Weself i inhuben

Beskrivelse for Wixela Inhub

WIXELA ™ INHUB ™ 100/50 WIXELA ™ INHUB ™ 250/50 og WIXELA ™ INHUB ™ 500/50 er kombinationer af fluticasonpropionat og Salmeterol Xinafoate.

En aktiv komponent i Wixela ™ Inhub ™ er fluticasonpropionat et kortikosteroid med det kemiske navn S-fluormethyl 6a9a-difluoro-11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-14-Diene-17β-carbothioat og følgende kemiske struktur:

Fluticason -propionat USP er en hvid til næsten hvidt pulver med en molekylvægt på 500,6, og den empiriske formel er C ₂₅ H ₃₁ F ₃ O ₅ S. Det er praktisk talt uopløseligt i vand frit opløseligt i dimethylsulfoxid og dimethylformamid og let opløseligt i methanol og 95% ethanol.

Den anden aktive komponent i Wixela ™ Inhub ™ er Salmeterol Xinafoate A Beta ₂ -adrenerg bronchodilator. Salmeterol xinafoat er den racemiske form af 1-hydroxy-2-naphthoinsyresalt af salmeterol. Det har det kemiske navn (±) -4-hydroxy-a ¹ -[[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -mxylen-aa'-diol 1-hydroxy-2-naphthoat (salt) og følgende kemiske struktur:

Salmeterol Xinafoate USP er en hvid til næsten hvidt pulver med en molekylvægt på 603,8, og den empiriske formel er C ₂₅ H ₃₇ INGEN ₄ • C. ₁₁ H ₈ O ₃ . Det er frit opløseligt i methanol; let opløselig i ethanolchloroform og isopropanol; og sparsomt opløselig i vand.

Wixela ™ Inhub ™ er en grå farvet plastinhalator, der indeholder to folieforseglede diske hver skive, der indeholder 30 forudmålede doser. Hver af de 60 doser indeholder en hvid til off -hvidt pulverblanding af mikroniseret fluticasonpropionat (100 250 eller 500 mcg) og mikroniseret salmeterol xinafoatsalt (NULL,5 mcg ækvivalent til 50 mcg salmeterolbase) i 12,5 mg formulering indeholdende lactose monohydrat (som indeholder mælkeproteiner). Efter at inhalatoren er aktiveret, spredes pulveret i den luftstrøm, der er skabt af patienten, der indånder gennem mundstykket.

Under standardiserede in vitro -testbetingelser leverer Wixela ™ INHUB ™ 93 233 og 465 mcg fluticasonpropionat og 45 mcg Salmeterol -base pr. Dosis fra Wixela ™ Inhub ™ 100/50 Wixela ™ Inhub ™ 250/50 og Wixela ™ InHUB ™ 500/50, når der blev testet til en flow på 60 L/Min.

Hvilke styrker kommer OxyContin ind

Hos voksne personer med obstruktiv lungesygdom og alvorligt kompromitteret lungefunktion (gennemsnitlig FEV ₁ 20% til 30% af det forudsagte) gennemsnitlige spidsinspirerende strømning (PIF) gennem en anden tørpulverinhalator var 82,4 l/min (interval: 46,1 til 115,3 l/min).

Inhalationsprofiler for teenager (n = 13 i alderen 12 til 17 år) og voksne (n = 17 i alderen 18 til 50 år) personer med astma, der inhalerer maksimalt gennem et andet tørt pulverinhalator viser gennemsnitligt PIF på 122,2 l/min (interval: 81,6 til 152,1 l/min). Inhalationsprofiler for pædiatriske personer med astma, der inhalerer maksimalt gennem et andet tørt pulverinhalator, viser en gennemsnitlig PIF på 75,5 L/min (interval: 49,0 til 104,8 l/min) for det 4-årige individ (n = 20) og 107,3 ​​l/min (interval: 82,8 til 125,6 l/min) for det 8-årige emne (n = 20).

Den faktiske mængde lægemiddel, der leveres til lungen, afhænger af patientfaktorer, såsom inspirerende flowprofil.

Møder USP aerodynamisk partikelstørrelsesfordelingstest 2.

Bruger til Wixela Inhub

Behandling af astma

Wixela Inhub® er indikeret til den to-daglige behandling af astma hos patienter i alderen 4 år og ældre. Wixela InHUB® skal bruges til patienter, der ikke kontrolleres tilstrækkeligt på en langvarig astmakontrolmedicin, såsom en inhaleret kortikosteroid (ICS), eller hvis sygdom garanterer påbegyndelse af behandling med både en ICS og langtidsvirkende beta2-adrenerg agonist (LABA).

Vigtig begrænsning af brugen

Wixela Inhub® er ikke indikeret til lindring af akut bronchospasme.

Vedligeholdelsesbehandling af kronisk obstruktiv lungesygdom

Wixela Inhub® 250/50 er indikeret til den to-daglige vedligeholdelsesbehandling af luftstrømsobstruktion hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) inklusive kronisk bronkitis og/eller emfysem. Wixela InHUB® 250/50 er også indikeret for at reducere forværringer af KOL hos patienter med en historie med forværringer. Wixela Inhub® 250/50 to gange dagligt er den eneste godkendte dosering til behandling af KOLS, fordi en effektivitetsfordel af den højere styrke Wixela Inhub® 500/50 over Wixela InHUB® 250/50 ikke er påvist.

Vigtig begrænsning af brugen

Wixela Inhub® er ikke indikeret til lindring af akut bronchospasme.

Dosering for Wixela Inhub

Wixela Inhub® skal administreres som 1 inhalation to gange dagligt med den oralt inhalerede rute. Efter inhalation skulle patienten skylle hans/hendes mund med vand uden at sluge for at hjælpe med at reducere risikoen for oropharyngeal candidiasis.

Hyppigere administration eller et større antal inhalationer (mere end 1 inhalation to gange dagligt) af den foreskrevne styrke af Wixela Inhub® anbefales ikke, da nogle patienter er mere tilbøjelige til at opleve bivirkninger med højere doser af salmeterol. Patienter, der bruger Wixela Inhub®, bør ikke bruge yderligere LABA af nogen grund. [Se Advarsler og forholdsregler ]

Astma

Hvis astmasymptomer opstår i perioden mellem doser, skal der tages en inhaleret kortvirkende beta2-agonist for øjeblikkelig lindring.

Voksne og unge patienter i alderen 12 år og ældre

For patienter i alderen 12 år og ældre er doseringen 1 inhalation to gange dagligt ca. 12 timers mellemrum.

Når man vælger den startende doseringsstyrke af Wixela Inhub®, skal du overveje patienternes sygdomsgrad baseret på deres tidligere astmasapi inklusive ICS -dosering såvel som patienternes aktuelle kontrol af astmasymptomer og risiko for fremtidig forværring.

Den maksimale anbefalede dosering er Wixela Inhub® 500/50 to gange dagligt.

Forbedring i astmakontrol efter inhaleret administration af Wixela Inhub® kan forekomme inden for 30 minutter efter startbehandlingen, selvom maksimal fordel muligvis ikke opnås i 1 uge eller længere efter start af behandlingen. Individuelle patienter vil opleve en variabel tid til at begynde og grad af symptomlindring.

For patienter, der ikke reagerer tilstrækkeligt på startdoseringen efter 2 ugers terapi, der erstatter den aktuelle styrke af Wixela Inhub® med en højere styrke, kan det give yderligere forbedring i astmakontrol.

Hvis en tidligere effektiv doseringsregime ikke giver tilstrækkelig forbedring af astmakontrol, bør det terapeutiske regime revurderes, og yderligere terapeutiske indstillinger (f.eks. Udskiftning af den aktuelle styrke af Wixela InHUB® med en højere styrke, hvilket tilføjer yderligere ICS -initiering af orale kortikosteroider).

Pædiatriske patienter i alderen 4 til 11 år

For patienter med astma i alderen 4 til 11 år, som ikke kontrolleres på en ICS, er doseringen 1 inhalation af Wixela Inhub® 100/50 to gange dagligt ca. 12 timers mellemrum.

Kronisk obstruktiv lungesygdom

Den anbefalede dosering til patienter med KOL er 1 inhalation af Wixela Inhub® 250/50 to gange dagligt ca. 12 timers mellemrum.

Hvis der opstår åndenød i perioden mellem doser, skal der tages en inhaleret kortvirkende beta2-agonist for øjeblikkelig lettelse.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Inhalationspulver : Inhalator indeholdende to folieforseglede diske, der hver indeholder 30 forudmålede doser af pulverformulering til oral inhalation. Hver af de 60 doser indeholder en kombination af fluticasonpropionat 100 250 eller 500 mcg og salmeterol 50 mcg pr. Dosis.

Opbevaring og håndtering

Welve Inhub® 100/50 Leveres som en engangsgråfarvet plastisk tørt pulverinhalator indeholdende to folieforseglede diske, der giver i alt 60 forudmålte doser. Inhalatoren pakkes i en fugtighedsbeskyttende foliepose.

NDC 0378-9320-32 karton indeholdende en tørpulverinhalator

Welve Inhub® 250/50 Leveres som en engangsgråfarvet plastisk tørt pulverinhalator indeholdende to folieforseglede diske, der giver i alt 60 forudmålte doser. Inhalatoren pakkes i en fugtighedsbeskyttende foliepose.

NDC 0378-9321-32 karton indeholdende en tørpulverinhalator

Weself i Hub® 500/50 Leveres som en engangsgråfarvet plastisk tørt pulverinhalator indeholdende to folieforseglede diske, der giver i alt 60 forudmålte doser. Inhalatoren pakkes i en fugtighedsbeskyttende foliepose.

NDC 0378-9322-32 karton indeholdende en tørpulverinhalator

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .]

Opbevares på et tørt sted væk fra direkte varme og sollys.

Opbevar dette og al medicin uden for børns rækkevidde.

Wixela Inhub® skal opbevares inde i den uåbnede fugtighedsbeskyttende foliepose og kun fjernes fra posen umiddelbart før den første brug. Kasser Wixela Inhub® 1 måned efter åbning af folieposen, eller når tælleren læser 0 (efter alle doser er blevet brugt), alt efter hvad der kommer først. Inhalatoren er ikke genanvendelig. Forsøg ikke at tage inhalatoren fra hinanden.

