Vytorin

Beskrivelse for vytorin

Vytorin indeholder ezetimibe en selektiv inhibitor af tarmkolesterol og beslægtet phytosterolabsorption og simvastatin en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.

Det kemiske navn på ezetimibe er 1- (4-fluorophenyl) -3 (R)-[3- (4-fluorophenyl) -3 (S) -hydroxypropyl]-4 (S)-(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinon. Den empiriske formel er c ₂₄ H ₂₁ F ₂ INGEN ₃ og dens molekylvægt er 409,4.

Ezetimibe er et hvidt krystallinsk pulver, der er frit til meget opløseligt i ethanolmethanol og acetone og praktisk talt uopløselig i vand. Dens strukturelle formel er:

Simvastatin En inaktiv lacton hydrolyseres til den tilsvarende ß-hydroxyacid-form, som er en hæmmer af HMG-CoA-reduktase. Simvastatin er butansyre 22-dimethyl-123788a-hexahydro-37-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) -ethyl] -1-naphthalenyl ester [1s- [1a3a7p8β (2S*4S*) -1-naphthalenyl ester [1S- [1a3a7p8β (2S*4S*)-8aβ]. Den empiriske formel af simvastatin er c ₂₅ H ₃₈ O ₅ og dens molekylvægt er 418,57.

Simvastatin er en hvid til off-white ikke-hybroskopisk krystallinsk pulver, der praktisk talt er uopløselig i vand og frit opløseligt i chloroform methanol og ethanol. Dens strukturelle formel er:

Vytorin er tilgængelig til oral anvendelse som tabletter indeholdende 10 mg ezetimibe og 10 mg simvastatin (vytorin 10/10) 20 mg simvastatin (vytorin 10/20) 40 mg simvastatin (vytorin 10/40) eller 80 mg simvastatin (Vytorin 10/80). Hver tablet indeholder følgende inaktive ingredienser: butyleret hydroxyanisol NF citronsyre monohydrat USP croscarmellose natrium NF hypromellose USP lactose monohydrat NF magnesium stearat NF mikrokrystallinsk cellulose NF og propyl gallate NF.

Bruger til Vytorin

Vytorin

Vytorin® is a combination of Simvastatin og ezetimibe indicated:

• Som et supplement til diæt for at reducere forhøjet lipoprotein-kolesterol med lav densitet (LDL-C):
  • Hos voksne med primær hyperlipidæmi.
  • Hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med heterozygot familiær hypercholesterolæmi (HEFH).
• Som et supplement til andre LDL-c-sænkende terapier for at reducere forhøjet LDL-C hos voksne med homozygot familiær hypercholesterolæmi (HOFH).

Simvastatin

Simvastatin when used as a component of Vytorin is indicated to reduce the risk of total mortality by reducing risk of coronary heart disease death non-fatal myocardial infarction og stroke og the need for coronary og non-coronary revascularization procedures in adults with established coronary heart disease cerebrovascular disease peripheral vascular disease og/or diabetes who are at high risk of coronary heart disease events.

Dosering til vytorin

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

• Tag Vytorin oralt en gang dagligt om aftenen med eller uden mad.
• Den maksimale anbefalede dosering er vytorin 10/40 mg en gang dagligt. Vytorin 10/80 mg daglig dosering er begrænset til voksne patienter, der har taget vytorin 10/80 mg dagligt kronisk (f.eks. I 12 måneder eller mere) uden bevis for muskeltoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ].
• For patienter, der kræver en højintensiv statin eller ikke er i stand til at nå deres LDL-C-mål, der modtager vytorin 10/40 mg dagligt, ordinere alternativ LDL-C-sænkende behandling.
• Hvis der er gået glip af dosis, skal du tage den ubesvarede dosis så hurtigt som muligt. Dobbelt ikke den næste dosis.
• Vurder LDL-C, når det er klinisk passende allerede 4 uger efter påbegyndelse af vytorin, og juster doseringen om nødvendigt.

Anbefalet dosering hos voksne patienter

Det anbefalede doseringsområde af vytorin 10/10 mg til 10/40 mg en gang om dagen.

Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter10 år og ældre med HEFH

Det anbefalede doseringsområde af vytorin 10/10 mg til 10/40 mg en gang om dagen.

Anbefalet dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion

Nedskrivning af nyren er en risikofaktor for statin-associeret myopati. Doser af vytorin, der overstiger 10/20 mg, skal bruges med forsigtighed og tæt overvågning hos patienter med moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].

Der er ingen henstillinger for doseringsjustering til patienter med mild nedsat nyrefunktion.

Dosering Modifications Due To Lægemiddelinteraktioner

Samtidig brug af vytorin med følgende lægemidler kræver doseringsmodifikation af vytorin [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Patienter, der tager lomitapid

Reducer doseringen af ​​vytorin med 50%. Overskrid ikke vytorin 10/20 mg en gang dagligt (eller 10/40 mg en gang dagligt for patienter, der tidligere har taget vytorin 10/80 mg dagligt, mens du tager lomitapid) [se Dosering og administration ].

Patienter, der tager verapamil diltiazem eller dronedaron

Overskrid ikke vytorin 10/10 mg en gang dagligt.

Patienter, der tager amiodarone amlodipin eller ranolazin

Overskrid ikke vytorin 10/20 mg en gang dagligt.

Patienter, der tager galdesyre -sekvestranter

Hos patienter, der tager en galdesyre -sekvestrant, administrerer vytorin mindst 2 timer før eller 4 timer efter galdesyresekvestranten.

Hvor leveret

Dosering Forms And Styrkes

Vytorin Tablets

• 10/10 (ezetimibe 10 mg og simvastatin 10 mg tabletter) er hvide til off-white kapselformet og nedfældet med 311 på den ene side.
• 10/20 (ezetimibe 10 mg og simvastatin 20 mg tabletter) er hvide til off-white kapselformet og nedfældet med 312 på den ene side.
• 10/40 (ezetimibe 10 mg og simvastatin 40 mg tabletter) er hvide til off-white kapselformet og nedfældet med 313 på den ene side.
• 10/80 (ezetimibe 10 mg og simvastatin 80 mg tabletter) er hvide til off-white kapselformet og nedfældet med 315 på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Vytorin Tabletter leveres som følger:

Opbevaring

Opbevares ved 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .] Hold beholderen tæt lukket.

Distribueret af: Organon LLC et datterselskab af Jersey City NJ 07302 USA. Revideret: mar 2024

Bivirkninger for Vytorin

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Myopati og rhabdomyolyse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Immunmedieret nekrotiserende myopati [se Advarsler og forholdsregler ]
• Lever dysfunktion [se Advarsler og forholdsregler ]
• Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Vytorin

In the VYTORIN (ezetimibe and simvastatin) placebo-controlled clinical trials database of 1420 patients (age range 20-83 years 52% female 87% White 3% Black or African American 3% Asians 5% other races identified as Hispanic or Latino ethnicity) with a median treatment duration of 27 weeks 5% of patients on VYTORIN and 2.2% of patients on placebo discontinued due to adverse reaktioner.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (forekomst ≥2%og større end placebo) i kontrollerede kliniske forsøg var: hovedpine (NULL,8%) steg alt (NULL,7%) myalgi (NULL,6%) øvre luftvejsinfektion (NULL,6%) og diarré (NULL,8%). De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med vytorin, der førte til seponering af behandlingen og forekom med en hastighed, der var større end placebo, var: øget

ALT (NULL,9%) myalgi (NULL,6%) steg AST (NULL,4%) og rygsmerter (NULL,4%).

Vytorin has been evaluated for safety in more than 10189 patients in clinical trials.

Tabel 1 opsummerer hyppigheden af ​​kliniske bivirkninger rapporteret hos ≥2% af patienterne behandlet med vytorin (n = 1420) og ved en forekomst større end placebo fra fire placebo-kontrollerede forsøg.

Tabel 1*: Bivirkninger rapporterede ≥2% af patienterne behandlet med vytorin ved en forekomst, der er større end placebo uanset årsagssammenhæng

Undersøgelse af hjerte og nyrebeskyttelse

Hos skarpe 9270 blev patienter tildelt Vytorin 10/20 mg dagligt (n = 4650) eller placebo (n = 4620) i en median opfølgningsperiode på 4,9 år. Andelen af ​​patienter, der permanent afbrød forsøgsbehandlingen som et resultat af enten en bivirkning eller unormalt sikkerhedsblodresultat, blev 10,4% mod 9,8% blandt patienter, der blev tildelt Vytorin og placebo. Sammenligning af dem, der blev tildelt vytorin vs. placebo, var forekomsten af ​​myopati (defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerter med en serum CK> 10 gange ULN) 0,2% mod 0,1% og forekomsten af ​​rhabdomyolyse (henholdsvis myopati med en CK> 40 gange ULN) var 0,09% mod 0,02%. På hinanden følgende forhøjelser af transaminaser (> 3 x Uln) forekom i henholdsvis 0,7% mod 0,6%. Patienter blev spurgt om forekomsten af ​​uforklarlige muskelsmerter eller svaghed ved hvert forsøgsbesøg: 21,5% mod 20,9% patienter har nogensinde rapporteret muskelsymptomer i henholdsvis Vytorin og placebogrupper. Kræft blev diagnosticeret under forsøget i 9,4% mod 9,5% af patienterne tildelt henholdsvis Vytorin og placebo.

Femibo

Andre bivirkninger rapporteret med Ezetimibe i placebo-kontrollerede studier uanset årsagssammenhæng: Muskuloskeletalsystemforstyrrelser: Arthralgia; Infektioner og angreb: bihulebetændelse; Krop som helhed - Generelle lidelser: træthed.

Simvastatin

In a clinical outcome trial in which 12064 adult patients with a history of myocardial infarction were treated with simvastatin (mean follow-up 6.7 years) the incidence of myopathy (defined as unexplained muscle weakness or pain with a serum creatine kinase [CK] > 10 times (1200U/L) upper limit of normal [ULN]) in patients taking simvastatin 20 mg and 80 mg daily was approximately Henholdsvis 0,02% og 0,9%. Forekomsten af ​​rhabdomyolyse (defineret som myopati med en CK> 40 gange ULN) hos patienter, der tog simvastatin 20 mg og 80 mg dagligt, var ca. 0% og 0,4%. Forekomsten af ​​myopati og rhabdomyolyse var højest i det første år og faldt derefter især i løbet af de efterfølgende behandlingsår. I dette forsøg blev patienterne omhyggeligt overvåget, og nogle interagerende medicinske produkter blev udelukket. Andre bivirkninger rapporteret med simvastatin i placebo-kontrollerede kliniske forsøg: atrieflimmer; Vertigo; Abdominal smerteforstoppelse dyspepsi flatulens gastritis; eksemudslæt; diabetes mellitus; bronchitis bihulebetændelse urinvejsinfektioner; asthenia ødemer/hævelse; og søvnløshed.

