Søge

ADVARSEL

Cardiomyopathy-infusionsreaktioner Embryo-føtal toksicitet og lungetoksicitet

Kardiomyopati

Administration af trastuzumab-produkter kan resultere i subklinisk og klinisk hjertefejl. Forekomsten og sværhedsgraden var højest hos patienter, der fik trastuzumab med anthracyclin-holdige kemoterapiregimer.

Evaluer venstre ventrikulær funktion hos alle patienter før og under behandling med Trazimera. Afbryd Trazimera -behandling hos patienter, der får adjuvansbehandling, og tilbagehold Trazimera hos patienter med metastatisk sygdom for klinisk signifikant fald i venstre ventrikulær funktion [se Dosering og administration og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Infusionsreaktioner; Pulmonal toksicitet

Administration af trastuzumab -produkter kan resultere i alvorlige og dødelige infusionsreaktioner og lungetoksicitet. Symptomer forekommer normalt i eller inden for 24 timer efter administrationen. Afbryd Trazimera -infusion til dyspnø eller klinisk signifikant Hypotension . Overvåg patienter, indtil symptomerne løser helt. Afbryd Trazimera for anafylaksi angioødem interstitiel pneumonitis eller akut Luftvejssyndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Embryo-føtal toksicitet

Eksponering for trastuzumab -produkter under graviditet kan resultere i oligohydramnios og oligohydramnios -sekvens, der manifesterer sig som lungehypoplasi -skelet -abnormiteter og neonatal død. Rådgive patienter om disse risici og behovet for effektiv prævention [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Beskrivelse af Trazimera

Trastuzumab-Qyyp er et humaniseret IgG1 Kappa monoklonalt antistof, der selektivt binder med høj affinitet til det ekstracellulære domæne af den humane epidermale vækstfaktorreceptor 2 Protein HER2. Trastuzumab-Qyyp produceres ved rekombinant DNA-teknologi i en pattedyrcelle (kinesisk hamster-æggestokkekultur.

Trazimera (Trastuzumab-Qyyp) til injektion er en steril hvid konserveringsfri lyofiliseret pulver med et kage-lignende udseende til intravenøs administration.

Hvert multiple-dosis hætteglas af Trazimera leverer 420 mg trastuzumab-Qyyp 7,9 mg l-histidin 9,5 mg l-histidin HCI-monohydrat 1,7 mg polysorbat 20 og 386 mg sugrose. Rekonstitution med 20 ml af det passende fortyndingsmiddel (BWFI eller SWFI) giver en opløsning indeholdende 21 mg/ml trastuzumab-Qyyp, der leverer 20 ml (420 mg trastuzumab-qyyp) ved en pH på ca. 6. If Trazimera genkonstitueres med SWFI uden konservativ reconstit-opløsningen.

Anvendelser til Trazimera

Adjuvans brystkræft

Trazimera er indikeret til adjuvansbehandling af HER2-overudtrykkende knudepositiv eller node-negativ (ER/PR-negativ eller med en høj risikofunktion [se Kliniske studier ] brystkræft

• Som en del af et behandlingsregime bestående af doxorubicin cyclophosphamid og enten paclitaxel eller docetaxel
• Som en del af et behandlingsregime med docetaxel og carboplatin
• som et enkelt middel efter multimodalitetsanthracyclin-baseret terapi.

Vælg patienter til terapi baseret på en FDA-godkendt ledsagerdiagnostik for et trastuzumab-produkt [se Dosering og administration

Metastatisk brystkræft

Trazimera er indikeret:

• I kombination med paclitaxel til førstelinjebehandling af HER2-overudtrykkende metastatisk brystkræft
• Som et enkelt middel til behandling af HER2-overudtrykkende brystkræft hos patienter, der har modtaget en eller flere Kemoterapi Regimer til metastatisk sygdom.

Vælg patienter til terapi baseret på en FDA-godkendt ledsagerdiagnostik for et trastuzumab-produkt [se Dosering og administration

Metastatisk gastrisk kræft

Trazimera er indikeret i kombination med cisplatin og capecitabin eller 5-fluorouracil til behandling af patienter med HER2-overudtrykkende metastatisk gastrisk eller gastroøsofageal forbindelses adenocarcinom, som ikke har modtaget forudgående behandling af metastatisk sygdom.

Vælg patienter til terapi baseret på en FDA-godkendt ledsagerdiagnostik for et trastuzumab-produkt [se Dosering og administration

Kedeligt for søgeren

Patientudvælgelse

Vælg patienter baseret på HER2 -proteinoverekspression eller HER2 -genforstærkning i tumorprøver [se Indikationer og Kliniske studier ]. Assessment of Her2 protein overexpression og Her2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric kræfts by laboratories wiTh demonstrated proficiency. Information on The FDA-approved tests for The detection of Her2 protein overexpression og Her2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Evaluering af HER2-proteinoverekspression og HER2-genamplifikation i metastatisk gastrisk kræft skal udføres ved hjælp af FDA-godkendte tests specifikt til gastrisk kræft på grund af forskelle i gastriske vs. brysthistopatologi, herunder ufuldstændig membranfarvning og hyppigere heterogene ekspression af HER2 set i gastriske kræft.

Forkert assay -ydeevne inklusive anvendelse af suboptimalt fast vævssvigt til at anvende specificerede reagensafvigelse fra specifikke assayinstruktioner og manglende inkludering af passende kontroller til assayvalidering kan føre til upålidelige resultater.

Anbefalede doser og tidsplaner

• Administrer ikke som et intravenøst ​​skub eller bolus. Bland ikke Trazimera med andre stoffer.
• Udskift ikke Trazimera (Trastuzumab-Qyyp) for eller med Ado-Trastuzumab Emtansine.

Adjuvansbehandling brystkræft

Administrer i henhold til en af ​​følgende doser og tidsplaner i alt 52 ugers Trazimera -terapi:

Under og efter paclitaxel docetaxel eller docetaxel og carboplatin:

• Den oprindelige dosis på 4 mg/kg som en intravenøs infusion over 90 minutter derefter ved 2 mg/kg som en intravenøs infusion over 30 minutter ugentligt under kemoterapi i de første 12 uger (paclitaxel eller docetaxel) eller 18 uger (docetaxel og carboplatin).
• En uge efter den sidste ugentlige dosis af Trazimera administrerer Trazimera ved 6 mg/kg som en intravenøs infusion over 30 til 90 minutter hver tredje uge.

Som et enkelt middel inden for tre uger efter afslutningen af ​​multimodalitetsanthracyclin-baserede kemoterapiregimer:

• Indledende dosis ved 8 mg/kg som en intravenøs infusion over 90 minutter.
• Efterfølgende doser ved 6 mg/kg som en intravenøs infusion over 30 til 90 minutter hver tredje uge [se Vigtige doseringsovervejelser ]
• Udvidelse af adjuvansbehandling ud over et år anbefales ikke [se Bivirkninger ].

Metastatisk behandling brystkræft

• Administrer Trazimera alene eller i kombination med paclitaxel i en indledende dosis på 4 mg/kg som en 90-minutters intravenøs infusion efterfulgt af efterfølgende en gang ugentlige doser på 2 mg/kg som 30 minutters intravenøs infusion indtil sygdomsprogression.

Metastatisk gastrisk kræft

• Administrer Trazimera i en indledende dosis på 8 mg/kg som en 90-minutters intravenøs infusion efterfulgt af efterfølgende doser på 6 mg/kg som en intravenøs infusion over 30 til 90 minutter hver tredje uge, indtil sygdomsprogression [se Vigtige doseringsovervejelser ].

Vigtige doseringsovervejelser

Hvis patienten har gået glip af en dosis Trazimera med en uge eller mindre, skal den sædvanlige vedligeholdelsesdosis (ugentlig skema: 2 mg/kg; tre ugers skema: 6 mg/kg) administreres så hurtigt som muligt. Vent ikke til den næste planlagte cyklus. Efterfølgende vedligeholdelsesdoser i Trazimera skal administreres 7 dage eller 21 dage senere i henhold til henholdsvis de ugentlige eller tre ugers tidsplaner.

Hvis patienten har gået glip af en dosis Trazimera med mere end en uge, skal en genindlæst dosis af Trazimera administreres over ca. 90 minutter (ugentlig skema: 4 mg/kg; tre ugers skema: 8 mg/kg) så hurtigt som muligt. Efterfølgende vedligeholdelsesdoser i Trazimera (ugentlig tidsplan: 2 mg/kg; tre ugers skema 6 mg/kg) skal administreres 7 dage eller 21 dage senere i henhold til de ugentlige eller tre ugers skemaer.

Infusionsreaktioner

[Se Boksadvarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

• Reducer infusionshastigheden for milde eller moderate infusionsreaktioner
• Afbryd infusionen hos patienter med dyspnø eller klinisk signifikant hypotension
• Afbryd Trazimera for alvorlige eller livstruende infusionsreaktioner.

Kardiomyopati

[Se Boksadvarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Vurder venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) inden påbegyndelse af Trazimera og med regelmæssige intervaller under behandlingen. Tilbageholde Trazimera -dosering i mindst 4 uger for et af følgende:

• ≥ 16% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier
• LVEF nedenfor institutionelle grænser for normale og ≥ 10% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier.

Trazimera kan genoptages, hvis LVEF inden for 4 til 8 uger vender tilbage til normale grænser, og det absolutte fald fra baseline er ≤ 15%. Afbryder permanent Trazimera for en vedvarende (> 8 uger) LVEF -tilbagegang eller for suspension af Trazimera -dosering ved mere end 3 lejligheder til kardiomyopati.

