Vesanoid

Advarsler

1. erfaren læge og institution

Patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL) er i høj risiko generelt og kan have alvorlige bivirkninger på vesanoid (tretinoin). Vesanoid (Tretinoin) bør derfor kun administreres til patienter med APL under streng tilsyn af en læge, der har erfaring med håndtering af patienter med akut leukæmi og i et anlæg med laboratorie- og understøttende tjenester, der er tilstrækkelige til at overvåge lægemiddeltolerance og beskytte og opretholde en patient, der er kompromitteret af lægemiddel toksicitet inklusive respiratorisk kompromis. Brug af vesanoid (tretinoin) kræver, at lægen konkluderer, at den mulige fordel for patienten opvejer følgende kendte bivirkninger af terapien.

2. Retinsyre-APL-syndrom

Cirka 25% af patienterne med APL behandlet med vesanoid (tretinoin) har oplevet et syndrom kaldet Retininsyre-APL (RA-APL) syndrom, der er kendetegnet ved feber dyspnø akut respiratorisk nødvægtsreafstand, der er radiografisk lungeinfiltrater pleural og pericardial afsløringer Ødem og hepatisk nyr- og fler-organ-svigt. Dette syndrom har lejlighedsvis været ledsaget af nedsat myocardial kontraktilitet og episodisk hypotension. Det er blevet observeret med eller uden samtidig leukocytose. Endotracheal intubation og mekanisk ventilation har været påkrævet i nogle tilfælde på grund af progressiv hypoxæmi, og flere patienter er udløbet med multi-organ-svigt. Syndromet forekommer generelt i løbet af den første behandlingsmåned med nogle tilfælde rapporteret efter den første dosis af vesanoid (tretinoin).

Håndteringen af ​​syndromet er ikke defineret nøje, men højdosis steroider, der er givet ved den første mistanke om RA-APL-syndromet, ser ud til at reducere sygelighed og dødelighed. Ved de første tegn, der tyder på syndromet (uforklarlig feberdyspnø og/eller vægtøgning unormale bryst auskultatoriske fund eller radiografiske abnormiteter) skal højdosis steroider (dexamethason 10 mg intravenøst ​​indgivet hver 12 timer i 3 dage eller indtil opløsningen af ​​symptomer) straks indledes uovertruffen af ​​den leukocyte. Størstedelen af ​​patienterne kræver ikke afslutning af vesanoid (tretinoin) terapi under behandling af RA-APL-syndromet. I tilfælde af moderat og svær RA-APL-syndrom skal midlertidig afbrydelse af vesanoid (tretinoin) terapi overvejes.

3. leukocytose ved præsentation og udvikler sig hurtigt leukocytose under vesanoid (tretinoin) behandling

Under vesanoid (tretinoin) behandling vil ca. 40% af patienterne udvikle sig hurtigt udviklende leukocytose. Patienter, der præsenterer med høj WBC ved diagnose (> 5x109/L), har en øget risiko for en yderligere hurtig stigning i WBC -tællinger. Hurtigt udviklende leukocytose er forbundet med en højere risiko for livstruende komplikationer.

Hvis tegn og symptomer på RA-APL-syndromet er til stede sammen med leukocytosebehandling med højdosis steroider, skal der øjeblikkeligt initieres. Nogle efterforskere tilføjer rutinemæssigt Kemoterapi ⁹ /L eller i tilfælde af en hurtig stigning i WBC-antal for patienter leukopenisk ved behandlingsstart og har rapporteret en lavere forekomst af RA-APL-syndromet. Der kunne tages hensyn til at tilføje kemoterapi med fuld dosis (inklusive en anthracyclin, hvis ikke kontraindiceret) til vesanoid (tretinoin) terapi på dag 1 eller 2 for patienter, der præsenterer med et WBC-antal> 5x10 ⁹ /L eller straks for patienter, der præsenterer med et WBC -antal af <5x10 ⁹ /L Hvis WBC -tællingen når ≥ 6x10 ⁹ /L på dag 5 eller ≥ 10x10 ⁹ /L på dag 10 eller ≥ 15x10 ⁹ /L på dag 28.