Laboratorieundersøgelser

Markerede vedvarende stigninger i lever -serumtransaminaser er blevet bemærket [se Advarsler og forholdsregler ]. Elevated alkaline phosphatase og γ-glutamyl transpeptidase have been reported. About 5% of patients taking Simvastatin had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions. This was attributable to the noncardiac fraction of CK [see Advarsler og forholdsregler ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af vytorin efter godkendelse af vytorin. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Krop som helhed: feber chills malaise asthenia

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Anæmi thrombocytopenia leukopeni hæmolytisk anæmi positiv ana esr øg eosinophilia

Gastrointestinale lidelser: Pancreatitis kvalme opkast

Hepatobiliære lidelser: Cholelithiasis cholecystitis forhøjelser i levertransaminaser inklusive højder mere end 5 x uln hepatitis/gulsot dødelig og ikke-dødelig leverfejl

Immunsystemforstyrrelser: Hypersensitivitetssyndrom inklusive: anafylaksi angioødema lupus erythematous-lignende syndrom dermatomyositis vasculitis

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Muskelkramper Immunmedieret nekrotiserende myopati Rhabdomyolysis Myalgia Arthralgia Polymyalgi Rheumatica Arthritis forhøjet kreatinphosphokinase

Nervesystemforstyrrelser: svimmelhed depression paresthesia peripheral neuropathy rare reports of cognitive impairment (e.g. memory loss forgetfulness amnesia memory impairment forvirring) associated with statin use. Cognitive impairment was generally nonserious og reversible upon statin discontinuation with variable times to symptom onset (1 day to years) og symptom resolution (median of 3 weeks). There have been rare reports of new-onset or exacerbation of myasthenia gravis including ocular myasthenia og reports of recurrence when the same or a different statin was administered.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Udslæt pruritus alopecia en række hudændringer (f.eks. Noduler misfarvning af tørhed af hud/slimhinder ændringer i hår/negle) purpura lichen planus urticaria fotosensitivitet skylning toksisk epidermal nekrolyse erythema multiforme inklusive stevens-jhnson syndrom.

Åndedræt og thorax: interstitiel lungesygdom dyspnø

Reproduktionssystemforstyrrelser: erektil dysfunktion

Lægemiddelinteraktioner for Vytorin

Vytorin

Lægemiddelinteraktioner That Increase The Risk Of Myopati og rhabdomyolyse With Vytorin

Vytorin is a substrate of CYP3A4 og of the transport protein OATP1B1. Vytorin plasma levels can be significantly increased with concomitant administration of inhibitors of CYP3A4 og OATP1B1.

Tabel 2 inkluderer en liste over medikamenter, der øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse, når det bruges samtidig med vytorin og instruktioner til forebyggelse eller styring af dem [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Tabel 2: Lægemiddelinteraktioner, der øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse med vytorin

Lægemiddelinteraktioner That Decrease The Efficacy Of Vytorin

Tabel 3 viser lægemiddelinteraktioner, der kan reducere effektiviteten af ​​vytorin og instruktioner til forebyggelse eller styring af dem.

Tabel 3: Lægemiddelinteraktioner, der reducerer effektiviteten af ​​vytorin

Vytorin’s Effect On Other Drugs

Tabel 4 viser Vytorins virkning på andre lægemidler og instruktioner til forebyggelse eller styring af dem.

Tabel 4: Vytorin -effekter på andre lægemidler

Advarsler for Vytorin

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

overkommelige steder at bo

Forholdsregler for Vytorin

Myopati og rhabdomyolyse

Vytorin may cause myopathy og Rhabdomyolyse. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria og rare fatalities have occurred as a result of Rhabdomyolyse in patients treated with Statiner inklusive vytorin.

I kliniske forsøg på 24747 Simvastatin-behandlede patienter med en median opfølgning på 4 år øges forekomsten af ​​myopati defineret som uforklarlig muskelsvaghedssmerter eller ømhed ledsaget af kreatininkinase (CK) større end ti gange den øvre grænse for normal (10 x uln) var tilnærmelsesvis ca. 0,03% 0,08% og 0,61% i patienter behandlet med SIMVast-grænsen (10 x uln) ca. Henholdsvis 80 mg. I et andet klinisk forsøg med 12064 SIMVASTATIN-behandlede patienter (med en historie med myokardieinfarkt) med en gennemsnitlig opfølgning på 6,7 år var forekomsten af ​​myopati hos patienter, der tog simvastatin 20 mg og 80 mg dagligt, var ca. 0,02% og 0,9%. Forekomsterne af rhabdomyolyse (defineret som myopati med en CK> 40 x Uln) hos patienter, der tog simvastatin 20 mg og 80 mg dagligt, var henholdsvis ca. 0% og 0,4% [se [se Bivirkninger ].

I forsøget med hjerte- og nyrebeskyttelse (skarp) blev 9270 patienter med kronisk nyresygdom tildelt til at modtage vytorin 10/20 mg dagligt (N = 4650) eller placebo (N = 4620). During a median follow-up period of 4.9 years the incidence of myopathy (defined as unexplained muscle weakness or pain with a serum creatine kinase [CK] > 10 times upper limit of normal [ULN]) was 0.2% for VYTORIN and 0.1% for placebo: the incidence of rhabdomyolysis (defined as myopathy with a CK > 40 times ULN) was 0.09% for VYTORIN and 0.02% for Placebo.

I postmarketing -erfaring med ezetimibe er der rapporteret om myopati og rhabdomyolyse. De fleste patienter, der udviklede rhabdomyolyse, tog en statin inden de startede Ezetimibe. Imidlertid er rhabdomyolyse rapporteret med Ezetimibe monoterapi og med tilsætning af ezetimibe til midler, der vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse, såsom fibrinsyrederivater. Vytorin og en fenofibrat, hvis det samtidig tager, bør begge ophørtes med det, hvis myopati diagnosticeres eller mistænkes.

Risikofaktorer for myopati

Risikofaktorer for myopati inkluderer alder 65 år eller større ukontrolleret hypothyreoidisme nedsat nyr for nedsat samtidig brug med visse andre lægemidler (inklusive andre lipidsænkende terapier) og højere vytorindosering; Kinesiske patienter på Vytorin kan have en højere risiko for myopati [se Kontraindikationer Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ]. The risk of myopathy is increased by elevated plasma levels of Simvastatin og Simvastatin acid. The risk is also greater in patients taking Vytorin 80 mg daily compared with patients taking lower Vytorin dosages og compared with patients using other Statiner with similar or greater LDL-C-lowering efficacy [see Bivirkninger ].

Trin for at forhindre eller reducere risikoen for myopati og rhabdomyolyse

Den samtidige anvendelse af stærke CYP3A4 -hæmmere med vytorin er kontraindiceret. Hvis kortvarig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere kræves midlertidigt at suspendere vytorin i løbet af varigheden af ​​stærk CYP3A4-hæmmerbehandling. Den samtidige anvendelse af vytorin med gemfibrozil cyclosporin eller danazol er også kontraindiceret [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Vytorin dosage modifications are recommended for patients taking lomitapide verapamil diltiazem dronedarone amiodarone amlodipine or ranolazine [see Dosering og administration ]. Vytorin use should be temporarily suspended in patients taking daptomycin. Lipid modifying doses (≥1 gram/day) of niacin fibrates colchicine og grapefruit juice may also increase the risk of myopathy og Rhabdomyolyse [see Lægemiddelinteraktioner ].

Brug kun den 80 mg daglige dosering af vytorin hos patienter, der har taget simvastatin 80 mg dagligt kronisk uden bevis for muskeltoksicitet [se Dosering og administration ]. If patients treated with Vytorin 80 mg are prescribed an interacting drug that increases the risk for myopathy og Rhabdomyolyse switch to an alternate statin [see Lægemiddelinteraktioner ].

Afbryd vytorin, hvis der forekommer markant forhøjede CK -niveauer, eller hvis myopati enten diagnosticeres eller mistænkes. Muskelsymptomer og CK -stigninger kan løse, hvis vytorin afbrydes. Afbryder midlertidigt vytorin hos patienter, der oplever en akut eller alvorlig tilstand med høj risiko for at udvikle nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse, f.eks. sepsis; stød ; alvorlig hypovolæmi; større operation; trauma; alvorlige metaboliske endokrine eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrolleret epilepsi.

Informer patienter om risikoen for myopati og rhabdomyolyse, når de starter eller øger Vytorin -doseringen og rådgiver patienter, der får vytorin 80 mg om den øgede risiko for myopati og rhabdomyolyse. Instruer patienter om straks at rapportere enhver uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis de ledsages af ubehag eller feber.

Immunmedieret nekrotiserende myopati

Der har været sjældne rapporter om immunmedieret nekrotisering af myopati (IMNM) en autoimmun myopati forbundet med statinbrug inklusive rapporter om tilbagefald, når den samme eller en anden statin blev administreret. IMNM er kendetegnet ved proximal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, der vedvarer trods seponering af statinbehandling; positivt anti-HMG COA-reduktase-antistof; Muskelbiopsi, der viser nekrotisering af myopati uden signifikant betændelse; og forbedring med immunsuppressive midler. Yderligere neuromuskulær og serologisk test kan være nødvendig. Behandling med immunsuppressive midler kan være påkrævet. Afbryd vytorin, hvis der er mistanke om imnm.

Lever dysfunktion

Der er rapporteret om stigninger i serumtransaminaser ved anvendelse af vytorin [se Bivirkninger ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms og resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. Marked persistent increases of hepatic transaminases have also occurred with Vytorin. There have been rare postmarketing reports of fatal og non-fatal hepatic failure in patients taking Statiner inklusive vytorin.