Forberedelse til administration

For at forhindre medicinfejl er det vigtigt at kontrollere hætteglasetiketterne for at sikre, at lægemidlet, der forberedes og administreres, er Trazimera (trastuzumab-Qyyp) og ikke ado-trastuzumab Emtansine.

420 mg hætteglas med flere doser

Rekonstitution

Rekonstituerer hvert 420 mg hætteglas af Trazimera med 20 ml bakteriostatisk vand til injektion (BWFI) indeholdende 1,1% benzylalkohol som konserveringsmiddel til at give en multiple-dosis opløsning indeholdende 21 mg/ml trastuzumab-Qyyp, der leverer 20 ml (420 mg trastuzumab-qyyp). Hos patienter med kendt overfølsomhed over for benzylalkoholrekonstitueret med 20 ml sterilt vand til injektion (SWFI) uden konserveringsmiddel for at give en enkelt brugsopløsning.

Brug passende aseptisk teknik, når du udfører følgende rekonstitutionstrin:

• Brug af en steril sprøjte indsprøjt langsomt 20 ml fortyndingsmiddel i hætteglasset, der indeholder det lyofiliserede pulver af Trazimera, der har et kage-lignende udseende. Den rekonstituerede hætteglas giver en opløsning til anvendelse af multiple-dosis indeholdende 21 mg/ml trastuzumab-Qyyp.
• Virvler hætteglasset forsigtigt for at hjælpe rekonstitutionen. Ryst ikke.
• Let skum af produktet kan være til stede ved rekonstitution. Lad hætteglasset stå uforstyrret i cirka 5 minutter.
• Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Undersøg visuelt for partikler og misfarvning. Opløsningen skal være fri for synlige partikler, der er klare til lidt opalescent og farveløs til lysegulbrun.
• Butik rekonstitueret Trazimera i køleskabet ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F); Kasser ubrugt Trazimera efter 28 dage. Hvis Trazimera rekonstitueres med SWFI Uden konserveringsmiddel brug straks og kasser en ubrugt del. Frys ikke.

Fortynding

• Bestem dosis (mg) af Trazimera [se Anbefalede doser og tidsplaner ].
• Beregn volumenet af den 21 mg/ml rekonstituerede Trazimera -opløsning nødvendig.
• Træk dette beløb tilbage fra hætteglasset og tilsæt den til en infusionspose, der indeholder 250 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP. Brug ikke dextrose (5%) løsning.
• Inverter forsigtigt posen for at blande opløsningen.
• Opløsningen af ​​Trazimera til infusion fortyndet i polyvinylchlorid -polyethylenpolypropylen eller ethylenvinylacetatposer eller glas intravenøse flasker indeholdende 0,9% natriumchloridinjektion USP skal opbevares ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) på mere end 24 timer før brug. Frys ikke.

150 mg enkeltdosis hætteglas

Rekonstitution

Rekonstituerer hver 150 mg hætteglas af Trazimera med 7,4 ml sterilt vand til injektion (SWFI) (ikke leveret) for at give en enkelt-dosisopløsning indeholdende 21 mg/ml trastuzumab-Qyyp, der leverer 7,15 ml (150 mg trastuzumab-qyyp).

Brug passende aseptisk teknik, når du udfører følgende rekonstitutionstrin:

• Brug af en steril sprøjte indsprøjt langsomt 7,4 ml SWFI (ikke leveret) i hætteglasset, der indeholder det lyofiliserede pulver af Trazimera, der har et kage-lignende udseende. Den rekonstituerede hætteglas giver en opløsning til brug af enkeltdosis indeholdende 21 mg/ml trastuzumab-Qyyp.
• Virvler hætteglasset forsigtigt for at hjælpe rekonstitutionen. Ryst ikke.
• Let skum af produktet kan være til stede ved rekonstitution. Lad hætteglasset stå uforstyrret i cirka 5 minutter.
• Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Undersøg visuelt for partikler og misfarvning. Opløsningen skal være fri for synlige partikler, der er klare til lidt opalescent og farveløs til lysegulbrun.
• Brug Trazimera-løsningen umiddelbart efter rekonstitution med SWFI, da den ikke indeholder nogen konserveringsmiddel og er kun beregnet til enkeltdosis. Hvis det ikke bruges med det samme, skal du opbevare den rekonstituerede Trazimera -opløsning i op til 24 timer ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F); Kasser ubrugt Trazimera efter 24 timer. Frys ikke.

Fortynding

• Bestem dosis (mg) af Trazimera [se Anbefalede doser og tidsplaner ].
• Beregn volumenet af den 21 mg/ml rekonstituerede Trazimera -opløsning nødvendig.
• Træk dette beløb tilbage fra hætteglasset og tilsæt den til en infusionspose, der indeholder 250 ml 0,9% natriumchloridinjektion USP. Brug ikke dextrose (5%) løsning.
• Inverter forsigtigt posen for at blande opløsningen.
• Opløsningen af ​​Trazimera til infusion fortyndet i polyvinylchlorid -polyethylenpolypropylen eller ethylenvinylacetatposer eller glas intravenøse flasker indeholdende 0,9% natriumchloridinjektion USP skal opbevares ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) på mere end 24 timer før brug. Discard after 24 hours. This storage time is additional to The time allaved for The reconstituted vials. Frys ikke.

Hvor leveret

Dosering Forms And StrengThs

• Til injektion: 150 mg Trazimera som et hvidt lyofiliseret pulver i et enkeltdosis hætteglas.
• Til injektion: 420 mg Trazimera som et hvidt lyofiliseret pulver i et hætteglas med flere doser.

Stoage og håndtering

420 mg hætteglas med flere doser

Søge (Trastuzumab-Qyyp) Til injektion 420 mg/hætteglas leveres i et hætteglas med flere dosis som et sterilt hvidt lyofiliseret pulver. Hver karton indeholder et multiple-dosis hætteglas af Trazimera og et hætteglas (20 ml) bakteriostatisk vand til injektion (BWFI), der indeholder 1,1% benzylalkohol som konserveringsmiddel.

NDC 0069-0305-01.

150 mg enkeltdosis hætteglas

Søge (Trastuzumab-Qyyp) Til injektion 150 mg/hætteglas leveres i et enkeltdosis hætteglas som et sterilt hvidt lyofiliseret pulver. Hver karton indeholder et enkelt dosis hætteglas af Trazimera.

NDC 0069-0308-01.

Opbevaring

Opbevar Trazimera hætteglas i køleskabet ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) i den originale karton for at beskytte mod lys.

Om nødvendigt kan uåbnede Trazimera -hætteglas fjernes fra køleskabet og opbevares ved stuetemperatur op til 30 ° C (86 ° F) i en enkelt periode på op til 3 måneder i den originale karton for at beskytte mod lys. Når det er fjernet fra køleskabet, skal du ikke vende tilbage til køleskabet og kassere efter 3 måneder eller med udløbsdatoen, der er stemplet på hætteglasset, alt efter hvad der sker først. Skriv den reviderede udløbsdato i det rum, der er angivet på kartonmærkningen.

Fremstillet af: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Cork Ireland. Revideret: Nov 2020

Bivirkninger til Trazimera

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Kardiomyopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Infusionsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Embryo-føtal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pulmonal toksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Forværring af kemoterapi-induceret Neutropeni [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

De mest almindelige bivirkninger hos patienter, der modtager trastuzumab -produkter i adjuvans og metastatisk brystkræftindstilling, er feber kvalme opkastningsinfusionsreaktioner diarréinfektioner øgede hoste hovedpine træthed dyspnea udslæt neutropenia anæmi og myalgi. Bivirkninger, der kræver afbrydelse eller seponering af trastuzumab -produktbehandling, inkluderer CHF -signifikant nedgang i venstre ventrikulær hjertefunktion alvorlige infusionsreaktioner og lungetoksicitet [Se Dosering og administration ].

In the metastatic gastric cancer setting the most common adverse reactions (≥ 10%) that were increased (≥ 5% difference) in patients receiving trastuzumab as compared to patients receiving chemotherapy alone were neutropenia diarrhea fatigue anemia stomatitis weight loss upper respiratory tract infections fever thrombocytopenia mucosal inflammation nasopharyngitis and Dysgeusia. De mest almindelige bivirkninger, der resulterede i seponering af trastuzumab -behandling i fravær af sygdomsprogression, var infektionsdiarré og febrileutropeni.

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Adjuvans brystkræft Studies

Dataene nedenfor afspejler eksponering for et års trastuzumab-terapi på tværs af tre randomiserede open-label-undersøgelser 1 2 og 3 med (n = 3678) eller uden (n = 3363) trastuzumab i adjuvansbehandlingen af ​​brystkræft.

Dataene opsummeret i tabel 3 nedenfor fra undersøgelse 3 afspejler eksponering for trastuzumab hos 1678 patienter; Medianbehandlingsvarigheden var 51 uger, og median antal infusioner var 18 år. Blandt de 3386 patienter, der var indskrevet i observationen, og et års trastuzumab-arme i studiet 3 ved en median varighed af opfølgningen på 12,6 måneder i trastuzumab-armen var medianalderen 49 år (interval: 21 til 80 år) 83% af patienterne var caucasiske og 13% asiatiske.

Tabel 3 Bivirkninger til undersøgelse 3* Alle karakterer ^†

I undersøgelse 3 blev der også udført en sammenligning af 3-ugers trastuzumab-behandling i to år mod et år. Hastigheden af ​​asymptomatisk hjertedysfunktion blev forøget i den 2-årige trastuzumab-behandlingsarm (NULL,1% mod 4,6% i det etårige trastuzumab-behandlingsarm). Flere patienter oplevede mindst en bivirkning af grad 3 eller højere i den 2-årige trastuzumab-behandlingsarm (NULL,4%) sammenlignet med et års trastuzumab-behandlingsarm (NULL,3%).