4. teratogene effekter. Graviditetskategori D - Se Advarsler

Der er en høj risiko for, at et hårdt deformeret spædbarn vil resultere, hvis vesanoid (tretinoin) administreres under graviditet. Hvis det ikke desto mindre bestemmes, at vesanoid (tretinoin) repræsenterer den bedste tilgængelige behandling for en gravid kvinde eller en kvinde med fødedygtige potentiale, skal det være sikre på, at patienten har modtaget fuld information og advarsler om risikoen for fosteret, hvis hun skulle være gravid og risikoen for mulig prævention, og er blevet instrueret i behovet for at bruge to pålidelige former for prævesser anerkendte hendes forståelse af behovet for at bruge dobbelt prævention, medmindre afholdenhed er den valgte metode

Inden for 1 uge før institutionen af ​​vesanoid (tretinoin) terapi skal patienten have blod eller urin opsamlet til en serum eller urin graviditetstest med en følsomhed på mindst 50 miu/ml. Når det er muligt, skal vesanoid (tretinoin) terapi blive forsinket, indtil der opnås et negativt resultat fra denne test. Når en forsinkelse ikke er mulig, skal patienten placeres på to pålidelige former for prævention. Graviditetstest og præventionsrådgivning skal gentages månedligt i hele vesanoid (tretinoin) behandling.

Beskrivelse for vesanoid

Vesanoid (tretinoin) er en retinoid, der inducerer modning af akut promyelocytisk leukæmi (APL) celler i kultur. Den fås i en 10 mg blød gelatin -kapsel til oral administration. Hver kapsel indeholder også bivoks, butyleret hydroxyanisol -edetat Disodium Hydrogeneret sojabønneolie flager hydrogenerede vegetabilske olier og sojabønneolie. Gelatin -kapselskalen indeholder glycerin -gult jernoxid -rødt jernoxid -titandioxidmethylparaben og propylparaben.

Kemisk tretinoin er alt- Trans Retinsyre og er relateret til retinol (vitamin A). Det er et gult til lys orange krystallinsk pulver med en molekylvægt på 300,44.

Den strukturelle formel er som følger:

Anvendelser til vesanoid

Vesanoid er indikeret til induktion af remission hos voksne og pædiatriske patienter 1 års alder og ældre med akut promyelocytisk leukæmi (APL), der er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​T (15; 17) translokation eller PML/RARa-genekspression, og som er ildfast overfor eller som er blevet tilbageholdt fra antracycline kemoterapi eller for WHOMEClinecline-baseret kemotering, der er modsat.

Dosering til vesanoid

Vigtige sikkerhedsoplysninger

Bekræft graviditetsstatus hos kvinder med reproduktivt potentiale, inden du initierer vesanoid. Kvinder af reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest, før de indledte vesanoid [se Brug i specifikke populationer ].

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af vesanoid er 22,5 mg/m ² Oralt to gange dagligt, indtil komplet remission er dokumenteret. Afbryd vesanoid 30 dage efter opnåelse af fuldstændig remission eller efter 90 dages behandling, alt efter hvad der sker først.

Afbryd vesanoid Hvis t (15; 17) translokation eller PML/RARa -fusion ikke er identificeret [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Tag vesanoid med et måltid.

Sluge vesanoidkapsler hele med vand. Tag ikke opløs eller åben kapsel.

Tag ikke en ubesvaret dosis vesanoid, medmindre det er mere end 10 timer, indtil den næste planlagte dosis.

Hvis opkast opstår efter vesanoidadministration ikke tager en yderligere dosis, men fortsæt med den næste planlagte dosis.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Kapsler

10 mg to-tone (langs) med orange-gul og rødbrun trykt med 10 mg i sort blæk

Opbevaring og håndtering

Vesanoid leveres som 10 mg to-tone (langs) orange-gul og rødbrun kapsler med sort print 10 mg tilgængelig i:

• 100 tællerflasker med børnebestandig lukning NDC

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Hold flasken tæt lukket. Beskyt mod lys.

