Almindelige bivirkninger, der opstod i større end eller lig med 2%af forsøgspersoner, der skiftede til stribild, var kvalme (4%) flatulens (2%) og hovedpine (2%). Andelen af ​​forsøgspersoner, der afbrød behandlingen med stribild den RTV-boostede PI eller NNRTI på grund af bivirkninger, var henholdsvis 2% 3% og 1%.

Kliniske forsøg med komponenterne i stribild hos voksne personer

Emtricitabin og TDF

In addition to the adverse reactions observed with STRIBILD the following adverse reactions occurred in at least 5% of treatment-experienced or treatment-naive subjects receiving emtricitabine or TDF with other antiretroviral agents in other clinical trials: depression abdominal pain dyspepsia vomiting fever pain nasopharyngitis pneumonia sinusitis upper respiratory tract infection arthralgia back pain Myalgi paræstesi perifer neuropati (inklusive perifer neuritis og neuropati) angst øgede hoste og rhinitis.

Misfarvning af hud er rapporteret med højere frekvens blandt emtricitabin-behandlede forsøgspersoner; Det blev manifesteret ved hyperpigmentering på håndfladerne og/eller såler og var generelt mild og asymptomatisk. Mekanismen og klinisk betydning er ukendt.

Laboratorie abnormiteter

Hyppigheden af ​​laboratorie abnormaliteter (klasse 3-4), der forekommer i mindst 2% af forsøgspersoner, der modtager Stribild i studier 102 og 103, er vist i tabel 2.

Tabel 2: Laboratorie abnormaliteter (klasse 3-4) rapporteret i ≥2% af voksne personer, der modtog Stribild i studier 102 og 103 (uge-144 analyse)

I undersøgelse 103 blev BMD vurderet af DEXA i en ikke -tilfældig undergruppe af 120 forsøgspersoner (Stribild Group N = 54; ATV RTV Truvada -gruppe N = 66). Den gennemsnitlige procentvise fald i BMD fra baseline til uge 144 i Stribild -gruppen var sammenlignelige med den i ATV RTV Truvada -gruppen ved lændehvirvelsøjlen (henholdsvis -1,43% mod -3,68%) og i HIP (-2,83% versus -3,77%). I undersøgelser forekom 102 og 103 knoglerfrakturer hos 27 forsøgspersoner (NULL,9%) i Stribild Group 8 -personer (NULL,3%) i Atripla -gruppen og 19 forsøgspersoner (NULL,4%) i ATV RTV Truvada -gruppen. Disse fund var i overensstemmelse med data fra et tidligere 144-ugers forsøg med behandlingsnaive personer, der modtog TDF-lamivudin efavirenz.

Proteinuri (alle karakterer) OCCRED i 52% af forsøgspersoner modtager Stribild 41% af forsøgspersoner Modtagelsesatripla og 42% af forsøgspersoner modtager ATV RTV Truvado.

Cobicistat -komponenten i Stribild har vist sig at øge serumkreatinin og reducere estimeret kreatinin -clearance på grund af inhibering af rørformet sekretion af kreatinin uden at påvirke nyre glomerulær funktion. I undersøgelser 102 og 103 stigninger i serumkreatinin og fald i estimeret kreatininklarering forekom tidligt i behandlingen med stribild, hvorefter niveauerne stabiliseres. Tabel 3 viser de gennemsnitlige ændringer i serumkreatinin- og EGFR -niveauer i uge 144 og procentdelen af ​​forsøgspersoner med forhøjelser i serumkreatinin (alle kvaliteter).

Tabel 3: Skift fra baseline i serumkreatinin og EGFR og forekomst af forhøjet serumkreatinin (alle kvaliteter) i studier 102 og 103 i uge 144

Emtricitabin Or TDF

Foruden de laboratorieafvigelser, der er observeret med stribild, er følgende laboratorie abnormaliteter tidligere rapporteret i personer behandlet med emtricitabin eller TDF med andre antiretrovirale midler i andre kliniske forsøg: grad 3 eller 4 laboratorie abnormaliteter af alt (m: større end 215 u pr. L; f: større end 170 u pr. L) alkalin phosphatase (over 550 u pr. Lre l) l) l) Bilirubin (større end 2,5 x Uln) serumglukose (mindre end 40 eller større end 250 mg pr. DL) glycosuria (større end eller lig med 3) neutrofiler (mindre end 750 pr. mm³) fastende kolesterol (større end 240 mg pr. DL) og fastende triglycerider (større end 750 mg pr. DL).

Serum Lipids

I de kliniske forsøg med stribild var en lignende procentdel af forsøgspersoner, der modtog Stribild Atripla og ATV RTV Truvada, på lipidsænkende midler ved baseline (henholdsvis 12% 12% og 13%). Under modtagelse af undersøgelsesmedicin gennem uge 144 blev der startet yderligere 11% af Stribild-forsøgspersoner på lipidsænkende midler sammenlignet med 13% af Atripla og 12% af ATV RTV Truvada-personer.

Ændringer fra baseline i total kolesterol HDL-kolesterol LDL-kolesterol og triglycerider er vist i tabel 4.

Tabel 4: Lipidværdier betyder ændring fra baseline i uge 144 hos voksne personer, der modtager stribild eller komparator i studier 102 og 103

Kliniske forsøg hos pædiatriske personer

Stribilds sikkerhed i 50 HIV-1-inficerede behandlingsnaive pædiatriske personer i alderen 12 til mindre end 18 år og vejer mindst 35 kg blev evalueret gennem 48 uger i et åbent klinisk forsøg (undersøgelse 112) [se Kliniske studier ]. In this study the safety profile of Stribild was similar to that in adults. Twenty-two subjects (44%) had treatment-emergent proteinuria (Grades 1-2). One subject met laboratory criteria for proximal renal tubulopathy evidenced by sustained proteinuria og normoglycemic glycosuria beginning at Week 32. The subject continued to receive Stribild og was ultimately lost to follow-up.

Blandt de 50 pædiatriske forsøgspersoner, der modtog Stribild i 48 uger, steg BMD fra baseline til uge 48 0,68% ved lændehvirvelsøjlen og 0,77% for det samlede krops mindre hoved. Gennemsnitlige ændringer fra baseline BMD Z -scoringer (justeret i højdealderen) til uge 48 var -0,09 for lændehvirvelsøjlen og -0,12 for det samlede krops mindre hoved. I uge 48 7 Stribild forsøgspersoner havde signifikant (større end eller lig med 4%) Lumbal Spine BMD -tab og 2 havde betydelig total krops mindre hoved BMD -tab.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af TDF efter godkendelse af TDF. Da postmarketingreaktioner frivilligt rapporteres fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til lægemiddeleksponering. Der er ikke identificeret nogen yderligere postmarkedets bivirkninger, der er specifikke for emtricitabin.

Immunsystemforstyrrelser

Allergisk reaktion inklusive angioødem

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser

mælkesyreasis hypokalemia hypophosphatemia

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser

Dyspnø

Gastrointestinale lidelser

Pancreatitis øgede amylase -mavesmerter

Hepatobiliære lidelser

Hepatisk steatosis hepatitis øgede leverenzymer (oftest AST Alt Gamma GT)

Hud og subkutane vævsforstyrrelser

udslæt

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser

Rhabdomyolysis osteomalacia (manifesteret som knoglesmerter, og som kan bidrage til brud) Muskel svaghed myopati

Nyre- og urinforstyrrelser

Akut nyresvigt Nyresvigt Akut tubulær nekrose Fanconi syndrom Proximal nyre tubulopati Interstitiel nefritis (inklusive akut tilfælde) nefrogen diabetes insipidus nyreinsufficiens øget kreatininproteinuri polyuri

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold

Asthenia

Følgende bivirkninger, der er anført under overskrifterne af kropssystemet ovenfor, kan forekomme som en konsekvens af den proksimale nyretubulopati: rhabdomyolysis osteomalacia hypokalæmi muskel svaghed myopati hypophosphatemia.

Lægemiddelinteraktioner for Stribild

Anbefales ikke med andre antiretrovirale medicin

Stribild is a complete regimen for the treatment of Hiv-1 infection; therefore Stribild should not be administered with other antiretroviral medications for treatment of Hiv-1 infection. Complete information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral medications is not provided [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Potentiale for Stribild til at påvirke andre stoffer

Ændringen fra baseline er gennemsnittet af ændringer inden for patienten fra baseline for patienter med både baseline og uge 144-værdier.

Cobicistat a component of Stribild is an inhibitor of CYP3A og CYP2D6 og an inhibitor of the following transporters: P-glycoprotein (P-gp) BCRP OATP1B1 og OATP1B3. Thus coadministration of Stribild with drugs that are primarily metabolized by CYP3A or CYP2D6 or are substrates of P-gp BCRP OATP1B1 or OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs. Princip is a modest inducer of CYP2C9 og may decrease the plasma concentrations of CYP2C9 substrates.

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke en eller flere komponenter i stribild

Princip og cobicistat components of Stribild are metabolized by CYP3A. Cobicistat is also metabolized to a minor extent by CYP2D6.

Lægemidler, der inducerer CYP3A -aktivitet, forventes at øge clearance af elvitegravir og cobicistat, hvilket resulterer i nedsat plasmakoncentration af cobicistat og alvitegravir, hvilket kan føre til tab af terapeutisk virkning af stribild og udvikling af resistens (tabel 5).

Samtidig administration af stribild med andre lægemidler, der hæmmer CYP3A, kan reducere clearance og øge plasmakoncentrationen af ​​cobicistat (tabel 5).

