Ambisome

Beskrivelse af ambisome

Ambisom til injektion er et sterilt ikke-pyrogent lyofiliseret produkt til intravenøs infusion. Hvert hætteglas indeholder 50 mg amphotericin B USP intercalated i en liposomal membran bestående af ca. 213 mg hydrogeneret sojaphosphatidylcholin; 52 mg kolesterol NF; 84 mg Distaroylphosphatidylglycerol; 0,64 mg alfa tocopherol USP; sammen med 900 mg saccharose NF; og 27 mg disodium succinat hexahydrat som buffer. Efter rekonstitution med sterilt vand til injektion USP er den resulterende pH i suspensionen mellem 5-6.

Ambisome er et ægte enkelt dobbeltlags liposomal lægemiddelafgivelsessystem. Liposomer er lukkede sfæriske vesikler oprettet ved at blande specifikke andele af amfofile stoffer, såsom phospholipider og kolesterol, så de arrangerer sig selv i flere koncentriske dobbeltlagsmembraner, når de hydrerede i vandige opløsninger. Enkelt dobbeltlags liposomer dannes derefter ved mikroemulsificering af multilamellare vesikler ved anvendelse af en homogenizer. Ambisom består af disse unilamellære dobbeltlags liposomer med amphotericin B interkalkeret i membranen. På grund af arten og mængden af ​​anvendte amfofile stoffer og den lipofile del i amphotericin B -molekylet er lægemidlet en integreret del af den samlede struktur af ambisome liposomer. Ambisome indeholder ægte liposomer, der er mindre end 100 nm i diameter. En skematisk skildring af liposomet præsenteres nedenfor.

Bemærk: Liposomal indkapsling eller inkorporering i et lipidkompleks kan i væsentlig grad påvirke et lægemiddelfunktionelle egenskaber i forhold til dem fra det ikke-kapsulerede lægemiddel eller ikke-lipid associeret lægemiddel. Derudover kan forskellige liposomale eller lipidkompleksprodukter med en fælles aktiv ingrediens variere fra hinanden i den kemiske sammensætning og den fysiske form af lipidkomponenten. Sådanne forskelle kan påvirke de funktionelle egenskaber for disse lægemiddelprodukter.

Amphotericin B er en makrocyklisk polyen antifungalt antibiotikum produceret fra en stamme af Streptomyces nodosus . Amphotericin B is designated chemically as: [1R-(1R*3S*5R*6R*9R* 11R* 15S* 16R* 17R* 18S* 19E.21 E23E25E27E29E31 E33R*35S*36R*37S*)]-33-[(3-Amino-36- dideoxy-p-d-mannopyranosyl) oxy] -13569111737-Octahydroxy-151618- Trimethyl-13-oxo-1439-dioxabicyclo [33.3.1] nonatriaconta-19212325272931-heptaene-36-carboxylsyre ( 1397-89-3).

Amphotericin B har en molekylær formel af C ₄₇ H ₇₃ INGEN ₁₇ og en molekylvægt på 924,09.

Strukturen af ​​amphotericin B er vist nedenfor:

Anvendelser til ambisome

Ambisome er indikeret til følgende:

• Empirisk terapi til formodet svampeinfektion hos feberneutropeniske patienter.
• Behandling af cryptococcal meningitis hos HIV-inficerede patienter (se Beskrivelse af kliniske undersøgelser ).
• Behandling af patienter med Aspergillus arter Candida arter og/or Cryptococcus arter infections (see Ovenfor til behandling af cryptococcal meningitis ) ildfast mod amphotericin B deoxycholate eller hos patienter, hvor nyresnatning eller uacceptabel toksicitet udelukker brugen af ​​amphotericin B deoxycholate.
• Behandling af visceral leishmaniasis. Hos immunkompromitterede patienter med visceral leishmaniasis blev der behandlet med ambisome tilbagefaldshastigheder høje efter den første clearance af parasitter (se Beskrivelse af kliniske undersøgelser ).

Se Dosering og administration For anbefalede doser ved indikation.

Dosering til ambisome

Ambisom er ikke udskiftelig eller substituerer på en Mg pr. Mg -basis med andre amphotericin B -produkter. Forskellige amphotericin B -produkter er ikke ækvivalente med hensyn til farmakodynamik farmakokinetik og dosering.

Ambisome skal administreres ved intravenøs infusion ved hjælp af en kontrolleret infusionsenhed over en periode på cirka 120 minutter.

Et in-line membranfilter kan bruges til den intravenøse infusion af ambisome tilvejebragt Den gennemsnitlige porediameter på filteret er ikke mindre end 1,0 mikron.

er 60 mg vyvanse for meget

INGENTE: An existing intravenous line must be flushed with 5% Dextrose Injection prior to infusion of Ambisome. If this is not feasible Ambisome must be administered through a separate line.

Infusionstid kan reduceres til cirka 60 minutter hos patienter, hvor behandlingen er godt tolereret. Hvis patienten oplever ubehag under infusion, kan infusionsvarigheden øges.

Den anbefalede indledende dosis af ambisome for hver indikation for voksne og pædiatriske patienter er som følger:

Dosering og infusionshastighed skal individualiseres til den specifikke patients behov for at sikre maksimal effektivitet, mens systemiske toksiciteter eller bivirkninger minimerer systemiske toksiciteter eller bivirkninger.

Doser, der anbefales til visceral leishmaniasis, præsenteres nedenfor:

For immunkompetente patienter der ikke opnår parasitisk godkendelse med den anbefalede dosis, kan en gentagen terapi være nyttig.