Distribueret af: H2-Pharma LLC 611. 611 Industrial Park Blvd Montgomery AL 36117 USA. Revideret: Feb 2023.

Bivirkninger for Vesanoid

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Differentieringssyndrom [se Advarsler AND PRECAUTIONS ]
• Leukocytose [se Advarsler AND PRECAUTIONS ]
• Intrakraniel hypertension [se Advarsler AND PRECAUTIONS ]
• Lipid abnormaliteter [se Advarsler AND PRECAUTIONS ]
• Hepatotoksicitet [se Advarsler AND PRECAUTIONS ]
• Tromboemboliske begivenheder [se Advarsler AND PRECAUTIONS ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Akut promyelocytisk leukæmi

Sikkerheden af ​​vesanoid blev evalueret hos patienter med APL, der modtog vesanoid i en dosis på 22,5 mg/m ² Oralt to gange dagligt [se Kliniske studier ].

Hvilke styrker kommer Flexeril ind

De mest almindelige bivirkninger (≥30%) var hovedpine feber hud/slimhinde membran tørhed knoglesmerter, rystende øvre luftvejsforstyrrelser dyspnea blødning infektioner kvalme/opkast udslæt perifere ødem leukocytose smerter gastrointestinal blødning brystet ubehageligt smerter.

Tabel 1 opsummerer de bivirkninger for patienter med APL.

Tabel 1. Bivirkninger (≥ 10%) forekommer hos patienter med APL, der modtog vesanoid

Bivirkninger, der opstod i <10% of patients who received Vesanoid include:

• Hepatobiliære lidelser : Hepatosplenomegaly (9%) hepatitis (3%) uspecificeret leverforstyrrelse (3%).
• Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser : Flankersmerter (9%) knoglerinflammation (3%).
• Nervesystemforstyrrelser: Agitation (9%) cerebral hemorrhage (9%) intracranial hypertension (9%) hallucination (6%) abnormal gait agnosia aphasia asterixis cerebellar edema cerebellar disorders convulsions coma CNS depression dysarthria encephalopathy facial paralysis hemiplegia hyporeflexia hypotaxia no light reflex Neurologisk reaktion rygmarvsforstyrrelse slagtilfælde tremor ben svaghed bevidstløs demens glemsomhed somnolens og langsom tale (3% hver).
• Nyre- og urinforstyrrelser: Dysuria (9%) Akut nyresvigt Micturition -frekvens Nyrenrørformet nekrose og forstørret prostata (3% hver).
• Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser : Lavere luftvejsforstyrrelser (9%) lungeinfiltration (6%) bronchial astma pulmonal ødembelastningødem og uspecificeret lungesygdom (3%hver).
• Infektioner og angreb: Cellulitis (8%).
• Blod- og lymfesystemforstyrrelser : Lymfeforstyrrelser (6%).
• Kardiovaskulære lidelser: Hjertesvigt (6%) Hjertestop myokardieinfarkt forstørret hjertehjertehjertemurmur myocarditis pericarditis og sekundær kardiomyopati (3% hver).
• Øre- og labyrintforstyrrelser : Høretab og andre uspecificerede aurikulære lidelser (6%) irreversibelt høretab ( <1%).
• Generelle lidelser: Ansigtsødem (6%) blekhed (6%) hypotermi (3%).
• Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Fluid ubalance (6%) acidose (3%).
• Øjenlidelser: Ændret synsskarphed (6%) synsfeltfejl (3%).
• Gastrointestinale lidelser: Ascites mavesår (3% hver).
• Vaskulære lidelser : Iskæmi og pulmonal hypertension (3% hver).

Oplevelse af postmarketing

Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Erythema nodosum basophilia og hyperhistaminæmi Sweets syndrom organomegali hypercalcæmi pancreatitis myositis -thrombose (både venøs og arteriel) trombocytosis kønsår og vaskulitis overvejende involverer huden.