Fremstillet til: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 U.S.A. Fremstillet af: McDermott Laboratories Ltd. T/A Mylan Dublin Respiratory Unit 25 Baldoyle Industrial Estate Grange Road Baldoyle Dublin 13 Irland. Revideret: Aug 2022

Bivirkninger for Wixela Inhub

Brug af LABA kan resultere i følgende:

• Alvorlige astma -relaterede begivenheder - Intubations i hospitaliseringer [se Advarsler og forholdsregler ]
• Kardiovaskulære og centralnervesystemvirkninger [se Advarsler og forholdsregler ]

Systemisk og lokal kortikosteroidbrug kan resultere i følgende:

• Candida albicans infektion [se Advarsler og forholdsregler ]
• Lungebetændelse hos patienter med KOL [se Advarsler og forholdsregler ]
• Immunsuppression [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypercorticisme og binyreundertrykkelse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Reduktion i knoglemineraltæthed [se Advarsler og forholdsregler ]
• Vækstvirkninger [se Advarsler og forholdsregler ]
• Glaukom og grå stær [se Advarsler og forholdsregler ]

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kliniske forsøg oplever i astma

Voksne- og unge i alderen 12 år og ældre

Forekomsten af ​​bivirkninger, der er forbundet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver i tabel 2, er baseret på to 12-ugers placebokontrollerede amerikanske kliniske forsøg (forsøg 1 og 2). I alt 705 voksne og unge (349 hunner og 356 hanner), der tidligere blev behandlet med salmeterol eller ICS, blev behandlet to gange dagligt med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationsinhalationspulver (100 mcg/50 mcg eller 250 mcg/50 mcg doser) fluticasonpropionatinhalationspulver. Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed var 60 til 79 dage i de aktive behandlingsgrupper sammenlignet med 42 dage i placebogruppen.

Tabel 2: Bivirkninger med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver med ≥ 3% i fælles end placebo hos voksne og unge med astma

De typer af bivirkninger og begivenheder rapporteret i forsøg 3 A 28-ugers ikke-amerikanske kliniske forsøg hos 503 personer, der tidligere blev behandlet med IC'er, der blev behandlet to gange dagligt med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 50 mcg/50 mcg fluticasonpropionatinhalationspulver 500 mcg og salmeterolinhalationspulver 50 mcg/50 mcg fluticason-propionatinhalationspulver 500 mcg og salmeterol inhalationspulverpulver 50 mcg anvendt samlerende eller fluticasonproionathalering 50000 MCG svarede til dem, der blev rapporteret i tabel 2.

Yderligere bivirkninger

Andre bivirkninger, der ikke tidligere var anført, uanset om de betragtes som lægemiddelrelateret eller ikke af de efterforskere, der blev rapporteret hyppigere af personer med astma behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver sammenlignet med individer behandlet med placebo inkluderer følgende: lymfatiske tegn og symptomer; muskelskader; brud; sår og lacerationer; Kontusioner og hæmatomer; øreskilt og symptomer; nasale tegn og symptomer; nasale sinusforstyrrelser; keratitis og konjunktivitis; Dental ubehag og smerte; Gastrointestinale tegn og symptomer; mundtlige ulcerationer; Oral ubehag og smerte; lavere åndedrætsskilte og symptomer; lungebetændelse; Muskelstivhed tæthed og stivhed; knogler og bruskforstyrrelser; søvnforstyrrelser; komprimerede nervesyndromer; virale infektioner; smerte; brystsymptomer; væskeopbevaring; bakterielle infektioner; usædvanlig smag; virale hudinfektioner; hud flakiness og erhvervet ichthyosis; Forstyrrelser i sved og talg.

Pædiatriske personer i alderen 4 til 11 år

Sikkerhedsdataene for pædiatriske personer i alderen 4 til 11 år er baseret på 1 U.S. -forsøg på 12 ugers behandlingsvarighed. I alt 203 forsøgspersoner (74 hunner og 129 hanner), der modtog ICS ved forsøgsindgangen, blev randomiseret til enten fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg eller fluticasonpropionatinhalationspulver 100 mcg to gange dagligt. Almindelige bivirkninger (≥ 3% og større end placebo) set i de pædiatriske forsøgspersoner, men ikke rapporteret i de kliniske forsøg på voksne og unge inkluderer: halsirritation og øre næse og halsinfektioner.

Laboratorietest abnormaliteter

Forhøjelsen af ​​leverenzymer blev rapporteret i ≥ 1% af forsøgspersoner i kliniske forsøg. Højderne var kortvarige og førte ikke til seponering fra forsøgene. Derudover blev der ingen klinisk relevante ændringer bemærket i glukose eller kalium.

Kliniske forsøgserfaring i kronisk obstruktiv lungesygdom

Kortvarige (6 måneder til 1 år) forsøg

De kortvarige sikkerhedsdata er baseret på eksponering for fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg to gange dagligt i en 6-måneders og to 1-årig kliniske forsøg. I 6-måneders forsøg blev i alt 723 voksne forsøgspersoner (266 hunner og 457 mænd) behandlet to gange dagligt med fluticasonpropionat og salmeterolindåndingspulver 250 mcg/50 mcg fluticasonpropionatindåndingspulver 250 mcg salmeterolinhalationspulver eller placebo. Middelalderen for forsøgspersoner var 64 og størstedelen (93%) var kaukasisk. I dette forsøg rapporterede 70% af forsøgspersoner behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver en bivirkning sammenlignet med 64% på placebo. Den gennemsnitlige varighed af eksponering for fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg var 141,3 dage sammenlignet med 131,6 dage for placebo. Forekomsten af ​​bivirkninger i 6-måneders forsøg er vist i tabel 3.

Tabel 3: Samlede bivirkninger med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg med ≥ 3% forekomst hos personer med kronisk obstruktiv lungesygdom forbundet med kronisk bronkitis

I de to 1-årige forsøg blev fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg sammenlignet med salmeterol hos 1579 individer (863 hanner og 716 hunner). Middelalderen for forsøgspersoner var 65 år, og størstedelen (94%) var kaukasisk. For at blive tilmeldt, måtte alle emner have fået en KOLS -forværring i de foregående 12 måneder. I dette forsøg 88% af forsøgspersoner behandlet med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver og 86% af forsøgspersoner, der blev behandlet med salmeterol, rapporterede en bivirkning. De mest almindelige begivenheder, der opstod med en frekvens på> 5% og hyppigere i forsøgspersoner behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver, var nasopharyngitis øvre luftvejsinfektion næsebelastning rygsmerter bihulieret svimmelhed Novhed lungebetændelse candidiasis og dysfoni. Samlet set 55 (7%) af forsøgspersoner behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver og 25 (3%) af forsøgspersoner behandlet med salmeterol udviklet lungebetændelse.

Forekomsten af ​​lungebetændelse var højere hos personer over 65 år 9% hos forsøgspersoner behandlet med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver sammenlignet med 4% i forsøgspersoner behandlet med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver yngre end 65 år. Hos forsøgspersoner behandlet med salmeterol var forekomsten af ​​lungebetændelse den samme (3%) i begge aldersgrupper. [Se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ]

Langsigtet (3 år) forsøg

Sikkerheden af ​​fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret multicenter international 3-årig retssag i 6184 voksne individer med KOL (4684 hanner og 1500 hunner). Middelalderen for forsøgspersoner var 65 år, og størstedelen (82%) var kaukasisk. Fordelingen af ​​bivirkninger svarede til den, der blev set i de 1-årige forsøg med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg. Derudover blev der rapporteret om lungebetændelse i et signifikant forøget antal individer behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg og fluticasonpropionat 500 mcg (henholdsvis 16% og 14%) sammenlignet med individer behandlet med salmeterol 50 mcg eller placebo (henholdsvis 11% og 9%). Når de blev justeret for tid på behandlingen, var satserne for lungebetændelse 84 og 88 begivenheder pr. 1000 behandlingsår i grupperne behandlet med fluticasonpropionat 500 mcg og med fluticasonpropionat og salmeterolinalationspulver 500 mcg/50 mcg sammenlignet med 52 hændelser pr. 1000 behandlingsjær i salmeterol- og placebo-grupperne. I lighed med hvad der blev set i de 1-årige forsøg med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg Forekomsten af ​​lungebetændelse var højere i personer over 65 år (18% med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg versus 10% med placebo) sammenlignet med emner, der er yngre end 65 år (14% med flutikpropenatatatatatatatatten og stavet og sted med placering med placering med emner med emner, der er yngre end 65 år (14% med fluticasoneprivning og pr. Salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg mod 8% med placebo). [Se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ]

Yderligere bivirkninger

Andre bivirkninger, der ikke tidligere var anført, uanset om de betragtes som lægemiddelrelateret eller ikke af de efterforskere, der blev rapporteret hyppigere af forsøgspersoner med KOL-behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver sammenlignet med personer behandlet med placebo inkluderer følgende: synkope; øre næse- og halsinfektioner; øreskilt og symptomer; laryngitis; nasal overbelastning/blokering; nasale sinusforstyrrelser; Pharyngitis/halsinfektion; hypothyreoidisme; tørre øjne; øjeninfektioner; Gastrointestinale tegn og symptomer; orale læsioner; unormale leverfunktionstest; bakterielle infektioner; ødemer og hævelse; Virale infektioner.

Laboratorie abnormiteter

Der var ingen klinisk relevante ændringer i disse forsøg. Specifikt blev der ikke bemærket nogen øget rapportering af neutrofili eller ændringer i glukose eller kalium.

Oplevelse af postmarketing

Foruden bivirkninger rapporteret fra kliniske forsøg er følgende bivirkninger blevet identificeret under postapproval anvendelse af enhver formulering af fluticasonpropionat og salmeterol fluticasonpropionat og/eller salmeterol uanset indikation. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Disse begivenheder er valgt til inkludering på grund af enten deres alvorlighedsfrekvens for rapportering eller årsagsforbindelse til fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulverfluticasonpropionat og/eller salmeterol eller en kombination af disse faktorer.

Hjerteforstyrrelser: Arytmier (inklusive atrieflimmers ekstrasystoler Supraventrikulær takykardi) ventrikulær takykardi.