Medicin, der påvirker nyrefunktionen

Fordi emtricitabin- og tenofovir -komponenter af stribild primært udskilles af nyrerne ved en kombination af glomerulær filtrering og aktiv rørformet sekretionskoadministration af stribild med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv rørformet sekretion, kan øge koncentrationerne af emtricitabin tiofovir og andre nyre eliminerede lægemidler og denne stiger risikoen for, at der øges på undervisningen. Nogle eksempler på medikamenter, der elimineres ved aktiv rørformet sekretion, inkluderer, men er ikke begrænset til acyclovir cidofovir ganciclovir valacyclovir valganciclovir aminoglycosides (f.eks. Gentamicin) og højdosis eller flere NSAID'er [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Etableret og andre potentielt betydningsfulde interaktioner

Tabel 5 indeholder en liste over etablerede eller potentielt klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner. De beskrevne lægemiddelinteraktioner er baseret på undersøgelser udført med enten Stribild eller komponenterne i Stribild (Elvitegravir cobicistat emtricitabin og TDF) som individuelle midler og/eller i kombination eller er forudsagt lægemiddelinteraktioner, der kan forekomme med stribd [for størrelsesordenen af ​​interaktion se se Klinisk farmakologi ]. The table includes potentially significant interactions but is not all inclusive [se Kontraindikationer og Klinisk farmakologi ].

Tabel 5: Etableret og andre potentielt signifikante* Lægemiddelinteraktioner: Ændring i dosis eller regime kan anbefales baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser eller forudsagt interaktion

Medicin uden klinisk signifikante interaktioner med stribild

Baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med komponenterne i stribild er der ikke observeret klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, når stribild kombineres med følgende lægemidler: famciclovir famotidin methadon omeprazol og sertralin.

Advarsler for Stribild

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Stribild

Alvorlig akut forværring af hepatitis B hos patienter møntficeret med HIV-1 og HBV

Alle patienter med HIV-1 skal testes for tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-virus (HBV), før de indledte antiretroviral terapi [se Dosering og administration ].

Alvorlige akutte forværringer af hepatitis B (f.eks. Leverdugning og leverfejl) er rapporteret hos patienter, der er møntficeret med HIV-1 og HBV og har afbrudt emtricitabin eller TDF to af komponenterne i Stribild. Patienter, der er møntficeret med HIV-1 og HBV, skal overvåges nøje med både klinisk og laboratorieopfølgning i mindst flere måneder efter at have stoppet behandlingen med Stribild. Hvis relevant påbegyndelse af anti-hepatitis B-terapi kan være berettiget, især hos patienter med avanceret leversygdom eller cirrhose, da efterbehandling forværring af hepatitis kan føre til leverdugning og leversvigt.

Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion

Nedskrivning i nyren inklusive tilfælde af akut nyresvigt og fanconi -syndrom (nyretørskade med svær hypophosphatemia) er rapporteret ved brug af TDF en komponent af stribild og med brug af stribd [se Bivirkninger ].

I de kliniske forsøg med Stribild over 144 uger 13 (NULL,9%) forsøgspersoner i Stribild Group (N = 701) 8 (NULL,3%) Emner i Atazanavir (ATV) Ritonavir (RTV) Truvada ^® (emtricitabin 200 mg/TDF 300 mg) gruppe (n = 355) og ingen forsøgspersoner i Atripla ^® (Efavirenz 600 mg/emtricitabin 200 mg/TDF 300 mg) gruppe (n = 352) afbrød undersøgelsesmedicin på grund af en nyresnittisk reaktion. Af disse seponeringer 8 i Stribild -gruppen og 1 i ATV RTV Truvada -gruppen forekom i løbet af de første 48 uger. Fire (NULL,6%) forsøgspersoner, der modtog Stribild, udviklede laboratoriefund, der var i overensstemmelse med proksimal renal rørformet dysfunktion, der førte til seponering af Stribild i løbet af de første 48 ugers behandling. To af de fire forsøgspersoner havde nedsat nyrefunktion (dvs. estimeret kreatininklarering mindre end 70 ml pr. Minut) ved baseline. Laboratoriefundene i disse 4 forsøgspersoner forbedrede sig, men løste ikke fuldstændigt i alle forsøgspersoner ved seponering af Stribild. Nyreudskiftningsterapi var ikke påkrævet for disse forsøgspersoner. Et (NULL,3%) emne, der modtog ATV RTV Truvada, udviklede laboratoriefund, der var i overensstemmelse med proksimal renal rørformet dysfunktion, hvilket førte til seponering af ATV RTV Truvada efter uge 96.

Stribild should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic agent (F.eks. high-dose or multiple nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) [se Lægemiddelinteraktioner ]. Cases of acute renal failure after initiation of high-dose or multiple NSAIDs have been reported in Hiv-infected patients with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on TDF. Some patients required hospitalization og renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

Vedvarende eller forværring af knoglesmerter i ekstremiteter Frakturer og/eller muskelsmerter eller svaghed kan være manifestationer af proksimal nyre tubulopati og bør tilskynde til en evaluering af nyrefunktion hos patienter i risiko.

Før initiering og under anvendelse af Stribild på en klinisk passende tidsplan vurderede vurderer serumkreatinin kreatinin clearance urin glukose og urinprotein hos alle patienter. Hos patienter med kronisk nyresygdom vurderer også serumfosfor. Afbryd Stribild hos patienter, der udvikler klinisk signifikante fald i nyrefunktion eller bevis for Fanconi -syndrom. Initiering af stribild hos patienter med estimeret kreatinin -clearance under 70 ml pr. Minut anbefales ikke [se Dosering og administration ].

Selvom cobicistat (en komponent af stribild) kan forårsage beskedne stigninger i serumkreatinin og beskedne fald i estimeret kreatinin -clearance uden at påvirke nyre glomerulær funktion [se Bivirkninger ] Patienter, der oplever en bekræftet stigning i serumkreatinin på mere end 0,4 mg pr. DL fra baseline, skal overvåges nøje for nyresikkerhed.

Emtricitabin- og TDF -komponenterne i stribild udskilles primært af nyrerne. Stribild skal afbrydes, hvis estimeret kreatinin-clearance falder under 50 ml pr. Minut, da dosisintervaljustering kræves til emtricitabin, og TDF kan ikke opnås med den faste dosis kombinationstablet [se Brug i specifikke populationer ].

Mælkesyreasis/svær hepatomegali med steatose

Mælkesyreose og svær hepatomegali med steatose inklusive dødelige tilfælde er rapporteret ved anvendelse af nukleosidanaloger inklusive TDF- og emtricitabinkomponenter af stribild alene eller i kombination med andre antiretrovirale midler. Behandling med stribild bør suspenderes hos enhver patient, der udvikler kliniske eller laboratoriefund, der tyder på mælkesyreose eller udtalt hepatotoksicitet (som kan omfatte hepatomegali og steatose, selv i fravær af markante transaminaseforhøjelser).

Risiko for bivirkninger eller tab af virologisk respons på grund af lægemiddelinteraktioner

Den samtidige brug af stribild og andre lægemidler kan resultere i kendte eller potentielt betydelige lægemiddelinteraktioner, hvoraf nogle kan føre til [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ]:

• Tab af terapeutisk virkning af stribild og mulig udvikling af resistens.
• Mulige klinisk signifikante bivirkninger fra større eksponeringer af samtidige lægemidler.

Se Table 5 for steps to prevent or manage these possible og known significant drug interactions including dosing recommendations [se Lægemiddelinteraktioner ]. Consider the potential for drug interactions prior to og during Stribild therapy; review concomitant medications during Stribild therapy; og monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Knogletab og mineraliseringsdefekter

Knoglemineraltæthed

I kliniske forsøg i HIV-1-inficerede voksne var TDF (en komponent af stribild) forbundet med lidt større fald i knoglemineraltæthed (BMD) og stigninger i biokemiske markører af knoglemetabolisme, hvilket antyder øget knoglomsætning i forhold til sammenligninger. Serumparathyroidehormonniveauer og 125 D -vitaminniveauer var også højere hos personer, der modtog TDF. For yderligere information [se Bivirkninger ] og konsulter TDF -ordinerende oplysninger.

Kliniske forsøg, der evaluerede TDF i pædiatriske og unge personer, blev udført. Under normale omstændigheder øges BMD hurtigt hos pædiatriske patienter. I HIV-1-inficerede forsøgspersoner i alderen 2 år til mindre end 18 år var knoglekffekter svarende til dem, der blev observeret hos voksne forsøgspersoner og antyder øget knogleomsætning. Den samlede BMD-forstærkning var mindre i de TDF-behandlede HIV-1-inficerede pædiatriske personer sammenlignet med kontrolgrupperne. I alle pædiatriske forsøg syntes skeletvækst (højde) at være upåvirket. For mere information, se TDF -ordinerende oplysninger.

Virkningerne af TDF-associerede ændringer i BMD og biokemiske markører på langvarig knoglesundhed og fremtidig brudrisiko er ukendt. Evaluering af BMD skal overvejes til HIV-1-inficerede voksne og pædiatriske patienter, der har en historie med patologisk knoglebrud eller andre risikofaktorer for osteoporose eller knogletab. Selvom virkningen af ​​tilskud med calcium og D -vitamin ikke blev undersøgt, kan en sådan tilskud være fordelagtig hos alle patienter. Hvis der er mistanke om knogler, der er mistanke om, skal der opnås passende konsultation.

Mineraliseringsfejl

Tilfælde af osteomalacia forbundet med proksimal renal tubulopati manifesteret som knoglesmerter eller smerter i ekstremiteter, og som kan bidrage til brud er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​TDF [se Bivirkninger ]. Arthralgias og muscle pain or weakness have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia og osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving products containing TDF [se Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive Stribild. I den indledende fase af kombination af antiretroviral behandlingspatienter, hvis immunsystem reagerer, kan udvikle en inflammatorisk respons på indolente eller resterende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium infektion cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumoni (PCP) eller tuberkulose), hvilket kan kræve yderligere evaluering og behandling.

Autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdomspolymyositis og Guillain-Barré-syndrom) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af ​​immunrekonstitution; Dog er tiden til indtræden mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Er fluocinonid en svampedræbende creme?

Alvorlig akut forværring af hepatitis B hos patienter møntficeret med HIV-1 og HBV

Informer patienter om, at alvorlige akutte forværringer af hepatitis B er rapporteret hos patienter, der er møntficeret med HBV og HIV-1 og har ophørt med emtricitabin eller TDF [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion

Informer patienter om, at nedsat nyrefunktion inklusive tilfælde af akut nyresvigt og Fanconi -syndrom er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​Stribild. Rådgiv patienter om at undgå stribild med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk middel (f.eks. Højdosis eller flere NSAID'er) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Mælkesyreasose og svær hepatomegali

Informer patienter om, at mælkesyreasis og svær hepatomegali med steatosis inklusive dødelige tilfælde er rapporteret. Behandling med stribild bør suspenderes hos enhver patient, der udvikler kliniske symptomer, der tyder på mælkesyrealiser eller udtalt hepatotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner

Rådgive patienter, som Stribild kan interagere med mange lægemidler; Rådgiver derfor patienter til at rapportere til deres sundhedsudbyder brug af enhver anden recept- eller receptpligtig medicin eller urteprodukter inklusive St. John's Wort [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Knogletab og mineraliseringsdefekter

Informer patienter om, at fald i knoglemineraltæthed er blevet observeret ved brug af stribild. Evaluering af knoglemineraltæthed (BMD) bør overvejes hos patienter, der har en historie med patologisk knoglerbrud eller andre risikofaktorer for osteoporose eller knogletab [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Informer patienter om, at der hos nogle patienter med avanceret HIV-infektion (AIDS) -skilt og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner kan forekomme kort efter, at anti-HIV-behandling er startet. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring af kroppens immunrespons, der gør det muligt for kroppen at bekæmpe infektioner, der kan have været til stede uden åbenlyse symptomer. Rådgive patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder om eventuelle symptomer på infektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Savnet dosering

Informer patienter om, at det er vigtigt at tage stribild på en regelmæssig doseringsplan med mad og for at undgå manglende doser, da det kan resultere i udvikling af modstand [se Dosering og administration ].

Graviditet

Rådgiv patienter om, at Stribild ikke anbefales under graviditet og at advare deres sundhedsudbyder, hvis de bliver gravide, mens de tager Stribild [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ]. Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes of pregnant individuals exposed to Stribild [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Instruer mødre med HIV-1-infektion til ikke at amme, fordi HIV-1 kan overføres til babyen i modermælk [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Princip

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser af Elvitegravir blev udført hos mus (104 uger) og hos rotter i op til 88 uger (mænd) og 90 uger (hunner). Der blev ikke fundet nogen lægemiddelrelaterede stigninger i tumorforekomst i mus i doser op til 2000 mg pr. Kg pr. Dag alene eller i kombination med 25 mg pr. Kg pr. Dag RTV ved eksponeringer 3- og 14 gange den humane systemiske eksponering ved den anbefalede daglige dosis på 150 mg. Der blev ikke fundet nogen lægemiddelrelaterede stigninger i tumorforekomst i rotter i doser op til 2000 mg pr. Kg pr. Dag ved eksponeringer 12- til 27 gange hos mandlige og kvindelige den menneskelige systemiske eksponering.

Princip was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) og the rat micronucleus assay. In an In vitro Kromosomal aberrationstest Elvitegravir var negativ med metabolisk aktivering; Imidlertid blev der observeret en tvetydig respons uden aktivering.

Princip did not affect fertility in male og female rats at approximately 16- og 30-fold higher exposures (AUC) respectively than in humans at the therapeutic 150 mg daily dose.

Fertilitet var normal i afkom af rotter, der blev udsat dagligt fra før fødslen ( i utero ) gennem seksuel modenhed ved daglige eksponeringer (AUC) på cirka 18 gange højere end human eksponeringer ved den anbefalede 150 mg daglige dosis.

Cobicistat

I en langvarig carcinogenicitetsundersøgelse i mus blev der ikke observeret nogen lægemiddelrelaterede stigninger i tumorforekomst i doser op til 50 og 100 mg/kg/dag (henholdsvis mænd og kvinder). Cobicistat -eksponeringer i disse doser var henholdsvis ca. 7 (mandlige) og 16 (hunner) gange den menneskelige systemiske eksponering ved den terapeutiske daglige dosis. I en langvarig carcinogenicitetsundersøgelse af cobicistat hos rotter blev der observeret en øget forekomst af follikulære celleadenomer og/eller carcinomer i skjoldbruskkirtlen i doser på 25 og 50 mg/kg/dag hos mænd og ved 30 mg/kg/dag hos kvinder. De follikulære celle-fund anses for at være rotte-specifikke sekundære med levermikrosomal enzyminduktion og skjoldbruskkirtelhormonubalance og er ikke relevante for mennesker. Ved de højeste doser, der blev testet i rotte -carcinogenicitetsundersøgelsen, var systemiske eksponeringer cirka 2 gange den menneskelige systemiske eksponering ved den terapeutiske daglige dosis.

Cobicistat was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) or the mouse lymphoma or rat micronucleus assays.

Cobicistat did not affect fertility in male or female rats at daily exposures (AUC) approximately 4-fold higher than human exposures at the recommended 150 mg daily dose.

Fertilitet var normal i afkom af rotter, der blev udsat dagligt fra før fødslen ( i utero ) gennem seksuel modenhed ved daglige eksponeringer (AUC) på ca. 1,2 gange højere end human eksponeringer ved den anbefalede 150 mg daglige dosis.

Emtricitabin

I langvarig carcinogenicitetsundersøgelser af emtricitabin blev der ikke fundet nogen lægemiddelrelaterede stigninger i tumorforekomst i mus i doser op til 750 mg pr. Kg pr. Dag (23 gange den humane systemiske eksponering ved den terapeutiske dosis på 200 mg pr. Dag) eller i rotter i doser op til 600 mg pr. Kg pr. Dag (28 gange den menneskelige systemiske eksponering i den årlige dosis).

Emtricitabin was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) or the mouse lymphoma or mouse micronucleus assays.

Emtricitabin did not affect fertility in male rats at approximately 140-fold or in male og female mice at approximately 60-fold higher exposures (AUC) than in humans given the recommended 200 mg daily dose. Fertility was normal in the offspring of mice exposed daily from before birth ( i utero ) gennem seksuel modenhed ved daglige eksponeringer (AUC) på cirka 60 gange højere end human eksponeringer ved den anbefalede 200 mg daglige dosis.

Tenofovir df

Langvarige orale carcinogenicitetsundersøgelser af TDF hos mus og rotter blev udført ved eksponeringer op til ca. 10 gange (mus) og 4 gange (rotter) dem, der blev observeret hos mennesker i den terapeutiske dosis til HIV-1-infektion. Ved den høje dosis i kvindelige mus blev leveradenomer forøget ved eksponeringer 10 gange af det hos mennesker. Hos rotter var undersøgelsen negativ for kræftfremkaldende fund ved eksponeringer op til 4 gange, der blev observeret hos mennesker i den terapeutiske dosis.

Tenofovir df was mutagenic in the In vitro muselymfomassay og negativt i en In vitro Bakteriel mutagenicitetstest (Ames -test). I en forgæves Musmikronukleusassay TDF var negativ, når han blev administreret til hanmus.

Der var ingen virkninger på fertilitetspareringspræstation eller tidlig embryonal udvikling, da TDF blev administreret til mandlige rotter i en dosis svarende til 10 gange den menneskelige dosis baseret på bodysurface-område-sammenligninger i 28 dage før parring og til kvindelige rotter i 15 dage før parring gennem dag syv af drægtighed. Der var dog en ændring af den estrouscyklus hos hunrotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for Stribild under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Graviditetsregistret (APR) på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Stribild is not recommended during pregnancy [se Dosering og administration ]. A literature report evaluating the pharmacokinetics (PK) of antiretrovirals during pregnancy demonstrated substantially lower exposures of elvitegravir og cobicistat in the second og third trimesters (see Data ).

Potentielle graviditetsdata fra APR er ikke tilstrækkelige til at vurdere risikoen for fødselsdefekter eller spontanabort tilstrækkeligt. Imidlertid er Elvitegravir cobicistat emtricitabin og TDF -anvendelse under graviditet blevet evalueret hos et begrænset antal individer som rapporteret til APR. Tilgængelige data fra APR viser ingen stigning i den samlede risiko for større fødselsdefekter for cobicistat emtricitabin eller TDF sammenlignet med baggrundshastigheden for større fødselsdefekter på 2,7% i en amerikansk referencepopulation af Metropolitan Atlanta medfødte defekter (MACDP). Antallet af eksponeringer for Elvitegravir er utilstrækkelig til at foretage en risikovurdering sammenlignet med en referencepopulation (se Data ). The rate of miscarriage is not reported in the APR. In the U.S. general population the estimated background risk of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 15−20%.

I dyreforsøg blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, når komponenterne i stribild blev administreret separat i perioden med organogenese ved eksponeringer op til 23 og 0,2 gange (rotter og kaniner henholdsvis alvitegravir) 1,8 og 4,3 gange (rotter og kaniner til henholdsvis de anbefalede daglige dose) og 60 og 120 gange (mus og kanber i stribild og kl. 14 og 19 gange (rotter og kaniner henholdsvis TDF) den menneskelige dosis baseret på kropsoverfladeareals sammenligning [se Data ]. Likewise no adverse developmental effects were seen when elvitegravir or cobicistat was administered to rats through lactation at exposures up to 18 times or 1.2 times respectively the exposure at the recommended daily therapeutic dose og when emtricitabine was administered to mice through lactation at exposures up to approximately 60 times the exposure at the recommended daily therapeutic dose. No adverse effects were observed in the offspring of rats when TDF was administered through lactation at tenofovir exposures of approximately 2.7 times the exposure at the recommended daily dosage of Stribild.