Sikkerhedsdataene fra undersøgelser 1 og 2 blev opnået fra 3655 patienter, hvoraf 2000 modtog trastuzumab; Medianbehandlingsvarigheden var 51 uger. Medianalderen var 49 år (rækkevidde: 24 til 80); 84% af patienterne var hvide 7% sorte 4% latinamerikanske og 3% asiatiske.

I undersøgelse 1 blev kun klasse 3 til 5 bivirkninger behandlingsrelaterede klasse 2-begivenheder og grad 2 til 5 dyspnø indsamlet under og i op til 3 måneder efter protokolspecificeret behandling. Følgende ikke-kardiske bivirkninger af grad 2 til 5 forekom ved en forekomst på mindst 2% større blandt patienter, der fik trastuzumab plus kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene: træthed (NULL,5% mod 22,4%) infektion (NULL,0% mod 12,8%) Hot Flashes (NULL,1% mod 15,0%) anemia (NULL,3% vs. 6,7%) DYSP (NULL,8% mod 4,6%) Udslæt/desquamation (NULL,9% mod 7,6%) Leukopeni (NULL,5% mod 8,4%) neutropeni (NULL,4% mod 4,3%) hovedpine (NULL,2% mod 3,8%) smerter (NULL,5% mod 3,0%) EDEM (NULL,7% mod 2,7%) og insomnia (NULL,3% Vs. 1,5%). Størstedelen af ​​disse begivenheder var grad 2 i sværhedsgrad.

I undersøgelse 2 var dataindsamling begrænset til den følgende efterforsker-attribuerede behandlingsrelaterede bivirkninger: NCI-CTC grad 4 og 5 hæmatologiske toksiciteter Grad 3 til 5 ikke-hæmatologiske toksiciteter valgt grad 2 til 5 toksiciteter forbundet med taxaner (Myalgia Arthralgias Nail Change Motor Neuropathy and Sensory Neuropathy) og Grad 1 til 5 Cardiac Toxicities occurring under kemikelænden og/eller trastuzumab -behandling. Følgende ikke -hjerte -bivirkninger af grad 2 til 5 forekom ved en forekomst på mindst 2% større blandt patienter, der fik trastuzumab plus kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene: Arthralgia (NULL,2% mod 9,1%) negleændringer (NULL,5% mod 6,8%) Dyspnea (NULL,4% mod 0,2%) og diarrhea (NULL,2% Vs. 0,0%). Størstedelen af ​​disse begivenheder var grad 2 i sværhedsgrad.

Sikkerhedsdata fra undersøgelse 4 afspejler eksponering for trastuzumab som en del af et adjuvansbehandlingsregime fra 2124 patienter, der får mindst en dosis af studiebehandling [AC-TH: N = 1068; TCH: N = 1056]. Den samlede medianbehandlingsvarighed var 54 uger i både AC-TH- og TCH-armene. Det median antal infusioner var 26 i den ac-th-arm og 30 i TCH-armen inklusive ugentlige infusioner i kemoterapipasen og hver tredje uge dosering i monoterapiperioden. Blandt disse patienter var medianalderen 49 år (område 22 til 74 år). I undersøgelse 4 svarede toksicitetsprofilen til den, der blev rapporteret i undersøgelser 1 2 og 3 med undtagelse af en lav forekomst af CHF i TCH -armen.

Metastatisk brystkræft Studies

Dataene nedenfor afspejler eksponering for trastuzumab i en randomiseret open-label-undersøgelse 5 af kemoterapi med (n = 235) eller uden (n = 234) trastuzumab hos patienter med metastatisk brystkræft og en enkeltarmundersøgelse (undersøgelse 6; n = 222) hos patienter med metastatisk brystkræft. Data i tabel 4 er baseret på undersøgelser 5 og 6.

Blandt de 464 patienter, der blev behandlet i undersøgelse 5, var medianalderen 52 år (rækkevidde: 25 til 77 år). Niogtyve procent var hvide 5% sorte 1% asiatiske og 5% andre racemæssige/etniske grupper. Alle patienter modtog 4 mg/kg initial dosis trastuzumab efterfulgt af 2 mg/kg ugentligt. Procentdelene af patienter, der modtog trastuzumab -behandling i ≥ 6 måneder og ≥ 12 måneder, var henholdsvis 58% og 9%.

Blandt de 352 patienter, der blev behandlet i enkeltmiddelundersøgelser (213 patienter fra undersøgelse 6), var medianalderen 50 år (område 28 til 86 år) 86% var hvide 3% var sorte 3% var asiatiske og 8% i andre racemæssige/etniske grupper. De fleste af patienterne modtog 4 mg/kg initial dosis trastuzumab efterfulgt af 2 mg/kg ugentligt. Procentdelene af patienter, der modtog trastuzumab -behandling i ≥ 6 måneder og ≥ 12 måneder, var henholdsvis 31% og 16%.

Tabel 4 pr. Patientforekomst af bivirkninger, der forekommer hos ≥5% af patienterne i ukontrollerede undersøgelser eller

Metastatisk gastrisk kræft

Dataene nedenfor er baseret på eksponeringen af ​​294 patienter for trastuzumab i kombination med en fluoropyrimidin (capecitabin eller 5-FU) og cisplatin (undersøgelse 7). I trastuzumab plus kemoterapi -arm blev den indledende dosis af trastuzumab 8 mg/kg administreret på dag 1 (før kemoterapi) efterfulgt af 6 mg/kg hver 21. dag, indtil sygdomsprogression. Cisplatin blev administreret ved 80 mg/m ² På dag 1 og fluoropyrimidin blev administreret som enten capecitabin 1000 mg/m ² Oralt to gange om dagen på dag 1 til 14 eller 5-fluorouracil 800 mg/m ² /dag som en kontinuerlig intravenøs infusionsdage 1 til 5. kemoterapi blev administreret i seks 21-dages cyklusser. Median varighed af trastuzumab -behandling var 21 uger; Median antal trastuzumab -infusioner, der blev administreret, var otte.

Tabel 5 Undersøgelse 7: Forekomst af patienter af bivirkninger af alle kvaliteter (forekomst ≥ 5% mellem våben) eller grad 3/4 (forekomst> 1% mellem arme) og højere forekomst i trastuzumab-arm

De følgende underafsnit giver yderligere detaljer vedrørende bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med adjuvans brystkræft, metastatisk brystkræftmetastatisk gastrisk kræft eller efter markedsføringserfaring.

Kardiomyopati

Seriel måling af hjertefunktion (LVEF) blev opnået i kliniske forsøg i adjuvansbehandlingen af ​​brystkræft. I undersøgelse 3 var medianvarigheden af ​​opfølgningen 12,6 måneder (NULL,4 måneder i observationsarmen; 12,6 måneder i den 1-årige trastuzumab-arm); og i undersøgelser 1 og 2 7,9 år i ACT ARM 8,3 år i den AC-Th-arm. I undersøgelser 1 og 2 6% af alle randomiserede patienter med evaluering efter ACF var ikke tilladt at indlede trastuzumab efter afslutningen af ​​AC-kemoterapi på grund af hjerte-dysfunktion (LVEF

Tabel 6* Per-patient Forekomst af ny begyndelse af myokardie-dysfunktion (ved LVEF) undersøgelser 1 2 3 og 4

Figur 1: Undersøgelser 1 og 2: Kumulativ forekomst af tid til første LVEF -tilbagegang på ≥ 10 procentpoint fra baseline og til under 50% med døden som en konkurrerende risikobegivenhed

Tid 0 er påbegyndelse af paclitaxel eller trastuzumab paclitaxel -terapi.

Figur 2: Undersøgelse 3: Kumulativ forekomst af tid til første LVEF -tilbagegang på ≥ 10 procentpoint fra baseline og til under 50% med døden som en konkurrerende risikobegivenhed

Tid 0 er datoen for randomisering.

Figur 3: Undersøgelse 4: Kumulativ forekomst af tid til første LVEF -tilbagegang på ≥10 procentpoint fra baseline og til under 50% med døden som en konkurrerende risikobegivenhed

Tid 0 er datoen for randomisering.

Forekomsten af ​​behandling fremkommende kongestiv hjertesvigt blandt patienter i de metastatiske brystkræftforsøg blev klassificeret for sværhedsgrad ved anvendelse af New York Heart Association Classification System (I - IV, hvor IV er det mest alvorlige niveau af hjertesvigt) (se tabel 2). I de metastatiske brystkræftforsøg var sandsynligheden for hjertedysfunktion højest hos patienter, der modtog trastuzumab samtidigt med anthracycliner.

I undersøgelse 7 5,0% af patienterne i trastuzumab plus kemoterapiarm sammenlignet med 1,1% af patienterne i kemoterapi alene havde ARM LVEF -værdi under 50% med et ≥ 10% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier.

Infusionsreaktioner

Under den første infusion med trastuzumab var de symptomer, der oftest blev rapporteret, kulderystelser og feber, der forekom hos ca. 40% af patienterne i kliniske forsøg. Symptomer blev behandlet med acetaminophen diphenhydramin og meperidin (med eller uden reduktion i hastigheden af ​​trastuzumab -infusion); Permanent seponering af trastuzumab til infusionsreaktioner var påkrævet i <1% of patients. OTher signs og/or symptoms may include kvalme vomiting pain (in some cases at tumor sites) rigors hovedpine dizziness dyspnea Hypotension elevated blood pressure udslæt og asThenia. Infusion reactions occurred in 21% og 35% of patients og were severe in 1.4% og 9% of patients on second or subsequent trastuzumab infusions administered as monoTherapy or in combination wiTh Kemoterapi respectively. In The post-marketing setting severe infusion reactions including hypersensitivity anaphylaxis og angioedema have been reported.