Lægemiddelinteraktioner for Vesanoid

Effekter af andre lægemidler på vesanoid

Stærke CYP3A -hæmmere

Samtidig administration af vesanoid med ketoconazol En stærk CYP3A4 -hæmmer øgede tretinoinplasmakoncentration, hvilket kan øge risikoen for bivirkninger [Se Klinisk farmakologi ]. Avoid coadministration of Vesanoid with strong CYP3A inhibitors if possible. Monitor patients taking a strong CYP3A inhibitor with Vesanoid more frequently for adverse reactions.

Stærke CYP3A -inducere

Samtidig administration af vesanoid med stærke CYP3A4 -inducerere kan reducere tretinoinplasmakoncentrationer, hvilket kan reducere dens effektivitet. Undgå samtidig administration med stærke CYP3A -inducere, hvis det er muligt.

Samtidig brug af produkter, der er kendt for at forårsage intrakraniel hypertension

Intrakraniel hypertension er rapporteret hos patienter, der modtog vesanoid og samtidig brug af andre produkter, der kan forårsage intrakraniel hypertension, såsom tetracycliner, kan øge risikoen. Undgå samtidig brug af vesanoid med andre produkter, der kan forårsage intrakraniel hypertension [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

A -vitamin

Den samtidige anvendelse af vitamin A med vesanoid kan føre til vitamin A -relaterede bivirkninger. Undgå samtidig brug af vesanoid med vitamin A.

Anti-fibrinolytiske midler

Der er rapporteret om dødelige trombotiske komplikationer hos patienter, der har modtaget vesanoid og samtidig anvendelse af anti-fibrinolytiske midler, kan øge risikoen. Undgå samtidig brug af vesanoid med anti-fibrinolytiske midler [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Advarsler for vesanoid

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for vesanoid

Embryo-føtal toksicitet

Vesanoid can cause embryo-fetal loss og malformations when administered to a pregnant woman. Vesanoid is a retinoid og there is an increased risk of major congenital malformations spontaneous abortions og premature births following exposure to retinoids during pregnancy in humans. Tretinoin has teratogenic og embryotoxic effects in mice rats hamsters rabbits og pigtail monkeys at doses less than the human dose on a mg/m ² basis.

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge 2 effektive præventionsmetoder under behandling med vesanoid og i 1 måned efter den sidste dosis. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med vesanoid og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Differentieringssyndrom

Differentieringssyndrom which may be life-threatening or fatal occurred in about 26% of patients with APL who received Vesanoid [see Bivirkninger ]. Symptoms include feber dyspnea acute respiratory distress vægtøgning radiographic pulmonary infiltrates pleural og pericardial effusions edema og hepatic renal og multi-organ failure. This syndrome has been accompanied by impaired myocardial contractility og episodic hypotension og it has been observed with or without concomitant leukocytosis. This syndrome generally occurs during the first month of treatment as early as following the first dose. Endotracheal intubation og mechanical ventilation were required in some cases due to progressive hypoxemia og several patients have died with multi-organ failure.

Ved de første tegn eller symptomer på dette syndrom administrerer straks dexamethason 10 mg intravenøst ​​hver 12. time, indtil skilte og symptomer er aftaget i mindst 3 dage og initierer hæmodynamisk overvågning indtil opløsning af tegn og symptomer. Overvej tilbageholdelse af vesanoid for moderat og alvorlig differentieringssyndrom indtil opløsning [se Bivirkninger ].

Patienter uden t (15; 17) translokation eller PML/RARa -fusion

Vesanoid may be initiated based on the morphological diagnosis of acute promyelocytic leukemia (APL). Confirm the diagnosis of APL by detection of the t(15;17) Translocation using cytogenetic studies or PML/RARα fusion using molecular diagnostic techniques. Vesanoid is not recommended for use in patients without these genetic markers [see Indikationer ].

Leukocytose

Hurtigt udviklende leukocytose, som kan være livstruende, forekom hos ca. 40% af patienterne med APL, der modtog vesanoid [se Bivirkninger ]. Patienter, der præsenterer med en baseline hvide blodlegemer (WBC)> 5 × 10 ⁹ /L har en øget risiko. Patienter, der modtager kemoterapi med vesanoid, kan være i en reduceret risiko. Hurtigt udviklende leukocytose er forbundet med en højere risiko for livstruende komplikationer. Overvej at administrere cytoreduktiv kemoterapi (inklusive en anthracyclin, hvis ikke kontraindiceret eller hydroxyurea) med vesanoid i indstillingen af ​​leukocytose som klinisk indikeret.