I tre placebokontrollerede 12-ugers forsøg var forekomsten af ​​på hinanden følgende højder (≥3 x Uln) i serumtransaminaser 1,7% samlet for patienter behandlet med vytorin og syntes at være dosisrelateret med en forekomst på 2,6% for patienter, der blev behandlet med Vytorin 10/80. I kontrollerede langsigtede (48-ugers) udvidelser, der omfattede både nybehandlede og tidligere behandlede patienter, var forekomsten af ​​på hinanden følgende højder (≥3 x Uln) i serumtransaminaser 1,8% samlet og 3,6% for patienter behandlet med Vytorin 10/80. Disse forhøjninger i transaminaser var generelt asymptomatiske ikke forbundet med cholestase og vendte tilbage til baseline efter seponering af terapi eller med fortsat behandling.

Hos skarpe 9270 blev patienter med kronisk nyresygdom tildelt til at modtage vytorin 10/20 mg dagligt (n = 4650) eller placebo (n = 4620). I en median opfølgningsperiode på 4,9 år var forekomsten af ​​på hinanden følgende forhøjelser af transaminaser (> 3 x Uln) 0,7% for vytorin og 0,6% for placebo.

Patienter, der forbruger betydelige mængder alkohol og/eller har en historie med leversygdom, kan have en øget risiko for leverskade.

Overvej leverenzymtestning før vytorin -initiering, og når den blev klinisk indikeret derefter. Vytorin er kontraindiceret hos patienter med akut leversvigt eller dekompenseret cirrhose [se Kontraindikationer ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms og/or hyperbilirubinemia or gulsot forekommer omgående at afbryde vytorin.

Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer

Stigninger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer er rapporteret med statiner inklusive vytorin. Optimer livsstilsforanstaltninger, herunder regelmæssig træning, der opretholder en sund kropsvægt og foretager sunde madvalg.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Myopati og rhabdomyolyse

Rådgiv patienter om, at Vytorin kan forårsage myopati og rhabdomyolyse. Informer patienter, der tager den 80 mg daglige dosis af simvastatin om, at de har en øget risiko. Informer patienter om, at risikoen også øges, når de tager visse typer medicin eller indtagelse af grapefrugtjuice, og at de bør diskutere al medicin både recept og over disk med deres sundhedsudbyder. Instruer patienter om at informere andre sundhedsudbydere, der ordinerer en ny medicin eller øger dosis af en eksisterende medicin, som de tager Vytorin. Instruer patienter om straks at rapportere enhver uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis det ledsages af ubehag eller feber [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Lever dysfunktion

Informer patienter om, at vytorin kan forårsage leverenzymhøjder og muligvis leversvigt. Rådgive patienter om hurtigt at rapportere træthed anoreksi højre øvre abdominal ubehag mørk urin eller gulsot [se Advarsler og forholdsregler ].

Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer

Informer patienter, der stiger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer, kan forekomme med vytorin. Opmuntr patienter til at optimere livsstilsforanstaltninger, herunder regelmæssig træning, der opretholder en sund kropsvægt og foretager sunde madvalg [se Advarsler og forholdsregler ].

Graviditet

Rådgive gravide patienter og patienter, der kan blive gravide af den potentielle risiko for et foster. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet for at diskutere, om Vytorin skulle afbrydes [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med vytorin [se Brug i specifikke populationer ].

Savnet dosis

Instruer patienter om kun at tage Vytorin som foreskrevet. Hvis der går glip af en dosis, skal den tages så hurtigt som muligt. Rådgiver patienter om ikke at fordoble deres næste dosis.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Vytorin

Der er ikke udført nogen dyrecarcinogenicitet eller fertilitetsundersøgelser med kombinationen af ​​ezetimibe og simvastatin. Kombinationen af ​​ezetimibe med simvastatin viste ikke bevis for mutagenicitet in vitro i en mikrobiel mutagenicitet (Ames) -test med Salmonella typhimurium og Escherichia coli med eller uden metabolisk aktivering. Der blev ikke observeret noget bevis for clastogenicitet in vitro i et kromosomal afvigelsesassay i humane perifere blodlymfocytter med ezetimibe og simvastatin med eller uden metabolisk aktivering. Der var ingen tegn på genotoksicitet ved doser op til 600 mg/kg med kombinationen af ​​ezetimibe og simvastatin (1: 1) i in vivo -musen micronucleus -testen.

Femibo

En 104-ugers diætkarcinogenicitetsforsøg med ezetimibe blev udført i rotter i doser op til 1500 mg/kg/dag (hanner) og 500 mg/kg/dag (hunner) (~ 20 gange den humane eksponering ved 10 mg dagligt på AUC0-24HR for total ezetimibe). En 104-ugers diætkarcinogenicitetsforsøg med ezetimibe blev også udført i mus i doser op til 500 mg/kg/dag (> 150 gange den menneskelige eksponering ved 10 mg dagligt baseret på AUC0-24HR for total ezetimibe). Der var ingen statistisk signifikante stigninger i tumorforekomster hos medikamentbehandlede rotter eller mus.

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagenicitet in vitro i en mikrobiel mutagenicitet (Ames) -test med Salmonella typhimurium og Escherichia coli med eller uden metabolisk aktivering. Der blev ikke observeret noget bevis for clastogenicitet in vitro i et kromosomal afvigelsesassay i humane perifere blodlymfocytter med eller uden metabolisk aktivering. Derudover var der ingen tegn på genotoksicitet i in vivo -musemikronukleus -testen.

I orale (sonde) fertilitetsundersøgelser af ezetimibe, der blev udført i rotter, var der ikke noget bevis for reproduktiv toksicitet i doser op til 1000 mg/kg/dag hos han- eller hunrotter (~ 7 gange den menneskelige eksponering ved 10 mg dagligt baseret på AUC0-24HR for total ezetimibe).

Simvastatin

I et 72-ugers carcinogenicitetsforsøgsmus blev der administreret daglige doser af simvastatin på 25 100 og 400 mg/kg kropsvægt, hvilket resulterede i gennemsnitlige plasmamedicin niveauer ca. 1 4 og 8 gange højere end det gennemsnitlige humane plasmamediciniveau (som total hæmmende aktivitet baseret på AUC) efter en 80 mg oral dosis. Levercarcinomer blev signifikant forøget hos kvinder med høj dosis og midt- og højdosismænd med en maksimal forekomst på 90% hos mænd. Forekomsten af ​​adenomer af leveren blev signifikant forøget i midten af ​​og høje dosis hunner. Lægemiddelbehandling øgede også forekomsten af ​​lungeadenomer i midten af ​​og højdosis mænd og kvinder. Adenomer af den hårderiske kirtel (en kirtel af gnavere) var signifikant højere hos højdosismus end i kontroller. Der blev ikke observeret noget bevis for en tumorigen virkning ved 25 mg/kg/dag.

I en separat 92-ugers carcinogenicitetsforsøg hos mus ved doser op til 25 mg/kg/dag blev der ikke observeret noget bevis for en tumorigen virkning (gennemsnitlige plasmamedicinske niveauer var 1 gange højere end mennesker, der blev givet 80 mg simvastatin som målt ved AUC).

I et to-årigt forsøg hos rotter ved 25 mg/kg/dag var der en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​skjoldbruskkirtelfollikulære adenomer hos hunrotter, der blev udsat for ca. 11 gange højere niveauer af simvastatin end hos mennesker, der blev givet 80 mg simvastatin (som målt ved AUC).

En anden to-årig rotte-carcinogenicitetsforsøg med doser på 50 og 100 mg/kg/dag producerede hepatocellulære adenomer og carcinomer (i kvindelige rotter i begge doser og hos mænd ved 100 mg/kg/dag). Skjoldbruskkirtelfollikulære celle -adenomer blev forøget hos mænd og kvinder i begge doser; Skjoldbruskkirtelfollikulære cellekarcinomer blev forøget hos kvinder ved 100 mg/kg/dag. Den øgede forekomst af skjoldbruskkirtel neoplasmer ser ud til at være i overensstemmelse med fund fra andre statiner. Disse behandlingsniveauer repræsenterede plasma-lægemiddelniveauer (AUC) på ca. 7 og 15 gange (mænd) og 22 og 25 gange (hunner) den gennemsnitlige eksponering for human plasmamedicin efter en 80 mg daglig dosis.

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagenicitet i en mikrobiel mutagenicitet (AMES) -test med eller uden rotte- eller muselevermetabolisk aktivering. Derudover blev der ikke observeret noget bevis for skader på genetisk materiale i et in vitro-alkalisk elueringsassay under anvendelse af rottehepatocytter en V-79 pattedyrscelle-fremadmutationsforsøg og in vitro-kromosomafvigelsesforsøg i CHO-celler eller en in vivo-kromosomal aberrationsassay i musens knoglemarv.

Der var nedsat fertilitet hos hanrotter behandlet med simvastatin i 34 uger ved 25 mg/kg kropsvægt (4 gange det maksimale humane eksponeringsniveau baseret på AUC hos patienter, der modtog 80 mg/dag); Denne virkning blev imidlertid ikke observeret under en efterfølgende fertilitetsforsøg, hvor simvastatin blev administreret på dette samme dosisniveau til hanrotter i 11 uger (hele cyklus af spermatogenese inklusive epididymal modning). Ingen mikroskopiske ændringer blev observeret i testiklerne fra rotter fra begge forsøg. Ved 180 mg/kg/dag (som producerer eksponeringsniveauer 22 gange højere end dem hos mennesker, der tager 80 mg/dag baseret på overfladeareal mg/m²) seminiferøs tubule degeneration (nekrose og tab af spermatogent epitel) blev observeret. Hos hunde var der lægemiddelrelateret testikelatrofi nedsat spermatogenese spermatocytisk degeneration og gigantisk celledannelse ved 10 mg/kg/dag (ca. 2 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC ved 80 mg/dag). Den kliniske betydning af disse fund er uklar.

Hvid aflang pille med IP 110

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Vytorin

Risikooversigt

Afbryd Vytorin, når graviditet genkendes. Overvej alternativt de igangværende terapeutiske behov hos den enkelte patient.

Vytorin decreases synthesis of Kolesterol og possibly other biologically active substances derived from Kolesterol; therefore Vytorin may cause fetal harm when administered to pregnant patients based on the mechanism of action [see Klinisk farmakologi ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process og the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Tilgængelige data fra case-serier og potentielle og retrospektive observationsgruppeundersøgelser gennem årtiers brug med statiner hos gravide kvinder har ikke identificeret en lægemiddelassocieret risiko for større medfødte misdannelser. Offentliggjorte data fra potentielle og retrospektive observationsgruppeundersøgelser med vytorinbrug hos gravide er utilstrækkelige til at afgøre, om der er en medikamentassocieret risiko for spontanabort (se Data ).