Anæmi

I randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med den samlede forekomst af anæmi (30% mod 21% [undersøgelse 5]) af udvalgte NCI-CTC grad 2 til 5 anæmi (NULL,3% mod 6,7% [undersøgelse 1]) og af anæmi, der krævede transfusioner (NULL,1% mod 0 patienter [undersøgelse 2]) blev forøget i patienter, der modtog trastuzumab og kemoterapi sammenlignet med de modtagne kemohave. Efter administration af trastuzumab som et enkelt middel (undersøgelse 6) var forekomsten af ​​NCI-CTC grad 3 anæmi <1%. In Studere 7 (metastatic gastric kræft) on The trastuzumab containing arm as compared to The Kemoterapi alone arm The overall incidence of Anæmi was 28% compared to 21% og of NCI-CTC Grade 3/4 Anæmi was 12.2% compared to 10.3%.

Neutropeni

I randomiserede kontrollerede kliniske forsøg i adjuvansen indstiller forekomsten af ​​udvalgte NCI-CTC grad 4 til 5 neutropeni (NULL,7% mod 0,8% [undersøgelse 2]) og af valgt grad 2 til 5 neutropeni (NULL,4% Vs. 4,3% [undersøgelse 1]) blev forøget hos patienter, der fik trastuzumab og kemoterapi sammenlignet med dem, der modtog kemoterapi alene. I et randomiseret kontrolleret forsøg hos patienter med metastatisk brystkræft blev forekomsten af ​​NCI-CTC-grad 3/4 neutropeni (32% mod 22%) og af feberneutropeni (23% mod 17%) også forøget hos patienter, der blev randomiseret til trastuzumab i kombination med myelosuppressiv kemoterapi som sammenlignet med kemoterapi alene. I undersøgelse 7 (metastatisk gastrisk kræft) på trastuzumab indeholdende ARM sammenlignet med kemoterapi alene Arm forekomsten af ​​NCI-CTC grad 3/4 neutropeni var 36,8% sammenlignet med 28,9%; Febrile neutropeni 5,1% sammenlignet med 2,8%.

Infektion

De overordnede infektionshændelser (46% mod 30% [undersøgelse 5]) af udvalgte NCI-CTC grad 2 til 5 infektion/feber neutropeni (NULL,3% mod 13,4% [undersøgelse 1]) og af udvalgt grad 3 til 5 infektion/febril neutropeni (NULL,9% mod 1,4% [undersøgelse 2]) blev højere hos patienter, der fik trastuzumaMe og kemoterapi (NULL,9% modcenter. Det mest almindelige infektionssted i adjuvansindstillingen involverede den øvre luftvejshud og urinvej.

I undersøgelse 4 var den samlede forekomst af infektion højere med tilsætning af trastuzumab til AC-T, men ikke til TCH [44% (AC-TH) 37% (TCH) 38% (ACT)]. Forekomsterne af NCI-CTC grad 3 til 4 infektion var ens [25% (AC-TH) 21% (TCH) 23% (AC-T)] på tværs af de tre arme.

I et randomiseret kontrolleret forsøg i behandling af metastatisk brystkræft var den rapporterede forekomst af febrileutropeni højere (23% mod 17%) hos patienter, der fik trastuzumab i kombination med myelosuppressiv kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene.

Pulmonal toksicitet

Adjuvans brystkræft

Among women receiving adjuvant therapy for breast cancer the incidence of selected NCI-CTC Grade 2 to 5 pulmonary toxicity (14.3% vs. 5.4% [Study 1]) and of selected NCI-CTC Grade 3 to 5 pulmonary toxicity and spontaneous reported Grade 2 dyspnea (3.4% vs. 0.9% [Study 2]) was higher in patients receiving trastuzumab and chemotherapy compared with kemoterapi alene. Den mest almindelige lungetoksicitet var dyspnø (NCI-CTC grad 2 til 5: 11,8% mod 4,6% [undersøgelse 1]; NCI-CTC grad 2 til 5: 2,4% mod 0,2% [undersøgelse 2]).

Pneumonitis/lungeinfiltrater forekom hos 0,7% af patienterne, der fik trastuzumab sammenlignet med 0,3% af dem, der modtog kemoterapi alene. Fatal respirationssvigt forekom hos 3 patienter, der fik trastuzumab en som en komponent i flerorgan-systemfejl sammenlignet med 1 patient, der modtog kemoterapi alene.

I undersøgelse 3 var der 4 tilfælde af interstitiel pneumonitis i det etårige trastuzumab-behandlingsarm sammenlignet med ingen i observationsarmen ved en median opfølgningsvarighed på 12,6 måneder.

Metastatisk brystkræft

Blandt kvinder, der modtog trastuzumab til behandling af metastatisk brystkræft, blev forekomsten af ​​lungetoksicitet også forøget. Der er rapporteret om pulmonale bivirkninger i oplevelsen efter markedsføring som en del af symptomkomplekset for infusionsreaktioner. Pulmonale begivenheder inkluderer bronchospasme hypoxia dyspnø Pulmonal infiltrerer pleurale effusioner Ikke-kardiogene lungeødem og akut respiratorisk nød syndrom. For en detaljeret beskrivelse se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Trombose/emboli

I 4 randomiserede kontrollerede kliniske forsøg var forekomsten af ​​trombotiske bivirkninger højere hos patienter, der fik trastuzumab og kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene i tre undersøgelser (NULL,6% mod 1,5% [undersøgelse 1] 2,5% og 3,7% mod 2,2% [undersøgelse 4] og 2,1% mod 0% [undersøgelse 5]).

Diarre

Blandt kvinder, der modtager adjuvansbehandling for brystkræft, forekommer forekomsten af ​​NCI-CTC grad 2 til 5 diarré (NULL,7% mod 5,4% [undersøgelse 1]) og af NCI-CTC grad 3 til 5 diarré (NULL,2% mod 0% [undersøgelse 2]) og af grad 1 til 4 diarré (7% mod 1% [undersøgelse 3; 1 år mod trastuzumabs behandling ved 12.6 Månedier til 1 til 1% af 1% mod 1% [Undersøgelse 3 opfølgning]) var højere hos patienter, der fik trastuzumab sammenlignet med kontroller. I undersøgelse 4 var forekomsten af ​​grad 3 til 4 diarré højere [5,7% AC-TH 5,5% TCH mod 3,0% AC-T] og af grad 1 til 4 var højere [51% AC-Th 63% TCH mod 43% AC-T] blandt kvinder, der modtog trastuzumab. Af patienter, der modtager trastuzumab som et enkelt middel til behandling af metastatisk brystkræft 25% oplevet diarré. En øget forekomst af diarré blev observeret hos patienter, der fik trastuzumab i kombination med kemoterapi til behandling af metastatisk brystkræft.

Nyretoksicitet

I undersøgelse 7 (metastatisk gastrisk kræft) på den trastuzumab-holdige arm sammenlignet med kemoterapi alene-bevilgning af forekomsten af ​​nedsat nyrefunktion var 18% sammenlignet med 14,5%. Alvorlig (grad 3/4) nyresvigt var 2,7% på den trastuzumabholdige arm sammenlignet med 1,7% på kun kemoterapi-armen. Brugerskonkurrence for nyreinsufficiens/fiasko var 2% på den trastuzumabholdige arm og 0,3% på kun kemoterapi-armen. I post-markedsføringsindstillingen er sjældne tilfælde af nefrotisk syndrom med patologisk bevis for glomerulopati rapporteret. Tiden til begyndelse varierede fra 4 måneder til cirka 18 måneder fra påbegyndelse af trastuzumab -terapi. Patologiske fund inkluderede membranøs glomerulonephritis fokal glomerulosklerose og fibrillær glomerulonephritis. Komplikationer inkluderede volumenoverbelastning og kongestiv hjertesvigt.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Påvisningen af ​​antistofdannelse er meget afhængig af følsomheden og specificiteten af ​​assayet. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af adskillige faktorer, herunder assaymetodologi Prøvehåndteringstidspunkt for prøveopsamling Samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde sammenligner sammenligning af forekomsten af ​​antistoffer i de undersøgelser, der er beskrevet nedenfor med forekomsten af ​​antistoffer i andre undersøgelser eller til andre trastuzumab -produkter, være vildledende.

Blandt 903 kvinder med metastatisk brystkræft humant anti-human antistof (haha) til trastuzumab blev påvist hos en patient under anvendelse af et enzymelinket immunosorbentassay (ELISA). Denne patient oplevede ikke en allergisk reaktion. Prøver til vurdering af haha ​​blev ikke indsamlet i undersøgelser af adjuvans brystkræft.

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af trastuzumab efter godkendelse af trastuzumab. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

• Infusionsreaktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Oligohydramnios eller oligohydramnios -sekvens inklusive lungehypoplasi -skelettet abnormiteter og neonatal død [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Glomerulopati [se Kliniske forsøg oplever
• Immuntrombocytopeni
• Tumorlysissyndrom (TLS): Tilfælde af mulige TLS er rapporteret hos patienter behandlet med trastuzumab -produkter. Patienter med signifikant tumorbelastning (f.eks. Voluminøse metastaser) kan have en højere risiko. Patienter kunne præsentere med hyperuricæmi hyperphosphatemia og akut nyresvigt, hvilket kan repræsentere mulige TLS. Udbydere bør overveje yderligere overvågning og/eller behandling som klinisk angivet.

Lægemiddelinteraktioner for Trazimera

Patienter, der modtager anthracyclin efter at have stoppet trastuzumab -produkter, kan have en øget risiko for hjerte -dysfunktion på grund af trastuzumabs lange udvaskningsperiode baseret på befolkning PK -analyse [Se Klinisk farmakologi ]. If possible physicians should avoid anThracycline-based Therapy for up to 7 monThs after stopping trastuzumab products. If anThracyclines are used The patient's cardiac function should be monitored carefully.