Endokrine lidelser: Cushings syndrom Cushingoid har væksthastighedsreduktion hos børn/unge hypercorticism.

Øjenlidelser: Glaukom.

Gastrointestinal Disorders: Abdominal smerte dyspepsia xerostomia.

Immunsystemforstyrrelser: Umiddelbar og forsinket overfølsomhedsreaktion (inklusive meget sjælden anafylaktisk reaktion). Meget sjælden anafylaktisk reaktion hos patienter med svær mælkeproteinallergi.

Infektioner og angreb: Esophageal candidiasis.

Metaboliske og ernæringsforstyrrelser: Hyperglykæmi vægtøgning.

Muskuloskeletal Connective Tissue og Bone Disorders: Arthralgia kramper myositis osteoporose.

Nervesystemforstyrrelser: Paræstesi rastløshed.

Psykiatriske lidelser: Agitation aggression depression. Adfærdsændringer inklusive hyperaktivitet og irritabilitet er rapporteret meget sjældent og primært hos børn.

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser: Dysmenorrhea.

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Brystbelastning; brysttæthed; dyspnø; Ansigts- og oropharyngeal ødem øjeblikkelig bronchospasme; paradoksal bronchospasme; tracheitis; hvæsende; Rapporter om øvre luftvejssymptomer på laryngeal spasmeirritation eller hævelse, såsom stridor eller kvælning.

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Fotodermatitis blå mærker.

Vaskulære lidelser: Blekhed.

Lægemiddelinteraktioner for Wixela Inhub

Fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver er blevet anvendt samtidig med andre lægemidler, herunder kortvirkende beta2-agonister methylxanthiner og intranasale kortikosteroider, der ofte anvendes til patienter med astma eller KOL uden bivirkninger Klinisk farmakologi ]. Der er ikke udført nogen formelle lægemiddelinteraktionsforsøg med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver.

Inhibitorer af cytochrome P450 3A4

Fluticasonpropionat og salmeterol De individuelle komponenter i Wixela Inhub® er substrater af CYP3A4. Anvendelsen af ​​stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ritonavir Atazanavir Clarithromycin Indinavir itraconazol Nefazodone Nelfinavir Saquinavir ketoconazol Telithromycin) med Wixela Inhub® anbefales ikke, fordi øget systemisk corticosteroid og forøgede hjerte -kar -forhold kan forekomme.

Ritonavir

Fluticasonpropionat

Et forsøg på medikamentinteraktion med fluticasonpropionat vandig næsespray hos raske forsøgspersoner har vist, at ritonavir (en stærk CYP3A4 -hæmmer) markant kan øge plasma -fluticasonpropionateksponering, hvilket resulterer i signifikant reduceret serumcortisolkoncentrationer [se Klinisk farmakologi ]. Under brug af postmarked har der været rapporter om klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner hos patienter, der får fluticasonpropionat og ritonavir, hvilket resulterer i systemiske kortikosteroideffekter, herunder Cushings syndrom og binyresuppression.

Ketoconazol

Fluticasonpropionat

Coadministration af oralt inhaleret fluticasonpropionat (1000 mcg) og ketoconazol (200 mg en gang dagligt) resulterede i en 1,9 gange stigning i plasma-fluticasonpropionateksponering og en 45% fald i plasma-cortisolområdet under kurven (AUC), men havde ingen virkning på urinær udskillelse af cortisol.

Salmeterol

I et lægemiddelinteraktionsforsøg hos 20 raske forsøgspersoner samtidig indånding af inhaleret salmeterol (50 mcg to gange dagligt) og oral ketoconazol (400 mg en gang dagligt) resulterede i 7 dage i større systemisk eksponering for salmeterol (AUC steg 16 gange og Cmax steg 1,4 gange). Tre (3) forsøgspersoner blev trukket tilbage på grund af beta2-agonistiske bivirkninger (2 med langvarig QTC og 1 med hjertebanken og sinus takykardi). Selvom der ikke var nogen statistisk virkning på den gennemsnitlige QTC -samtidig administration af salmeterol og ketoconazol var forbundet med hyppigere stigninger i QTC -varighed sammenlignet med salmeterol og placebo -administration.

Monoaminoxidaseinhibitorer og tricykliske antidepressiva

Wixela Inhub® skal administreres med ekstrem forsigtighed til patienter, der behandles med monoaminoxidaseinhibitorer eller tricykliske antidepressiva eller inden for 2 uger efter seponering af sådanne agenter, fordi virkningen af ​​salmeterol en komponent i Wixela InHUB® på det vaskulære system kan være potentieret af disse agenter.

Beta-adrenerg receptorblokeringsmidler

Betablokkere blokerer ikke kun lungeffekten af ​​beta-agonister, såsom salmeterol, en komponent i Wixela Inhub®, men kan også producere alvorlig bronchospasme hos patienter med astma eller KOL. Derfor bør patienter med astma eller KOLS normalt ikke behandles med betablokkere. Under visse omstændigheder kan der dog ikke være nogen acceptable alternativer til brugen af ​​beta-adrenerge blokeringsmidler til disse patienter; Kardioselektive betablokkere kunne overvejes, selvom de skulle administreres med forsigtighed.

Ikke-potassium-sparende diuretika

EKG-ændringer og/eller hypokalæmi, der kan være resultatet af indgivelse af ikke-potassium-sparende diuretika (såsom loop eller thiazid-diuretika), kan forværres akut af beta-agonister, såsom salmeterol, en komponent af Wixela Inhub®, især når den anbefalede dosis af beta-agonist overskrides. Selvom den kliniske betydning af disse effekter ikke er kendt forsigtighed til rådighed i samtidig administration af Wixela InHUB® med ikke-potassium-sparende diuretika.

Advarsler for Wixela Inhub

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Wixela Inhub

Alvorlige astma-relaterede begivenheder-Hospitaliseringer Intubations Death

Brug af LABA som monoterapi (uden ICS) til astma er forbundet med en øget risiko for astmareleret død [se Salmeterol Multicenter Astma Research Trial (SMART)]. Available data from controlled clinical trials also suggest that use of LABA as monotherapy increases the risk of asthma-related hospitalization in pediatric and adolescent patients. These findings are considered a class effect of LABA monotherapy. When LABA are used in fixed-dose combination with ICS data from large clinical trials do not show a significant increase in the risk of serious asthma-related events (hospitalizations intubations death) compared with ICS alone (see Alvorlige astma-relaterede begivenheder med inhaleret kortikosteroid/longacting beta2-adrenerge agonister ).

Alvorlige astma-relaterede begivenheder med inhaleret kortikosteroid/langtidsvirkende beta2-adrenerge agonister

Fire (4) store 26-ugers randomiserede dobbeltblinde aktivkontrollerede kliniske sikkerhedsforsøg blev udført for at evaluere risikoen for alvorlige astma-relaterede begivenheder, da LABA blev anvendt i fastdosis kombination med ICS sammenlignet med ICS alene hos personer med astma. Tre (3) forsøg omfattede personer og unge i alderen 12 år og ældre: 1 forsøg sammenlignet fluticasonpropionat/salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionatinhalationspulver [se Kliniske studier ] 1 forsøg sammenlignede mometason furoate/formoterol med mometason furoate og 1 forsøg sammenlignede budesonid/formoterol med budesonid. Den fjerde undersøgelse omfattede pædiatriske personer i alderen 4 til 11 år og sammenlignede fluticasonpropionat/salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionatinhalationspulver [se Kliniske studier ]. Det primære sikkerhedsdepunkt for alle 4 forsøg var alvorlige astma-relaterede begivenheder (Intubations Intubations Death). Et blindet dommerudvalg bestemte, om begivenheder var astma -relaterede.

De 3 voksne og teenagers forsøg var designet til at udelukke en risikomargin på 2,0, og det pædiatriske forsøg var designet til at udelukke en risikomargin på 2,7. Hver enkelt forsøg opfyldte sit forudspecificerede mål og demonstrerede ikke-mindreværd af ICS/LABA til ICS alene. En metaanalyse af de 3 voksne og unge forsøg viste ikke en signifikant stigning i risikoen for en alvorlig astma-relateret begivenhed med ICS/LABA-faste-dosis kombination sammenlignet med ICS alene (tabel 1). Disse forsøg var ikke designet til at udelukke al risiko for alvorlige astma-relaterede begivenheder med ICS/LABA sammenlignet med ICS.

Tabel 1: Metaanalyse af alvorlige astma-relaterede begivenheder hos personer med astma i alderen 12 år og ældre

Den pædiatriske sikkerhedsforsøg omfattede 6208 pædiatriske personer i alderen 4 til 11 år, der modtog ICS/LABA (fluticasonpropionat/salmeterolinhalationspulver) eller ICS (fluticasonpropionatinhalationspulver). I dette forsøg 27/3107 (NULL,9%) emner randomiseret til ICS/LABA og 21/3101 (NULL,7%) emner randomiseret til ICS oplevede en seriøs astma-relateret begivenhed. Der var ingen astma-relaterede dødsfald eller intubationer. ICS/LABA viste ikke en signifikant øget risiko for en alvorlig astma-relateret begivenhed sammenlignet med ICS baseret på den forudspecificerede risikomargin (NULL,7) med et estimeret fareforhold på tid til første begivenhed på 1,29 (95% CI: 0,73 2,27).

Salmeterol Multicenter Astma Research Trial (SMART)

A 28-week placebo-controlled U.S. trial that compared the safety of salmeterol with placebo each added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in subjects receiving salmeterol (13/13176 in subjects treated with salmeterol versus 3/13179 in subjects treated with placebo; relative risk: 4.37 [95% CI: 1.25 15.34]). Use of background ICS was not required in SMART. The increased risk of asthma-related death is considered a class effect of LABA monotherapy.

Forringelse af sygdomme og akutte episoder

Wixela Inhub® bør ikke initieres hos patienter under hurtigt forværrede eller potentielt livstruende episoder af astma eller KOL. Wixela Inhub® er ikke undersøgt hos personer med akut forværret astma eller KOL. Initieringen af ​​Wixela Inhub® i denne indstilling er ikke passende.