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter hos gravide rotter eller kaniner oralt indgivet simvastatin i perioden med organogenese i doser, der resulterede i henholdsvis 2,5 og 2 gange den menneskelige eksponering ved den maksimale anbefalede humane dosis på 80 mg/dag baseret på kropsoverfladeareal (mg/m²). I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter hos gravide rotter og kaniner oralt administreret ezetimibe i perioden med organogenese i doser, der resulterede i henholdsvis op til 10 og 150 gange den menneskelige eksponering ved MRHD baseret på AUC (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Menneskelige data

Femibo

Der er utilstrækkelige data om brug af ezetimibe hos gravide kvinder til at evaluere for en medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moder- eller føtal resultater.

Simvastatin

Et Medicaid-kohortforbindelsesforsøg med 1152 statineksponerede gravide kvinder sammenlignet med 886996 kontroller fandt ikke en signifikant teratogen virkning fra moderlig brug af statiner i første trimester af graviditeten efter at Diabetes mellitus Hypertension Fedme og alcohol og tobacco use †using propensity score-based methods. The relative risk of congenital malformations between the group with statin use og the group with no statin use in the first trimester was 1.07 (95% confidence interval 0.85 to 1.37) after controlling for confounders particularly pre-existing Diabetes mellitus. There were also no statistically significant increases in any of the organ-specific malformations assessed after accounting for confounders. In the majority of pregnancies statin treatment was initiated prior to pregnancy og was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified. Trial limitations include reliance on physician coding to define the presence of a malformation lack of control for certain confounders such as body mass index use of prescription dispensing as verification for the use of a statin og lack of information on non-live births.

Dyredata

Femibo

I oral (sonde) embryo-føtaludviklingsundersøgelser af ezetimibe udført i rotter (drægtighedsdage 6-15) og kaniner (drægtighedsdage 7-19) var der ingen bevis for moderlig toksicitet eller embryoletalitet i nogen dosis testet (250 500 1000 mg/kg/dag) ved eksponering ækvivalent til 10 til 150 gange den kliniske eksponering baseret på en Rats og rabbits. Hos rotter blev der observeret forøgede forekomster af almindelige føtalskeletresultater (ekstra par thoraxribber, der ikke var cervikale vertebrale centra-forkortede ribben) ved 1000 mg/kg/dag (~ 10 gange den humane eksponering ved 10 mg dagligt baseret på AUC0-24HR for total ezetimibe). Hos kaniner behandlet med ezetimibe blev der observeret en øget forekomst af ekstra thoraxribber ved 1000 mg/kg/dag (150 gange den menneskelige eksponering ved 10 mg dagligt baseret på AUC0-24HR for total ezetimibe).

Den dyr-til-menneskelige eksponeringsmultipel for total ezetimibe på det ikke-observerede effektniveau var 6 gange for rotte og 134 gange for kanin. Fostereksponering for ezetimibe (konjugeret og ukonjugeret) blev bekræftet i efterfølgende placentaloverførselsundersøgelser udført under anvendelse af en moderens dosis på 1000 mg/kg/dag. Det føtal moderlige plasmaseksponeringsforhold (total ezetimibe) var 1,5 for rotter på drægtighedsdag 20 og 0,03 for kaniner på drægtighedsdag 22.

Effekten af ​​ezetimibe på prenatal og postnatal udvikling og moderlig funktion blev evalueret i gravide rotter i doser på 100 300 eller 1000 mg/kg/dag (drægtighedsdag 6 gennem laktationsdag 21). Der blev ikke observeret nogen moderlig toksicitet eller ugunstige udviklingsresultater op til og med den højeste testede dosis (17 gange den menneskelige eksponering ved 10 mg dagligt baseret på AUC0-24HR for total ezetimibe).

Flere dosisundersøgelser af ezetimibe, der blev givet i kombination med statiner hos rotter og kaniner under organogenese, resulterede i højere ezetimibe- og statineksponeringer. Reproduktive fund forekom ved lavere doser i kombinationsterapi sammenlignet med monoterapi.

Simvastatin

Simvastatin was given to pregnant rats at doses of 6.25 12.5 og 25 mg/kg/day (0.6 times 1.3 times og 2.5 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area) from gestation days 6-17 og to pregnant rabbits from gestation days 6-18 at doses of 2.5 5 og 10 mg/kg/day (0.5 times 1 times og 2 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area). For both species there was no evidence of maternal toxicity or embryolethality. In rats mean fetal body weights in the 25 mg/kg/day group were decreased 5.4%. Similar fetal body weight effects were not observed in rabbits.

Simvastatin doses of 6.25 12.5 og 25 mg/kg/day (0.6 times 1.3 times og 2.5 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area) were given to pregnant rats from gestation day 15 to lactation day 21. Slight decreases in maternal body weight gain og pup postnatal day 0 weight were observed in the 25 mg/kg/day dose group. Mean body weight gain of pups during lactation was slightly decreased at doses ≥12.5 mg/kg/day. Post weaning weight behavior reproductive performance og fertility of the offspring were not affected at any dose tested.

Placental transfer of simvastatin was not evaluated in rats or rabbits. However it has been shown that other drugs in this class cross the placenta.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​ezetimibe eller simvastatin i human modermælk virkningerne af stoffet på det ammede spædbarn eller virkningen af ​​lægemidlet på mælkeproduktionen. Det er dog vist, at andre statiner passerer til human mælk. Statiner inklusive vytorin reducerer kolesterolsyntesen og muligvis syntesen af ​​andre biologisk aktive stoffer, der stammer fra kolesterol og kan forårsage skade på det brystfødte spædbarn.

På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammet spædbarn baseret på handlingsmekanismen rådgiver patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med vytorin [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Data

Dyredata

Femibo was present in the milk of lactating rats. The pup to maternal plasma ratio for total ezetimibe was 0.5 on lactation day 12.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ezetimibe i kombination med et statin som et supplement til diæt for at reducere LDL-C er blevet etableret hos pædiatriske patienter 10 år og ældre med HEFH. Brug af vytorin til denne indikation er baseret på et dobbeltblind placebokontrolleret klinisk forsøg hos 248 pædiatriske patienter (142 mænd og 106 postmenarkale hunner) 10 år gammel og ældre med HEFH [se Kliniske studier ]. In this limited controlled trial there was no significant effect on growth or sexual maturation in the adolescent males or females or on menstrual cycle length in females.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​vytorin er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter yngre end 10 år med HEFH eller hos pædiatriske patienter med andre typer hyperlipidæmi.

Geriatrisk brug

Avanceret alder (≥65 år) er en risikofaktor for vytorin-associeret myopati og rhabdomyolyse. Dosisudvælgelse for en ældre patient skal være forsigtig med at genkende den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi og den højere risiko for myopati. Overvåg geriatriske patienter, der modtager vytorin for den øgede risiko for myopati [se Advarsler og forholdsregler ].

Af de 10189 patienter, der modtog Vytorin i kliniske studier, var 3242 (32%) 65 og ældre (dette omfattede 844 (8%), der var 75 år og ældre). Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Nedskærmning af nyren

Nedskrivning af nyren er en risikofaktor for myopati og rhabdomyolyse. Overvåg alle patienter med nedsat nyrefunktion for udvikling af myopati. Doser af vytorin, der overstiger 10/20 mg, skal bruges med forsigtighed og tæt overvågning hos patienter med moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ].

In the SHARP trial of 9270 patients with moderate to severe renal impairment (6247 non-dialysis patients with median serum creatinine 2.5 mg/dL and median estimated glomerular filtration rate 25.6 mL/min/1.73 m² and 3023 dialysis patients) the incidence of serious adverse events adverse events leading to discontinuation of trial treatment or adverse events of special interest (Muskuloskeletale bivirkninger Leverenzym abnormiteter hændelseskræft) var ens mellem patienter, der nogensinde er tildelt vytorin 10/20 mg (n = 4650) eller placebo (n = 4620) under en median opfølgning på 4,9 år.

Leverskrivning i leveren

Vytorin is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis. [See Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ]

Kinesiske patienter

I et klinisk forsøg, hvor patienter med høj risiko for CVD blev behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var forekomsten af ​​myopati ca. 0,05% for ikke-kinesiske patienter â.

Kinesiske patienter kan have en højere risiko for myopati overvåger disse patienter korrekt. Samtidig administration af vytorin med lipidmodificerende doser af niacinholdige produkter (≥1 g/dag niacin) anbefales ikke hos kinesiske patienter [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Overdoseringsoplysninger til vytorin

Ingen specifikke modgift til vytorin er kendt. I tilfælde af en overdosis med Vytorin kan du overveje at kontakte Poison Help Line (1-800-222-1222) eller en medicinsk toksikolog for henstillinger til overdosering af overdosering.

Kontraindikationer for vytorin

Vytorin is contraindicated in the following conditions:

• Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (Vælg Azol-anti-svampe-makrolidantibiotika Antiâvirale medikamenter og Nefazodon) [Se Lægemiddelinteraktioner ].
• Samtidig brug af cyclosporin Danazol eller Danazol [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Akut leversvigt eller dekompenseret cirrhose [se Advarsler og forholdsregler ].
• Overfølsomhed over for simvastatin ezetimibe eller eventuelle excipienser i vytorin. Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaxis angioødem og stevens-johnson syndrom er rapporteret [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Vytorin

Handlingsmekanisme

Vytorin

Plasmakolesterol er afledt af tarmabsorption og endogen syntese. Vytorin indeholder ezetimibe og simvastatin to lipidsænkende forbindelser med komplementære virkningsmekanismer.

Femibo

Femibo reduces blood Kolesterol by inhibiting the absorption of Kolesterol by the small intestine. The molecular target of ezetimibe has been shown to be the sterol transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) which is involved in the intestinal uptake of Kolesterol og phytosterols.

Femibo localizes at the brush border of the small intestine og inhibits the absorption of Kolesterol leading to a decrease in the delivery of intestinal Kolesterol to the liver. This causes a reduction of hepatic Kolesterol stores og an increase in clearance of Kolesterol from the blood.