Advarsler for Trazimera

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Trazimera

Kardiomyopati

Trastuzumab -produkter kan forårsage venstre ventrikulær hjertedysfunktionsarytmier hypertension deaktivering af hjertefejl Kardiomyopati og hjertedød [Se Boksadvarsel ]. Trastuzumab products can also cause asymptomatic decline in left ventricular ejection fraction (Lvef).

Der er en stigning på 4 til 6 gange i forekomsten af ​​symptomatisk myokardial dysfunktion blandt patienter, der får trastuzumab -produkter som et enkelt middel eller i kombinationsterapi sammenlignet med dem, der ikke modtager trastuzumab -produkter. Den højeste absolutte forekomst opstår, når et trastuzumab -produkt administreres med en anthracyclin.

Tilbageholde trazimera for ≥ 16% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier eller en LVEF-værdi under institutionelle grænser for normale og ≥ 10% absolut fald i LVEF fra forbehandlingsværdier [se Dosering og administration ]. The safety of continuation or resumption of Søge in patients wiTh trastuzumab product-induced left ventricular cardiac dysfunction has not been studied.

Patienter, der modtager anthracyclin efter stop af Trazimera, kan også have en øget risiko for hjerte -dysfunktion [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Hjerte Monitoring

Foretag grundig hjertevurdering inklusive historie fysisk undersøgelse og bestemmelse af LVEF med ekkokardiogram eller muga -scanning. Følgende tidsplan anbefales:

• Baseline LVEF -måling umiddelbart før påbegyndelse af Trazimera
• Lvef measurements every 3 monThs during og upon completion of Søge
• Gentag LVEF -måling med 4 ugers intervaller, hvis Trazimera tilbageholdes for betydelig venstre ventrikulær hjertedysfunktion [se Dosering og administration ]
• Lvef measurements every 6 monThs for at least 2 years follaving completion of Søge as a component of adjuvant Therapy.

I undersøgelse 1 15% (158/1031) af patienter afbrød trastuzumab på grund af klinisk bevis for myokardie-dysfunktion eller signifikant fald i LVEF efter en median opfølgningsvarighed på 8,7 år i AC-TH (anthracyclin cyclophosphamid paclitaxel og trastuzumab) arm. I undersøgelse 3 (et år trastuzumab-behandling) var antallet af patienter, der afbrød trastuzumab på grund af hjerte-toksicitet ved 12,6 måneders median varighed af opfølgningen 2,6% (44/1678). I undersøgelse 4 i alt 2,9% (31/1056) af patienter i TCH (docetaxel carboplatin trastuzumab) arm (NULL,5% i kemoterapifasen og 1,4% i monoterapipasen) og 5,7% (61/1068) af patienterne i AC-TH-armen (NULL,5% i kemoterapipasen og 4,2% i den monterapy fase) afmonterede efterhånden Hjerttoksicitet.

Blandt 64 patienter, der modtog adjuvans kemoterapi (undersøgelser 1 og 2), der udviklede kongestiv hjertesvigt (CHF), døde en patient af kardiomyopati, som en patient pludselig døde uden dokumenteret etiologi, og 33 patienter modtog hjertemedicin ved sidste opfølgning. Cirka 24% af de overlevende patienter havde bedring til en normal LVEF (defineret som ≥50%) og ingen symptomer på fortsat medicinsk behandling på tidspunktet for sidste opfølgning. Forekomst af kongestiv hjertesvigt er vist i tabel 1.. Sikkerheden ved fortsættelse eller genoptagelse af Trazimera hos patienter med trastuzumab-produktinduceret venstre ventrikulær hjertedysfunktion er ikke undersøgt.

Tabel 1 Forekomst af kongestiv hjertesvigt i adjuvans brystkræftundersøgelser

I undersøgelse 3 (et års trastuzumab-behandling) ved en median opfølgningsvarighed på 8 år forekomsten af ​​svær CHF (NYHA III

Tabel 2 Forekomst af hjerte -dysfunktion* I metastatiske brystkræftundersøgelser

I undersøgelse 4 var forekomsten af ​​NCI-CTC grad 3/4 hjerte iskæmi/infarkt højere i trastuzumab indeholdende regimer (AC-TH: 0,3% (3/1068) og TCH: 0,2% (2/1056)) sammenlignet med ingen i AC-T.

Infusionsreaktioner

Infusionsreaktioner består af et symptomkompleks, der er kendetegnet ved feber og kulderystelser, og lejlighedsvis omfattede kvalme opkastning af smerter (i nogle tilfælde på tumorsteder) Hovedpine svimmelhed Dyspnø Hypotension udslæt og astheni [se Bivirkninger ].

I efter markedsføringsrapporter er der rapporteret om alvorlige og dødelige infusionsreaktioner. Alvorlige reaktioner, der inkluderer bronchospasme -anafylakse angioødemhypoxi og alvorlig hypotension, blev normalt rapporteret under eller umiddelbart efter den indledende infusion. Imidlertid var indtræden og klinisk forløb variabel inklusive progressiv forværring af den første forbedring efterfulgt af klinisk forringelse eller forsinkede begivenheder efter infusion med hurtig klinisk forringelse. For dødelige begivenheder forekom død inden for få timer til dage efter en alvorlig infusionsreaktion.

Interrupt Trazimera -infusion hos alle patienter, der oplever dyspnø, klinisk signifikant hypotension og indgriben af ​​medicinsk terapi indgivet (som kan omfatte epinephrin kortikosteroider diphenhydramin bronchodilatorer og ilt). Patienter skal evalueres og overvåges omhyggeligt, indtil de er fuldstændig opløsning af tegn og symptomer. Permanent seponering bør overvejes stærkt hos alle patienter med alvorlige infusionsreaktioner.

Der er ingen data om den mest passende metode til identifikation af patienter, der sikkert kan trækkes tilbage med trastuzumab -produkter efter at have oplevet en alvorlig infusionsreaktion. Før genoptagelse af trastuzumab-infusion blev størstedelen af ​​patienterne, der oplevede en alvorlig infusionsreaktion, førmedikeret med antihistaminer og/eller kortikosteroider. Mens nogle patienter tolererede trastuzumab-infusioner, havde andre tilbagevendende alvorlige infusionsreaktioner på trods af pre-medicin.

Embryo-føtal toksicitet

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios og oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities og neonatal deaTh.

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale inden indledningen af ​​Trazimera. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktionspotentiale om, at eksponering for Trazimera under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen kan resultere i føtal skade. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af Trazimera [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Pulmonal toksicitet

Trastuzumab product use can result in serious og fatal pulmonary toxicity. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltrates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency og hypoxia acute Luftvejssyndrom og pulmonary fibrosis. Such events can occur as sequelae of infusion reactions [se Infusionsreaktioner ]. Patienter wiTh symptomatic intrinsic lung disease or wiTh extensive tumor involvement of The lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Forværring af kemoterapi-induceret neutropeni

I randomiserede kontrollerede kliniske forsøg var de per-patient-forekomster af NCI-CTC grad 3 til 4 neutropeni og af feberneutropeni højere hos patienter, der fik trastuzumab i kombination med myelosuppressiv kemoterapi sammenlignet med dem, der modtog kemoterapi alene. Forekomsten af ​​septisk død var den samme blandt patienter, der modtog trastuzumab og dem, der ikke [ser Bivirkninger ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Trastuzumab products have not been tested for carcinogenic potential.

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagen aktivitet, når trastuzumab blev testet i standard Ames -bakterielle og humane perifere blodlymfocytmutagenicitetsassays i koncentrationer på op til 5000 mcg/ml. I en forgæves Micronucleus -assay Intet bevis for kromosomal skade på museknoglemarvsceller blev observeret efter bolus intravenøse doser på op til 118 mg/kg trastuzumab.

En fertilitetsundersøgelse blev udført i kvindelige cynomolgus -aber i doser op til 25 gange den ugentlige anbefalede humane dosis på 2 mg/kg trastuzumab og har ikke afsløret noget bevis for nedsat fertilitet som målt ved menstruationscyklusvarighed og kvindelige kønshormonniveauer.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios og of oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities og neonatal deaTh (see Data ). Apprise patienten for de potentielle risici for et foster. Der er kliniske overvejelser, hvis et trastuzumab -produkt bruges i en gravid kvinde, eller hvis en patient bliver gravid inden for 7 måneder efter den sidste dosis af et trastuzumab -produkt (se Kliniske overvejelser ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Overvåg kvinder, der modtog Trazimera under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen for oligohydramnios. Hvis oligohydramnios forekommer, skal du udføre føtaltest, der er passende til svangerskabsalder og i overensstemmelse med samfundets standarder for pleje.

Data

Menneskelige data

I efter markedsføringsrapporter resulterede brugen af ​​trastuzumab under graviditet i tilfælde af oligohydramnios og oligohydramnios-sekvens, der manifesterer sig i fosteret som lungehypoplasi-skelet-abnormiteter og neonatal død. Disse sagsrapporter beskrev oligohydramnios hos gravide kvinder, der modtog trastuzumab enten alene eller i kombination med kemoterapi. I nogle tilfælde steg, at amniotisk væskeindeks steg, efter at trastuzumab blev stoppet. I et tilfælde blev trastuzumab -terapi genoptaget, efter at fostervandsindeks blev forbedret, og oligohydramnios gentog sig.