Data

Menneskelige data

En prospektiv undersøgelse rapporteret i litteraturen tilmeldte 30 gravide kvinder, der lever med HIV, der modtog Elvitegravir og Cobicistat-baserede regimer i de anden eller tredje trimestere af graviditet og gennem 6 til 12 uger efter fødslen for at evaluere de farmakokinetik (PK) af antiretroviraler under graviditet. Otteogtyve kvinder afsluttede undersøgelsen gennem postpartum-perioden. Parret graviditet/postpartum PK -data var tilgængelige fra henholdsvis 14 og 24 kvinder for henholdsvis anden og tredje trimestere. Eksponeringer af Elvitegravir og Cobicistat var væsentligt lavere i løbet af anden og tredje trimestere sammenlignet med postpartum. Andelen af ​​gravide kvinder, der blev virologisk undertrykt, var 77% i anden trimester 92% i tredje trimester og 76% postpartum. Der blev ikke observeret nogen sammenhæng mellem viral undertrykkelse og eksponering af elvitegravir. HIV -status blev også vurderet for spædbørn: 25 blev uinficeret 2 havde ubestemt status, og ingen oplysninger var tilgængelige for 3 spædbørn.

Potentielle rapporter fra APR om de samlede større fødselsdefekter i graviditeter, der er udsat for komponenterne i Stribild, sammenlignes med en amerikansk baggrundsgrad efter fødselsdefekt. Metodologiske begrænsninger af APR inkluderer brugen af ​​MACDP som den eksterne komparatorgruppe. Begrænsninger ved anvendelse af en ekstern komparator inkluderer forskelle i metodologi og populationer samt forvirrende på grund af den underliggende sygdom.

Princip

APR har modtaget potentielle rapporter om 5 fødselsdefekter blandt 180 eksponeringer i første trimester til Elvitegravir-holdige regimer under graviditet, hvilket resulterer i levende fødsler. Der blev ikke rapporteret om fødselsdefekter blandt 52 ​​eksponeringer i det andet/tredje trimester. Antallet af eksponeringer er utilstrækkeligt til at foretage en risikovurdering sammenlignet med en referencepopulation.

Cobicistat

Baseret på potentielle rapporter til aprilen 204 første trimestereksponeringer til cobicistatautomatiske regimer under graviditet var der ingen stigning i de samlede hovedfødselsdefekter med cobicistat sammenlignet med baggrundsfødselsdefekten på 2,7% i den amerikanske referencepopulation af MACDP. Forekomsten af ​​fødselsdefekter i levende fødsler var 2,5% (95% CI: 0,8% til 5,6%) med første trimestereksponering for cobicistat-holdige regimer; De 58 sekunder/tredje trimester -kobikistateksponeringer, der er rapporteret til APR, er utilstrækkelige til at foretage en risikovurdering.

Emtricitabin

Baseret på fremtidige rapporter til APR for eksponeringer til emtricitabinholdige regimer under graviditet, hvilket resulterede i levende fødsler (inklusive over 2700 udsat i første trimester og over 1200 eksponeret i den anden/tredje trimester) var der ingen stigning i de samlede fødselsdefekter med emtricitabin sammenlignet med baggrundsfødselsdefekten på 2,7% i den amerikanske reference i MACDP. Forekomsten af ​​fødselsdefekter i levende fødsler var 2,4% (95% CI: 1,9% til 3,1%) med første trimestereksponering for emtricitabinholdige regimer og 2,3% (95% CI: 1,5% til 3,3%) med anden/tredje/tredje trimestereksponering for emtricitabinholdige regimenser.

Tenofovir df

Baseret på potentielle rapporter til APR for eksponeringer til TDF-holdige regimer under graviditet, hvilket resulterede i levende fødsler (inklusive over 3500 udsat i første trimester og over 1500 udsat i anden/tredje trimester) var der ingen stigning i de samlede fødselsdefekter med TDF sammenlignet med baggrundsfødselsdefekten på 2,7% i den amerikanske referencepopulation af MACDP. Forekomsten af ​​fødselsdefekter i levende fødsler var 2,3% (95% CI: 1,8% til 2,9%) med første trimestereksponering og 2,2% (95% CI: 1,6% til 3,1%) med den anden/tredje trimestereksponering for TDF-indeholdende regimenter.

Dyredata

Princip

Princip was administered orally to pregnant rats (at 0 300 1000 og 2000 mg/kg/day) og rabbits (at 0 50 150 og 450 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 7 through 17 og days 7 through 19 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with elvitegravir in rats at exposures (AUC) approximately 23 times higher og in rabbits at approximately 0.2 times higher than human exposures at the recommended daily dose. In a pre- og postnatal developmental study in rats elvitegravir was administered orally at doses of 0 300 1000 og 2000 mg/kg from gestation day 7 to day 20 of lactation. At doses of 2000 mg/kg/day of elvitegravir neither maternal nor developmental toxicity was noted. Systemic exposures (AUC) at this dose were 18 times the human exposures at the recommended daily dose.

Cobicistat

Cobicistat was administered orally to pregnant rats at doses of 0 25 50 og 125 mg/kg/day on gestation day 6 to 17. Increases in post-implantation loss og decreased fetal weights were observed at a maternal toxic dose of 125 mg/kg/day. No malformations were noted at doses up to 125 mg/kg/day. Systemic exposures (AUC) at 50 mg/kg/day in pregnant females were 1.8 times higher than human exposures at the recommended daily dose.

Hos gravide kaniner blev cobicistat administreret oralt ved doser på 0 20 50 og 100 mg/kg/dag i drægtighedsdage 7 til 20. Der blev ikke observeret nogen moder- eller embryo/fostereffekter i den højeste dosis på 100 mg/kg/dag. Systemiske eksponeringer (AUC) ved 100 mg/kg/dag var 4,3 gange højere end human eksponeringer ved den anbefalede daglige dosis. I en før- og postnatal udviklingsundersøgelse i rotter blev cobicistat administreret oralt i doser på 0 10 30 og 75 mg/kg fra drægtighedsdag 6 til postnatal dag 20 21 eller 22. ved doser på 75 mg/kg/dag af cobicistat hverken maternel eller udviklingsstikitet blev bemærket. Systemiske eksponeringer (AUC) i denne dosis var 1,2 gange de menneskelige eksponeringer ved den anbefalede daglige dosis.

Emtricitabin

Emtricitabin was administered orally to pregnant mice (at 0 250 500 or 1000 mg/kg/day) og rabbits (at 0 100 300 or 1000 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 6 through 15 og 7 through 19 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with emtricitabine in mice at exposures (AUC) approximately 60 times higher og in rabbits at approximately 120 times higher than human exposures at the recommended daily dose. In a pre/postnatal development study in mice emtricitabine was administered orally at doses up to 1000 mg/kg/day; no significant adverse effects directly related to drug were observed in the offspring exposed daily from before birth ( i utero ) gennem seksuel modenhed ved daglige eksponeringer (AUC) på cirka 60 gange højere end human eksponeringer ved den anbefalede daglige dosis.

Tenofovir df

Tenofovir df was administered orally to pregnant rats (at 0 50 150 or 450 mg/kg/day) og rabbits (at 0 30 100 or 300 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 7 through 17 og 6 through 18 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with TDF in rats at doses up to 14 times the human dose based on body surface area comparisons og in rabbits at doses up to 19 times the human dose based on body surface area comparisons. In a pre/postnatal development study in rats TDF was administered orally through lactation at doses up to 600 mg/kg/day; no adverse effects were observed in the offspring at tenofovir exposures of approximately 2.7 times higher than human exposures at the recommended daily dose of Stribild.

Amning

Risikooversigt

Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at HIV-inficerede mødre ikke ammer deres spædbørn for at undgå at risikere postnatal transmission af HIV.

Baseret på begrænset offentliggjorte data -emtricitabin og tenofovir har vist sig at være til stede i human modermælk. Det vides ikke, om elvitegravir eller cobicistat er til stede i human modermælk, mens elvitegravir og cobicistat har vist sig at være til stede i rottemælk (se Data ).

Det vides ikke, om komponenterne i Stribild påvirker mælkeproduktionen eller har effekter på det ammede barn. På grund af potentialet for: (1) HIV-transmission (hos HIV-negative spædbørn); (2) udvikling af viral resistens (hos HIV-positive spædbørn); og (3) bivirkninger i et ammet spædbarn, der ligner dem, der ses hos voksne, instruerer mødre om ikke at amme, hvis de modtager Stribild (se Data ).

Dyredata

Princip

Under den prenatal og postnatale udviklings -toksikologiske undersøgelse ved doser op til 2000 mg/kg/dag blev middelalvitegravir mælk og plasmasforhold på 0,1 målt 30 minutter efter indgivelse til rotter på amning dag 14.

Cobicistat

Under den prenatal og postnatale udviklings -toksikologiske undersøgelse ved doser op til 75 mg/kg/dag gennemsnitlig cobicistat mælk og plasmasforhold på op til 1,9 blev målt 2 timer efter administration til rotter på amning dag 10.

Pædiatrisk brug

Farmakokinetikens sikkerhed og virologiske og immunologiske responser blev evalueret i 50 behandlingsnaive HIV-1-inficerede forsøgspersoner i alderen 12 til mindre end 18 år, der vejer mindst 35 kg, der modtog stribild gennem 48 uger i en åben labelforsøg (undersøgelse 112). Sikkerheden og effektiviteten af ​​stribild hos disse emner svarede til den i antiretrovirale behandlingsnaive voksne [se Dosering og administration Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Stribilds sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter, der er mindre end 12 år eller vejer mindre end 35 kg, er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Stribild inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Generelt skal der udvises forsigtighed i administrationen af ​​stribild hos ældre patienter, der husker den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Initiering af stribild hos patienter med estimeret kreatinin -clearance under 70 ml pr. Minut anbefales ikke. Fordi Stribild er en faste-dosis kombinationstablet Stribild bør afbrydes, hvis estimeret kreatininafstand falder under 50 ml pr. Minut under behandling med stribild, da dosisintervaljustering kræves for emtricitabin, og TDF kan ikke opnås [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Ingen data er tilgængelige for at fremsætte dosisanbefalinger til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion.