Simvastatin

Simvastatin is a prodrug og is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form Simvastatin acid after administration. Simvastatin acid og its metabolites are inhibitors of HMG-CoA reductase the rate-limiting enzyme converts HMG-CoA to mevalonate a precursor of Kolesterol.

Farmakodynamik

Vytorin reduces total Kolesterol (total-C) LDL-C apolipoprotein (Apo) B og non-high-density lipoprotein Kolesterol (non-HDL-C) in patients with hyperlipidemia.

Femibo

I et 2-ugers klinisk forsøg hos 18 hypercholesterolemiske patienter inhiberede Ezetimibe tarmkolesterolabsorption med 54% sammenlignet med placebo. Ezetimibe havde ingen klinisk meningsfuld effekt på plasmakoncentrationerne i de fedtopløselige vitaminer A og E og forringede ikke adrenokortikal steroidhormonproduktion.

Simvastatin

Inhibering af HMG-CoA-reduktase ved simvastatinsyre fremskynder ekspressionen af ​​LDL-receptorer efterfulgt af optagelsen af ​​LDL-C fra blod til leveren, der fører til et fald i plasma LDL-C og total kolesterol. Vedvarende inhibering af kolesterolsyntese i leveren mindsker også niveauerne af lipoproteiner med meget lav densitet. Den maksimale LDL-C-reduktion af Zocor opnås normalt med 4 uger og opretholdes efter det.

Farmakokinetik

Resultaterne af et bioækvivalensforsøg hos raske forsøgspersoner demonstrerede, at vytorin (ezetimibe og simvastatin) 10 mg/10 mg til 10 mg/80 mg kombinationstabletter er bioækvivalente til coadministration af tilsvarende doser af ezetimibe (zetia®) og simvastatin (Zocor®) som individuelle tabletter.

Absorption

Femibo

Efter oral administration er ezetimibe absorberet og i vid udstrækning konjugeret til en farmakologisk aktiv phenolglucuronid (Ezetimibe-glucuronid). Gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) forekommer inden for 1 til 2 timer for ezetimibe-glucuronid og 4 til 12 timer for Ezetimibe. Den absolutte biotilgængelighed af ezetimibe kan ikke bestemmes, da forbindelsen er næsten uopløselig i vandige medier, der er egnet til injektion.

Simvastatin

Tilgængeligheden af ​​ß-hydroxyacid til den systemiske cirkulation efter en oral dosis af simvastatin viste sig at være mindre end 5% af dosis, der var i overensstemmelse med omfattende lever-første-pass-ekstraktion.

Effekt af mad på oral absorption

Femibo

Samtidig fødevareadministration (måltider med fedt eller fedt) havde ingen indflydelse på omfanget af absorption af ezetimibe, når de blev administreret som 10 mg tabletter. Cmax-værdien af ​​ezetimibe blev øget med 38% med forbrug af måltider med højt fedtindhold.

Simvastatin

I forhold til den fastende tilstand blev plasmaprofilerne for både aktive og totale hæmmere af HMG-CoA-reduktase ikke påvirket, når simvastatin blev administreret umiddelbart før en amerikansk hjerteforening anbefalede måltid med fedtfattigt.

Fordeling

Femibo

Ezetimibe og ezetimibe-glucuronid er meget bundet (> 90%) til humane plasmaproteiner.

Simvastatin

Både simvastatin og dets ß-hydroxyacidmetabolit er meget bundet (ca. 95%) til humane plasmaproteiner. Da radiomærket simvastatin blev administreret til rotter, krydsede simvastatin-afledt radioaktivitet blod-hjerne-barrieren.

Eliminering

Metabolisme

Femibo

Femibo is primarily metabolized in the small intestine og liver via glucuronide conjugation with subsequent biliary og renal excretion. Minimal oxidative metabolism has been observed in all species evaluated.

Hos mennesker metaboliseres ezetimibe hurtigt til ezetimibe-glucuronid. Ezetimibe og ezetimibeâglucuronid er de vigtigste lægemiddelafledte forbindelser detekteret i plasma, der udgør ca. 10 til 20% og 80 til 90% af det samlede lægemiddel i henholdsvis plasma. Både ezetimibe og ezetimibe-glucuronid elimineres fra plasma med en halveringstid på cirka 22 timer for både ezetimibe og ezetimibeâglucuronid. Plasmakoncentrationstidsprofiler udviser flere toppe, der antyder enterohepatisk genanvendelse.

Simvastatin

Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β-hydroxyacid a potent inhibitor of HMG-CoA reductase. Inhibition of HMG-CoA reductase is a basis for an assay in pharmacokinetic studies of the β-hydroxyacid metabolites (aktiv hæmmers) og following base hydrolysis active plus latent inhibitors (Total hæmmers) in plasma following administration of Simvastatin. The major active metabolites of Simvastatin present in human plasma are the β-hydroxyacid of Simvastatin og its 6'­hydroxy 6'-hydroxymethyl og 6'-exomethylene derivatives.

Udskillelse

Femibo

Efter mundtlig administration af ¹⁴ C-ezetimibe (20 mg) til menneskelige forsøgspersoner total ezetimibe (ezetimibe ezetimibe-glucuronid) tegnede sig for ca. 93% af den samlede radioaktivitet i plasma. Efter 48 timer var der ingen detekterbare niveauer af radioaktivitet i plasmaet.

Cirka 78% og 11% af den administrerede radioaktivitet blev udvundet i henholdsvis fæces og urin over en 10-dages indsamlingsperiode. Ezetimibe var den vigtigste komponent i fæces og tegnede sig for 69% af den administrerede dosis, mens ezetimibe-glucuronid var den vigtigste komponent i urin og tegnede sig for 9% af den administrerede dosis.

Simvastatin

Efter en mundtlig dosis af ¹⁴ C-mærket simvastatin hos MAN 13% af dosis blev udskilt i urin og 60% i fæces. Plasmakoncentrationer af total radioaktivitet (Simvastatin Plus ¹⁴ C-metabolitter) toppede 4 timer og faldt hurtigt til ca. 10% af top med 12 timer efter dosering.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Femibo

I et forsøg med flere dosis med ezetimibe, der blev givet 10 mg en gang dagligt i 10 dage, var plasmakoncentrationer for total ezetimibe ca. 2 gange højere hos ældre (≥65 år) raske forsøgspersoner sammenlignet med yngre emner.

Simvastatin

I en undersøgelse inklusive 16 geriatriske patienter mellem 70 og 78 år, der modtog simvastatin 40 mg/dag, blev det gennemsnitlige plasmaniveau for total hæmmereaktivitet øget ca. 45% sammenlignet med 18 patienter mellem 18-30 år. [Se Brug i specifikke populationer ]

Køn

Femibo

I et forsøg med flere dosis med ezetimibe, der blev givet 10 mg en gang dagligt i 10 dage, var plasmakoncentrationer for total ezetimibe lidt højere ( <20%) in females than in males.

Race

Femibo

Baseret på en metaanalyse af farmakokinetiske undersøgelser med flere dosis var der ingen farmakokinetiske forskelle mellem sorte eller afroamerikanske og hvide forsøgspersoner. Undersøgelser i asiatiske forsøgspersoner indikerede, at farmakokinetikken af ​​ezetimibe svarede til dem, der blev set hos hvide forsøgspersoner.

Leverskrivning i leveren

Femibo

Efter en enkelt 10 mg dosis af ezetimibe blev den gennemsnitlige eksponering (baseret på område under kurven [AUC]) til total ezetimibe forøget ca. 1,7 gange hos patienter med mild leverfunktion (børnepugh-score 5 til 6) sammenlignet med raske individer. De gennemsnitlige AUC-værdier for total ezetimibe og ezetimibe steg henholdsvis ca. 3 til 4 gange og 5 til 6 gange hos patienter med moderat (børne-pugh score 7 til 9) eller alvorlig leverfunktion (børne-pugh score 10 til 15). I et 14-dages multiple-dosis forsøg (10 mg dagligt) hos patienter med moderat leverdæmpelse for den gennemsnitlige AUC for total ezetimibe og ezetimibe steg ca. 4 gange sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Nedskærmning af nyren

Femibo

Efter en enkelt 10 mg dosis af ezetimibe hos patienter med svær nyresygdom (n = 8; gennemsnitlig CRCL ≤30 ml/min/1,73 m²) steg den gennemsnitlige AUC for total ezetimibe og ezetimibe ca. 1,5 gange sammenlignet med raske individer (n = 9).

Simvastatin

Farmakokinetiske undersøgelser med et andet statin, der har en lignende hovedrute for eliminering som Simvastatin, har antydet, at der for en given dosisniveau højere systemisk eksponering kan opnås hos patienter med alvorlig nyrefunktion (som målt ved kreatinin -clearance).

Lægemiddelinteraktioner

[Se også Lægemiddelinteraktioner ]

Der blev ikke set nogen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion, da Ezetimibe blev coadministreret med simvastatin. Ingen specifikke farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsundersøgelser med vytorin er blevet udført andet end følgende forsøg med Niaspan (Niacin-tabletter med udvidet frigivelse).

Niacin: The effect of Vytorin (10/20 mg daily for 7 days) on the pharmacokinetics of NIASPAN extended-release tablets (1000 mg for 2 days og 2000 mg for 5 days following a low-fat breakfast) was studied in healthy subjects. The mean Cmax og AUC of niacin increased 9% og 22% respectively. The mean Cmax og AUC of nicotinuric acid increased 10% og 19% respectively (N=13). In the same trial the effect of NIASPAN on the pharmacokinetics of Vytorin was evaluated (N=15). While concomitant NIASPAN decreased the mean Cmax of total ezetimibe (1%) og Simvastatin (2%) it increased the mean Cmax of Simvastatin acid (18%). In addition concomitant NIASPAN increased the mean AUC of total ezetimibe (26%) Simvastatin (20%) og Simvastatin acid (35%).

Tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet observeret med simvastatin coadministreret med lipidmodificerende doser (≥1 g/dag niacin) af niacinholdige produkter. [Se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ]

Cytochrome P450: Ezetimibe havde ingen signifikant effekt på en række sonde -lægemidler (koffein Dextromethorphan Tolbutamid og IV midazolam), der er kendt for at være metaboliseret af cytochrome P450 (1A2 2D6 2C8/9 og 3A4) i en cocktailforsøg med tolv raske voksne mænd. Dette indikerer, at Ezetimibe hverken er en hæmmer eller en inducer af disse cytochrome P450 -isozymer, og det er usandsynligt, at Ezetimibe vil påvirke metabolismen af ​​medikamenter, der metaboliseres af disse enzymer.