For immunkompromitterede patienter der ikke rydder parasitter, eller som oplever tilbagefalds ekspertrådgivning om yderligere behandling, anbefales. For yderligere information se Beskrivelse af kliniske undersøgelser .

Kørselsvejledning til rekonstitutionsfiltrering og fortynding

Læs hele denne sektion omhyggeligt, inden du begynder Reconstitution

Ambisom skal rekonstitueres ved hjælp af sterilt vand til injektion USP (uden et bakteriostatisk middel). Hætteglas af ambisome, der indeholder 50 mg amphotericin B, fremstilles som følger:

Rekonstitution

1. Tilsæt aseptisk 12 ml sterilt vand til injektion USP til hvert ambisomt hætteglas for at give et præparat indeholdende 4 mg amphotericin B/ml. FORSIGTIG: Rekonstitut ikke med saltvand eller tilsæt saltvand til den rekonstituerede koncentration eller bland med andre lægemidler. Anvendelsen af ​​enhver anden løsning end dem, der er anbefalet eller tilstedeværelsen af ​​et bakteriostatisk middel i opløsningen, kan forårsage nedbør af ambisome.
2. Umiddelbart efter tilsætning af vand ryster hætteglasset kraftigt I 30 sekunder for at sprede ambisomet fuldstændigt. Ambisom danner en gul gennemskinnelig suspension. Undersøg visuelt hætteglasset for partikler og fortsæt med at ryste, indtil de er helt spredt.

Filtrering og fortynding

3. Beregn mængden af ​​rekonstitueret (4 mg/ml) ambisom til at fortyndes yderligere.
4. Træk denne mængde rekonstitueret ambisom tilbage i en steril sprøjte.
5. Fastgør det 5 mikronfilter, der leveres til sprøjten. Injicerer sprøjtenindholdet gennem filteret i det passende beløb på 5% dextroseinjektion (brug kun et filter pr. Hætteglas af ambisome).
6. Ambisom skal fortyndes med 5% dextroseinjektion til en slutkoncentration på 1 til 2 mg/ml inden administration. Lavere koncentrationer (NULL,2 til 0,5 mg/ml) kan være passende for spædbørn og små børn til at give tilstrækkelig volumen til infusion. Kasser delvist anvendte hætteglas.

Opbevaring af ambisome

Uåbnede hætteglas af lyofiliseret materiale skal opbevares ved temperaturer op til 25 ° C (77 ° F).

Opbevaring af rekonstitueret produktkoncentrat

Det rekonstituerede produktkoncentrat kan opbevares i op til 24 timer ved 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F) efter rekonstitution med sterilt vand til injektion USP. Frys ikke.

Opbevaring af fortyndet produkt

Injektion af ambisome bør begynde inden for 6 timer efter fortynding med 5% dextroseinjektion.

Som med alle parenterale lægemiddelprodukter skal de rekonstituerede ambisome inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration, hver gang løsning og containertilladelse. Brug ikke materiale, hvis der er tegn på nedbør eller udenlandsk stof. Aseptisk teknik skal observeres strengt i al håndtering, da der ikke er nogen konserveringsmiddel eller bakteriostatisk middel til stede i ambisome eller i de materialer, der er specificeret til rekonstitution og fortynding.

Hvor leveret

Ambisome til injektion er tilgængelig som en individuel karton ( NDC 0469-3051-30).

Hver karton indeholder en forudpakket engangs sterilt 5 mikron filter.

Markedsført af: Astellas Pharma US Inc. Northbrook IL 60062. Fremstillet af: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revideret: Nov 2024

Bivirkninger for Ambisome

Følgende bivirkninger er baseret på erfaringerne fra 592 voksne patienter (295 behandlet med ambisome og 297 behandlet med amphotericin B deoxycholat) og 95 pædiatriske patienter (48 behandlet med ambisom og 47 behandlet med amphotericin B deoxycholat) i undersøgelse 94-0-002 A en tilfældig dobbeltblind multi-centret undersøgelse i feberne Neutropenic-patienter. Ambisome og amphotericin B blev tilført over to timer.

Forekomsten af ​​almindelige bivirkninger (forekomst af 10% eller større), der forekommer med ambisome sammenlignet med amfotericin B deoxycholat uanset forhold til undersøgelsesmedicin er vist i følgende tabel:

Empirisk terapiundersøgelse 94-0-002 Almindelige bivirkninger

Ambisome was well tolerated. Ambisome had a lower incidence of kulderystelser hypertension hypotension tachycardia hypoxia hypokalemia og various events related to decreased kidney function as compared to amphotericin B deoxycholate.

Hos pædiatriske patienter (16 år eller mindre) i denne dobbeltblinde undersøgelse havde ambisom sammenlignet med amphotericin B deoxycholat en lavere forekomst af hypokalæmi (37% mod 55%) kulderystelser (29% mod 68%) opkast (27% mod 55%) og hypertension (10% mod 21%). Lignende tendenser, skønt med en noget lavere forekomst blev observeret i åben mærket randomiseret undersøgelse 104-14, der involverede 205 feberneutropeniske pædiatriske patienter (141 behandlet med ambisome og 64 behandlet med amphotericin B deoxycholat). Pædiatriske patienter ser ud til at have mere tolerance end ældre individer for de nefrotoksiske virkninger af amphotericin B deoxycholat.