Kliniske forsøg hos voksne personer med mild til moderat nedsat nyrefunktion

I undersøgelse 118 33 HIV-1 inficerede behandlingsnaive personer med mild til moderat nyrefunktion (EGFR ved Cockcroft-gault-metoden mellem 50 og 89 ml/minut) blev undersøgt i et åbent klinisk forsøg med åben-label-forsøg, der evaluerede sikkerheden på 48 ugers behandling med Stribild. Efter 48 ugers behandling var den gennemsnitlige ændring i serumkreatinin 0,17 ± 0,14 mg/dL, og den gennemsnitlige ændring i EGFR ved Cockcroft-Gault-metoden var −6,9 ± 9,0 ml/minut for personer behandlet med stribild.

Tolv af de 33 undersøgte personer havde baseline EGFR mellem 50 og 70 ml/minut. Tre forsøgspersoner alle med baseline -EGFR mellem 50–60 ml/minut ophørte med stribd på grund af en nyrebivirkning. Sikkerheden af ​​Stribild blandt 21 af de 33 forsøgspersoner med baseline EGFR større end eller lig med 70 ml/minut var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen i studier 102 og 103.

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering af stribild er påkrævet hos patienter med mild (børnepugh klasse A) eller moderat (børnepugh klasse B) levernedsættelse. Ingen farmakokinetiske eller sikkerhedsdata er tilgængelige vedrørende brugen af ​​stribild hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion (børnepugh klasse C). Derfor anbefales Stribild ikke til brug hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overdosis Information for Stribild

Ingen data er tilgængelige om overdosis af stribild hos patienter. Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges for bevis for toksicitet. Behandling af overdosering med stribild består af generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn samt observation af patientens kliniske status.

Princip

Begrænset klinisk erfaring er tilgængelig i doser højere end den terapeutiske dosis af Elvitegravir. I en undersøgelse øgede alvitegravir svarende til 2 gange den terapeutiske dosis på 150 mg en gang dagligt i 10 dage blev administreret til 42 raske forsøgspersoner. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger. Virkningerne af højere doser er ikke kendt. Da Elvitegravir er meget bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive markant fjernet ved hæmodialyse eller peritoneal dialyse.

Cobicistat

Begrænset klinisk erfaring er tilgængelig i doser højere end den terapeutiske dosis af cobicistat. I to undersøgelser blev en enkelt dosis cobicistat 400 mg (NULL,7 gange dosis i stribild) administreret til i alt 60 raske forsøgspersoner. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger. Virkningerne af højere doser er ikke kendt. Da cobicistat er meget bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive markant fjernet ved hæmodialyse eller peritoneal dialyse.

Emtricitabin

Begrænset klinisk erfaring er tilgængelig i doser højere end den terapeutiske dosis af Emtriva®. I en klinisk farmakologiundersøgelse blev enkeltdoser af emtricitabin 1200 mg (6 gange dosis i stribild) administreret til 11 forsøgspersoner. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger. Virkningerne af højere doser er ikke kendt.

Hæmodialysebehandling fjerner ca. 30% af emtricitabin-dosis over en 3-timers dialyseperiode, der starter inden for 1,5 timer efter emtricitabin-dosering (blodstrømningshastighed på 400 ml pr. Minut og en dialysatstrømningshastighed på 600 ml pr. Minut). Det vides ikke, om emtricitabin kan fjernes ved peritoneal dialyse.

Tenofovir df

Begrænset klinisk erfaring i doser højere end den terapeutiske dosis af Viread® 300 mg er tilgængelig. I en undersøgelse blev 600 mg TDF (2 gange doseringen i stribild) administreret til 8 forsøgspersoner oralt i 28 dage, og der blev ikke rapporteret om nogen alvorlige bivirkninger. Virkningerne af højere doser er ikke kendt. Tenofovir fjernes effektivt ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på ca. 54%. Efter en enkelt 300 mg dosis Viread fjernede en 4-timers hæmodialyse-session ca. 10% af den administrerede tenofovir-dosis.

Kontraindikationer for Stribild

Samtidig administration af stribild er kontraindiceret med lægemidler, der er meget afhængige af CYP3A til clearance, og for hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende begivenheder. Disse lægemidler og andre kontraindikerede lægemidler (hvilket kan føre til reduceret effektivitet af stribild og mulig modstand) er anført nedenfor [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

• Alpha 1-Adrenoreceptorantagonist: Alfuzosin
• Anticonvulsiva: Carbamazepin Phenobarbital Phable
• Antimycobacterial: Rifampin
• Antipsykotika: lurasidon Pimozide
• Ergot derivater: Dihydroergotamine ergotamin methylergonovine
• GI Motility Agent: Cisapride
• Urteprodukter: St. John's Wort (Hypericum perforatum)
• Lipid-modificerende midler: Lomitapid lovastatin Simvastatin
• Phosphodiesterase-5 (PDE-5) Inhibitor: Sildenafil, når den administreres som Revatio® til behandling af pulmonal arteriel hypertension
• Beroligende/hypnotik: Triazolam orally administered midazolam

Klinisk farmakologi for Stribild

Handlingsmekanisme

Stribild is a fixed-dose combination of antiretroviral drugs elvitegravir (boosted by the CYP3A inhibitor cobicistat) emtricitabine og TDF [se Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Effekter på elektrokardiogram

Der er udført grundige QT -undersøgelser for Elvitegravir og Cobicistat. Effekten af ​​de to andre komponenter tenofovir og emtricitabin eller kombinationsregimet stribild på QT -intervallet vides ikke.

Princip

I en grundig QT/QTC -undersøgelse i 126 raske forsøgspersoner elvitegravir (coadministeret med 100 mg ritonavir) 125 mg og 250 mg (NULL,83 og 1,67 gange dosis i stribild) påvirkede ikke QT/QTC -intervallet og forlængede ikke PR -intervallet.

Cobicistat

I en grundig QT/QTC -undersøgelse i 48 raske forsøgspersoner påvirkede en enkelt dosis cobicistat 250 mg og 400 mg (NULL,67 og 2,67 gange dosis i stribild) ikke QT/QTC -intervallet. Forlængelse af PR -intervallet blev bemærket hos personer, der modtog cobicistat. Den maksimale gennemsnit (95% øvre tillidsgrænse) forskel i PR fra placebo efter baseline-korrektion var 9,5 (NULL,1) msek for 250 mg cobicistat-dosis og 20,2 (NULL,8) for den 400 mg cobicistat dosis. Fordi den 150 mg cobicistat-dosis, der anvendes i den stribd-dosis kombinationstablet, er lavere end den laveste dosis, der er undersøgt i den grundige QT-undersøgelse, er det usandsynligt, at behandling med stribild vil resultere i klinisk relevant PR-forlængelse.

Effekter på serumkreatinin

Effekten af ​​cobicistat på serumkreatinin blev undersøgt i en fase 1 -undersøgelse hos personer med en EGFR på mindst 80 ml pr. Minut (n = 18) og med en EGFR på 50 til 79 ml pr. Minut (n = 12). En statistisk signifikant ændring af EGFR fra baseline blev observeret efter 7 dages behandling med cobicistat 150 mg blandt personer med en EGFR på mindst 80 ml pr. Minut (-9,9 ± 13,1 ml/min Disse fald i EGFR var reversible, efter at cobicistat blev afbrudt. Den faktiske glomerulære filtreringshastighed som bestemt ved clearance af sonde -lægemiddel IOHexol blev ikke ændret fra baseline efter behandling af cobicistat blandt personer med en EGFR på mindst 50 ml pr. Minut, hvilket indikerer cobicistat inhiberer rørformet sekretion af kreatinin afspejles som en reduktion i EGFR uden at påvirke den faktiske glomerulære filtrationsrate.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske egenskaber for komponenterne i stribild er tilvejebragt i tabel 6. De multiple dosis farmakokinetiske parametre for Elvitegravir cobicistat emtricitabin og tenofovir er tilvejebragt i tabel 7.

Tabel 6: Farmakokinetiske egenskaber for komponenterne i Stribild

Tabel 7: Farmakokinetiske parametre for Elvitegravir Cobicistat emtricitabin og tenofovir eksponering efter oral administration af stribild i HIV-inficerede personer

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​Elvitegravir cobicistat emtricitabin og tenofovir er ikke blevet fuldt evalueret hos ældre (65 år og ældre) patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Pædiatriske patienter

Eksponeringer (AUC) af Elvitegravir og Tenofovir hos 14 pædiatriske forsøgspersoner i alderen 12 til mindre end 18 år, der modtog Stribild i undersøgelse 112, blev forøget med henholdsvis 30% og 37% sammenlignet med eksponeringer opnået i voksne efter administration af Stribild, men blev anset for acceptabel baseret på den samlede sikkerhedsprofil for disse agenter og eksponeringssafetiske vurderinger. De andre komponenter i Stribild havde lignende eksponeringer hos unge sammenlignet med voksne [se Brug i specifikke populationer ].

Emtricitabin has been studied in pediatric subjects from 3 months to 17 years of age. TDF has been studied in pediatric subjects from 2 years to less than 18 years of age. The pharmacokinetics of elvitegravir or cobicistat in pediatric subjects less than 12 years of age have not been established [se Brug i specifikke populationer ].