Der er rapporteret om alvorlige akutte luftvejsbegivenheder, herunder dødsfald, når Salmeterol en komponent i Wixela Inhub® er initieret hos patienter med signifikant forværring eller akut forringet astma. I de fleste tilfælde har disse forekommet hos patienter med svær astma (f.eks. Patienter med en historie med kortikosteroidafhængighed Lav lungefunktion Intubation Mekanisk ventilation Hyppige indlæggelser tidligere livstruende akutte astmaforværringer) og hos nogle patienter med akut forringende astma (f.eks Systemiske kortikosteroider; Imidlertid har disse begivenheder også forekommet hos nogle få patienter med mindre alvorlige astma. Det var ikke muligt fra disse rapporter at afgøre, om salmeterol bidrog til disse begivenheder.

Stigende anvendelse af inhaleret kortvirkende beta2-agonister er en markør for forværret astma. I denne situation kræver patienten øjeblikkelig revurdering med revurdering af behandlingsregimet, der overvejer det mulige behov for at udskifte den aktuelle styrke af Wixela Inhub® med en højere styrke til at tilføje yderligere IC'er eller indlede systemiske kortikosteroider. Patienter bør ikke bruge mere end 1 inhalation to gange dagligt i Wixela Inhub®.

Wixela Inhub® bør ikke bruges til lindring af akutte symptomer, dvs. som redningsterapi til behandling af akutte episoder af bronchospasme. Wixela Inhub® er ikke undersøgt i lindring af akutte symptomer, og ekstra doser bør ikke bruges til dette formål. Akutte symptomer skal behandles med en inhaleret kortvirkende beta2-agonist.

Når man begynder behandling med Wixela Inhub®-patienter, der har taget oral eller inhaleret kortvirkende beta2-agonister regelmæssigt (f.eks. 4 gange om dagen), skal instrueres i at afbryde den regelmæssige anvendelse af disse lægemidler.

Overdreven brug af Wixela Inhub® og brug sammen med andre langtidsvirkende beta2-agonists

Wixela Inhub® bør ikke bruges oftere end anbefales i højere doser end anbefalet eller i forbindelse med andre lægemidler, der indeholder LABA som en overdosis, kan resultere. Klinisk signifikante hjerte -kar -effekter og dødsfald er rapporteret i forbindelse med overdreven anvendelse af inhalerede sympatomimetiske lægemidler. Patienter, der bruger Wixela Inhub®, bør ikke bruge en anden medicin, der indeholder en LABA (f.eks. Salmeterolformoterol -fumaratarformoterol -tartratindacaterol) af en eller anden grund.

Lokale effekter af inhalerede kortikosteroider

I kliniske forsøg har udviklingen af ​​lokaliserede infektioner i munden og svelget med Candida albicans forekommet hos personer behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver. Når en sådan infektion udvikler sig, skal den behandles med passende lokal eller systemisk (dvs. oral) antifungal terapi, mens behandling med Wixela Inhub® fortsætter, men til tider terapi med Wixela Inhub® kan muligvis afbrydes. Rådgiv patienten om at skylle sin mund med vand uden at sluge efter inhalation for at hjælpe med at reducere risikoen for oropharyngeal candidiasis.

Lungebetændelse

Læger skal forblive årvågen for den mulige udvikling af lungebetændelse hos patienter med KOLS som de kliniske træk ved lungebetændelse og forværringer ofte overlapper hinanden.

Lavere åndedræt tract infections including lungebetændelse have been reported in patients with KOLS following the inhaled administration of Corticosteroids including fluticasone propionate og fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder. In 2 replicate 1-year trials in 1579 subjects with KOLS there was a higher incidence of lungebetændelse reported in subjects receiving fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg (7%) than in those receiving salmeterol 50 mcg (3%). The incidence of lungebetændelse in the subjects treated with fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder was higher in subjects older than 65 years (9%) compared with the incidence in subjects younger than 65 years (4%). [See Bivirkninger Brug i specifikke populationer ]

I en 3-årig retssag i 6184 forsøgspersoner med KOLS var der en højere forekomst af lungebetændelse rapporteret hos personer, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolindånding 9% med placebo). I lighed med hvad der blev set i de 1-årige forsøg med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg Forekomsten af ​​lungebetændelse var højere i personer over 65 år (18% med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg versus 10% med placebo) sammenlignet med emner, der er yngre end 65 år (14% med flutikpropenatatatatatatatatten og stavet og sted med placering med placering med emner med emner, der er yngre end 65 år (14% med fluticasoneprivning og pr. Salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg mod 8% med placebo). [Se Bivirkninger Brug i specifikke populationer ]

Immunsuppression

Personer, der bruger medikamenter, der undertrykker immunsystemet, er mere modtagelige for infektioner end sunde individer. Choldkopper og mæslinger kan for eksempel have et mere alvorligt eller endda dødeligt kursus hos modtagelige børn eller voksne ved hjælp af kortikosteroider. Hos sådanne børn eller voksne, der ikke har haft disse sygdomme eller blevet korrekt immuniseret særlig pleje, bør man udgøre for at undgå eksponering. Hvordan dosisruten og varigheden af ​​kortikosteroidadministration påvirker risikoen for at udvikle en formidlet infektion vides ikke. Bidraget fra den underliggende sygdom og/eller tidligere kortikosteroidbehandling til risikoen er heller ikke kendt. Hvis en patient udsættes for skoldkopper -profylakse med Varicella Zoster Immun Globulin (VZIG) kan være indikeret. Hvis en patient udsættes for mæslinger -profylakse med samlet intramuskulær immunoglobulin (Ig) kan være indikeret. (Se de respektive pakkeindsatser for komplette VZIG- og IG -ordineringsoplysninger.) Hvis skoldkopper udvikler behandling med antivirale midler kan overvejes.

Ics should be used with caution if at all in patients with active or quiescent tuberculosis infections of the respiratory tract; systemic fungal bacterial viral or parasitic infections; or ocular herpes simplex.

Overførsel af patienter fra systemisk kortikosteroidbehandling

Der er behov for særlig omhu for patienter, der er blevet overført fra systemisk aktive kortikosteroider til ICS, fordi dødsfald på grund af binyreinsufficiens er forekommet hos patienter med astma under og efter overførsel fra systemiske kortikosteroider til mindre systemisk tilgængelige IC'er. Efter tilbagetrækning fra systemiske kortikosteroider kræves der et antal måneder til genvinding af hypothalamisk-hypofyse-binenal (HPA) -funktion.

Patienter, der tidligere er blevet opretholdt på 20 mg eller mere af prednison (eller dets tilsvarende), kan være mest modtagelige, især når deres systemiske kortikosteroider næsten er trukket tilbage. I denne periode med HPA -undertrykkelse kan patienter udvise tegn og symptomer på binyreinsufficiens, når de udsættes for traumeoperation eller infektion (især gastroenteritis) eller andre tilstande forbundet med alvorligt elektrolyttab. Selvom Wixela Inhub® kan kontrollere astmasymptomer under disse episoder i anbefalede doser, leverer den mindre end normale fysiologiske mængder glukokortikoid systemisk og giver ikke den mineralocorticoid -aktivitet, der er nødvendig for at klare disse nødsituationer.

I perioder med stress eller et alvorligt astmaangreb bør patienter, der er trukket tilbage fra systemiske kortikosteroider, instrueres om at genoptage orale kortikosteroider (i store doser) med det samme og kontakte deres læger for yderligere undervisning. Disse patienter bør også instrueres om at bære et advarselskort, der indikerer, at de muligvis har brug for supplerende systemiske kortikosteroider i perioder med stress eller et alvorligt astmaangreb.

Patienter, der kræver orale kortikosteroider, skal langsomt fravænnes fra systemisk kortikosteroidbrug efter overførsel til Wixela Inhub®. Prednisonreduktion kan opnås ved at reducere den daglige prednisondosis med 2,5 mg på ugentlig basis under terapi med Wixela Inhub®. Lungefunktion (gennemsnitlig tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV ₁ eller Morning Peak Exciratory Flow [AM PEF]) beta-agonist-brug og astmasymptomer skal overvåges omhyggeligt under tilbagetrækning af orale kortikosteroider. Derudover skal patienter observeres for tegn og symptomer på binyreinsufficiens, såsom træthedslassitude svaghed kvalme og opkast og hypotension.

Overførsel af patienter fra systemisk kortikosteroidbehandling til Wixela Inhub® kan afmaske allergiske tilstande, der tidligere var undertrykt af de systemiske kortikosteroidbehandling (f.eks. Rhinitis konjunktivitis eksemartritis eosinofile tilstande).

Under tilbagetrækning fra orale kortikosteroider kan nogle patienter opleve symptomer på systemisk aktiv kortikosteroid tilbagetrækning (f.eks. Fældet og/eller muskelsmerterdagerpression) på trods af vedligeholdelse eller endda forbedring af luftvejsfunktionen.

Hypercorticisme og binyreundertrykkelse

Fluticason -propionat En komponent i Wixela Inhub® vil ofte hjælpe med at kontrollere astmasymptomer med mindre undertrykkelse af HPA -funktion end terapeutisk ækvivalente orale doser af prednison. Da fluticasonpropionat absorberes i cirkulationen og kan systemisk er aktiv i højere doser, kan de fordelagtige virkninger af Wixela Inhub® ved minimering af HPA -dysfunktion kun forventes, når de anbefales, når de anbefales, ikke overskrides, og individuelle patienter titreres til den laveste effektive dosis. Et forhold mellem plasmaniveauer af fluticasonpropionat og hæmmende virkninger på stimuleret cortisolproduktion er vist efter 4 ugers behandling med fluticasonpropionatinhalations aerosol. Da individuel følsomhed over for effekter på cortisolproduktion findes, bør læger overveje disse oplysninger, når de ordinerer Wixela Inhub®.

På grund af muligheden for signifikant systemisk absorption af ICS hos følsomme patienter, der er behandlet med Wixela Inhub®, skal observeres omhyggeligt for ethvert bevis for systemiske kortikosteroideffekter. Der skal udvises særlig omhu ved at observere patienter postoperativt eller i perioder med stress for bevis for utilstrækkelig binyrespons.