Følgende bivirkninger er baseret på erfaringerne fra 244 patienter (202 voksne og 42 pædiatriske patienter), hvoraf 85 patienter blev behandlet med ambisome 3 mg/kg 81 patienter blev behandlet med ambisom 5 mg/kg og 78 patienter blev behandlet med amphotericin B lipid kompleks 5 mg/kg i undersøgelse 97-0-034 A tilfældig dobbelt-blind multi-centere undersøgelse i febropen neutrens neutrenic. Ambisome og amphotericin B lipidkompleks blev tilført over to timer. Forekomsten af ​​bivirkninger, der forekommer i mere end 10% af forsøgspersoner i en eller flere arme uanset forhold til at studere lægemiddel, er sammenfattet i følgende tabel:

Empirisk terapiundersøgelse 97-0-034 Almindelige bivirkninger

The following adverse events are based on the experience of 267 patients (266 adult patients and 1 pediatric patient) of whom 86 patients were treated with AmBisome 3 mg/kg 94 patients were treated with AmBisome 6 mg/kg and 87 patients were treated with amphotericin B deoxycholate 0.7 mg/kg in Study 94-0-013 a randomized double-blind comparative multi-center trial in the treatment of Cryptococcal meningitis hos HIV-positive patienter. Forekomsten af ​​bivirkninger, der forekommer i mere end 10% af forsøgspersoner i en eller flere arme uanset forhold til at studere lægemiddel, er sammenfattet i følgende tabel:

Cryptococcal meningitis terapi undersøgelse 94-0-013 Almindelige bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

I undersøgelse 94-0-002 blev den store dobbeltblinde undersøgelse af pædiatriske og voksne feberte neutropeniske patienter ingen premedikering for at forhindre infusionsrelateret reaktion administreret før den første dosis af undersøgelsesmedicin (dag 1). Ambisome-behandlede patienter havde en lavere forekomst af infusionsrelateret feber (17% mod 44%) kulderystelser/strengheder (18% mod 54%) og opkast (6% mod 8%) på dag 1 sammenlignet med amphotericin B deoxycholate-behandlede patienter.

Forekomsten af ​​infusionsrelaterede reaktioner på dag 1 hos pædiatriske og voksne patienter er sammenfattet i følgende tabel:

Forekomst af dag 1-infusionsrelaterede reaktioner (IRR) efter patientalder

Kardiorespiratoriske begivenheder undtagen vasodilatation (skylning) under alle undersøgelsesmedicinske infusioner var hyppigere hos amphotericin B-behandlede patienter som opsummeret i følgende tabel:

Forekomst af infusionsrelaterede kardiorespiratoriske begivenheder

Procentdelen af ​​patienter, der modtog lægemidler enten til behandling eller forebyggelse af infusionsrelaterede reaktioner (f.eks. Acetaminophen diphenhydramin meperidin og hydrocortison) var lavere hos ambisome-behandlede patienter sammenlignet med amphotericin B deoxycolat-behandlede patienter.

I den empiriske terapiundersøgelse 97-0-034 på dag 1, hvor ingen premedikering blev administreret den samlede forekomst af infusionsrelaterede hændelser med kulderystelser/strengheder var signifikant lavere for patienter, der blev administreret ambisom sammenlignet med amphotericin B lipidkompleks. Feber kulderystelser/strenghed og hypoxia var signifikant lavere for hver ambisomegruppe sammenlignet med amphotericin B lipidkompleksgruppen. Den infusionsrelaterede begivenhedshypoxi blev rapporteret for 11,5% af amphotericin B-lipidkompleksbehandlede patienter sammenlignet med 0% af patienterne administreret 3 mg/kg pr. Dag Ambisome og 1,2% af patienterne behandlet med 5 mg/kg pr. Dag ambisome.

Forekomst af dag 1-infusionsrelaterede reaktioner (IRR) kulderystelser/strenghed Empirisk terapi undersøgelse 97-0-034

Dag 1 kropstemperatur steg over temperaturen taget inden for 1 time før infusion (præinfusionstemperatur) eller over den laveste infusionsværdi (ingen præinfusionstemperatur registreret). Patienter blev ikke administreret premedikationer for at forhindre infusionsrelaterede reaktioner inden dag 1-undersøgelsesmedicininfusion.

I undersøgelse 94-0-013 Et randomiseret dobbeltblindt multicenterforsøg, der sammenligner ambisome og amphotericin B deoxycholat som initial terapi til cryptococcal meningitis premedications for at forhindre infusionsrelaterede reaktioner var tilladt. Ambisome-behandlede patienter havde en lavere forekomst af kulderystelser/strenghed og respiratoriske bivirkninger, som opsummeret i følgende tabel:

Forekomst af infusionsrelaterede reaktioner undersøgelse 94-0-013

Der har været et par rapporter om skylning af rygsmerter med eller uden brysttæthed og brystsmerter forbundet med ambisome administration; Lejlighedsvis har dette været alvorligt. Hvor disse symptomer blev bemærket, blev reaktionen udviklet inden for få minutter efter infusionsstart og forsvandt hurtigt, når infusionen blev stoppet. Symptomerne forekommer ikke med hver dosis og gentages normalt ikke ved efterfølgende administrationer, når infusionshastigheden er bremset.

Toksicitet og seponering af dosering

I undersøgelse 94-0-002 blev der observeret en signifikant lavere forekomst af grad 3 eller 4 toksicitet i Ambisome-gruppen sammenlignet med amphotericin B-gruppen. Derudover krævede næsten tre gange så mange patienter, der blev administreret amphotericin B, en reduktion i dosis på grund af toksicitet eller seponering af undersøgelsesmedicin på grund af en infusionsrelateret reaktion sammenlignet med dem, der blev administreret ambisome.

I empirisk terapiundersøgelse 97-0-034 ophørte en større andel af patienterne i amphotericin B-lipidkompleksgruppen undersøgelsesmedicinen på grund af en bivirkning end i ambisomegrupperne.