Race køn

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetik af stribild er blevet identificeret baseret på race eller køn.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Princip And Cobicistat

En undersøgelse af farmakokinetikken af ​​cobicistat Elvitegravir blev udført i raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med alvorlig nedsat nyrefunktion (estimeret kreatinin -clearance mindre end 30 ml pr. Minut). Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i elvitegravir eller cobicistat farmakokinetik mellem raske forsøgspersoner og personer med alvorlig nedsat nyrefunktion.

Emtricitabin And TDF

Hvad er D i Claritin

Farmakokinetikken af ​​emtricitabin og tenofovir ændres hos personer med estimeret kreatininklarering under 50 ml pr. Minut eller med nyresygdom i slutstadiet, der kræver dialyse (ESRD) (tabel 8) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Tabel 8: Farmakokinetiske parametre for emtricitabin* og tenofovir † hos voksne med forskellige grader af nyrefunktion

Patienter med nedsat leverfunktion

Princip And Cobicistat

En undersøgelse af farmakokinetikken af ​​cobicistat Elvitegravir blev udført hos raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med moderat leverfunktion (børn-Pugh klasse B). Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i elvitegravir eller cobicistat farmakokinetik mellem personer med moderat leverfunktion og raske forsøgspersoner. Effekten af ​​alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh-klasse C) på farmakokinetikken af ​​Elvitegravir eller Cobicistat er ikke undersøgt [se Brug i specifikke populationer ].

Emtricitabin

Farmakokinetikken af ​​emtricitabin er ikke undersøgt hos personer med leverfunktion; Emtricitabin metaboliseres imidlertid ikke signifikant af leverenzymer, så virkningen af ​​leverdæmpning bør være begrænset.

Tenofovir df

Farmakokinetikken af ​​tenofovir efter en 300 mg dosis virad er blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner med moderat til alvorlig leverfunktion (børne-pugh klasse C). Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i tenofovir farmakokinetik mellem personer med leverfunktion og raske forsøgspersoner.

Hepatitis B og/eller hepatitis C -virusmøntfektion

Princip

Begrænsede data fra farmakokinetisk analyse af population (n = 24) indikerede, at hepatitis B- og/eller C-virusinfektion ikke havde nogen klinisk relevant virkning på eksponeringen af ​​cobicistat-boostet alvitegravir.

Cobicistat

Der var utilstrækkelige farmakokinetiske data i de kliniske forsøg til at bestemme virkningen af ​​hepatitis B- og/eller C -virusinfektion på farmakokinetikken i cobicistat.

Emtricitabin And TDF

Farmakokinetikken af ​​emtricitabin og TDF er ikke blevet fuldt evalueret hos personer møntficeret med hepatitis B og/eller C -virus.

Vurdering af lægemiddelinteraktioner

[se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ]

De beskrevne lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført med stribild alvitegravir (coadministeret med cobicistat eller RTV) eller cobicistat administreret alene.

Som Stribild er indikeret til brug som et komplet regime til behandling af HIV-1-infektion og bør ikke administreres med andre antiretrovirale medikamentersinformation om medikament-lægemiddelinteraktioner med andre antiretrovirale midler er ikke tilvejebragt.

Virkningerne af coadministerede lægemidler på eksponeringen af ​​Elvitegravir -emtricitabin og tenofovir er vist i henholdsvis tabel 9 tabel 10 og tabel 11. Virkningerne af elvitegravir plus cobicistat eller cobicistat eller emtricitabin på eksponeringen af ​​coadministerede lægemidler er vist i tabel 12.

For information om kliniske anbefalinger [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 9: Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetiske parametre for Elvitegravir i nærvær af det coadministerede lægemiddel

Tabel 10: Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetiske parametre for emtricitabin i nærvær af det coadministrerede lægemiddel*

Tabel 11: Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetiske parametre for tenofovir i nærvær af det coadministrerede lægemiddel*

Tabel 12: Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetiske parametre for coadministreret lægemiddel i nærvær af Elvitegravir plus cobicistat cobicistat emtricitabin eller stribild*

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Princip

Princip inhibits the strog transfer activity of Hiv-1 integrase (integrase strog transfer inhibitor; INSTI) an Hiv-1 encoded enzyme that is required for viral replication. Inhibition of integrase prevents the integration of Hiv-1 DNa into host genomic DNa blocking the formation of the Hiv-1 provirus og propagation of the viral infection. Princip does not inhibit human topoisomerases I or II.

Cobicistat

Cobicistat is a selective mechanism-based inhibitor of cytochromes P450 of the CYP3A subfamily. Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat enhances the systemic exposure of CYP3A substrates such as elvitegravir where bioavailability is limited og half-life is shortened by CYP3A-dependent metabolism.

Emtricitabin

Emtricitabin a synthetic nucleoside analog of cytidine is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabin 5'-triphosphate inhibits the activity of the Hiv-1 RT by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate og by being incorporated into nascent viral DNa which results in chain termination. Emtricitabin 5'-triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNa polymerases α β ε og mitochondrial DNa polymerase γ.

Tenofovir df

Tenofovir df is an acyclic nucleoside phosphonate diester analog of adenosine monophosphate. Tenofovir df requires initial diester hydrolysis for conversion to tenofovir og subsequent phosphorylations by cellular enzymes to form tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits the activity of Hiv-1 RT by competing with the natural substrate deoxyadenosine 5'-triphosphate og after incorporation into DNa by DNa chain termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNa polymerases α β og mitochondrial DNa polymerase γ.

Antiviral aktivitet i cellekultur

Princip Cobicistat Emtricitabin And TDF

Den tredobbelte kombination af alvitegravir -emtricitabin og tenofovir var ikke antagonistisk i cellekulturkombination antivirale aktivitetsassays og blev ikke påvirket af tilsætningen af ​​cobicistat.

Princip

Den antivirale aktivitet af elvitegravir mod laboratorium og kliniske isolater af HIV-1 blev vurderet i T-lymfoblastoidcellelinjer monocyt/makrofagceller og primære perifere blodlymfocytter. De 50% effektive koncentrationer (EC ₅₀ ) varierede fra 0,02 til 1,7 nm. Elvitegravir viste antiviral aktivitet i cellekultur mod HIV-1 clades A B C D E F G og O (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,1 til 1,3 nm) og aktivitet mod HIV-2 (EC ₅₀ værdi på 0,53 nm). Elvitegravir viste ikke inhibering af replikation af HBV eller HCV i cellekultur.

Cobicistat

Cobicistat has no detectable Antiviral activity in cell culture against Hiv-1 HBV or HCV og does not antagonize the Antiviral activity of elvitegravir emtricitabine or tenofovir.

Emtricitabin

Den antivirale aktivitet af emtricitabin mod laboratorium og kliniske isolater af HIV-1 blev vurderet i T-lymfoblastoidcellelinjer MAGI-CCR5-cellelinjen og primære perifere mononukleære celler. EC ₅₀ Værdier for emtricitabin var i området 0,0013 € 0,64 mikromolær. Emtricitabin viste antiviral aktivitet i cellekultur mod HIV-1 clades A B C D E F og G (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,007â € 0,075 mikromolær) og viste stamme-specifik aktivitet mod HIV-2 (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,007â 1,5 mikromolær).

Tenofovir df

Den antivirale aktivitet af tenofovir mod laboratorie- og kliniske isolater af HIV-1 blev vurderet i T-lymfoblastoidcellelinjer primære monocyt/makrofagceller og perifere blodlymfocytter. EC ₅₀ Værdier for tenofovir var i området 0,04 € 8,5 mikromolær. Tenofovir viste antiviral aktivitet i cellekultur mod HIV-1 clades a b c d e f g og o (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,5 € 2,2 mikromolær) og viste stamme-specifik aktivitet mod HIV-2 (EC ₅₀ Værdier varierede fra 1,6 mikromolær).

Modstand

I cellekultur

Princip

Hiv-1 isolates with reduced susceptibility to elvitegravir have been selected in cell culture. Reduced susceptibility to elvitegravir was associated with the primary integrase substitutions T66A/I E92G/Q S147G og Q148R. Additional integrase substitutions observed in cell-culture selection included D10E S17N H51Y F121Y S153F/Y E157Q D232N R263K og V281M.

Emtricitabin And TDF

Hiv-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine or tenofovir have been selected in cell culture. Reduced susceptibility to emtricitabine was associated with M184V/I substitutions in Hiv-1 RT. Hiv-1 isolates selected by tenofovir expressed a K65R substitution in Hiv-1 RT og showed a 2â€4 fold reduction in susceptibility to tenofovir.

I kliniske studier

Princip

Udvikling af substitutioner T66A/I/K E92G/Q T97A S147G Q148H/K/R og N155H i HIV-1-integraseproteinet var primært forbundet med resistens over for Elvitegravir. Foruden disse primære alvitegravir-resistensassocierede substitutioner E92A F121C/Y P145S Q146I/L/R og N155S blev også lejlighedsvis observeret og blev vist at give elvitegravirs reduceret følsomhed. I virusisolater, der har den observerede primære elvitegravir-resistensassocierede substitutioner, blev der påvist yderligere substitutioner i integrase, inklusive H51Y L68I/V G70R V72A/N I73V Q95K/R S119R E138A/K G140A/C/S E157Q K160N E170A S230R AND D232N.

Emtricitabin And TDF

Hiv-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine or tenofovir have been selected in subjects experiencing virologic failure in clinical trials. Genotypic analysis of these isolates identified the M184V/I og K65R amino acid substitutions in the viral RT respectively.