Dyredata

I undersøgelser, hvor trastuzumab blev administreret til gravide cynomolgus -aber i perioden med organogenese ved doser op til 25 mg/kg givet to gange ugentligt (op til 25 gange de anbefalede ugentlige humane dosis på 2 mg/kg) trastuzumab krydsede placenten barriere i løbet af de tidlige (bevægerdage 20 til 50) og sene (GESTATION DAYS 120 til 150) PHASE PHASES PLACATALE HARRIER. De resulterende koncentrationer af trastuzumab i føtal serum og fostervandsvæske var henholdsvis ca. 33% og 25% af dem, der var til stede i moderens serum, men var ikke forbundet med ugunstige udviklingseffekter.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​trastuzumab -produkter i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Publicerede data antyder, at human IgG er til stede i human mælk, men kommer ikke ind i den nyfødte og spædbarnscirkulation i betydelige mængder. Trastuzumab var til stede i mælken med ammende cynomolgus -aber, men ikke forbundet med neonatal toksicitet (se Data ). Consider The developmental og healTh benefits of breastfeeding along wiTh The moTher's clinical need for Søge treatment og any potential adverse effects on The breastfed child from Søge or from The underlying maternal condition. This consideration should also take into account The trastuzumab product wash out period of 7 monThs [se   Klinisk farmakologi ]

Data

I amning af cynomolgus-aber var trastuzumab til stede i modermælk med ca. 0,3% af mødre-serumkoncentrationer efter præ- (begyndende drægtighed dag 120) og post-partum (gennem post-partum dag 28) doser af 25 mg/kg administreret to gange ugentligt (25 gange den anbefalede ugentlige humane dosis på 2 mg/kg af trastuzumab-produkter). Spædbarnsaber med detekterbare serumniveauer af trastuzumab udviste ingen bivirkninger på vækst eller udvikling fra fødslen til 1 måned.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus for kvinder med reproduktivt potentiale inden indledningen af ​​Trazimera.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment wiTh Søge og for 7 monThs follaving The last dose of Søge [se Graviditet og Klinisk farmakologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​trastuzumab -produkter hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in The adjuvant treatment og 133 in metastatic breast kræft treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in boTh Those receiving treatment for metastatic disease in Studies 5 og 6 or adjuvant Therapy in Studies 1 og 2. Limitations in data collection og differences in study design of The 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast kræft preclude a determination of wheTher The toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine wheTher The efficacy improvements (ORR TTP OS DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from That observed in patients <65 years of age for metastatic disease og adjuvant treatment.

I undersøgelse 7 (metastatisk gastrisk kræft) af de 294 patienter, der blev behandlet med trastuzumab 108 (37%), var 65 år eller ældre, mens 13 (NULL,4%) var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet.

Overdoseringsoplysninger til Trazimera

Der er ingen erfaring med overdosering i humane kliniske forsøg. Enkelt doser højere end 8 mg/kg er ikke testet.

Kontraindikationer for Trazimera

Ingen.

Klinisk farmakologi for Trazimera

Handlingsmekanisme

HER2 (eller C-ERBB2) proto-oncogen koder for et transmembranreceptorprotein på 185 kDa, hvilket er strukturelt relateret til den epidermale vækstfaktorreceptor. Trastuzumab -produkter er vist i begge In vitro Assays og hos dyr for at hæmme spredning af humane tumorceller, der overudtrykker HER2.

Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro Trastuzumab-produktmedieret ADCC har vist sig at fortrinsvis udøves på HER2 overudtrykkende kræftceller sammenlignet med kræftceller, der ikke overudtrykker HER2.

Farmakodynamik

Hjerte Electrophysiology

Virkningerne af trastuzumab på elektrokardiografiske (EKG) endepunkter inklusive QTC -intervalvarighed blev evalueret hos patienter med HER2 -positive faste tumorer. Trastuzumab havde ingen klinisk relevant effekt på QTC -intervallens varighed, og der var ingen åbenbar sammenhæng mellem serum trastuzumab -koncentrationer og ændring i QTCF -intervallens varighed hos patienter med HER2 -positive faste tumorer.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​trastuzumab blev evalueret i en samlet population af farmakokinetisk (PK) modelanalyse af 1582 personer med primært brystkræft og metastatisk gastrisk kræft (MGC), der modtog intravenøs trastuzumab. Den samlede trastuzumab-afstand øges med faldende koncentrationer på grund af parallelle lineære og ikke-lineære eliminationsveje.

Selvom den gennemsnitlige eksponering for trastuzumab var højere efter den første cyklus hos brystkræftpatienter, der modtog den tre ugers tidsplan sammenlignet med den ugentlige tidsplan for trastuzumab, var den gennemsnitlige steady-state-eksponering i det væsentlige den samme i begge doseringer. Den gennemsnitlige eksponering for trastuzumab efter den første cyklus og i stabil tilstand såvel som tiden til stabil tilstand var højere hos brystkræftpatienter sammenlignet med MGC -patienter i den samme dosering; Årsagen til denne eksponeringsforskel er imidlertid ukendt. Yderligere forudsagte trastuzumab -eksponering og PK -parametre efter den første trastuzumab -cyklus og ved stabil eksponering er beskrevet i henholdsvis tabel 7 og 8.

Befolkning PK-baserede simuleringer indikerer, at efter seponering af trastuzumab-koncentrationer i mindst 95% af brystkræftpatienter og MGC-patenter vil falde til ca. 3% af befolkningen forudsagde stabil tilstand truget serumkoncentration (ca. 97% udvaskning) med 7 måneder [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Tabel 7 Befolkning forudsagde cyklus 1 pk eksponeringer (median med 5 ^Th til 95 ^Th Procentiler) hos brystkræft og MGC -patienter

Tabel 8 Befolkning forudsagde stabil tilstand PK -eksponeringer (median med 5 ^Th til 95 ^Th Procentiler) hos brystkræft og MGC -patienter

Specifikke populationer

Baseret på en population af farmakokinetisk analyse blev der ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​trastuzumab baseret på alder ( <65 (n = 1294); ≥65 (n = 288)) race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) og renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133)). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients wiTh severe renal impairment endstage renal disease wiTh or wiThout hemodialysis or hepatic impairment are unknown.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Der har ikke været nogen formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med trastuzumab -produkter hos mennesker. Klinisk signifikante interaktioner mellem trastuzumab og samtidig medicin anvendt i kliniske forsøg er ikke observeret.

Paclitaxel og doxorubicin

Koncentrationer af paclitaxel og doxorubicin og deres vigtigste metabolitter (dvs. 6-a hydroxyl-paclitaxel [POH] og doxorubicinol [DOL] blev ikke ændret i nærvær af trastuzumab, når de blev anvendt som kombinationsterapi i kliniske forsøg. Trastuzumab -koncentrationer blev ikke ændret som en del af denne kombinationsterapi.

Docetaxel og carboplatin

Når trastuzumab blev administreret i kombination med docetaxel eller carboplatin, blev hverken plasmakoncentrationerne af docetaxel eller carboplatin eller plasmakoncentrationerne af trastuzumab ændret.

Cisplatin og CAPECITABINE

I en lægemiddelinteraktion, der blev udført hos patienter i undersøgelse 7, blev farmakokinetikken af ​​cisplatin capecitabin og deres metabolitter ikke ændret, når de blev administreret i kombination med trastuzumab.

Kliniske studier

Adjuvans brystkræft

The safety and efficacy of trastuzumab in women receiving adjuvant chemotherapy for HER2 overexpressing breast cancer were evaluated in an integrated analysis of two randomized open-label clinical trials (Studies 1 and 2) with a total of 4063 women at the protocol-specified final overall survival analysis a third randomized open-label clinical trial (Study 3) with a total of 3386 women at definitive Disease-Free Overlevelsesanalyse for en årlig trastuzumab-behandling versus observation og et fjerde randomiseret åbent klinisk forsøg med i alt 3222 patienter (undersøgelse 4).

Undersøgelser 1 og 2

I undersøgelser 1 og 2 blev der krævet brysttumorprøver for at vise HER2 -overekspression (3 ved IHC) eller genforstærkning (ved fisk). HER2 -test blev verificeret af et centralt laboratorium forud for randomisering (undersøgelse 2) eller blev pålagt at blive udført på et referencelaboratorium (undersøgelse 1). Patienter med en historie med aktiv hjertesygdom baseret på symptomer unormale elektrokardiografiske radiologiske eller venstre ventrikulære ejektionsfraktionsfund eller ukontrolleret hypertension (diastolisk> 100 mm Hg eller systolisk> 200 mm Hg) var ikke berettigede.

Patienter blev randomiseret (1: 1) for at modtage doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af paclitaxel (AC → paclitaxel) alene eller paclitaxel plus trastuzumab (AC → paclitaxel trastuzumab). I begge forsøg modtog patienter fire 21-dages cyklusser af doxorubicin 60 mg/m ² og cyclophosphamide 600 mg/m ² . Paclitaxel blev administreret enten ugentligt (80 mg/m ² ) eller hver 3. uge (175 mg/m ² ) i i alt 12 uger i undersøgelse 1; Paclitaxel blev kun administreret ved den ugentlige tidsplan i undersøgelse 2. trastuzumab blev administreret til 4 mg/kg på dagen for indledningsdagen for paclitaxel og derefter ved en dosis på 2 mg/kg ugentligt i i alt 52 uger. Trastuzumab -behandling blev permanent afbrudt hos patienter, der udviklede Kongestiv hjertesvigt eller vedvarende/tilbagevendende LVEF -tilbagegang [se Dosering og administration ] Strålebehandling Hvis administreret blev initieret efter afslutningen af ​​kemoterapi. Patienter med ER- og/eller PR -tumorer modtog hormonbehandling. Det primære slutpunkt for den kombinerede effektivitetsanalyse var sygdomsfri overlevelse (DFS) defineret som tiden fra randomisering til tilbagefald forekomst af kontralateral brystkræft anden anden primær kræft eller død. Det sekundære slutpunkt var samlet overlevelse (OS).