Det er muligt, at systemiske kortikosteroide virkninger såsom hypercorticisme og binyreundertrykkelse (inklusive binyrekrise) kan forekomme hos et lille antal patienter, der er følsomme over for disse effekter. Hvis sådanne effekter forekommer, skal Wixela Inhub® reduceres langsomt i overensstemmelse med accepterede procedurer til reduktion af systemiske kortikosteroider og andre behandlinger til håndtering af astmasymptomer bør overvejes.

Lægemiddelinteraktioner With Strong Cytochrome P450 3A4 Inhibitors

Anvendelse af stærke cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere (f.eks. Ritonavir atazanavir Clarithromycin indinavir itraconazol Nefazodone Nelfinavir saquinavir ketoconazol telithromycin) med wixela inhub® er ikke anbefalet, fordi øget systemisk corticosteroid og øget kardaskaVaskular [Se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Paradoksal bronkospasme og øvre luftvejssymptomer

Som med andre inhalerede lægemidler kan Wixela Inhub® producere paradoksal bronchospasme, som kan være livstruende. Hvis paradoksal bronchospasme forekommer efter dosering med Wixela Inhub®, skal den straks behandles med en inhaleret kortvirkende bronchodilator; Wixela Inhub® skal ophøres med det samme; og alternativ terapi bør indføres. Øvre luftvejssymptomer på laryngeal spasmirritation eller hævelse, såsom stridor og kvælning, er rapporteret hos patienter, der får fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver.

Umiddelbare overfølsomhedsreaktioner

Umiddelbare overfølsomhedsreaktioner (f.eks. Urticaria angioedema udslæt bronchospasme hypotension) inklusive anafylaksi kan forekomme efter administration af Wixela Inhub®. Der har været rapporter om anafylaktiske reaktioner hos patienter med svær mælkeproteinallergi efter inhalation af pulverprodukter indeholdende lactose; Derfor bør patienter med svær mælkeproteinallergi ikke bruge Wixela Inhub® [se Kontraindikationer ].

Kardiovaskulære og centralnervesystemeffekter

Overdreven beta-adrenerg stimulering har været forbundet med anfald Angina hypertension eller hypotension takykardi med satser op til 200 slag/min arytmier nervøsitet hovedpine rystelse af palpitation kvalme svimmelhed træthedsmisbrug og søvnløshed [se Overdosering ]. Therefore Lås inhub® op like all products containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with cardiovascular disorders especially coronary insufficiency cardiac arrhythmias og hypertension.

Salmeterol a component of Lås inhub® op can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients as measured by pulse rate blood pressure og/or symptoms. Although such effects are uncommon after administration of salmeterol at recommended doses if they occur the drug may need to be discontinued. In addition beta-agonists have been reported to produce electrocardiogram (ECG) changes such as flattening of the T wave prolongation of the QTc interval og ST segment depression. The clinical significance of these findings is unknown. Large doses of inhaled or oral salmeterol (12 to 20 times the recommended dose) have been associated with clinically significant prolongation of the QTc interval which has the potential for producing ventricular arrhythmias. Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs.

Reduktion i knoglemineraltæthed

Fald i knoglemineraltæthed (BMD) er blevet observeret med langvarig administration af produkter, der indeholder ICS. Den kliniske betydning af små ændringer i BMD med hensyn til langsigtede konsekvenser, såsom brud er ukendt. Patienter med store risikofaktorer for nedsat knoglemineralindhold, såsom langvarig immobiliseringsfamiliehistorie med osteoporose Postmenopausal status Tobaksbrug Avanceret alder Dårlig ernæring eller kronisk anvendelse af medikamenter, der kan reducere knoglemassen (f.eks. Antikonvulsiva oral corticosteroider) skal overvåges og behandles med etablerede standarder for pleje. Da patienter med KOL ofte har flere risikofaktorer til reduceret BMD -vurdering af BMD, anbefales det, inden de initierer Wixela Inhub® og med jævne mellemrum. Hvis der ses betydelige reduktioner i BMD, og ​​Wixela Inhub® stadig betragtes som medicinsk vigtig for denne patients KOLS -behandling af medicin til behandling eller forhindring af osteoporose bør overvejes stærkt.

2-årig fluticasonpropionatforsøg

A 2-year trial in 160 subjects (females aged 18 to 40 years males 18 to 50) with asthma receiving chlorofluorocarbon (CFC)-propelled fluticasone propionate inhalation aerosol 88 or 440 mcg twice daily demonstrated no statistically significant changes in BMD at any time point (24 52 76 and 104 weeks of double-blind treatment) as assessed by dual-energy Røntgenabsorptiometri i lændeområderne L1 til L4.

3-årig knoglemineraltæthedsforsøg

Effekter af behandling med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg eller salmeterol 50 mcg på BMD ved L1-L4 lumbale rygsøjle og total hofte blev evalueret i 186 individer med KOL (i alderen 43 til 87 år) i en 3-årig dobbeltblindet forsøg. Af de tilmeldte 108 forsøgspersoner (72 mænd og 36 hunner) blev fulgt i hele 3 år. BMD-evalueringer blev udført med baseline og med 6-måneders intervaller. Konklusioner kan ikke drages fra dette forsøg vedrørende BMD -tilbagegang hos personer behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver versus salmeterol på grund af inkonsekvensen af ​​behandlingsforskelle på tværs af køn og mellem lændehvirvelsøjle og total hofte.

I dette forsøg var der 7 ikke-traumatiske brud rapporteret hos 5 individer behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver og 1 ikke-traumatisk brud i 1 individ behandlet med salmeterol. Ingen af ​​de ikke-traumatiske brud forekom i ryghvirvlerne eller lange knogler.

3-årig overlevelsesforsøg

Effekter af behandling med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg fluticasonpropionat 500 mcg salmeterol 50 mcg eller placebo på BMD blev evalueret i en undergruppe på 658 forsøgspersoner (hunner og hanner i alderen 40 til 80 år) med COPD i 3-årig overlevelsesforsøg. BMD -evalueringer blev udført ved baseline og ved 48 108 og 158 uger. Konklusioner kan ikke drages fra denne prøve på grund af det store antal frafald (> 50%) inden afslutningen af ​​opfølgningen og maldeldistributionen af ​​kovariater blandt behandlingsgrupperne, der kan påvirke BMD.

Frakturrisiko blev estimeret for hele befolkningen af ​​forsøgspersoner med KOL i overlevelsesforsøget (n = 6184) .â

Effekt på vækst

Oralt inhalerede kortikosteroider kan forårsage en reduktion i væksthastighed, når de administreres til pædiatriske patienter. Overvåg væksten af ​​pædiatriske patienter, der modtager Wixela InHUB® rutinemæssigt (f.eks. Via stadiometri). For at minimere de systemiske virkninger af oralt inhalerede kortikosteroider inklusive Wixela Inhub® titrat hver patients dosering til den laveste dosering, der effektivt kontrollerer hans/hendes symptomer [Se Dosering og administration Brug i specifikke populationer ].

Glaukom og grå stær

Glaukom øget intraokulært tryk, og grå stær er rapporteret hos patienter med astma og KOLS efter den langtidsadministration af ICS inklusive fluticasonpropionat en komponent i Wixela Inhub®. Overvej henvisning til en øjenlæge hos patienter, der udvikler okulære symptomer eller bruger Wixela Inhub® på lang sigt.

Effekter af behandling med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg fluticasonpropionat 500 mcg salmeterol 50 mcg eller placebo ved udvikling af grå stær eller glaukom blev evalueret i en undergruppe af 658 individer med COPD i den 3-årige overlevelsesforsøg. Oftalmiske undersøgelser blev gennemført ved baseline og ved 48 108 og 158 uger. Konklusioner om grå stær kan ikke drages fra denne undersøgelse, fordi den høje forekomst af grå stær ved baseline (61% til 71%) resulterede i et utilstrækkeligt antal personer behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg, der var berettigede til evaluering af grydder ved afslutningen af ​​forsøget (n = 53). Forekomsten af ​​nyligt diagnosticeret glaukom var 2% med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg 5% med fluticasonpropionat 0% med salmeterol og 2% med placebo.

Eosinofile forhold og churg-strauss syndrom

I sjældne tilfælde kan patienter på inhaleret fluticasonpropionat en komponent i Wixela Inhub® muligvis præsentere med systemiske eosinofile tilstande. Nogle af disse patienter har kliniske træk ved vaskulitis, der er i overensstemmelse med Churg-Strauss-syndrom, en tilstand, der ofte behandles med systemisk kortikosteroidbehandling. Disse begivenheder har normalt ikke altid været forbundet med reduktion og/eller tilbagetrækning af oral kortikosteroidbehandling efter introduktionen af ​​fluticasonpropionat. Tilfælde af alvorlige eosinofile tilstande er også rapporteret med andre IC'er i denne kliniske indstilling. Læger skal være opmærksomme på eosinophilia vaskulitisk udslæt forværre lungesymptomer hjertekomplikationer og/eller neuropati, der præsenteres hos deres patienter. En årsagssammenhæng mellem fluticasonpropionat og disse underliggende betingelser er ikke blevet fastlagt.

Sameksisterende forhold

Wixela Inhub® som alle medicin, der indeholder sympatomimetiske aminer, skal anvendes med forsigtighed hos patienter med krampagtige lidelser eller thyrotoksikose og hos dem, der er usædvanligt reagerende på sympatomimetiske aminer. Doser af den relaterede beta2-adrenoceptor-agonist albuterol, når de administreres intravenøst, er rapporteret at forværre den eksisterende diabetes mellitus og ketoacidose.

Hypokalæmi og hyperglykæmi

Beta-adrenerg agonistmedicin kan producere signifikant hypokalæmi hos nogle patienter muligvis gennem intracellulær shunting, der har potentialet til at producere ugunstige hjerte-kar-effekter [se Klinisk farmakologi ]. The decrease in serum potassium is usually transient not requiring supplementation. Clinically significant changes in blood glucose og/or serum potassium were seen infrequently during clinical trials with fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder at recommended doses.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation og Brug til brug ).

Alvorlige astma-relaterede begivenheder

Informer patienter med astma om, at LABA, når de bruges alene, øger risikoen for astma-relateret hospitalisering eller astma-relateret død. Tilgængelige data viser, at når ICS og LABA bruges sammen, såsom med Wixela Inhub®, er der ikke en markant stigning i risikoen for disse begivenheder.