Mindre almindelige bivirkninger

Følgende bivirkninger er også rapporteret hos 2% til 10% af ambisome-behandlede patienter, der modtog kemoterapi eller knoglemarvstransplantation, eller som havde HIV-sygdom i seks sammenlignende kliniske forsøg:

Krop som helhed

Abdomen forstørret allergisk reaktion Cellulitis cellemedieret immunologisk reaktion ansigt Eødem-transplantat-versus-vært sygdomsmiddelsesmerter og proceduremæssig komplikation.

Kardiovaskulært system

Arythmia atrieflimmer Bradycardia Cardiac Arrest Cardiomegaly blødning Postural hypotension Valvulær hjertesygdom Vaskulær lidelse og vasodilatation (skylning).

Fordøjelsessystem

Anorexia constipation dry mouth/nose dyspepsia dysphagia eructation fecal incontinence flatulence hemorrhoids gum/oral hemorrhage hematemesis hepatocellular damage hepatomegaly liver function test abnormal ileus mucositis rectal disorder stomatitis ulcerative stomatitis og veno-occlusive liver disease.

Hemisk

Anæmi coagulation disorder ecchymosis fluid overload petechia prothrombin decreased prothrombin increased og thrombocytopenia.

Metabolisk

Acidose amylase øget hyperchloræmi hyperkalæmi hypermagnesæmi hyperphosphatemia hyponatræmi hypophosphatemia hypoproteinemia lactat dehydrogenase øget ikke -protein nitrogen (NPN) steg og respiratorisk alkalose.

Muskuloskeletalsystem

Arthralgia knoglesmerter dystonia myalgia og strenghed.

Nervesystem

Agitation koma krampe hoste depression dysestesi svimmelhed hallucinationer nervøsitet paræstesi somnolens tænkning abnormalitet og rysten.

Åndedrætssystem

Astma atelektase Hemoptysis Hiccup Hyperventilation Influenza-lignende symptomer Lungeødem pharyngitis lungebetændelse respiratorisk insufficiens respirationssvigt og bihulebetændelse.

Hud

Alopecia tør hud herpes simplex injektionssted betændelse makulopapulær udslæt purpura hud misfarvning hudforstyrrelse hud ulcer urticaria og vesiculobullous udslæt.

Særlige sanser

Konjunktivitis tørre øjne og øjenblødning.

Urogenitalt system

Unormal nyrefunktion akut nyresvigt akut nyresvigt Dysuria nyresvigt giftig nefropati urininkontinens og vaginal blødning.

bivirkninger af lunesta 2 mg

Oplevelse efter markedsføring

Følgende sjældne bivirkninger er rapporteret ved overvågning efter markedsføring ud over dem, der er nævnt ovenfor: angioødem erythema urticaria bronchospasme cyanose/hypoventilation pulmonal ødem agranulocytose hæmorrhagisk cystitis og rhabdomyolyse.

Kliniske laboratorieværdier

Effekten af ​​ambisome på nyre- og leverfunktion og serumelektrolytter blev vurderet ud fra laboratorieværdier målt gentagne gange i undersøgelse 94-0-002. Frekvensen og størrelsen af ​​leverprøvens abnormiteter var ens i ambisome og amphotericin B -grupper. Nefrotoksicitet blev defineret, da kreatininværdier steg 100% eller mere over forbehandlingsniveauer hos pædiatriske patienter, og kreatininværdier, der steg 100% eller mere over forbehandlingsniveauer hos voksne patienter, forudsat at den maksimale kreatininkoncentration var> 1,2 mg/dL. Hypokalæmi blev defineret som kaliumniveauer ≤ 2,5 mmol/L når som helst under behandlingen.

Forekomst af nefrotoksicitet Gennemsnitlig spidserumkreatininkoncentration Middelændring fra baseline i serumkreatinin og forekomst af hypokalæmi i den dobbeltblinde randomiserede undersøgelse var lavere i ambisomegruppen som opsummeret i følgende tabel:

Undersøgelse 94-0-002 Laboratoriebevis for nefrotoksicitet

Effekten af ​​ambisome (3 mg/kg/dag) vs. amphotericin B (NULL,6 mg/kg/dag) på nyrefunktion hos voksne patienter, der er indskrevet i denne undersøgelse, illustreres i følgende figur:

I empirisk terapiundersøgelse 97-0-034 Forekomsten af ​​nefrotoksicitet målt ved stigninger i serumkreatinin fra baseline var signifikant lavere for patienter, der blev administreret ambisome (individuelle dosisgrupper og kombineret) sammenlignet med amphotericin B-lipidkompleks.

Forekomst af nefrotoksicitet Empirisk terapi undersøgelse 97-0-034

Følgende graf viser de gennemsnitlige serumkreatininkoncentrationer i den medfølende brugsundersøgelse og viser, at der er et fald fra forbehandlingskoncentrationer for alle patienter, især dem med forhøjede (større end 1,7 mg/dL) forbehandlingskreatininkoncentrationer.

Forekomsten af ​​nefrotoksicitet i undersøgelse 94-0-013 Sammenlignende forsøg i cryptococcal meningitis var lavere i ambisomegrupperne som vist i følgende tabel:

Laboratoriebevis for nefrotoksicitetsundersøgelse 94-0-013

Lægemiddelinteraktioner for Ambisome

Der er ikke udført nogen formelle kliniske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med ambisome; Imidlertid er det kendt, at det er kendt, at de følgende lægemidler interagerer med amphotericin B og kan interagere med ambisome:

Antineoplastiske midler

Samtidig brug af antineoplastiske midler kan forbedre potentialet for nyretoksicitetsbronchospasme og hypotension. Antineoplastiske midler skal gives samtidig med forsigtighed.