I alt 3752 patienter blev inkluderet i den fælles effektivitetsanalyse af det primære endepunkt for DFS efter en median opfølgning på 2,0 år i AC → Paclitaxel trastuzumab-armen. Den forudplanlagte sidste OS-analyse fra den fælles analyse omfattede 4063 patienter og blev udført, når 707 dødsfald var sket efter en median opfølgning på 8,3 år i AC → paclitaxel trastuzumab-armen. Dataene fra både arme i undersøgelse 1 og to af de tre undersøgelsesarme i undersøgelse 2 blev samlet til effektivitetsanalyser. Patienterne inkluderet i den primære DFS -analyse havde en medianalder på 49 år (område 22 til 80 år; 6%> 65 år) 84% var hvide 7% sorte 4% latinamerikanske og 4% asiatiske/stillehavsøer. Sygdomskarakteristika inkluderede 90% infiltrerende ductal histologi 38% T1 91% nodal involvering 27% mellemprodukt og 66% høj kvalitet patologi og 53% ER og/eller PR -tumorer. Lignende demografiske og baseline-egenskaber blev rapporteret for den evaluerede effektivitet efter 8,3 års medianopfølgning i AC → Paclitaxel Trastuzumab-armen.

Undersøgelse 3

I undersøgelse blev der krævet brysttumorprøver for at vise HER2 -overekspression (3 ved IHC) eller genforstærkning (ved fisk) som bestemt på et centralt laboratorium. Patienter med knude-negativ sygdom blev påkrævet at have ≥ T1C primær tumor. Patienter med en historie med kongestiv hjertesvigt eller LVEF <55% uncontrolled arrhythmias angina requiring medication clinically significant valvular heart disease evidence of transmural infarction on ECG poorly controlled hypertension (systolic> 180 mm Hg eller diastolisk> 100 mm Hg) var ikke berettigede.

Undersøgelse 3 was designed to compare one og two years of Three-weekly trastuzumab treatment versus observation in patients wiTh Her2 positive EBC follaving surgery established Kemoterapi og Strålebehandling (hvis relevant). Patienter blev randomiseret (1: 1: 1) efter afslutningen af ​​en definitiv kirurgi og mindst fire cyklusser af kemoterapi for ikke at modtage nogen yderligere behandling eller et års trastuzumab -behandling eller to års trastuzumab -behandling. Patienter, der gennemgik en lumpektomi, havde også afsluttet standard strålebehandling. Patienter med ER- og/eller PGR -sygdom modtog systemisk adjuvanshormonbehandling efter efterforskningsrevision. Trastuzumab blev administreret med en initial dosis på 8 mg/kg efterfulgt af efterfølgende doser på 6 mg/kg en gang hver tredje uge. Det vigtigste resultatmål var sygdomsfri overlevelse (DFS) defineret som i undersøgelser 1 og 2.

En protokolspecificeret interimseffektivitetsanalyse, der sammenlignede et års trastuzumab-behandling med observation, blev udført ved en median opfølgningsvarighed på 12,6 måneder i trastuzumab-armen og dannede grundlaget for de definitive DFS-resultater fra denne undersøgelse. Blandt de 3386 patienter, der blev randomiseret til observationen (n = 1693) og trastuzumab et år (n = 1693) behandlingsarme, var medianalderen 49 år (område 21 til 80) 83% var kaukasiske og 13% var asiatiske. Sygdomskarakteristika: 94% infiltrerende ductal carcinoma 50% ER og/eller PGR 57% knudepositiv 32% knudepunkt negativ og hos 11% af patienterne kunne nodal status ikke vurderes på grund af tidligere neo-adjuvans kemoterapi. Seksoghalvfjerds procent (1055/1098) af patienter med knudepunkt-negativ sygdom havde højrisikofunktioner: Blandt de 1098 patienter med knudepunkt-negativ sygdom var 49% (543) ER-og PGR− og 47% (512) var ER og/eller PGR og havde mindst en af ​​følgende højrisikafunktioner: patologiske tumorstørrelse på over 2 cm grad 2 til 3 eller alder <35 years. Prior to rogomization 94% of patients had received anThracycline-based Kemoterapi regimens.

Efter de definitive DFS-resultater blev resultaterne af observation med et års trastuzumab-behandling afsløret en prospektivt planlagt analyse, der omfattede sammenligning af et år mod to års trastuzumab-behandling ved en median opfølgningsvarighed på 8 år blev udført. Baseret på denne analyse, der udvidede trastuzumab-behandling i en varighed på to år, viste ikke yderligere fordel i forhold til behandling i et år [fareforhold på to år trastuzumab versus et års trastuzumab-behandling i intentionen til behandling (ITT) population for sygdomsfri overlevelse (DFS) = 0,99 (95% CI: 0,87 1,13) pValue = 0,90 og samlet overlevelse (OS) = 0,98 (95% CI: 0,87 1,13) pValue = 0,90 og samlet overlevelse (OS) = 0,98 (NULL,83 1,15); p-værdi = 0,78].

Undersøgelse 4

I undersøgelse blev der krævet brysttumorprøver for at vise HER2 -genamplifikation (kun fisk) som bestemt på et centralt laboratorium. Patienter blev forpligtet til at have enten knudepositiv sygdom eller knudepunkt-negativ sygdom med mindst en af ​​følgende højrisikofunktioner: ER/PR-negativ tumorstørrelse> 2 cm alder <35 years or histologic and/or nuclear Grade 2 or 3. Patients with a history of CHF myocardial infarction Grade 3 or 4 cardiac arrhythmia angina requiring medication clinically significant valvular heart disease poorly controlled hypertension (diastolic> 100 mm Hg) Enhver T4 eller N2 eller kendt N3- eller M1 -brystkræft var ikke berettiget.

Patienter blev randomiseret (1: 1: 1) for at modtage doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel (AC-T) doxorubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel plus trastuzumab (AC-TH) eller docetaxel og carboplatin plus trastuzumab (TCH). I både ac-t og ac-th armene doxorubicin 60 mg/m ² og cyclophosphamide 600 mg/m ² blev administreret hver 3. uge i fire cyklusser; docetaxel 100 mg/m ² blev administreret hver 3. uge i fire cyklusser. I TCH ARM Docetaxel 75 mg/m ² og carboplatin (at a target AUC of 6 mg/mL/min as a 30- to 60-minute infusion) were administered every 3 weeks for six cycles. Trastuzumab was administered weekly (initial dose of 4 mg/kg follaved by weekly dose of 2 mg/kg) concurrently wiTh eiTher T or TC og Then every 3 weeks (6 mg/kg) as monoTherapy for a total of 52 weeks. Strålebehandling if administered was initiated after completion of Kemoterapi. Patienter wiTh ER+ og/or PR+ tumors received hormonal Therapy. Disease-Free Survival (DFS) was The main outcome measure.

Blandt de 3222 patienter, der randomiserede medianalderen, var 49 (område 22 til 74 år; 6% ≥ 65 år). Sygdomskarakteristika inkluderede 54% ER og/eller PR og 71% knudepositive. Før randomisering gennemgik alle patienter primær kirurgi for brystkræft.

Resultaterne for DFS for den integrerede analyse af undersøgelser 1 og 2 undersøgelse 3 og undersøgelse 4 og OS-resultater for den integrerede analyse af undersøgelser 1 og 2 og undersøgelse 3 er præsenteret i tabel 9. For undersøgelser 1 og 2 varer varigheden af ​​DFS efter en median opfølgning på 2,0 år i AC → TH-armen vist i figur 4 og varigheden af ​​OS efter en medianopfølgning af 8,3 år i AC → TH-armen er vist i figur 5. Undersøgelse 4 er præsenteret i figur 6. På tværs af alle fire undersøgelser på tidspunktet for en definitiv DFS -analyse var der utilstrækkeligt antal patienter inden for hver af de følgende undergrupper til at bestemme, om behandlingseffekten var forskellig fra den samlede patientpopulatio N: patienter med lavtumorpatienter inden for specifikke etniske/racemæssige undergrupper (sort spansk asiatiske/pacificer -usændspatienter) og patienter> 65 år af alderen. For undersøgelser 1 og 2 var OS -fareforholdet 0,64 (95% CI: 0,55 0,74). Ved 8,3 års medianopfølgning [AC → TH] blev overlevelsesraten estimeret til at være 86,9% i AC → TH-armen og 79,4% i AC → T-armen. Den endelige OS -analyse er resultatet af undersøgelser 1 og 2 indikerer, at OS -fordel ved aldershormonreceptorstatusantal for positive lymfeknuder tumorstørrelse og klasse og kirurgi/strålebehandling var i overensstemmelse med behandlingseffekten i den samlede population. Hos patienter ≤ 50 år (n = 2197) var OS -fareforholdet 0,65 (95% CI: 0,52 0,81) og hos patienter> 50 år (n = 1866) var OS -fareforholdet 0,63 (95% CI: 0,51 0,78). I undergruppen af ​​patienter med hormonreceptor-positiv sygdom (ER-positiv og/eller PR-positiv) (n = 2223) var fareforholdet for OS 0,63 (95% CI: 0,51 0,78). I undergruppen af ​​patienter med hormonreceptor-negativ sygdom (ER-negativ og PR-negativ) (n = 1830) var fareforholdet for OS 0,64 (95% CI: 0,52 0,80). I undergruppen af ​​patienter med tumorstørrelse ≤ 2 cm (n = 1604) var fareforholdet for OS 0,52 (95% CI: 0,39 0,71). I undergruppen af ​​patienter med tumorstørrelse> 2 cm (n = 2448) var fareforholdet for OS 0,67 (95% CI: 0,56 0,80).