Ikke for akutte symptomer

Informer patienter om, at Wixela Inhub® ikke er beregnet til at lindre akutte astmasymptomer eller forværringer af KOL og ekstra doser ikke bør bruges til dette formål. Rådgiv patienter til behandling af akutte symptomer med en inhaleret kortvirkende beta2-agonist såsom albuterol. Giv patienter sådan medicin og instruerer dem i, hvordan det skal bruges.

Instruer patienter om straks at søge lægehjælp, hvis de oplever et af følgende:

• Faldende effektivitet af inhaleret kortvirkende beta2-agonists
• Behov for flere inhalationer end normalt af inhaleret kortvirkende beta2-agonist
• Væsentligt fald i lungefunktionen som beskrevet af lægen
• Fortæl patienter, at de ikke bør stoppe terapi med Wixela Inhub® uden læge/udbydervejledning, da symptomer kan gentage sig efter seponering.
• Brug ikke yderligere langtidsvirkende beta2-agonister: instruerer patienter om ikke at bruge anden LABA til astma og KOL.

Lokale effekter

Informer patienter om, at lokaliserede infektioner med Candida albicans forekom i munden og svelget hos nogle patienter. Hvis oropharyngeal candidiasis udvikler den med passende lokal eller systemisk (dvs. oral) antifungal terapi, mens den stadig fortsat terapi med Wixela Inhub®, men til tider terapi med Wixela Inhub® kan muligvis midlertidigt afbrydes under tæt medicinsk tilsyn. Rådgiv patienter om at skylle munden med vand uden at sluge efter inhalation for at hjælpe med at reducere risikoen for trost.

Lungebetændelse

Patienter med KOL har en højere risiko for lungebetændelse; Instruer dem om at kontakte deres sundhedsudbydere, hvis de udvikler symptomer på lungebetændelse.

Immunsuppression

Advarselpatienter, der er på immunsuppressive doser af kortikosteroider for at undgå eksponering for skoldkopper eller mæslinger, og hvis de udsættes for at konsultere deres læger uden forsinkelse. Informere patienter om potentiel forværring af eksisterende tuberkulose; Svampebakteriel viral eller parasitiske infektioner; eller okulær herpes simplex.

Hypercorticisme og binyreundertrykkelse

Rådgiv patienter om, at Wixela Inhub® kan forårsage systemiske kortikosteroideffekter af hypercorticisme og binyreundertrykkelse. Derudover informerer patienter om, at dødsfald på grund af binyreinsufficiens har fundet sted under og efter overførsel fra systemiske kortikosteroider. Patienter skal tilspidses langsomt fra systemiske kortikosteroider, hvis de overføres til Wixela Inhub®.

Umiddelbare overfølsomhedsreaktioner

Rådgiv patienter om, at øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner (f.eks. Urticaria angioødema udslæt bronchospasme hypotension), herunder anafylaksi, kan forekomme efter administration af Wixela Inhub®. Patienter skal afbryde Wixela Inhub®, hvis sådanne reaktioner forekommer. Der har været rapporter om anafylaktiske reaktioner hos patienter med svær mælkeproteinallergi efter inhalation af pulverprodukter indeholdende lactose; Derfor bør patienter med svær mælkeproteinallergi ikke tage Wixela Inhub®.

Reduktion i knoglemineraltæthed

Rådgive patienter, der har en øget risiko for nedsat BMD om, at brugen af ​​kortikosteroider kan udgøre en yderligere risiko.

Nedsat væksthastighed

Informer patienter om, at oralt inhalerede kortikosteroider inklusive fluticasonepropionat, kan forårsage en reduktion i væksthastighed, når de administreres til pædiatriske patienter. Læger skal nøje følge væksten af ​​børn og unge, der tager kortikosteroider på enhver rute.

Glaukom og grå stær

Rådgive patienter om, at langvarig brug af ICS kan øge risikoen for nogle øjenproblemer (grå stær eller glaukom); Overvej regelmæssige øjenundersøgelser.

Risici forbundet med beta-agonistbehandling

Informer patienter om bivirkninger, der er forbundet med beta2- agonister, såsom hjertebestilling af brystsmerter hurtig hjerterytme rystelse eller nervøsitet.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Fluticasonpropionat

Fluticasonpropionat demonstrerede intet tumorigenisk potentiale hos mus ved orale doser op til 1000 mcg/kg (ca. 5 og 10 gange MRHDID for voksne og børn på henholdsvis en mcg/m²) i 78 uger eller hos rotter hos inhalation på op til 57 mcg/kg (mindre end og ca. ca. mrhtid for voksne for voksne og børn på henholdsvis en mcg/m xG/m² en ms basis) i 104 uger.

Fluticasonpropionat inducerede ikke genmutation i prokaryotiske eller eukaryotiske celler in vitro. Der blev ikke set nogen signifikant klastogen virkning i dyrkede humane perifere lymfocytter in vitro eller i in vivo -musen mikronukleus -testen.

Fertilitet og reproduktiv ydeevne blev ikke påvirket af mandlige og kvindelige rotter ved subkutane doser op til 50 mcg/kg (ca. 0,5 gange MRHDID for voksne på MCG/m² -basis).

Salmeterol

I en 18-måneders carcinogenicitetsundersøgelse i CD-mus-salmeterol ved orale doser på 1400 mcg/kg og derover (ca. 20 gange MRHDID for voksne og børn baseret på sammenligning af plasma-aucs) forårsagede en dosisrelateret stigning i forekomsten af ​​glat muskelhyperplasia-cystisk kirtelhyperplasi leiomas af uterus og udfald af glat cysts. Ingen tumorer blev set ved 200 mcg/kg (ca. 3 gange MRHDID for voksne og børn baseret på sammenligning af AUCS).

I en 24-måneders oral og inhalationscarcinogenicitetsundersøgelse i Sprague Dawley-rotter forårsagede salmeterol en dosereleret stigning i forekomsten af ​​mesovariske leiomyomer og æggestokkens cyster i doser på henholdsvis 680 mcg/kg og over (ca. 66 og 35 gange MRHDID for voksne og børn på henholdsvis et MCG/m²). Ingen tumorer blev set ved 210 mcg/kg (ca. 20 og 10 gange MRHDID for henholdsvis voksne og børn på MCG/m² -basis). Disse fund i gnavere ligner dem, der tidligere er rapporteret for andre beta-adrenerge agonistmedicin. Relevansen af ​​disse fund for menneskelig brug er ukendt.

Salmeterol produced no detectable or reproducible increases in microbial og mammalian gene mutation in vitro. No clastogenic activity occurred in vitro in human lymphocytes or in vivo in a rat micronucleus test.

Fertilitet og reproduktiv ydeevne blev ikke påvirket af mandlige og kvindelige rotter ved orale doser op til 2000 mcg/kg (ca. 195 gange MRHDID for voksne på MCG/m² -basis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er utilstrækkelige data om brugen af ​​fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver eller individuelle monoprodukter fluticasonpropionat og salmeterol xinafoat hos gravide kvinder. Der er kliniske overvejelser med brug af fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver hos gravide kvinder (se Kliniske overvejelser ). In animals teratogenicity characteristic of Corticosteroids decreased fetal body weight og/or skeletal variations in rats mice og rabbits were observed with subcutaneously administered maternal toxic doses of fluticasone propionate less than the maximum recommended human daily inhaled dose (MRHDID) on a mcg/m² basis (see Data ). However fluticasone propionate administered via inhalation to rats decreased fetal body weight but did not induce teratogenicity at a maternal toxic dose less than the MRHDID on a mcg/m² basis (see Data ). Experience with oral Corticosteroids suggests that rodents are more prone to teratogenic effects from Corticosteroids than humans. Oral administration of salmeterol to pregnant rabbits caused teratogenicity characteristic of betaadrenoceptor stimulation at maternal doses approximately 50 times the MRHDID on an AUC basis. These adverse effects generally occurred at large multiples of the MRHDID when salmeterol was administered by the oral route to achieve high systemic exposures. No such effects occurred at an oral salmeterol dose approximately 20 times the MRHDID (see Data ).

Den estimerede risiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede risiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryofetalrisiko: Hos kvinder med dårligt eller moderat kontrolleret astma er der en øget risiko for adskillige perinatale resultater, såsom præeklampsi hos moren og for tidlige lav fødselsvægt og lille for svangerskabsalder i neonatet. Gravide kvinder skal overvåges nøje, og medicin er justeret efter behov for at opretholde optimal kontrol af astma.

Arbejde og levering

Der er ingen humane studier, der vurderer virkningerne af fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver under arbejde og fødsel. På grund af potentialet for beta-agonist-interferens med uterus kontraktilitetsbrug af Wixela Inhub® under fødslen bør begrænses til de patienter, hvor fordelene klart opvejer risikoen.

Data

Menneskelige data

Fluticasonpropionat

Efter inhaleret administration blev fluticasonpropionat påvist i neonatal ledningsblod efter fødslen.

Dyredata

Fluticasonpropionat og Salmeterol

I en embryofetaludviklingsundersøgelse med gravide rotter, der modtog kombinationen af ​​subkutan administration af fluticasonpropionat og oral administration af salmeterol i doser på 0/1000; 30/0; 10/100; 30/1000; og 100/10000 mcg/kg/dag (som fluticasonpropionat/salmeterol) i perioden med organogenese -fund var generelt i overensstemmelse med de individuelle monoprodukter, og der var ingen forværring af forventede føtalvirkninger. Omphalocele øgede embryofetaldødsfald reduceret kropsvægt, og skeletvariationer blev observeret i rottefostre i nærvær af mødre -toksicitet, når der kombineres fluticasonpropionat i en dosis tilnærmelsesvis lig med mrhid (på en mcg/m² basis i en moderlig subcutan dosis på 100 mcg/kg/kg/salmeterol ved en dosis ca. MRHDID (på MCG/m² -basis ved en moderlig oral dosis på 10000 mcg/kg/dag). Rotten No observeret bivirkningsniveau (NOAEL) blev observeret, når man kombinerede fluticasonpropionat i en dosis ca. 0,3 gange MRHDID (på MCG/m² basis til en moderlig subkutan dosis på 30 mcg/kg/dag) og salmeterol i en dosis ca. 100 gange MRHDID (på en MCG/mosbasis ved en materal oral dosis på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 på 1000 1000 på 1000 1000 på 1000 1000 på 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1.000 1000 MCG/kg/dag).