I et forsøg med 12 raske frivillige havde simvastatin ved dosis på 80 mg ingen indflydelse på metabolismen af ​​sonde cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) substrater midazolam og erythromycin. Dette indikerer, at simvastatin ikke er en hæmmer af CYP3A4 og derfor ikke forventes at påvirke plasmaniveauerne for andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4.

Simvastatin acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of Simvastatin acid og an increased risk of myopathy. For example cyclosporine has been shown to increase the AUC of Statiner; although the mechanism is not fully understood the increase in AUC for Simvastatin acid is presumably due in part to inhibition of CYP3A4 og/or OATP1B1 [see Lægemiddelinteraktioner ].

Simvastatin is a substrate for CYP3A4. Inhibitors of CYP3A4 can raise the plasma levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity og increase the risk of myopathy. [See Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ]

Femibo

Tabel 5 viser effekten af ​​coadministerede lægemidler på total ezetimibe.

Tabel 5: Effekt af coadministerede lægemidler på total ezetimibe

Tabel 6 viser virkningerne af ezetimibe -samtidig administration på systemisk eksponering for andre lægemidler.

Tabel 6: Effekt af Ezetimibe -samtidig administration på systemisk eksponering for andre lægemidler

Simvastatin

Tabel 7 viser virkningerne af coadminstrationsmedicin eller grapefrugtjuice på simvastatin -systemisk eksponering [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 7: Effekt af coadministerede lægemidler eller grapefrugtjuice på simvastatin -systemisk eksponering

Kliniske studier

Primær hyperlipidæmi hos voksne

Vytorin

Vytorin reduces LDL-C in adult patients with primary hyperlipidemia. Maximal to near maximal response is generally achieved within 2 weeks og maintained during chronic therapy.

Vytorin is effective in males og females with primary hyperlipidemia. There were insufficient numbers of patients who self-identified as Black or African American Asian or other races to determine if these patients responded differently than White patients.

Fem multicenter dobbeltblinde forsøg udført med enten vytorin eller coadministerede ezetimibe og simvastatin svarende til vytorin hos patienter med primær hyperlipidæmi rapporteres: to var sammenligninger med simvastatin to var sammenligninger med atorvastatin og en var en sammenligning med rosuvastatin.

I et multicenter dobbeltblindt placebokontrolleret 12-ugers forsøg 1528 patienter med primær hyperlipidæmi blev randomiseret til en af ​​ti behandlingsgrupper: placebo ezetimibe (10 mg) simvastatin (10 mg 20 mg 40 mg eller 80 mg) eller vytorin (10/10 10/20 10/40 eller 10/80).

Når patienter, der modtog vytorin, blev sammenlignet med dem, der fik alle doser af simvastatin vytorin, sænkede signifikant total-C LDL-C APO B TG og ikke-HDL-C. Virkningerne af vytorin på HDL-C svarede til virkningerne set med simvastatin. Yderligere analyse viste vytorin signifikant forøget HDL-C sammenlignet med placebo. (Se tabel 8.) Lipidresponsen på vytorin var ens hos patienter med TG -niveauer større end eller mindre end 200 mg/dL.

Tabel 8: Respons på vytorin hos patienter med primær hyperlipidæmi (gennemsnitlig* % ændring fra ubehandlet baseline †)

In a multicenter double-blind controlled 23-week trial 710 patients with known CHD or CHD risk equivalents as defined by the NCEP ATP III guidelines and an LDL-C ≥130 mg/dL were randomized to one of four treatment groups: coadministered ezetimibe and simvastatin equivalent to VYTORIN (10/10 10/20 and 10/40) or simvastatin 20 mg. Patienter når ikke en LDL-C <100 mg/dL had their Simvastatin dose titrated at 6-week intervals to a maximal dose of 80 mg. At Week 5 the LDL-C reductions with Vytorin 10/10 10/20 or 10/40 were significantly larger than with Simvastatin 20 mg (see Table 9).

Tabel 9: Respons på vytorin efter 5 uger hos patienter med CHD- eller CHD-risikovilkår og en LDL-C ≥130 mg/dL

I en multicenter dobbeltblind 6-ugers forsøg 1902 patienter med primær hyperlipidæmi blev randomiseret til en af ​​otte behandlingsgrupper: vytorin (10/10 10/20 10/40 eller 10/80) eller atorvastatin (10 mg 20 mg 40 mg eller 80 mg).

På tværs af doseringsområdet, når patienter, der modtog vytorin, blev sammenlignet med dem, der modtog milligram-ækvivalente statin-doser af atorvastatin vytorin, sænkede total-C LDL-C apo B og ikke-HDL-C signifikant mere end atorvastatin. Kun 10/40 mg og 10/80 mg Vytorin-doserne øgede HDL-C signifikant mere end den tilsvarende milligram-ækvivalente statin-dosis af atorvastatin. Virkningerne af vytorin på TG svarede til virkningerne med atorvastatin. (Se tabel 10.)

Tabel 10: Respons på vytorin og atorvastatin hos patienter med primær hyperlipidæmi (gennemsnitlig* % ændring fra ubehandlet baseline †)

I et multicenter dobbeltblindt 24-ugers tvangstitreringsforsøg blev 788 patienter med primær hyperlipidæmi randomiseret til at modtage coadministerede ezetimibe og simvastatin svarende til vytorin (10/10 og 10/20) eller atorvastatin 10 mg. For alle tre behandlingsgrupper blev dosis af statinet titreret med 6-ugers intervaller til 80 mg. Ved hver præ-specificeret dosis sammenligning sænkede Vytorin LDL-C i større grad end atorvastatin (se tabel 11).

Tabel 11: Respons på vytorin og atorvastatin hos patienter med primær hyperlipidæmi (gennemsnitlig* % ændring fra ubehandlet baseline †)

I et multicenter dobbeltblindt 6-ugers forsøg 2959 patienter med primær hyperlipidæmi blev randomiseret til en af ​​seks behandlingsgrupper: vytorin (10/20 10/40 eller 10/80) eller rosuvastatin (10 mg 20 mg eller 40 mg).

Virkningerne af vytorin og rosuvastatin på total-C LDL-C apo B Tg ikke-HDL-C og HDL-C er vist i tabel 12.

Tabel 12: Respons på vytorin og rosuvastatin hos patienter med primær hyperlipidæmi (gennemsnitlig* % ændring fra ubehandlet baseline †)

I et multicenter dobbeltblindt 24-ugers forsøg 214 patienter med type 2-diabetes mellitus behandlet med thiazolidinediones (rosiglitazon eller pioglitazon) i mindst 3 måneder og simvastatin 20 mg i mindst 6 uger blev randomiseret til at modtage enten simvastatin 40 mg eller coadministeret aktivt ingocials svarende til VEythythyttorin 10/20 /20. Median LDL-C- og HBA1C-niveauer ved baseline var henholdsvis 89 mg/dL og 7,1%.

Vytorin 10/20 was significantly more effective than doubling the dose of Simvastatin to 40 mg. The median percent changes from baseline for Vytorin vs. Simvastatin were: LDL-C -25% og -5%; total-C -16% og -5%; Apo b -19% og -5%; og non-HDL-C -23% og -5%. Results for HDL-C og TG between the two treatment groups were not significantly different.

Femibo

I to multicenter dobbeltblind placebokontrollerede 12-ugers forsøg hos 1719 patienter med primær hyperlipidæmi Ezetimibe sænkede signifikant total-C (-13%) LDL-C (-19%) APO B (-14%) og Tg (-8%) og øgede HDL-C (3%) sammenlignet med placebo. Reduktion i LDL-C var konsistent på tværs af aldersex og baseline LDL-C.

Simvastatin

I to store placebokontrollerede kliniske forsøg på den skandinaviske Simvastatin-overlevelsesforsøg (N = 4444 patienter) og hjertebeskyttelsesforsøget (N = 20536 patienter) blev virkningerne af behandling med simvastatin vurderet hos patienter i høj risiko for koronarhændelser på grund af eksisterende koronar hjertesygdomme diabetes Peripheral vessel sygdomshistorie af slag eller andre cerebrovaskulære sygdomme. Simvastatin blev vist at reducere: risikoen for total dødelighed ved at reducere CHD -dødsfald; risikoen for ikke-dødelig myokardieinfarkt og slagtilfælde; og behovet for koronar og ikke-koronære revaskulariseringsprocedurer.

Ingen trinvis fordel ved vytorin på kardiovaskulær sygelighed og dødelighed ud over, der demonstrerede for simvastatin, er blevet etableret.

Heterozygot familiær hypercholesterolæmi (HEFH) hos pædiatriske patienter

Virkningerne af ezetimibe coadminister med simvastatin (n = 126) sammenlignet med simvastatin -monoterapi (n = 122) er blevet evalueret hos mænd og kvinder med HEFH. I et multicenter dobbeltblindt kontrolleret forsøg efterfulgt af en åben mærket fase 142 hanner og 106 postmenarkale hunner 10 til 17 år (middelalder 14,2 år 43% hunner 82% hvid 4% asiatisk 2% sort eller afroamerikansk 13% multi-racial; 14% identificeret som latinameti eller latino etnicitet) med Hefh blev rammeret til at modtage enten ezetiB Simvastatin eller Simvastatin monoterapi. Inkludering i forsøget krævede 1) et baseline LDL-C-niveau mellem 160 og 400 mg/dL og 2) en medicinsk historie og klinisk præsentation, der var i overensstemmelse med HEFH. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-værdi var 225 mg/dL (interval: 161 til 351 mg/dL) i Ezetimibe coadministeret med Simvastatin-gruppen sammenlignet med 219 mg/dL (interval: 149 til 336 mg/dL) i Simvastatin-monotherapy-gruppen. Patienterne modtog coadministerede ezetimibe og simvastatin (10 mg 20 mg eller 40 mg) eller simvastatin monoterapi (10 mg 20 mg eller 40 mg) i 6 uger coadministerede ezetimibe og 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin monotherapy i de næste 27 uger og åben-label coadinisterede ezetim og SIMVASTATin monotherapy i de næste 27 uger og åbent-label coadinisterede ezetim og SIMVASTATin monotherapy i de 27 uger og åben-label coadinistered ezetim og SIMVASTATin monotherapy i de 27 uger og åben-label coadinistered ezetim og SIMVASTATINE MONOTHERAPY INTOMERAPY I NEXT 27 UGE OG OPEN-LABEL coadinistered ezetimaTVASTATISTATINE (10 mg 20 mg eller 40 mg) i 20 uger derefter.