Kortikosteroider og corticotropin (ACTH)

Samtidig brug af kortikosteroider og ACTH kan forstærke hypokalæmi, som kan disponere patienten til hjerte -dysfunktion. Hvis anvendt samtidig serumelektrolytter og hjertefunktion skal overvåges nøje.

Digitalis glycosider

Samtidig brug kan inducere hypokalæmi og kan styrke digitalis -toksicitet. Når det administreres samtidig, skal serumkaliumniveauer overvåges nøje.

Flucytosin

Samtidig brug af flucytosin kan øge toksiciteten af ​​flucytosin ved muligvis at øge dets cellulære optagelse og/eller forringe dens nyreudskillelse.

Azoler

(f.eks. Ketoconazol miconazol clotrimazol fluconazol osv.)

In vitro og in vivo dyreforsøg af kombinationen af ​​amphotericin B og imidazoler antyder, at imidazoler kan inducere svampemodstand over for amphotericin B. kombinationsterapi bør administreres med forsigtighed, især hos immunkompromitterede patienter.

Leukocyttransfusioner

Der er rapporteret om akut pulmonal toksicitet hos patienter, der samtidig modtager intravenøs amphotericin B- og leukocyttransfusioner.

Andre nefrotoksiske medikamenter

Samtidig brug af amphotericin B og andre nefrotoksiske medikamenter kan forbedre potentialet for lægemiddelinduceret nyretoksicitet. Intensiv overvågning af nyrefunktion anbefales hos patienter, der kræver enhver kombination af nefrotoksiske medikamenter.

Skeletmuskelafslappende stoffer

Amphotericin b-induced hypokalemia may enhance the curariform effect of skeletal muscle relaxants (e.g. tubocurarine) due to hypokalemia. When administered concomitantly serum potassium levels should be closely monitored.

Advarsler for ambisome

Anafylaksi er rapporteret med amphotericin B deoxycholat og andre amphotericin B-holdige medikamenter inklusive ambisome. Hvis en alvorlig anafylaktisk reaktion forekommer, skal infusionen straks afbrydes, og patienten skal ikke modtage yderligere infusioner af ambisome.

Forholdsregler for ambisome

Generel

Som med ethvert amphotericin B-holdigt produkt skal lægemidlet administreres af medicinsk uddannet personale. I den indledende doseringsperiode skal patienter være under tæt klinisk observation. Ambisome har vist sig at være signifikant mindre giftig end amphotericin B deoxycholat; Dog kan der stadig forekomme bivirkninger.

Laboratorieundersøgelser

Patientstyring bør omfatte laboratorievaluering af nyrehepatisk og hæmatopoietisk funktion og serumelektrolytter (især magnesium og kalium).

Lægemiddel-laboratorium interaktioner: serumphosphat falsk højde

Falske forhøjelser af serumphosphat kan forekomme, når prøver fra patienter, der modtager ambisome, analyseres ved hjælp af phosmassayet (f.eks. Bruges i Beckman Coulter -analysatorer inklusive Synchron LX20). Dette assay er beregnet til den kvantitative bestemmelse af uorganisk fosfor i humant serumplasma eller urinprøver.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen langtidsundersøgelser hos dyr for at evaluere kræftfremkaldende potentiale for ambisome. Ambisome er ikke testet for at bestemme dets mutagene potentiale. Et segment I-reproduktionsundersøgelse hos rotter fandt en unormal estrøs cyklus (langvarig diestrus) og faldt antal corpora lutea i højdosisgrupperne (10 og 15 mg/kg doser svarende til humane doser på 1,6 og 2,4 mg/kg baseret på kropsoverfladearealer). Ambisome påvirkede ikke fertilitet eller dage til copulation. Der var ingen virkninger på mandlig reproduktiv funktion.

Graviditet

Der har ikke været tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af ambisome hos gravide kvinder. Systemiske svampeinfektioner er blevet behandlet med succes hos gravide kvinder med amphotericin B deoxycholat, men antallet af rapporterede tilfælde har været lille.

Segment II -undersøgelser hos både rotter og kaniner har konkluderet, at ambisome ikke havde noget teratogent potentiale i disse arter. Hos rotter blev moderens ikke-giftige dosis af ambisome estimeret til at være 5 mg/kg (svarende til 0,16 til 0,8 gange det anbefalede humane kliniske dosisområde på 1 til 5 mg/kg) og i kaniner 3 mg/kg (svarende til 0,2 til 1 gange den anbefalede humane kliniske dosisområde) baseret på kropsoverfladeområdet korrektion. Kaniner, der modtog de højere doser (svarende til 0,5 til 2 gange den anbefalede humane dosis) Ambisome, oplevede en højere grad af spontane aborter end kontrolgrupperne. Ambisome bør kun bruges under graviditet, hvis de mulige fordele, der skal udledes, opvejer de involverede potentielle risici.

Sygeplejerske mødre

Mange lægemidler udskilles i human mælk; Det vides dog ikke, om ambisome udskilles i human mælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller om man skal afbryde stoffet under hensyntagen til stoffets betydning for moderen.

Pædiatrisk brug

Pædiatriske patienter i alderen 1 måned til 16 år med formodet svampeinfektion (empirisk terapi) bekræftede systemiske svampeinfektioner eller med visceral leishmaniasis er blevet behandlet med succes med ambisome. I undersøgelser, der omfattede 302 pædiatriske patienter, der blev administreret ambisome, var der ingen bevis for nogen forskelle i effektivitet eller sikkerhed for ambisome sammenlignet med voksne. Da pædiatriske patienter har modtaget ambisome i doser, der kan sammenlignes med dem, der blev anvendt hos voksne på et kg kropsvægtbasis, kræves der ingen doseringsjustering i denne population. Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter under en måned er ikke fastlagt (se Beskrivelse af kliniske undersøgelser - Empirisk terapi hos feberlige neutropeniske patienter og dosering og administration ).