Intrakraniel hypertension

Retinoider inklusive vesanoid er blevet forbundet med intrakraniel hypertension, især hos pædiatriske patienter. Tidlige tegn og symptomer inkluderer papilledema hovedpine kvalme opkast og synsforstyrrelser. Evaluer patienter med disse symptomer for intrakraniel hypertension, og hvis det er til stede institut passende pleje i samspil med neurologisk vurdering. Overvej afbrydelsesdosisreduktion eller seponering af vesanoid efter behov.

Den samtidige anvendelse af andre produkter (f.eks. Tetracycliner), der kan forårsage intrakraniel hypertension, kan øge risikoen. Undgå samtidig brug af vesanoid med andre produkter, der kan forårsage intrakraniel hypertension [se Lægemiddelinteraktioner ].

Lipid abnormaliteter

Hypercholesterolæmi og/eller hypertriglyceridæmi er forekommet hos op til 60% af patienterne, der modtog vesanoid. Disse ændringer kan være reversible efter afslutningen af ​​behandlingen. De kliniske konsekvenser af forøgede triglycerider og kolesterol er ukendte, men venøs trombose og myokardieinfarkt er rapporteret hos patienter, der normalt har lav risiko for sådanne komplikationer.

Overvåg faste triglycerider og kolesterol ved baseline og med jævne mellemrum under behandlingen.

Hepatotoksicitet

Forhøjede leverfunktionstestresultater forekom hos 50% til 60% af patienterne under behandling med vesanoid. De fleste af disse abnormiteter løste uden afbrydelse af vesanoid eller efter afslutningen af ​​behandlingen.

Overvåg leverfunktionstest ved baseline og under behandling som klinisk indikeret. Overvej tilbageholdelse af vesanoid, hvis resultaterne af leverfunktionstest øges til mere end 5 gange den øvre grænse for normale værdier, indtil opløsningen.

Tromboemboliske begivenheder

Venøs og arteriel tromboemboliske begivenheder inklusive cerebrovaskulær ulykke Myokardieinfarkt og nyreinfarkt er rapporteret med vesanoid [se Bivirkninger ]. These events may occur during the first month of treatment. Patients taking anti-fibrinolytic agents may have an increased risk.

Undgå samtidig brug af vesanoid og anti-fibrinolytiske midler, såsom tranexaminsyreaminokaprosyre eller aprotinin [se Lægemiddelinteraktioner ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ingen 2-årige carcinogenicitetsundersøgelser i gnavere er blevet udført med tretinoin. I en carcinogenicitetsundersøgelse blev kvindelig B5D2F1-mus, der er forbehandlet med en kræftfremkaldende diethylnitrosamin (den intraperitoneal 50 mg/kg og 100 mg/kg), diættilskud af All-Trans-Retinosyre (tretinoin) i 12 måneder. Tretinoin ved en dosis på 30 mg/kg/dag i kosten (ca. 2 gange den menneskelige dosis på en mg/m ² basis) viste sig at øge hastigheden af ​​den-induceret mushepatocellulære carcinomer. Tretinoin i kombination med 50 mg/kg den øgede også forekomsten af ​​hæmangiomer og hæmangiosarkomer.

Tretinoin var negativ, når den blev testet i Ames og den kinesiske hamster V79 -celle HGPRT -assays for mutagenicitet. En 2 gange stigning i søsterchromatidudvekslingen (SCE) er blevet demonstreret i humane diploide fibroblaster, men andre kromosomafvigelser In vitro assay i humane perifere lymfocytter og en forgæves Musmikronukleusassay viste ikke en clastogenisk eller aneuploidogen virkning.