Princip Cobicistat Emtricitabin And TDF

I kliniske forsøg med HIV-1-inficerede forsøgspersoner uden antiretroviral behandlingshistorikstudier 102 og 103 [se Kliniske studier ] I uge 144 blev udviklingen af ​​en eller flere primære substitutioner forbundet med resistens over for Elvitegravir-emtricitabin og/eller tenofovir observeret i vira fra 51% (18/35) af stribild-behandlingen, der svigtede med evaluable genotypiske resistensdata, der modtog mindst 8 ugers stribild og havde HIV-1 RNA større end eller svarede til 400 kopier pr. Ml ved ML ved ML ved bekræftede virologiske fiasko eller tidspunktet for den tidlige undersøgelse af lægemidlet. De mest almindelige substitutioner, der opstod, var M184V/I (n = 17) i HIV-1 RT og den primære elvitegravirresistensassocierede substitutioner E92Q (n = 9) N155H (n = 5) Q148R (n = 3) T66i (n = 2) og T97A (n = 1) i integrase; K65R i RT blev også påvist (n = 5). I virussisolater, der har den observerede primære alvitegravirresistensstationer, blev der påvist yderligere substitutioner i integrase, inklusive H51Y L68I/V G70R I73V G140C S153A E157Q og G163R. Virussen i alle forsøgspersoner med evaluelle data for RT og i og hvis virus udviklede integrasesubstitutioner forbundet med alvitegravirresistens (n ​​= 14) udviklede også M184I/V RT -substitutioner og havde reduceret modtageligheden for både alvitegravir og emtricitabin. I fænotypiske analyser viste HIV-1-isolater, der udtrykker M184V/I RT-substitutioner, reduceret modtagelighed for emtricitabin (42- til mere end 152 gange); De, der udtrykker den primære alvitegravir-resistensassocierede integrasesubstitutioner, viste reduceret følsomhed over for alvitegravir (4- til større end 198 gange); og dem, der udtrykker K65R RT-substitutionen, viste reduceret modtagelighed for tenofovir (NULL,8 til 1,6 gange) sammenlignet med vildtype-reference HIV-1.

Der var et utilstrækkeligt antal virologiske fiaskoer med evaluerbare data (n = 1) i kliniske forsøg med virologisk undertrykt HIV-1-inficerede personer uden historie om virologiske svigtstudier 115 og 121 [se Kliniske studier ] at drage konklusioner om udviklingen af ​​modstand.

Krydsresistens

Stribild-treatment failure subject isolates exhibited varying degrees of cross-resistance within the INSTI og NRTI drug classes depending on the specific substitutions observed. These isolates remained susceptible to all NNRTIs og protease inhibitors.

Princip

Krydsresistens er blevet observeret blandt INSTIS. Elvitegravir-resistente vira viste forskellige grader af krydsresistens i cellekultur til raltegravir afhængigt af typen og antallet af substitutioner i HIV-1-integrase. Af den primære elvitegravirresistensassocierede substitutioner, der er testet (T66A/I/K E92G/Q T97A S147G Q148H/K/R og N155H) Alle undtagen tre (T66i E92G og S147G), tildelte større end 1,5 fold reduceret modtagelighed over i en vildtype-virus ved placeret mutagenese. Af de primære raltegravir-resistensassocierede substitutioner (Y143C/H/R Q148H/K/R og N155H) alle undtagen Y143C/H tildelte større end 2,5 gange reduktioner i følsomhed for elvitegravir (over den biologiske afskæring for elvitegravir).

Emtricitabin

Krydsresistens er blevet observeret blandt NRTI'er. Emtricitabinresistente isolater, der indeholdt en M184V/I-substitution i HIV-1 RT, var krydsresistente for lamivudin. HIV-1-isolater indeholdende K65R RT-substitutionen valgt in vivo af abacavir didanosin og tenofovir demonstrerede reduceret følsomhed for inhibering af emtricitabin.

Tenofovir df

Krydsresistens er blevet observeret blandt NRTI'er. K65R-substitutionen i HIV-1 RT valgt af tenofovir er også valgt hos nogle HIV-1-inficerede patienter behandlet med abacavir eller didanosin. HIV-1-isolater med K65R-substitutionen viste også reduceret følsomhed for emtricitabin og lamivudin. Derfor kan krydsresistens blandt disse NRTI'er forekomme hos patienter, hvis virus har K65R-substitutionen. K70E -substitutionen valgt klinisk af TDF resulterer i reduceret følsomhed for abacavir didanosinemtricitabin -lamivudin og tenofovir. HIV-1 isolater fra patienter (n = 20), hvis HIV-1 udtrykte et gennemsnit på 3 zidovudin-associerede RT-aminosyresubstitutioner (M41L D67N K70R L210W T215Y/F eller K219Q/E/N) viste et 3,1-fold fald i modtageligheden over for tiofovir. Personer, hvis virus udtrykte en L74V RT-substitution uden zidovudinresistensassocierede substitutioner (n = 8), havde reduceret respons på TDF. Begrænsede data er tilgængelige for patienter, hvis virus udtrykte en Y115F-substitution (n = 3) Q151M-substitution (n = 2) eller T69-indsættelse (n = 4) i HIV-1 RT, som alle havde en reduceret respons i kliniske forsøg.

Kliniske studier

Beskrivelse af kliniske forsøg

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Stribild blev evalueret i undersøgelserne opsummeret i tabel 13.

Tabel 13: Forsøg udført med Stribild hos personer med HIV-1-infektion

Klinisk forsøg resulterer i HIV-1 inficerede voksne personer uden antiretroviral behandlingshistorik

I undersøgelse blev 102 forsøgspersoner randomiseret i et forhold på 1: 1 for at modtage enten stribild (n = 348) en gang dagligt eller Atripla (n = 352) en gang dagligt. Middelalderen var 38 år (område 18â € 67) 89% var mandlige 63% var hvide 28% var sorte og 2% var asiatiske. Fireogtyve procent af emnerne identificerede som latinamerikansk/latino. Den gennemsnitlige baseline-plasma HIV-1 RNA var 4,8 LOG-kopier pr. Ml (område 2,6â € 6,5). Den gennemsnitlige baseline CD4 -celletælling var 386 celler pr. Mm³ (område 3â € 1348) og 13% havde CD4 -celletællinger mindre end 200 celler pr. Mm³. Tredive-tre procent af forsøgspersonerne havde virale belastninger på baseline større end 100000 eksemplarer pr. Ml.

I undersøgelse blev 103 forsøgspersoner randomiseret i et forhold på 1: 1 for at modtage enten stribild (n = 353) en gang dagligt eller ATV 300 mg RTV 100 mg truvada (n = 355) en gang dagligt. Middelalderen var 38 år (område 19â € 72) 90% var mandlige 74% var hvide 17% var sorte og 5% var asiatiske. Seksten procent af forsøgspersoner identificerede som latinamerikansk/latino. Den gennemsnitlige baseline-plasma-HIV-1 RNA var 4,8 LOG-kopier pr. Ml (område 1,7â € 6,6). Den gennemsnitlige baseline CD4 -celletælling var 370 celler pr. Mm³ (interval 5â € 1132) og 13% havde CD4 -celletælling mindre end 200 celler pr. Mm³. 41 procent af forsøgspersonerne havde virale belastninger på baseline større end 100000 eksemplarer pr. Ml.

I begge undersøgelser blev forsøgspersoner stratificeret ved baseline HIV-1 RNA (mindre end eller lig med 100000 kopier pr. Ml eller større end 100000 eksemplarer pr. Ml). Behandlingsresultater af undersøgelse 102 og undersøgelse 103 til 144 uger er vist i tabel 14.

Tabel 14: Virologisk resultat af randomiseret behandling af undersøgelse 102 og undersøgelse 103 i uge 144*

I undersøgelse 102 var den gennemsnitlige stigning fra baseline i CD4 -celletælling i uge 144 298 celler pr. Mm³ i de stribild -behandlede forsøgspersoner og 272 celler pr. Mm³ i de Atripla -behandlede forsøgspersoner. I undersøgelse 103 var den gennemsnitlige stigning fra baseline i CD4-celletælling i uge 144 261 celler pr. Mm³ i de stribild-behandlede forsøgspersoner og 269 celler pr. Mm³ i ATV RTV Truvada-behandlede forsøgspersoner.

Klinisk forsøg resulterer i virologisk undertrykt HIV-1-inficerede voksne individer uden historie om virologisk fiasko

I undersøgelse skulle 115 forsøgspersoner være på enten deres første eller anden antiretrovirale regime uden historie med virologisk svigt uden nuværende eller tidligere historie med modstand mod de antiretrovirale komponenter i stribild og må have været undertrykt (HIV-1 RNA <50 copies/mL) on a ritonavirboosted PI in combination with TRUVADA for at least 6 months prior to screening. Subjects were rogomized in a 2:1 ratio to either switch to Stribild (Stribild arm N=293; rogomized og dosed) or stay on their baseline antiretroviral regimen for 48 weeks (PI+RTV+TRUVADA arm N=140; rogomized og dosed). Subjects had a mean age of 41 years (range 21â€76) 86% were male 80% were White og 15% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 610 cells per mm³ (range 74â€1919). At screening subjects were receiving atazanavir (40%) darunavir (40%) lopinavir (17%) fosamprenavir (3%) or saquinavir ( <1%) as the PI in their regimen.

I undersøgelse måtte 121 forsøgspersoner være på enten deres første eller anden antiretrovirale regime uden historie med virologisk svigt uden nuværende eller tidligere historie med modstand mod de antiretrovirale komponenter i stribild og må have været undertrykt (HIV-1 RNA <50 copies/mL) on a NNRTI in combination with TRUVADA for at least 6 months prior to screening. Subjects were rogomized in a 2:1 ratio to either switch to Stribild (Stribild arm N=291; rogomized og dosed) or stay on their baseline antiretroviral regimen for 48 weeks (NNRTI+TRUVADA arm N = 143; rogomized og dosed). Subjects had a mean age of 41 years (range 20â€72); 93% were male 78% were White og 17% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 588 cells per mm³ (range 100â€1614). Rogomization was stratified by use of efavirenz in the baseline regimen. At screening subjects were receiving efavirenz (78%) (predominantly as Atripla [74%]) nevirapine (17%) rilpivirine (4%) (as COMPLERA® [4%]) or etravirine (1%) as the NNRTI in their regimen.