Resultaterne af retssagen i uge 6 er sammenfattet i tabel 13. Resultaterne i uge 33 var i overensstemmelse med dem i uge 6.

Tabel 13: Gennemsnitlig procentvis forskel i uge 6 mellem den samlede Zetia coadministreret med Simvastatin Group og den samlede Simvastatin monoterapi i ungdomspatienter med HEFH

Homozygot familiær hypercholesterolæmi (HOFH) hos voksne

En dobbeltblind randomiseret 12-ugers forsøg blev udført hos patienter med en klinisk og/eller genotypisk diagnose af HOFH. Data blev analyseret fra en undergruppe af patienter (n = 14), der modtog simvastatin 40 mg ved baseline. Forøgelse af dosis af simvastatin fra 40 til 80 mg (n = 5) producerede en reduktion af LDL-C på 13% fra baseline på simvastatin 40 mg. Coadministerede ezetimibe og simvastatin svarende til vytorin (10/40 og 10/80 samlet n = 9) producerede en reduktion af LDL-C på 23% fra baseline på simvastatin 40 mg. Hos disse patienter var det fremtrædende ezetimibe og simvastatin svarende til vytorin (10/80 n = 5) en reduktion af LDL-C på 29% fra baseline på simvastatin 40 mg blev produceret.

Kronisk nyresygdom (CKD) hos voksne

Retssagen mod hjerte- og nyrebeskyttelse (skarp) var en multinationel randomiseret placebokontrolleret dobbeltblind forsøg, der undersøgte virkningen af ​​vytorin på tiden til en første større vaskulær begivenhed (MVE) blandt 9438 patienter med moderat til svær kronisk nyresygdom (ca. en tredjedel på dialysis på baselinen), som ikke havde en historie om minokardiale infartion eller koronisk revask. En MVE blev defineret som ikke -dødelig MI -hjertedødeslag eller enhver revaskulariseringsprocedure. Patienter blev tildelt til behandling ved anvendelse af en metode, der tog hensyn til fordelingen af ​​8 vigtige baseline -egenskaber hos patienter, der allerede var tilmeldt og minimeret ubalancen i disse egenskaber på tværs af grupperne.

For det første år blev 9438 patienter tildelt 4: 4: 1 til henholdsvis Vytorin 10/20 placebo eller simvastatin 20 mg dagligt. Den 1-årige simvastatin-arm muliggjorde sammenligning af vytorin med simvastatin med hensyn til sikkerhed og virkning på lipidniveauer. Ved 1 år blev SIMVASTATIN-kun-armen genindskrevet 1: 1 til Vytorin 10/20 eller placebo. I alt 9270 patienter blev nogensinde tildelt Vytorin 10/20 (N = 4650) eller placebo (N = 4620) under forsøget. Den median opfølgningsvarighed var 4,9 år. Patienter havde en gennemsnitlig alder på 61 år; 63% var mandlige 72% var hvide og 23% var diabetikere; Og for dem, der ikke var på dialyse ved baseline, var median serumkreatinin 2,5 mg/dL, og den median estimerede glomerulære filtreringshastighed (EGFR) var 25,6 ml/min/1,73 m² med 94% af patienterne, der havde en EGFR <45 mL/min/1.73m². Eligibility did not depend on lipid levels. Mean LDL-C at baseline was 108 mg/dL. At 1 year the mean LDL-C was 26% lower in the Simvastatin arm og 38% lower in the Vytorin arm relative to placebo. At the midpoint of the trial (2.5 years) the mean LDL-C was 32% lower for Vytorin relative to placebo. Patients no longer taking trial medication were included in all lipid measurements.

I den primære intention-to-treat-analyse 639 (NULL,2%) af 4193 patienter, der oprindeligt blev tildelt Vytorin og 749 (NULL,9%) af 4191 patienter, der oprindeligt blev tildelt til placebo, oplevede en MVE. Dette svarede til en relativ risikoreduktion på 16% (p = 0,001) (se figur 1). Tilsvarende 526 (NULL,3%) af 4650 patienter, der nogensinde er tildelt Vytorin og 619 (NULL,4%) af 4620 patienter, der nogensinde er tildelt placebo, oplevede en større aterosklerotisk begivenhed (MAE; en undergruppe af MVE-sammensætningen, der udelukkede ikke-coronary hjerte-dødsfald og hæmorotisk slag), der svarede til en relativ risiko, der reduktion af 17%(p = 0,002). Forsøget demonstrerede, at behandling med vytorin 10/20 mg kontra placebo reducerede risikoen for MVE og MAE i denne CKD -population. Forsøgsdesignet udelukkede tegningskonklusioner vedrørende det uafhængige bidrag fra enten ezetimibe eller simvastatin til den observerede effekt.

Behandlingseffekten af ​​vytorin på MVE blev svækket blandt patienter på dialyse ved baseline sammenlignet med dem, der ikke var på dialyse ved baseline. Blandt 3023 patienter på dialyse ved baseline vytorin reducerede risikoen for MVE med 6% (RR 0,94: 95% Cl 0,80-1,09) sammenlignet med 22% (RR 0,78: 95% CI 0,69-0,89) blandt 6247 patienter, der ikke var på dialyse ved baselinen (interaktion P = 0,08).

Figur 1: Effekt af vytorin på det primære slutpunkt for risiko for større vaskulære begivenheder

De individuelle komponenter af MVE hos alle patienter, der nogensinde er tildelt Vytorin eller placebo, er vist i tabel 14.

Tabel 14: Antal første begivenheder for hver komponent i den vigtigste vaskulære begivenhedskompositende slutpunkt i skarp*

Blandt patienter, der ikke var på dialyse ved baseline Vytorin, reducerede ikke risikoen for at gå videre til slutstadiets nyresygdom sammenlignet med placebo (RR 0,97: 95% CI 0,89-1,05).

Simvastatin Cardiovascular Resultat Trials in Adults at High Risk of Coronary Heart Disease Events

I et randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret multicentreret forsøg [Den skandinaviske simvastatin-overlevelsesforsøg (forsøg 4S)] virkningen af ​​terapi med simvastatin på total dødelighed blev vurderet hos 4444 voksne patienter med CHD (History of Angina og/eller en tidligere myokardieinfektion) og baselin total chholesterol (total C) mellem 212 og 309 MG Lipidsænkende diæt. I forsøget blev 4S-patienter behandlet med standardpleje inklusive lipidsænkende diæt og randomiseret til enten simvastatin 20-40 mg/dag (n = 2221) eller placebo (n = 2223) i en median varighed på 5,4 år.

• Simvastatin significantly reduced the risk of mortality by 30% (P = 0,0003 182 deaths in the Simvastatin group vs 256 deaths in the placebo group). The risk of CHD -dødelighed was significantly reduced by 42% (p=0.00001 111 deaths in the Simvastatin group vs 189 deaths in the placebo group). There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality.
• Simvastatin significantly reduced the risk for the secondary composite endpoint (time to first occurrence of CHD death definite or probable hospital verified non-fatal MI silent MI verified by ECG or resuscitated cardiac arrest) by 34% (p <0.00001 431 vs 622 patients with one or more events). Simvastatin reduced the risk of major coronary events to a similar extent across the range of baseline total og LDL Kolesterol levels. The risk of having a hospital-verified non-fatal MI was reduced by 37%.
• Simvastatin significantly reduced the risk for undergoing myocardial revascularization procedures (coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 37% (p <0.00001 252 vs 383 patients).
• Simvastatin significantly reduced the risk of fatal plus non-fatal cerebrovascular events (combined stroke og transient ischemic attacks) by 28% (p=0.033 75 vs 102 patients). Over the course of the trial treatment with Simvastatin led to mean reductions in total-C LDL-C og triglycerider (TG) of 25% 35% og 10% respectively og a mean increase in high-density lipoprotein Kolesterol (HDL-C) of 8%. In contrast treatment with placebo led to increases in total-C LDL-C og TG of 1% 1% og 7% respectively.
• Fordi der kun var 53 kvindelige dødsfald (ca. 18% af forsøgspopulationen var kvindelig) kunne virkningen af ​​simvastatin på dødelighed hos kvinder ikke vurderes tilstrækkeligt. Simvastatin reducerede imidlertid signifikant risikoen for at have store koronarbegivenheder hos kvinder med 34% (60 mod 91 kvinder med en eller flere begivenheder).
• Simvastatin resulted in similar decreases in relative risk for total mortality CHD -dødelighed og major coronary events in geriatric patients (≥65 years) compared with younger adults.

Hjertebeskyttelsesforsøget (forsøg HPS) var en randomiseret placebokontrolleret dobbeltblind multicentreret undersøgelse med en gennemsnitlig varighed på 5 år udført hos 10269 patienter på simvastatin 40 mg og 10267 på placebo. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 64 år (område 40-80 år gamle) 97%var hvide og havde en høj risiko for at udvikle en større koronar begivenhed på grund af eksisterende CHD (65%) diabetes (type 2 26%; type 1 3%) historie med slagtilfælde eller andre cerebrovaskulære sygdomme (16%) perifert vaskulær sygdom (33%), eller de var lederne ≥65 år med hypertension i (6%). Ved baseline:

• 3421 patienter (17%) havde LDL-C-niveauer under 100 mg/dL inklusive 953 (5%) under 80 mg/dL; og
• 10047 patienter (49%) havde niveauer større end 130 mg/dL.

Patienter blev randomiseret til simvastatin eller placebo under anvendelse af en covariat adaptiv metode, der overvejede fordelingen af ​​10 vigtige basislinjekarakteristika for allerede tilmeldte patienter.

Resultaterne af RESSIONE -HPS viste, at simvastatin 40 mg/dag signifikant reducerede: total og CHD -dødelighed; og ikke-dødelige MI-slag- og revaskulariseringsprocedurer (koronar og ikke-koronar) (se tabel 15).