I en embryofetaludviklingsundersøgelse med gravide mus, der modtog kombinationen af ​​subkutan administration af fluticasonpropionat og oral administration af salmeterol i doser på 0/1400; 40/0; 10/200; 40/1400; Eller 150/10000 mcg/kg/dag (som fluticasonpropionat/salmeterol) i perioden med organogenese -fund var generelt i overensstemmelse med de individuelle monoprodukter, og der var ingen forværring af forventede fostereffekter. Spalte ganen føtal død øgede implantationstab i implantation, og forsinket ossifikation blev observeret i musefostre, når man kombinerer fluticasonpropionat ved en dosis ca. 0,7 gange MRHDID (på MCG/m² basis i en mødre subkutan dosis på 150 mcg/kg/dag) og salmeterol ved en dosis ca. MCG/m² basis ved en moderlig oral dosis på 10000 mcg/kg/dag). Der blev ikke observeret nogen udviklingstoksicitet ved kombinationsdoser af fluticasonpropionat op til ca. 0,2 gange MRHDID (på MCG/m² -basis i en moderlig subkutan dosis på 40 mcg/kg) og doser af salmeterol op til ca. 70 gange mrhdid (på en mcg/m² basis ved en maternal oral dosis på 1400 mCG/kg).

Fluticasonpropionat

I embryofetaludviklingsundersøgelser med gravide rotter og mus doseret af den subkutane rute i hele perioden med organogenese var fluticasonpropionat teratogen i begge arter. Omphalocele nedsatte kropsvægt og skeletvariationer blev observeret i rottefostre i nærvær af moderlig toksicitet i en dosis, der var tilnærmelsesvis ækvivalent med MRHDID (på MCG/m² -basis med en moderlig subkutan dosis på 100 mcg/kg/dag). Rotten NOAEL blev observeret ca. 0,3 gange MRHDID (på MCG/M² -basis med en moderlig subkutan dosis på 30 mcg/kg/dag). Spalte gane og føtal skeletvariationer blev observeret i musefostre i en dosis ca. 0,2 gange MRHDID (på MCG/m² -basis med en moderlig subkutan dosis på 45 mcg/kg/dag). Musen Noael blev observeret med en dosis ca. 0,07 gange MRHDID (på MCG/M² -basis med en moderlig subkutan dosis på 15 mcg/kg/dag).

I en embryofetaludviklingsundersøgelse med gravide rotter doseret af inhalationsruten i hele perioden med organogenese producerede fluticasonpropionat nedsat føtal legemsvægt og knoglemandsvariationer i nærvær af mødre -toksicitet ved en dosis ca. 0,25 gange mrhdid (på en mcg/m² basis med en maternal inhalationsdosis på 25 mcg/kg/kg/dag); Der var dog ingen tegn på teratogenicitet. NOAEL blev observeret med en dosis ca. 0,05 gange MRHDID (på MCG/m² -basis med en moderlig inhalationsdosis på 5,5 mcg/kg/dag).

I en embryofetaludviklingsundersøgelse hos gravide kaniner, der blev doseret af den subkutane rute i hele organogenese -fluticasonpropionat producerede reduktioner af føtal kropsvægte i nærvær af mødre -toksicitet i doser ca. 0,012 gange MRHDID og højere (på en MCG/m² -basis med en mødre subkutan dosis på 0,57 mCg/kg/kg og højere (på en mcg/m² basis med en mødre subkutan dosis på 0,57 mCG/kg/kg/kg/kg/). Teratogenicitet var tydelig baseret på en konstatering af spalte gane til 1 foster i en dosis ca. 0,08 gange MRHDID (på MCG/m² -basis med en moderlig subkutan dosis på 4 mcg/kg/dag). NOAEL blev observeret i kaninfostre med en dosis ca. 0,002 gange MRHDID (på MCG/M² -basis med en moderlig subkutan dosis på 0,08 mcg/kg/dag).

Fluticason -propionat krydsede placentaen efter subkutan administration til mus og rotter og oral administration til kaniner.

I en undersøgelse før og efter fødslen af ​​fødsel i gravide rotter doseret af den subkutane rute fra sen drægtet gennem levering og amning (drægtighedsdag 17 til postpartum dag 22) Fluticasonpropionat var ikke forbundet med fald i PUP-kropsvægt og havde ingen effekter på udviklingslandmarks, der lærte hukommelsesreflexer eller frugtbarhed ved doser op til 0,5 gange MRHDEN (på en McG/Mæt med Mæt med MATERN subkutane doser op til 50 mcg/kg/dag).

Salmeterol

I 3 embryofetaludviklingsundersøgelser modtog gravide kaniner oral administration af salmeterol i doser fra 100 til 10000 mcg/kg/dag i den organogenese periode. Hos gravide hollandske kaniner indgivet salmeteroldoser ca. 50 gange blev MRHDID (på AUC-basis ved mødre orale doser på 1000 mcg/kg/dag og højere) føtal toksiske virkninger observeret karakteristisk som følge af beta-Adrenoceptor-stimulering. Disse omfattede foregående øjenlågåbninger spalte ganen sternebral fusionslem og pote bøjninger og forsinket ossifikation af de frontale kraniale knogler. Der forekom ingen sådanne effekter ved en salmeteroldosis ca. 20 gange MRHDID (på AUC -basis på en moderlig oral dosis på 600 mcg/kg/dag). New Zealand hvide kaniner var mindre følsomme, da kun forsinket ossifikation af de frontale kraniale knogler blev set ved en salmeteroldosis ca. 2000 gange MRHDID (på MCG/m² -basis i en moderlig oral dosis på 10000 mcg/kg/dag).

I 2 embryofetaludviklingsundersøgelser modtog gravide rotter salmeterol ved oral administration i doser fra 100 til 10000 mcg/kg/dag i den organogenese periode. Salmeterol producerede ingen moderlig toksicitet eller embryofetaleffekter ved doser op til 973 gange MRHDID (på MCG/m² -basis ved moderlige orale doser op til 10000 mcg/kg/dag).

I en peri- og post-fødsel-udviklingsundersøgelse i gravide rotter doseret af den orale rute fra sen drægtighed gennem levering og laktationssalmeterol i en dosis 973 gange var MRHDID (på MCG/m²-basis med en moderlig oral dosis på 10000 mcg/kg/dag) fetotoksisk og mindskede fertiliteten i overlevende.

Salmeterol xinafoate crossed the placenta following oral administration to mice og rats.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data om tilstedeværelsen af ​​fluticasonpropionat eller salmeterol i human mælk virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Andre kortikosteroider er blevet påvist i human mælk. Imidlertid er fluticasonpropionat- og salmeterolkoncentrationer i plasma efter inhalerede terapeutiske doser lave, og derfor er koncentrationer i human modermælk sandsynligvis tilsvarende lav [se Klinisk farmakologi ]. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Lås inhub® op og any potential adverse effects on the breastfed child from Lås inhub® op or from the underlying maternal condition.

Data

Dyredata

Subkutan administration af tritieret fluticasonpropionat i en dosis på 10 mcg/kg/dag til ammende rotter resulterede i målbare niveauer i mælk. Oral administration af salmeterol i en dosis på 10000 mcg/kg/dag til ammende rotter resulterede i målbare niveauer i mælk.

Pædiatrisk brug

Anvendelse af fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg hos patienter i alderen 4 til 11 år understøttes af ekstrapolering af effektivitetsdata fra ældre individer og af sikkerhed og effektivitetsdata fra et forsøg med fluticasonpropionat og salmeterolinalationspulver 100 mcg/50 mcg i børn med astma alderen 4 til 11 år [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ]. The safety og effectiveness of fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder in children with astma younger than 4 years have not been established.

Ics including fluticasone propionate a component of Lås inhub® op may cause a reduction in growth velocity in children og adolescents [see Advarsler og forholdsregler ]. The growth of pediatric patients receiving orally inhaled Corticosteroids including Lås inhub® op should be monitored.

Et 52-ugers placebokontrolleret forsøg til vurdering af de potentielle vækstvirkninger af fluticasonpropionatinhalationspulver (Flovent® Rotadisk®) ved 50 og 100 mcg to gange dagligt blev udført i USA i 325 premubescent børn (244 mænd og 81 hunner) i alderen 4 til 11 år. De gennemsnitlige væksthastigheder ved 52 uger, der blev observeret i den intention-to-behandling, var 6,32 cm/år i placebogruppen (n = 76) 6,07 cm/år i 50 mcg-gruppen (n = 98) og 5,66 cm/år i 100 mcg-gruppen (n = 89). En ubalance i andelen af ​​børn, der kommer ind i puberteten mellem grupper og et højere frafald i placebogruppen på grund af dårligt kontrolleret astma, kan være forvirrende faktorer til fortolkning af disse data. En separat undergruppeanalyse af børn, der forblev prepubertal under forsøget, afslørede vækstrater ved 52 uger på 6,10 cm/år i placebogruppen (n = 57) 5,91 cm/år i 50-MCG-gruppen (n = 74) og 5,67 cm/år i 100-MCG-gruppen (n = 79). Hos børn i alderen 8,5 år er middelalderen for børn i dette forsøg rækkevidden for forventet væksthastighed er: Drenge - 3. procentdel = 3,8 cm/år 50. percentil = 5,4 cm/år og 97. percentil = 7,0 cm/år; Piger - 3. percentil = 4,2 cm/år 50. percentil = 5,7 cm/år og 97. percentil = 7,3 cm/år. Den kliniske relevans af disse vækstdata er ikke sikker.

Hvis et barn eller en ungdom på et kortikosteroid ser ud til at have vækstundertrykkelse, skal muligheden for, at han/hun er særlig følsom over for denne virkning af kortikosteroider, overvejes. De potentielle vækstvirkninger af langvarig behandling bør vejes mod de opnåede kliniske fordele. For at minimere de systemiske virkninger af oralt inhalerede kortikosteroider inklusive Wixela Inhub® skal hver patient titreres til den laveste styrke, der effektivt kontrollerer hans/hendes astma [se Dosering og administration ].