Virologiske resultater af undersøgelse 115 og undersøgelse 121 er præsenteret i tabel 15. Fem behandlede forsøgspersoner blev udelukket fra effektivitetsanalysen: I undersøgelse 115 havde tre stribild-personer protokol-prohibiteret dokumenteret modstand, og en PI RTV Truvada-emne var ikke på et proteaseinhibitorbaseret regimen ved screening; I undersøgelse 121 havde et Stribild-emne protokol-prohibiteret dokumenteret modstand.

Tabel 15: Virologiske resultater af randomiseret behandling i undersøgelse 115 og undersøgelse 121 i uge 48

Klinisk forsøg resulterer i HIV-1Treatment-naã¯ve unge personer i alderen 12 til mindre end 18 år

I undersøgelse 112 blev effektivitetssikkerheden og farmakokinetikken for Stribild evalueret i en enkelt gruppe open-label-forsøg i HIV-1-inficerede behandlingNaã¯ve-unge i alderen 12 til mindre end 18 år og vejer mindst 35 kg (n = 50). Middelalder var 15 år (rækkevidde 12â € 17); 70% var mandlige 68% sort og 28% asiatiske. Ved baseline-gennemsnitlig plasma-HIV-1 RNA var 4,60 logkopier pr. Ml (område 3,18â 5,73) gennemsnitlige CD4-celletælling var 399 celler pr. Mm³ (område 133â € 734) og gennemsnitlig CD4-procentdel var 20,9%(område 4,5%€ 41,1%). Tyve procent havde baseline plasma HIV-1 RNA> 100000 eksemplarer pr. Ml.

I uge 48 44 af 50 (88%) unge patienter behandlet med Stribild opnåede HIV-1 RNA <50 copies per mL og 4 had Hiv-1 RNa ≥50 copies per mL; 1 patient discontinued study drug; 1 had no virologic data at Week 48. The mean decrease from baseline in Hiv-1 RNa was -3.16 log copies per mL; mean increase from baseline in CD4+ cell count was 229 cells per mm³ . No emergent resistance to Stribild was detected through Week 48.

Patientinformation til stribild

Stribild®
(Stry-image)
(Elvitegravir cobicistat emtricitabin og tenofovir disoproxil fumarat) tabletter

Vigtigt: Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut om medicin, der ikke bør tages med Stribild. For mere information se afsnittet, hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Stribild?

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Stribild?

Stribild can cause serious side effects including:

• Forværring af hepatitis B -infektion. Hvis du har hepatitis B -virus (HBV) infektion og tager stribd din HBV kan blive værre (opblussen), hvis du holder op med at tage stribild. En opblussen er, når din HBV-infektion pludselig vender tilbage på en værre måde end før.
• Kør ikke tør for Stribild. Genopfyld din recept, eller tal med din sundhedsudbyder, før din Stribild er væk.
• Stop ikke med at tage Stribild uden først at tale med din sundhedsudbyder.
• Hvis du holder op med at tage Stribild, skal din sundhedsudbyder ofte kontrollere dit helbred og udføre blodprøver regelmæssigt i flere måneder for at kontrollere din HBV -infektion. Fortæl din sundhedsudbyder om nye eller usædvanlige symptomer, du måtte have, når du holder op med at tage Stribild.

Se Hvad er de mulige bivirkninger af stribild? for more information about side effects.

Hvad er Stribild?

Stribild is a prescription medicine that is used without other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (Hiv-1) in people 12 years of age og older:

• der ikke har modtaget anti-HIV-1 medicin i fortiden eller
• At erstatte deres nuværende anti-HIV-1 medicin:
  • hos mennesker, der har været på det samme anti-HIV-1 medicinregime i mindst 6 måneder og
  • der har en mængde HIV-1 i deres blod (dette kaldes viral belastning), der er mindre end 50 eksemplarer/ml og
  • har aldrig mislykkedes forbi HIV-1-behandling.

Hiv-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).

Stribild contains the medicines Elvitegravir cobicistat emtricitabin og tenofovir disoproxil fumarat.

Det vides ikke, om Stribild er sikker og effektiv hos børn under 12 år, eller som vejer mindre end 77 lbs.

Tag ikke Stribild, hvis du også tager en medicin, der indeholder:

• Alfuzosinhydrochlorid
• Cisapride
• Carbamazepin
• Ergot -indeholdende medicin inklusive:
  • Dihydroergotamin mesylat
  • Ergotamine Tartrate
  • Methylergonovine maleat
• Lomitapid
• lovastatin
• lurasidon
• Midazolam, når det tages gennem munden
• Phenobarbital
• Phable
• Pimozide
• Rifampin
• sildenafil, når den bruges til behandling af lungeproblemet pulmonal arteriel hypertension (PAH)
• Simvastatin
• Triazolam
• St. John's Wort ( Hypericum perforatum ) eller et produkt, der indeholder St. John's Wort

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Stribild?

Før du tager Stribild, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har leverproblemer inklusive hepatitis B -infektion
• har nyreproblemer
• har knogleproblemer
• er gravide eller planlægger at blive gravid
  • Det vides ikke, om Stribild kan skade din ufødte baby.
  • Stribild should not be used during pregnancy because you may not have enough Stribild in your body during pregnancy.
  • Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du bliver gravid, mens du tager Stribild. Din sundhedsudbyder kan ordinere forskellige medicin, hvis
  • Du bliver gravid, mens du tager Stribild.
    Graviditet Registry. Der er et graviditetsregister for kvinder, der tager Antiviral medicin under graviditet. Formålet med dette register er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du kan deltage i dette register.
• er amning eller planlægger at amme. Amm ikke, hvis du tager Stribild.
  • Du bør ikke amme, hvis du har HIV-1 på grund af risikoen for at videregive HIV-1 til din baby.
  • Mindst to af lægemidlerne i Stribild kan videregive til din baby i din modermælk. Det vides ikke, om de andre medicin i Stribild kan passere ind i din modermælk.

Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Nogle lægemidler kan interagere med Stribild. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Stribild.
• Start ikke en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Stribild med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage Stribild?

• Tag Stribild nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det. Stribild tages af sig selv (ikke med andre anti-HIV-1 medicin) til behandling af HIV-1-infektion.
• Tag Stribild 1 gang hver dag med mad.
• Skift ikke din dosis eller stop med at tage Stribild uden først at tale med din sundhedsudbyder. Bliv under en sundhedsudbyders pleje, når du tager Stribild.
• Hvis du har brug for at tage en medicin til fordøjelsesbesvær (antacida), der indeholder aluminium og magnesiumhydroxid eller calciumcarbonat under behandling med stribild, skal du tage det mindst 2 timer før eller efter at du har taget stribd.
• Gå ikke glip af en dosis af Stribild.
• Når din Stribild Supply begynder at køre lavt, skal du få mere fra din sundhedsudbyder eller -papir. Dette er meget vigtigt, fordi mængden af ​​virus i dit blod kan stige, hvis medicinen stoppes i endda kort tid. Virussen kan udvikle modstand mod stribild og blive sværere at behandle.
• Hvis du tager for meget Stribild, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af stribild?

Stribild may cause the following serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Stribild?
• Nye eller værre nyreproblemer inklusive nyresvigt. Din sundhedsudbyder skal udføre blod- og urinforsøg for at kontrollere dine nyrer, inden du starter, og mens du tager Stribild. Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at tage Stribild, hvis du udvikler nye eller værre nyreproblemer.
• For meget mælkesyre i dit blod (mælkesyreasis). For meget mælkesyre er en alvorlig, men sjælden medicinsk nødsituation, der kan føre til død. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får disse symptomer: svaghed eller at være mere træt end sædvanlig usædvanlig muskelsmerter, der ikke er åndenød eller hurtig åndedrætsmagesmerter med kvalme og opkast kolde eller blå hænder og fødder føles svimmel eller fyrede eller en hurtig eller unormal hjerteslag.
• Alvorlige leverproblemer. I sjældne tilfælde kan der ske alvorlige leverproblemer, der kan føre til død. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får disse symptomer: hud eller den hvide del af dine øjne bliver gul mørk te-farvet urin lysfarvet afføring af appetit i flere dage eller længere kvalme eller maveområde.
• Knogleproblemer kan ske hos nogle mennesker, der tager Stribild. Knogeproblemer inkluderer blødgøring af knoglesmerter eller udtynding (hvilket kan føre til brud). Din sundhedsudbyder skal muligvis lave test for at kontrollere dine knogler.
• Ændringer i dit immunsystem (immunrekonstitutionssyndrom) Kan ske, når du begynder at tage HIV-1-medicin. Dit immunsystem kan blive stærkere og begynde at bekæmpe infektioner, der er skjult i din krop i lang tid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du begynder at have nye symptomer efter at have startet din HIV-1-medicin.

De mest almindelige bivirkninger af stribild inkluderer:

• Kvalme
• diarre

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Stribild.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Stribild?

• Opbevares stribd ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Stribild-containeren indeholder et tørremiddel og har en børnebestandig cap.
• Hold Stribild i sin originale container.
• Hold beholderen tæt lukket.

Hold stribild og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om den sikre og effektive brug af Stribild.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Stribild til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Stribild til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Stribild, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere information ring 1-800-445-3235 eller gå til www.stribild.com.

Hvad er ingredienserne i Stribild?

Aktive ingredienser: Elvitegravir cobicistat emtricitabin og tenofovir disoproxil fumarat

Inaktive ingredienser: Lactose monohydratmikrokrystallinsk cellulosesiliciumdioxid croscarmellose natriumhydroxypropylcellulose natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat. Tabletterne er filmovertrukket med et belægningsmateriale, der indeholder Indigo Carmine (FD

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.