Bivirkninger på fertilitet og reproduktiv ydeevne blev ikke observeret i undersøgelser udført i rotter i doser op til 5 mg/kg/dag (ca. 2/3 den menneskelige dosis på en mg/m ² basis). I en 6-ugers toksikologiundersøgelse i hunde blev testikel degeneration med øget antal umodne spermatozoer observeret ved 10 mg/kg/dag (ca. 4 gange den ækvivalente humane dosis i mg/m ² ).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund hos dyr og dens virkningsmekanisme [se Klinisk farmakologi ] Vesanoid kan forårsage embryo-fetaltab og misdannelser, når de administreres til en gravid kvinde. Vesanoid er en retinoid, og der er en øget risiko for større medfødte misdannelser spontane aborter og for tidlige fødsler efter eksponering for retinoider under graviditet hos mennesker. Tretinoin var teratogen og embryotoksisk hos mus rotter hamstere kaniner og pigtail -aber i doser mindre end den menneskelige dosis på en mg/m ² Basis (se Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort for den (er), der er angivet, er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Menneskelige data

Vesanoid is a retinoid og increased spontaneous abortions og major fetal abnormalities related to the use of retinoids have been documented in humans. Reported malformations include abnormalities of the central nervous system musculoskeletal system external ear eye thymus og great vessels; og facial dysmorphia cleft palate og parathyroid hormone deficiency. Some of these abnormalities were fatal.

IQ -scoringer mindre end 85 med eller uden åbenlyse CNS -abnormiteter er rapporteret i pædiatri udsat for retinoider i utero.

Dyredata

sjove steder at tage hen i usa

Tretinoin forårsager fosterresorptioner og et fald i levende fostre hos alle undersøgte dyr. Brutto eksternt blødt væv og skeletændringer forekom ved doser højere end 0,7 mg/kg/dag hos mus 2 mg/kg/dag i rotter 7 mg/kg/dag i hamstere og i en dosis på 10 mg/kg/dag den eneste dosis, der er testet i pigtail -aber (ca. 1/20 1/4 og 1/2 og 4 gange den humane dosis på henholdsvis en mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg amtail abeys ² basis).

Amning

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​tretinoin i human mælk Virkningerne på ammebarnet eller virkningerne på mælkeproduktionen. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger fra vesanoid hos ammede spædbørn rådgiver kvinder om ikke at ammes under behandling med vesanoid og i 1 uge efter den sidste dosis.

Brug hos kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Vesanoid can cause embryo-fetal loss og malformations when administered to a pregnant woman [see Graviditet ].

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus hos kvinder med reproduktivt potentiale, inden du initierer vesanoid. Kvinder af reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest inden for 1 uge før påbegyndelse af vesanoid med en følsomhed på mindst 50 miu/ml.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til kontinuerligt at afholde sig fra samleje eller til at bruge to effektive præventionsmetoder. Rådgiver patienter til at bruge to effektive præventionsmetoder under behandling med vesanoid og i 1 måned efter den sidste dosis. To metoder til effektiv prævention er indikeret, selv hvor der har været en historie med infertilitet, medmindre hysterektomi på grund af hysterektomi. Se kvinder med reproduktionspotentiale til en kvalificeret udbyder af præventionsmetoder om nødvendigt.

Mænd

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under og efter behandling med vesanoid og i 1 uge efter den sidste dosis.

er Ritalin det samme som Adderall

Infertilitet

Mænd

Baseret på testikel -toksiciteter, der er observeret hos hunde, kan vesanoid forringe mandlig fertilitet [se Ikke -klinisk toksikologi ]. The reversibility of effect on fertility is unknown.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af vesanoid er blevet etableret hos pædiatriske patienter 1 års alder og ældre, og oplysningerne om denne anvendelse diskuteres i hele mærkningen. Den maksimale tolererede dosis er lavere hos pædiatriske patienter sammenlignet med voksne. Nogle pædiatriske patienter oplever alvorlig hovedpine og intrakraniel hypertension, som krævede styring med et smertestillende middel og en lændepunktering. Doseringsreduktion kan overvejes for pædiatriske patienter, der oplever alvorlige og/eller utålelige bivirkninger.

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter mindre end 1 års alder er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

På tværs af kliniske undersøgelser af vesanoid var 21% 60 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter.