Ældre patienter

Erfaring med ambisome hos ældre (65 år eller ældre) omfattede 72 patienter. Det har ikke været nødvendigt at ændre dosis af ambisome for denne befolkning. Som med de fleste andre lægemidler, bør ældre patienter, der modtager ambisome, overvåges omhyggeligt.

Oplysninger om overdosering til ambisome

Toksiciteten af ​​ambisome på grund af overdosering er ikke defineret. Gentagne daglige doser op til 10 mg/kg hos pædiatriske patienter og 15 mg/kg hos voksne patienter er blevet administreret i kliniske forsøg uden rapporteret dosisrelateret toksicitet.

Ledelse

Hvis overdosering skulle forekomme, skal du straks opstå administration. Symptomatiske understøttende foranstaltninger bør indføres. Der bør lægges særlig vægt på overvågning af nyrefunktionen. Hæmodialyse eller peritoneal dialyse ser ikke ud til at påvirke eliminering af ambisome.

Hvad bruges Efudex -creme til

Kontraindikationer for ambisome

Ambisome is contraindicated in those patients who have demonstrated or have a known hypersensitivity to amphotericin B deoxycholate or any other constituents of the product unless in the opinion of the treating physician the benefit of therapy outweighs the risk.

Klinisk farmakologi for Ambisome

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Amphotericin b the active ingredient of Ambisome acts by binding to the sterol component ergosterol of the cell membrane of susceptible fungi. It forms transmembrane channels leading to alterations in cell permeability through which monovalent ions (NA+ K+ H+ og Cl-) leak out of the cell resulting in cell death. While amphotericin B has a higher affinity for the ergosterol component of the fungal cell membrane it can also bind to the cholesterol component of the mammalian cell leading to cytotoxicity. Ambisome the liposomal preparation of amphotericin B has been shown to penetrate the cell wall of both extracellular og intracellular forms of susceptible fungi.

Modstand

Mutanter med nedsat følsomhed over for amphotericin B er blevet isoleret fra adskillige svampearter efter seriel passage i kulturmedier indeholdende lægemidlet og fra nogle patienter, der får langvarig terapi. Lægemiddelkombinationsundersøgelser in vitro og in vivo antyder, at imidazoler kan inducere resistens over for amphotericin B; Den kliniske relevans af lægemiddelresistens er imidlertid ikke blevet fastlagt.

Antimikrobiel aktivitet

Ambisome has shown in vitro activity comparable to amphotericin B against the following organisms: Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Candida albicans Candida krusei Candida lusitaniae Candida parapsilosis Candida tropicalis Cryptococcus neoformans og Blastomyces dermatitidis.

Følsomhedstest

For specifikke oplysninger om fortolkningskriterier for følsomhedstest og tilknyttede testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se: https://www.fda.gov/stic.

Farmakokinetik

Assayet, der blev anvendt til at måle amphotericin B i serumet efter administration af ambisome, skelner ikke amphotericin B, der er komplekseret med phospholipiderne af ambisome fra amphotericin B, der er ikke -komplekseret. Den farmakokinetiske profil af amphotericin B efter administration af ambisome er baseret på totale serumkoncentrationer af amphotericin B. Den farmakokinetiske profil af amphotericin B blev bestemt i feber neutropenisk kræft og knoglemarvstransplantationspatienter, der modtog 1-2 timers infusion af 1 til 5 mg/kg/dag ambisom i 3 til 20 dage.

Farmakokinetikken af ​​amphotericin B efter administration af ambisome er ikke -lineær, således at der er en større end proportional stigning i serumkoncentrationer med en stigning i dosis fra 1 til 5 mg/kg/dag. De farmakokinetiske parametre for total amphotericin B (gennemsnit ± SD) efter den første dosis og i stabil tilstand er vist i nedenstående tabel.

Farmakokinetiske parametre for ambisom

Fordeling

Baseret på total amphotericin B-koncentrationer målt inden for et doseringsinterval (24 timer) efter administration af ambisome var den gennemsnitlige halveringstid 7-10 timer. Baseret på total amfotericin B-koncentration målt op til 49 dage efter dosering af ambisome var den gennemsnitlige halveringstid 100-153 timer. Den langterste eliminering af halveringstid er sandsynligvis en langsom omfordeling fra væv. Koncentrationer af stabil tilstand blev generelt opnået inden for 4 dage efter dosering.

Selvom variable gennemsnitskoncentrationer af amphotericin B forblev relativt konstant med gentagen administration af den samme dosis i området fra 1 til 5 mg/kg/dag, hvilket ikke indikerede nogen signifikant lægemiddelakkumulering i serumet.

Metabolisme

De metaboliske veje af amphotericin B efter administration af ambisome er ikke kendt.

Udskillelse

Den gennemsnitlige godkendelse ved stabil tilstand var uafhængig af dosis. Udskillelsen af ​​amphotericin B efter administration af ambisome er ikke undersøgt.

Farmakokinetik In Special Populations

Nedskærmning af nyren

Effekten af ​​nedsat nyrefunktion på dispositionen af ​​amphotericin B efter administration af ambisome er ikke undersøgt. Imidlertid er ambisome med succes administreret til patienter med allerede eksisterende nyrefunktion (se Beskrivelse af kliniske undersøgelser ).