Tabel 15: CHD -dødelighed og kardiovaskulære begivenheder hos voksne patienter med høj risiko for at udvikle en major koronar begivenhed i forsøg HPS

To sammensatte endepunkter blev defineret til at have nok begivenheder til at vurdere relative risikoreduktioner på tværs af en række baselineegenskaber:

• Major koronarbegivenheder (MCE) bestod af CHD-dødelighed og ikke-dødelig MI. Analyseret ved tid til første begivenhed; 898 patienter (NULL,7%) behandlet med simvastatin havde begivenheder og 1212 patienter (NULL,8%) behandlet med placebo havde begivenheder.
• Større vaskulære begivenheder (MVE) bestod af MCE-slagtilfælde og revaskulariseringsprocedurer, herunder koronar perifere og andre ikke-koronariske procedurer. Analyseret ved tid til første begivenhed; 2033 patienter (NULL,8%) behandlet med simvastatin havde begivenheder og 2585 patienter (NULL,2%) på placebo havde begivenheder.

Simvastatin use led to significant relative risk reductions for both composite endpoints (27% for MCE og 24% for MVE p <0.0001) og for all components of the composite endpoints. The risk reductions produced by Simvastatin in both MCE og MVE were evident og consistent regardless of cardiovascular disease related medical history at trial entry (i.e. CHD alone; or peripheral vascular disease cerebrovascular disease diabetes or treated Hypertension with or without CHD) gender age baseline levels of LDL-C baseline concomitant cardiovascular medications (i.e. aspirin beta blockers or calcium channel blockers) smoking status or Fedme. Patients with diabetes showed risk reductions for MCE og MVE due to Simvastatin treatment regardless of baseline HbA1c levels or Fedme.

Patientinformation til vytorin

Vytorin®
[Vi-goal-in]
(ezetimibe og simvastatin) tabletter til oral brug

Læs disse oplysninger omhyggeligt, før du begynder at tage Vytorin®, og hver gang får du en Vytorin. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling. Hvis du har spørgsmål om Vytorin, skal du spørge din sundhedsudbyder. Kun din sundhedsudbyder kan afgøre, om Vytorin er det rigtige for dig.

Hvad er Vytorin?

Vytorin is a prescription medicine that contains the Kolesterol lowering medicines Simvastatin og ezetimibe:

• Vytorin is used along with diet to lower elevated low-density lipoprotein Kolesterol (LDL-C) or bad Kolesterol in:
  • Voksne med primær hyperlipidæmi (højt fedtniveau i dit blod).
  • Voksne og børn 10 år og ældre med heterozygot familiær hypercholesterolæmi (HEFH). HEFH er en arvelig tilstand, der forårsager høje niveauer af dårligt kolesterol.
• Vytorin is also used with other Kolesterol lowering treatments to lower elevated LDL-C levels in adults with homozygous familial hyperKolesterolemia (HoFH). HoFH is an inherited condition that causes high levels of bad Kolesterol.
• Simvastatin when used as a component of Vytorin is used to lower:
  • Risikoen for død ved at sænke risikoen for død af hjertesygdomme.
  • Risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde.
  • Behovet for visse typer hjerte- og blodkarprocedurer for at forbedre blodgennemstrømningen kaldet arteriel revaskularisering hos mennesker med kendt hjerte cerebrovaskulær sygdom (tilstande, der påvirker blodgennemstrømningen og blodkarene i hjernen) perifere vaskulær sygdom (en blodcirkulationsforstyrrelse, der forårsager blodkarene uden for dit hjerte og hjerne til at indsnævre blokering eller spas) og diabetes, der har høje risiko for hjertesygdomme problemer.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​vytorin er ikke blevet fastlagt hos børn yngre end 10 år med arvelig heterozygot familiær hypercholesterolæmi (HEFH) eller andre typer hyperlipidæmi.

Tag ikke vytorin, hvis du:

• Tag visse lægemidler kaldet CYP3A4 -hæmmere såsom:
  • Visse antifungale lægemidler (såsom itraconazol ketoconazol posaconazol voriconazol).
  • Visse antibiotika (inklusive erythromycin clarithromycin telithromycin).
  • HIV-proteaseinhibitorer (såsom indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir tipranavir eller atazanavir og cobicistat-holdige produkter såsom (alvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tiofovir disoproxil fumarat).
  • Visse hepatitis C -virusproteaseinhibitorer (såsom Boceprevir eller Telaprevir).
  • Antidepressivt nefazodon.
• Tag medicin kaldet cyclosporin danazol eller gemfibrozil.
• har leverproblemer.
• er allergiske over for simvastatin ezetimibe eller nogen af ​​ingredienserne i vytorin. Se slutningen på denne patientinformationsbrættet for en komplet liste over ingredienser i Vytorin.

Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om du ikke er sikker på, om din medicin er anført ovenfor.

Før du tager Vytorin, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har uforklarlige muskelsmerter eller svaghed.
• Har eller har haft myasthenia gravis (en sygdom, der forårsager generel muskelsvaghed, herunder i nogle tilfælde muskler, der bruges til vejrtrækning) okulær myasthenia (en sygdom, der forårsager øjenmuskelsvaghed).
• har nyreproblemer.
• Har leverproblemer eller drikker mere end 2 glas alkohol dagligt.
• Har skjoldbruskkirtelproblemer.
• er 65 år eller ældre.
• er af kinesisk afstamning.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Hvis du bliver gravid, mens du tager Vytorin, skal du ringe til din sundhedsudbyder med det samme for at diskutere stop af Vytorin.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Vytorin passerer ind i din modermælk. Gør ikke amme, mens du tager Vytorin.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Tal med din sundhedsudbyder, inden du begynder at tage nye medicin.

Fortæl din sundhedsudbyder, der ordinerer Vytorin, hvis en anden sundhedsudbyder øger den dosis af en anden medicin, du tager.

Vytorin may affect the way other medicines work og other medicines may affect how Vytorin works. Especially tell your healthcare provider if you take:

• Digoxin (et lægemiddel, der bruges til behandling af uregelmæssig hjerteslag).
• Coumarin antikoagulantia (lægemidler, der forhindrer blodpropper såsom warfarin).
• Fibrinsyrederivater (såsom fenofibrat).

At tage Vytorin med visse stoffer kan også øge risikoen for muskelproblemer. Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• amiodaron eller dronedaron (medicin, der bruges til behandling af en uregelmæssig hjerteslag).
• Verapamil Diltiazem amlodipin eller ranolazin (medicin, der bruges til at behandle høje blodtryks brystsmerter forbundet med hjertesygdomme eller andre hjertesygdomme).
• Lomitapid (en medicin, der bruges til at behandle en alvorlig og sjælden genetisk kolesteroltilstand).
• Daptomycin (et lægemiddel, der bruges til behandling af komplicerede hud- og blodbaneninfektioner).
• Store doser af niacin eller nikotinsyre, især hvis du er af kinesisk afstamning.
• colchicine (en medicin, der bruges til behandling gigt ).
• Grapefrugtjuice.

Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, hvis du ikke er sikker. Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage vytorin?

• Tag Vytorin nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det.
• Gør ikke Skift din dosis eller stop med at tage Vyorin uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Tag Vytorin 1 gang hver dag om aftenen.
• Hvis du går glip af en dosis, skal du tage det, så snart du husker det. Hvis du ikke kan huske, før det er tid til din næste dosis Spring over den ubesvarede dosis og gå tilbage til din almindelige tidsplan. Tag ikke 2 doser vytorin på samme tid. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du har spørgsmål om en ubesvaret dosis.
• Mens du tager Vytorin, fortsætter med at følge din kolesterolsenkende diæt og udøve som din sundhedsudbyder fortalte dig det.
• Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere dit kolesterol, mens du tager Vytorin. Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis vytorin om nødvendigt.

Hvis du tager for meget Vytorin, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gifthjælpelinie på 1-800-222-1222 eller gå til det nærmeste hospital-akuttrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af vytorin?

Vytorin may cause serious side effects including:

• Muskelsmerter ømhed og svaghed (myopati). Muskelproblemer, herunder muskelnedbrydning, kan være alvorlige hos nogle mennesker og sjældent forårsage nyreskade, der kan føre til død. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis:
  • Du har uforklarlig muskelsmerter ømhed eller svaghed, især hvis du har feber eller føler dig mere træt end normalt, mens du tager Vytorin.
  • Du har muskelproblemer, der ikke forsvinder, selv efter din sundhedsudbyder har rådet dig til at stoppe med at tage Vytorin. Din sundhedsudbyder kan muligvis udføre yderligere test for at diagnosticere årsagen til dine muskelproblemer.

Dine chancer for at få muskelproblemer er højere, hvis du:

• • tager visse andre medicin, mens du tager Vytorin.
  • er 65 år eller ældre.
  • er kvindelig.
  • Har skjoldbruskkirtelproblemer (hypothyreoidisme), der ikke kontrolleres.
  • har nyreproblemer.
  • tager højere doser af vytorin.
  • er kinesisk.
• Leverproblemer. Din sundhedsudbyder skal udføre blodprøver for at kontrollere din lever, før du begynder at tage Vytorin, og hvis du har symptomer på leverproblemer, mens du tager Vytorin. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har følgende symptomer på leverproblemer:
  • føler sig træt eller svag
  • Tab af appetit
  • Højre sidet øvre mavesmerter
  • Mørk urin
  • gulning af din hud eller de hvide i dine øjne
• stigning i blodsukker (glukose) niveauer). Vytorin may cause an increase in your blood sugar levels.

De mest almindelige bivirkninger af vytorin inkluderer:

• hovedpine
• Forøgede leverenzymniveauer
• Muskelsmerter
• Øvre luftvejsinfektion
• diarre

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig eller ikke forsvinder.

Hvad bruges Zovirax -piller til

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af vytorin.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA1088.

Hvordan skal jeg opbevare vytorin?

• Opbevar vytorin ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Hold Vytorin i sin originale beholder, indtil du bruger den.
• Hold Vytorin i en tæt lukket beholder.

Hold Vytorin og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv brug af vytorin.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Vytorin til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Vytorin til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Vytorin, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i vytorin?

Aktive ingredienser: Ezetimibe og Simvastatin.

Inaktive ingredienser: Butyleret hydroxyanisol citronsyre monohydrat croscarmellose natrium hypromellose lactose monohydrat magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose og propylgallat.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.