Overdoseringsoplysninger til vesanoid

I tilfælde af overdosering med vesanoid reversible tegn på hypervitaminose A (hovedpine kvalme opkastning af slimhindesymptomer) kan forekomme. Overdosering med andre retinoider har været forbundet med kortvarig hovedpine ansigtsskylling af cheilose abdominal smerte svimmelhed og ataksi. Disse symptomer har hurtigt løst uden tilsyneladende resterende effekter.

Der er ingen specifik behandling i tilfælde af en overdosis; Det er dog vigtigt, at patienten behandles i en speciel hæmatologisk enhed.

Kontraindikationer for vesanoid

Vesanoid is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to Vesanoid any of its components or other retinoids. Reactions have included rash pruritus face edema og dyspnea. [see Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Vesanoid

Handlingsmekanisme

Tretinoin inducerer cytodifferentiering og nedsat spredning af APL -celler i kultur og forgæves . Hos APL producerer tretinoinbehandling en indledende modning af de primitive promyelocytter afledt af de leukemiske klon efterfulgt af en genindretning af knoglemarven og perifert blod ved normale polyklonale hæmatopoietiske celler hos patienter, der opnåede fuldstændig remission (CR). Den nøjagtige virkningsmekanisme af tretinoin i APL er ukendt.

Farmakodynamik

Eksponeringsrespons-forholdet og tidsforløbet for farmakodynamisk respons for sikkerheden og effektiviteten af ​​vesanoid er ikke blevet karakteriseret.

Farmakokinetik

Efter administration af vesanoid 22,5 mg/m ² Oralt to gange dagligt dagligt var middelværdien ± SD Peak Tretinoin -koncentrationer efter den første dosis 394 ± 89, og efter 1 uges kontinuerlig behandling var 138 ± 139 ng/ml, mens arealet under kurven (AUC) efter den første dosis var 537 ± 191 ng · h/ml og efter 1 uge med kontinuerlig behandling var 249 ± 185 ng · H/Ml.

Absorption

Tid til at nå topkoncentration var mellem 1 og 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed af vesanoid var ca. 50%.

Effekt af mad

The effect of food on the absorption of VESANOID has not been characterized. Food increases the absorption of retinoids as a class.

Fordeling

Den tilsyneladende mængde distribution af tretinoin er ikke bestemt.

Proteinbinding er større end 95% overvejende til albumin. Plasmaproteinbinding forbliver konstant over koncentrationsområdet fra 10 til 500 ng/ml.

Eliminering

Den terminal eliminering halveringstid i tretinoin efter den indledende dosering er 0,5 til 2 timer hos patienter med APL.

Metabolisme

Tretinoin inducerede sin egen stofskifte med plasmakoncentrationer efter 1 uges kontinuerlig terapi faldt til en tredjedel af deres dag 1-værdier. Tretinoin metaboliseres ved cytochrome P450 -enzymer CYP3A4 2C8 og 2E og gennemgår glucuronidering ved UGT2B7. Metabolitter inkluderer 9- cis Retinsyre 13-cis retinsyre 4-oxo Trans Retinsyre 4-oxo cis Retinsyre og 4-oxo Trans Retinsyre glucuronid. Metabolitterne 4-oxo retinsyre og 4-oxo Trans Retinsyre glucuronid har en tredjedel af den farmakologiske aktivitet af moderforbindelsen.

Udskillelse

Efter administration af radiomærket tretinoin 2,75 mg og 50 mg (NULL,53 til 9,6 gange den godkendte anbefalede dosering baseret på 1,7 m ² ) Cirka 63% af radioaktiviteten blev udvundet i urinen inden for 72 timer, og 31% optrådte i fæces inden for 6 dage.

Specifikke populationer

Effekten af ​​alderssønnsløbets nedskrivning og nedskrivning i leveren af ​​farmakokinetikken i tretinoin er ukendt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Coadministration af ketoconazol (stærk CYP3A -hæmmer) øgede tretinoin AUC med 72%.