Leverskrivning i leveren

Effekten af ​​nedsat leverfunktion på dispositionen af ​​amphotericin B efter administration af ambisome er ikke kendt.

Pædiatriske og ældre patienter

Farmakokinetikken af ​​amphotericin B efter administration af ambisome hos pædiatriske og ældre patienter er ikke undersøgt; Imidlertid er ambisome blevet brugt til pædiatriske og ældre patienter (se Beskrivelse af kliniske undersøgelser ).

Køn og etnicitet

Effekten af ​​køn eller etnicitet på farmakokinetikken af ​​amphotericin B efter administration af ambisome er ikke kendt.

Beskrivelse af kliniske undersøgelser

Elleve kliniske studier, der understøtter effektiviteten og sikkerheden af ​​ambisome, blev udført. Dette kliniske program omfattede både kontrollerede og ukontrollerede undersøgelser.

Disse undersøgelser, der involverede 2171 patienter, omfattede patienter med bekræftede systemiske mycoses empirisk terapi og visceral leishmaniasis.

Nitten hundrede og seksogfyrre (1946) episoder var evaluerbare for effektivitet, hvoraf 1280 (302 pædiatriske og 978 voksne) blev behandlet med ambisome.

Tre kontrollerede empiriske terapiforsøg sammenlignede effektiviteten og sikkerheden af ​​ambisome med amphotericin B. En af disse undersøgelser blev udført i en pædiatrisk population hos voksne og en tredjedel hos patienter i alderen 2 år eller mere. Derudover blev der udført et kontrolleret empirisk terapforsøg, der sammenlignede sikkerheden ved ambisome med Abelcet® (amphotericin B -lipidkompleks) hos patienter i alderen 2 år eller mere.

Et kontrolleret forsøg sammenlignede effektiviteten og sikkerheden af ​​ambisome med amphotericin B hos HIV -patienter med cryptococcal meningitis.

Én medfølende brugsundersøgelse tilmeldte patienter, der havde mislykket amphotericin B deoxycholate -terapi, eller som ikke var i stand til at modtage amphotericin B deoxycholat på grund af nyreinsufficiens.

Empirisk terapi hos feberlige neutropeniske patienter

Study 94-0-002 a randomized double-blind comparative multi-center trial evaluated the efficacy of AmBisome (1.5-6 mg/kg/day) compared with amphotericin B deoxycholate (0.3-1.2 mg/kg/day) in the empirical treatment of 687 adult and pediatric neutropenic patients who were febrile despite having received at least 96 hours of broad spectrum antibacterial terapi. Terapeutisk succes krævet (a) opløsning af feber i den neutropeniske periode (b) fravær af en opstået svampeinfektion (c) patientoverlevelse i mindst 7 dage efter terapi (d) Ingen seponering af terapi på grund af toksicitet eller mangel på effektivitet og (e) opløsning af enhver undersøgelses-entry-svampeinfektion.

De samlede terapeutiske succesrater for ambisome og amphotericin B deoxycholat var ækvivalente. Resultaterne opsummeres i følgende tabel. Bemærk: Kategorierne præsenteret nedenfor er ikke gensidigt eksklusive.

Empirisk terapi hos feberlige neutropeniske patienter: Randomiseret dobbeltblind undersøgelse hos 687 patienter

Denne terapeutiske ækvivalens havde intet åbenbart forhold til brugen af ​​prestudy antifungal profylakse eller samtidig granulocytisk koloni-stimulerende faktorer.

Forekomsten af ​​mykologisk bekræftet og klinisk diagnosticeret opstående svampeinfektioner præsenteres i følgende tabel. Ambisome og amphotericin B viste sig at være ækvivalent med hensyn til det samlede antal nye svampeinfektioner.

Empirisk terapi hos feberlige neutropeniske patienter: Fremkaldte svampeinfektioner

Mykologisk-bekræftet svampeinfektions at study entry were cured in 8 of 11 patients in the Ambisome group og 7 of 10 in the amphotericin B group.

Undersøgelse 97-0-034 En randomiseret dobbeltblind komparativ multicenterforsøg evaluerede sikkerheden for ambisome (3 og 5 mg/kg/dag) sammenlignet med amfotericin B lipidkompleks (5 mg/kg/dag) i den empiriske behandling af 202 voksne og 42 pediatriske neutropeniske patienter. Hundrede og seksogtres (166) patienter modtog ambisome (85 patienter modtog 3 mg/kg/dag og 81 modtog 5 mg/kg/dag), og 78 patienter modtog amfotericin B lipidkompleks. Undersøgelsespatienterne var feberkraft på trods af at de havde modtaget mindst 72 timers bredspektret antibakteriel terapi. Det primære slutpunkt for denne undersøgelse var sikkerhed. Undersøgelsen var ikke designet til at drage statistisk meningsfulde konklusioner relateret til komparativ effektivitet, og faktisk er Abelcet ikke mærket for denne indikation.

To understøttende prospektive randomiserede open-label-komparative multicenterundersøgelser undersøgte effektiviteten af ​​to doser af ambisome (1 og 3 mg/kg/dag) sammenlignet med amfotericin B deoxycholat (1 mg/kg/dag) i behandlingen af ​​neutropeniske patienter med formodede svampeinfektioner. Disse patienter gennemgik kemoterapi som en del af en knoglemarvstransplantation eller havde hæmatologisk sygdom. Undersøgelse 104-10 tilmeldte voksne patienter (n = 134). Undersøgelse 104-14 tilmeldte pædiatriske patienter (n = 214). Begge undersøgelser understøtter effektivitetsækvivalensen af ​​ambisome og amphotericin B som empirisk terapi hos febrile neutropeniske patienter.