Tabel 9 Effektivitet er resultatet af adjuvansbehandling af brystkræft (undersøgelser 1 2 undersøgelse 3 og undersøgelse 4)

Figur 4: Varighed af sygdomsfri overlevelse hos patienter med adjuvansbehandling af brystkræft (studier 1 og 2)

Hvor ofte tager du Valtrex

Figur 5: Varighed af samlet overlevelse hos patienter med adjuvansbehandling af brystkræft (studier 1 og 2)

Figur 6: Varighed af sygdomsfri overlevelse hos patienter med adjuvansbehandling af brystkræft (undersøgelse 4)

Undersøgelsesanalyser af DF'er som en funktion af HER2 -overekspression eller genforstærkning blev udført for patienter i undersøgelser 2 og 3, hvor centrale laboratorietestdata var tilgængelige. Resultaterne er vist i tabel 10. Antallet af begivenheder i undersøgelse 2 var lille med undtagelse af IHC 3 /FISH -undergruppen, der udgjorde 81% af dem med data. Definitive konklusioner kan ikke drages med hensyn til effektivitet inden for andre undergrupper på grund af det lille antal begivenheder. Antallet af begivenheder i undersøgelse 3 var tilstrækkeligt til at demonstrere signifikante effekter på DFS i IHC 3 /FISH ukendt og FISH /IHC ukendte undergrupper.

Tabel 10 -behandlingsresultater i undersøgelser 2 og 3 som en funktion af HER2 -overekspression eller forstærkning

Metastatisk brystkræft

Sikkerheden og effektiviteten af ​​trastuzumab til behandling af kvinder med metastatisk brystkræft blev undersøgt i et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg i kombination med kemoterapi (undersøgelse 5 N = 469 patienter) og et åbent klinisk forsøg på et enkelt middel (undersøgelse 6 N = 222 patienter). Begge forsøg studerede patienter med metastatisk brystkræft, hvis tumorer overudtrykker HER2 -proteinet. Patienterne var berettigede, hvis de havde 2 eller 3 niveauer af overekspression (baseret på en 0 til 3 skala) ved immunohistokemisk vurdering af tumorvæv udført af et centralt testlaboratorium.

Tidligere ubehandlet metastatisk brystkræft (undersøgelse 5)

Studere 5 was a multicenter rogomized open-label clinical trial conducted in 469 women wiTh metastatic breast kræft who had not been previously treated wiTh Kemoterapi for metastatic disease. Tumor specimens were tested by IHC (Clinical Trial Assay CTA) og scored as 0 1+ 2+ or 3+ wiTh 3+ indicating The strongest positivity. Only patients wiTh 2+ or 3+ positive tumors were eligible (about 33% of Those screened). Patienter were rogomized to receive Kemoterapi alone or in combination wiTh trastuzumab given intravenously as a 4 mg/kg loading dose follaved by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg. For Those who had received prior anThracycline Therapy in The adjuvant setting Kemoterapi consisted of paclitaxel (175 mg/m ² over 3 timer hver 21. dag i mindst seks cyklusser); For alle andre patienter bestod kemoterapi af anthracyclin plus cyclophosphamid (AC: doxorubicin 60 mg/m ² eller epirubicin 75 mg/m ² plus 600 mg/m ² Cyclophosphamid hver 21. dag i seks cyklusser). Femogtres procent af patienterne randomiserede til at modtage kemoterapi alene i denne undersøgelse modtog trastuzumab på tidspunktet for sygdomsprogression som led i en separat udvidelsesundersøgelse.

Baseret på bestemmelsen fra et uafhængigt responsevalueringsudvalg oplevede patienterne randomiseret til trastuzumab og kemoterapi en markant længere median tid til sygdomsprogression en højere samlet responsrate (ORR) og en længere median respons varighed sammenlignet med patienter randomiseret til kemoterapi alene. Patienter, der blev randomiseret til trastuzumab og kemoterapi, havde også en længere median overlevelse (se tabel 11). Disse behandlingseffekter blev observeret både hos patienter, der modtog trastuzumab plus paclitaxel og hos dem, der modtog trastuzumab plus AC; Imidlertid var størrelsen af ​​virkningerne større i paclitaxel -undergruppen.

Tabel 11 Undersøgelse 5: Effektivitet resulterer i førstelinjebehandling for metastatisk brystkræft

Data from Studere 5 suggest That The beneficial treatment effects were largely limited to patients wiTh The highest level of Her2 protein overexpression (3+) (see Table 12).

Tabel 12 -behandlingseffekter i undersøgelse 5 som en funktion af HER2 -overekspression eller amplifikation

Tidligere behandlet metastatisk brystkræft (undersøgelse 6)

Trastuzumab was studied as a single agent in a multicenter open-label single-arm clinical trial (Studere 6) in patients wiTh Her2 overexpressing metastatic breast kræft who had relapsed follaving one or two prior Kemoterapi Regimer til metastatisk sygdom. Of 222 patients enrolled 66% had received prior adjuvant Kemoterapi 68% had received two prior Kemoterapi regimens for metastatic disease og 25% had received prior myeloablative treatment wiTh hematopoietic rescue. Patienter were treated wiTh a loading dose of 4 mg/kg IV follaved by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg IV. The ORR (complete response + partial response) as determined by an independent Response Evaluation Committee was 14% wiTh a 2% complete response rate og a 12% partial response rate. Complete responses were observed only in patients wiTh disease limited to skin og lymph nodes. The overall response rate in patients whose tumors tested as CTA 3+ was 18% while in Those That tested as CTA 2 it was 6%.

Metastatisk gastrisk kræft

Sikkerheden og effektiviteten af ​​trastuzumab i kombination med cisplatin og en fluoropyrimidin (capecitabin eller 5-fluorouracil) blev undersøgt hos patienter, der tidligere var ubehandlet for metastatisk gastrisk eller gastroofageal forbindelsesaddenocarcinom (undersøgelse 7). I dette open-label multi-center-forsøg blev 594 patienter randomiseret 1: 1 til trastuzumab i kombination med cisplatin og en fluoropyrimidin (FC H) eller kemoterapi alene (FC). Randomisering blev stratificeret af sygdoms omfang (metastatisk vs. lokalt avanceret) primær sted (gastrisk vs. gastroøsofageal kryds) tumormålbarhed (ja vs. nej) økog-ydelsesstatus (01 vs. 2) og fluoropyrimidin (capecitabin vs. 5-fluorouracil). Alle patienter var enten HER2 -genamplificeret (FISH) eller HER2 -overudtryk (IHC 3). Patienter blev også forpligtet til at have tilstrækkelig hjertefunktion (f.eks. LVEF> 50%).

På den trastuzumab-holdige arm blev trastuzumab administreret som en IV-infusion ved en indledende dosis på 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg hver 3. uge, indtil sygdomsprogression. På begge undersøgelsesarme blev cisplatin administreret i en dosis på 80 mg/m ² Dag 1 hver 3. uge i 6 cyklusser som en 2 timers IV -infusion. På begge undersøgelsesarme blev capecitabin administreret ved 1000 mg/m ² dosis oralt to gange dagligt (samlet daglig dosis 2000 mg/m ² ) i 14 dage af hver 21 dages cyklus i 6 cyklusser. Alternativt kontinuerlig intravenøs infusion (Civ) 5-fluorouracil blev administreret i en dosis på 800 mg/m ² /dag fra dag 1 til dag 5 hver tredje uge i 6 cykler.

Medianalderen for undersøgelsespopulationen var 60 år (rækkevidde: 21 til 83); 76% var mandlige; 53% var asiatiske 38% kaukasiske 5% latinamerikanske 5% andre racemæssige/etniske grupper; 91% havde ECOG PS på 0 eller 1; 82% havde primær gastrisk kræft og 18% havde primær gastroøsofageal adenocarcinom. Af disse patienter havde 23% gennemgået forudgående gastrektomi 7% modtaget tidligere neoadjuvant og/eller adjuvansbehandling, og 2% havde modtaget tidligere strålebehandling.

Det vigtigste resultatmål for undersøgelse 7 var samlet overlevelse (OS) analyseret ved den ustratificerede log-rank-test. Den sidste OS -analyse baseret på 351 dødsfald var statistisk signifikant (nominelt signifikansniveau på 0,0193). En opdateret OS -analyse blev udført på et år efter den endelige analyse. Effektivitetsresultaterne af både finalen og de opdaterede analyser er sammenfattet i tabel 13 og figur 7.

Tabel 13 Undersøgelse 7: Samlet overlevelse i ITT -befolkningen

Figur 7: Opdateret samlet overlevelse hos patienter med metastatisk gastrisk kræft (undersøgelse 7)

En sonderende analyse af OS hos patienter baseret på HER2 -genamplifikation (FISH) og proteinoverekspression (IHC) -test er opsummeret i tabel 14.

Tabel 14 Undersøgelsesanalyser efter HER2 -status ved hjælp af opdaterede samlede overlevelsesresultater

Patientinformation til Trazimera

Kardiomyopati

• Rådgive patienter om straks at kontakte en sundhedspersonale for et af følgende: ny begyndelse eller forværring af åndenød hoste hævelse af ankler/ben hævelse i ansigtets hjertebanken vægtøgning på mere end 5 pund i 24 timers svimmelhed eller tab af bevidsthed [se Boksadvarsel ].

Embryo-føtal toksicitet

• Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale, som Trazimera -eksponering under graviditet eller inden for 7 måneder før undfangelsen kan resultere i føtal skade. Rådgive kvindelige patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se Brug i specifikke populationer ]
• Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis af Trazimera [se Brug i specifikke populationer ]