In vitro -undersøgelser

Effekt af tretinoin på transportører: tretinoin hæmmer ikke P-gp og BCRP In vitro .

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​vesanoid er blevet evalueret hos 114 tidligere behandlede patienter og i 67 tidligere ubehandlede (de novo) patienter med APL i en open-label ukontrolleret enkeltundersøgelses klinisk undersøgelse (mindesmærket SLOAN-kettering kræftcenter [MSKCC] og i to kohorter af medfølende tilfælde behandlet af flere undersøgelser under de auspicer i nationalt kræft (NC). Patienter modtog vesanoid 22,5 mg/m ² Oralt to gange dagligt i op til 90 dage efter den første dosis eller 30 dage efter opnåelsen af ​​fuldstændig remission. Effektivitetsresultater er vist tabel 2.

Tabel 2. Effektivitet resulterer i et kontrolleret klinisk forsøg (MSKCC) og medfølende brug

Mediantiden til at afslutte remission var mellem 40 og 50 dage (rækkevidde: 2 til 120 dage). De fleste patienter modtog cytotoksisk kemoterapi i remissionsfasen.

Ti af 15 pædiatriske tilfælde opnåede fuldstændig remission (8 af 10 mænd og 2 af 5 hunner).

Patientinformation til vesanoid

Embryo-føtal toksicitet

Rådgiv kvindelige patienter om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se Advarsler AND PRECAUTIONS og Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge 2 metoder til effektiv prævention under behandling med vesanoid og i 1 måned efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med vesanoid og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Differentieringssyndrom

Rådgiv patienter om, at vesanoid kan forårsage differentieringssyndrom. Bed patienter om straks at rapportere eventuelle symptomer, der tyder på differentieringssyndrom, såsom feberhoste eller åndedrætsbesvær nedsat urinudgang Lavt blodtryk Hurtig vægtøgning eller hævelse af deres arme eller ben til deres sundhedsudbyder for yderligere evaluering [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Patienter uden t (15; 17) translokation eller PML/RARa -fusion

Rådgiv patienter om, at vesanoid ikke anbefales til brug hos patienter uden T (15; 17) translokation eller PML/RARa fusion [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Leukocytose

Informer patienter, der hurtigt udvikler leukocytose, som kan være livstruende, kan forekomme under behandling med vesanoid [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Intrakraniel hypertension

Rådgiv patienter om, at vesanoid kan forårsage intrakraniel hypertension, især hos pædiatriske patienter. Bed patienter om straks at rapportere eventuelle symptomer, der tyder på intrakraniel hypertension, såsom hovedpine kvalme opkast og synsforstyrrelser [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Lipid abnormaliteter

Informer patienter om, at hypercholesterolæmi og/eller hypertriglyceridæmi kan forekomme under behandling med vesanoid. Rådgive patienter om behovet for overvågning af faste triglycerider og cholesterol [see Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Hepatotoksicitet

Rådgiv patienter om, at vesanoid kan forårsage forhøjede leverfunktionstest. Rådgive patienter om behovet for overvågning af leverfunktionstest [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Tromboemboliske begivenheder

Informer patienter om, at venøs og arteriel tromboemboliske begivenheder inklusive cerebrovaskulær ulykke Myokardieinfarkt og nyreinfarkt kan forekomme under behandling med vesanoid [se Advarsler AND PRECAUTIONS ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med vesanoid og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Administrationsinstruktioner

Rådgiv patienter om at sluge vesanoidkapsler hele med vand. Rådgive patienter om ikke at tygge opløses eller åbne kapsler. Rådgiv patienter om ikke at tage en ubesvaret dosis vesanoid, medmindre det er mere end 10 timer indtil den næste planlagte dosis. Rådgive patienter om, at hvis opkast opstår efter vesanoid administration om, at de ikke skulle tage en yderligere dosis, men fortsæt med den næste planlagte dosis [se Dosering og administration ].

Effekter på evnen til at køre og bruge maskiner

Rådgive patienter om, at evnen til at drive eller betjene maskiner kan blive nedsat, når de behandles med vesanoid, især hvis patienter oplever svimmelhed eller svær hovedpine