Behandling af cryptococcal meningitis hos HIV-inficerede patienter

Undersøgelse 94-0-013 En randomiseret dobbeltblind komparativ multicenterforsøg evaluerede effektiviteten af ​​ambisome i doser (3 og 6 mg/kg/dag) sammenlignet med amfotericin B deoxycholat (NULL,7 mg/kg/dag) til behandling af kryptokokkemangel i 266 voksne og en pediatrisk hiv-positive patienter (den øgede Able-patientmodisk patientbus deoxycholat). Af de 267 behandlede patienter modtog 86 Ambisome 3 mg/kg/dag 94 modtaget 6 mg/kg/dag og 87 modtog amphotericin B deoxycholat; Cryptococcal meningitis blev dokumenteret af en positiv CSF -kultur ved baseline hos henholdsvis 73 85 og 76 patienter. Patienter modtog undersøgelsesmedicin en gang dagligt i en induktionsperiode på 11 til 21 dage. Efter induktion blev alle patienter skiftet til oral fluconazol ved 400 mg/dag for voksne og 200 mg/dag for patienter under 13 år for at gennemføre 10 ugers protokolstyret terapi. For mykologisk evaluerbare patienter defineret som alle randomiserede patienter, der modtog mindst en dosis af undersøgelsesmedicin, havde en positiv baseline CSF-kultur og havde mindst en opfølgningskultursucces blev evalueret i uge 2 (dvs. 14 ± 4 dage) og blev defineret som CSF-kulturkonvertering. Succesrater efter 2 uger for ambisome og amphotericin B deoxycholat er sammenfattet i følgende tabel:

Succesrater efter 2 uger (CSF-kulturkonvertering) undersøgelse 94-0-013

Succes efter 10 uger blev defineret som klinisk succes i uge 10 plus CSF -kulturkonvertering ved eller før uge 10. Succesrater efter 10 uger hos patienter med positiv baseline -kultur for cryptococcus -arter opsummeres i følgende tabel og viser, at effektiviteten af ​​ambisomet 6 mg/kg/dag er tilnærmelsesvis effektiviteten af ​​amphotericin B -deoxycolate -regimenet. Disse data understøtter ikke konklusionen om, at ambisome 3 mg/kg/dag er sammenlignelig i effektivitet med amphotericin B deoxycholat. Tabellen præsenterer også 10-ugers overlevelsesrater for patienter, der blev behandlet i denne undersøgelse.

Succesrater og overlevelsesrater i uge 10-undersøgelse 94-0-013 (se tekst for definitioner)

Forekomsten af ​​infusionsrelateret kardiovaskulære og nyrebesætningsbegivenheder var lavere hos patienter, der fik ambisome sammenlignet med amphotericin B deoxycholat (se Bivirkninger sektion for detaljer); Derfor bør de forskellige amphotericin B -formuleringer tages i betragtning, når man vælger et patientbehandlingsregime.

Behandling af patienter med Aspergillus Arter Candida Arter og/or Cryptococcus Arter Infektions Refractory to Amphotericin b Deoxycholate or in Patients Where Nedskærmning af nyren or Unacceptable Toxicity Precludes the Use of Amphotericin b Deoxycholate

Ambisome was evaluated in a compassionate use study in hospitalized patients with systemic fungal infections. These patients either had fungal infections refractory to amphotericin B deoxycholate were intolerant to the use of amphotericin B deoxycholate or had pre-existing renal insufficiency. Patient recruitment involved 140 infectious episodes in 133 patients with 53 episodes evaluable for mycological response og 91 episodes evaluable for clinical outcome. Clinical success og mycological eradication occurred in some patients with documented aspergillosis cogidiasis og cryptococcosis.

Behandling af visceral leishmaniasis

Ambisome was studied in patients with visceral leishmaniasis who were infected in the Mediterranean basin with documented or presumed Leishmania infantum. Clinical studies have not provided conclusive data regarding efficacy against L. donovani or L. chagasi.

Ambisome achieved high rates of acute parasite clearance in immunocompetent patients when total doses of 12-30 mg/kg were administered. Most of these immunocompetent patients remained relapse-free during follow-up periods of 6 months or longer. While acute parasite clearance was achieved in most of the immunocompromised patients who received total doses of 30-40 mg/kg the majority of these patients were observed to relapse in the 6 months following the completion of therapy. Of the 21 immunocompromised patients studied 17 were coinfected with HIV; approximately half of the HIV-infected patients had AIDS. The following table presents a comparison of efficacy rates among immunocompetent og immunocompromised patients infected in the Mediterranean basin who had no prior treatment or remote prior treatment for visceral leishmaniasis. Efficacy is expressed as both acute parasite clearance at the end of therapy (EOT) og as overall success (clearance with no relapse) during the follow-up period (F/U) of greater than 6 months for immunocompetent og immunocompromised patients:

Ambisome Efficacy in Visceral leishmaniasis

Når det blev fulgt i 6 måneder eller mere efter behandlingen, var den samlede succesrate blandt immunkompetente patienter 96,5%, og den samlede succesrate blandt immunkompromitterede patienter var 11,8% på grund af tilbagefald hos størstedelen af ​​patienterne. Mens sagsrapporter har antydet, at der kan være en rolle for langvarig terapi for at forhindre tilbagefald hos HIV-møntficerede patienter (Lopez-dupla et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 657-659) er der ingen data til dato, der dokumenterer effektiviteten eller sikkerheden af ​​gentagne kurser i ambisom eller vedligeholdelsesbehandling med dette lægemiddel blandt immunpromerede patienter.

Patientoplysninger til ambisome

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER sektioner.