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver til astma inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og ældre til at afgøre, om ældre individer med astma reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner.

Af det samlede antal forsøgspersoner i kliniske forsøg, der modtog fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver til KOLS 1621, var 65 år og ældre og 379 var i alderen 75 år og ældre. Personer med KOL i alderen 65 år og ældre havde en højere forekomst af alvorlige bivirkninger sammenlignet med emner yngre end 65 år. Selvom distributionen af ​​bivirkninger var ens i de 2 aldersgrupper, som forsøgspersoner over 65 år oplevede mere alvorlige begivenheder. I to 1-årige forsøg overskydende risiko for lungebetændelse, der blev set hos personer behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver sammenlignet med dem, der blev behandlet med salmeterol, var større hos personer, der er ældre end 65 år end i emner yngre end 65 år [se Bivirkninger ]. As with other products containing beta2-agonists special caution should be observed when using Lås inhub® op in geriatric patients who have concomitant cardiovascular disease that could be adversely affected by beta2-agonists. Based on available data for fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder or its active components no adjustment of dosage of Lås inhub® op in geriatric patients is warranted.

Intet forhold mellem fluticasonpropionat -systemisk eksponering og alder blev observeret hos 57 forsøgspersoner med KOL (i alderen 40 til 82 år) givet 250 eller 500 mcg to gange dagligt.

Leverskrivning i leveren

Formelle farmakokinetiske undersøgelser ved anvendelse af fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver er ikke blevet udført hos patienter med leverfunktion. Men da både fluticasonpropionat og salmeterol overvejende ryddes af levermetabolisme -svækkelse af leverfunktionen kan føre til ophobning af fluticasonpropionat og salmeterol i plasma. Derfor bør patienter med leversygdom overvåges nøje.

Nedskærmning af nyren

Formelle farmakokinetiske undersøgelser ved anvendelse af fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver er ikke blevet udført hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Overdoseringsoplysninger til Wixela Inhub

Der er ikke rapporteret om menneskelige overdoseringsdata for fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver. Wixela Inhub® indeholder både fluticasonpropionat og salmeterol; Derfor gælder risikoen forbundet med overdosering for de individuelle komponenter, der er beskrevet nedenfor, for Wixela Inhub®. Behandling af overdosering består af seponering af Wixela Inhub® sammen med institutionen for passende symptomatisk og/eller understøttende terapi. Den fornuftige anvendelse af en kardioselektiv beta-receptorblokker kan betragtes som under hensyntagen til, at sådan medicin kan producere bronchospasme. Hjerteovervågning anbefales i tilfælde af overdosering.

Fluticasonpropionat

Kronisk overdosering af fluticasonpropionat kan resultere i tegn/symptomer på hypercorticisme [se Advarsler og forholdsregler ]. Inhalation by healthy volunteers of a single dose of 4000 mcg of fluticasone propionate inhalation powder or single doses of 1760 or 3520 mcg of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol was well tolerated. Fluticasone propionate given by inhalation aerosol at dosages of 1320 mcg twice daily for 7 to 15 days to healthy human volunteers was also well tolerated. Repeat oral doses up to 80 mg daily for 10 days in healthy volunteers og repeat oral doses up to 20 mg daily for 42 days in subjects were well tolerated. Adverse reactions were of mild or moderate severity og incidences were similar in active og placebo treatment groups.

Salmeterol

De forventede tegn og symptomer med overdosering af salmeterol er dem med overdreven beta-adrenerg stimulering og/eller forekomst eller overdrivelse af nogen af ​​tegnene og symptomerne på beta-adrenerg stimulering (f.eks Dizziness træthedsmulse søvnløshed hyperglykæmi hypokalæmi metabolisk acidose). Overdosering med salmeterol kan føre til klinisk signifikant forlængelse af QTC -intervallet, som kan producere ventrikulære arytmier.

Som med alle inhalerede sympatomimetiske lægemidler kan hjertestop og endda død være forbundet med en overdosis af salmeterol.

Kontraindikationer for Wixela Inhub

Brugen af ​​Wixela Inhub® er kontraindiceret under følgende betingelser:

• Primær behandling af status asthmaticus eller andre akutte episoder af astma eller KOLS, hvor der kræves intensive foranstaltninger [se Advarsler og forholdsregler ].
• Alvorlig overfølsomhed over for mælkeproteiner eller demonstreret overfølsomhed over for fluticasonpropionat salmeterol eller nogen af ​​de excipienser [se Advarsler og forholdsregler Bivirkninger BESKRIVELSE ].

Klinisk farmakologi for Wixela Inhub

Handlingsmekanisme

Lås inhub® op

Wixela Inhub® indeholder både fluticasonpropionat og salmeterol. Mekanismerne til handling beskrevet nedenfor for de individuelle komponenter gælder for Wixela Inhub®. Disse lægemidler repræsenterer 2 forskellige klasser af medicin (en syntetisk kortikosteroid og en LABA), der har forskellige effekter på kliniske fysiologiske og inflammatoriske indekser.

Fluticasonpropionat

Fluticasonpropionat er et syntetisk trifluoreret kortikosteroid med antiinflammatorisk aktivitet. Fluticason-propionat er vist in vitro for at udvise en bindende affinitet for den humane glukokortikoidreceptor, der er 18 gange den af ​​dexamethason næsten dobbelt så stor som beclomethason-17-monopropionat (BMP) den aktive metabolit af beclomethason dipropionat og over 3 gange den af ​​budesonid. Data fra McKenzie Vasoconstrictor -assayet hos mennesker er i overensstemmelse med disse resultater. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt.

Betændelse er en vigtig komponent i patogenesen af ​​astma. Kortikosteroider har vist sig at have en bred vifte af handlinger på flere celletyper (f.eks. Mastceller eosinofiler neutrofiler makrofager lymfocytter) og mediatorer (f.eks. Histamin eicosanoider leukotriener cytokiner) involveret i inflammation. Disse antiinflammatoriske virkninger af kortikosteroider bidrager til deres effektivitet hos astma.

Betændelse er også en komponent i patogenesen af ​​KOL. I modsætning til astma inkluderer de dominerende inflammatoriske celler i KOLS imidlertid neutrofiler CD8 T-lymfocytter og makrofager. Virkningerne af kortikosteroider i behandlingen af ​​KOL er ikke veldefinerede, og ICS og fluticasonpropionat, når de bruges bortset fra Wixela Inhub®, er ikke indikeret til behandling af KOL.

Salmeterol Xinafoate

Salmeterol is a selective LABA. In vitro studies show salmeterol to be at least 50 times more selective for beta2-adrenoceptors than albuterol. Although beta2-adrenoceptors are the predominant adrenergic receptors in bronchial smooth muscle og beta1-adrenoceptors are the predominant receptors in the heart there are also beta2-adrenoceptors in the human heart comprising 10% to 50% of the total betaadrenoceptors.

Den nøjagtige funktion af disse receptorer er ikke blevet fastlagt, men deres tilstedeværelse rejser muligheden for, at selv selektive beta2-agonister kan have hjerteffekter. De farmakologiske virkninger af beta2-adrenoceptor-agonistlægemidler inklusive salmeterol er i det mindste delvist, der kan tilskrives stimulering af intracellulær adenylcyclase, enzymet, der katalyserer omdannelsen af ​​adenosin triphosphat (ATP) til cyclic-3'5'-adenosin monophosphate (cyclic amp). Forøgede cykliske AMP -niveauer forårsager afslapning af bronchial glat muskel og inhibering af frigivelse af mediatorer af øjeblikkelig overfølsomhed fra celler, især fra mastceller.

In vitro-tests viser, at salmeterol er en potent og langvarig inhibitor af frigivelsen af ​​mastcelleformidlere, såsom histamin leukotriener og prostaglandin D2 fra human lunge. Salmeterol inhiberer histamin-induceret plasmaproteinekstravasation og hæmmer blodplade-aktiverende faktorinduceret eosinophil akkumulering i lungerne af marsvin, når de administreres af den inhalerede rute. Hos mennesker indgivet enkeltdoser af salmeterol indgivet via inhalations aerosol dæmper allergeninduceret bronchial hyperresponsivitet.

Farmakodynamik

Fluticasonpropionat And Salmeterol Inhalation Powder

Sunde emner

Kardiovaskulære effekter

Da systemiske farmakodynamiske virkninger af salmeterol normalt ikke ses ved den terapeutiske dosis højere doser blev anvendt til at producere målbare effekter. Four (4) trials were conducted with healthy adult subjects: (1) a single-dose crossover trial using 2 inhalations of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg and salmeterol inhalation powder 50 mcg given concurrently or fluticasone propionate inhalation powder 500 mcg given alone (2) a cumulative dose trial Brug af 50 til 400 mcg salmeterolindåndingspulver, der er givet alene eller som fluticasonpropionat og salmeterolindåndingspulver 500 mcg/50 mcg (3) En gentagelsesdosisforsøg i 11 dage ved anvendelse af 2 inhalations to gange dagligt med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg Fluticasone-propionat indånding af fluticasonpulver 250 mCG eller Salmeterol-inhalering Pulver 50 mcg/50 mcg Fluticasone Propionate indånding Pulver 250 mCG eller Salmeterolmeterolpulver 50 MiL-50 mcg 50 mCGetering Puger 50 mc og 50 mcg eller Salmetering Pulveret 50 mcg 50 mcgetering af 50 mcGetation 50bilering af 50 mCGetering eller Salmetering Pulver 50beretning (4) Et enkeltdosisforsøg ved anvendelse af 5 inhalationer af fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg fluticasonpropionatinhalationspulver 100 mcg alene eller placebo. I disse forsøg blev der ikke observeret nogen signifikante forskelle i de farmakodynamiske virkninger af salmeterol (puls hastighed blodtryk QTC interval kalium og glukose), uanset om salmeterolen blev angivet som fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver samtidigt med fluticasonpropionat fra separate inhalatorer eller som salmeterol alene. De systemiske farmakodynamiske virkninger af salmeterol blev ikke ændret af tilstedeværelsen af ​​fluticasonpropionat i fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver. Den potentielle virkning af salmeterol på virkningerne af fluticasonpropionat på HPA -aksen blev også evalueret i disse forsøg.

Hypothalamisk-hypofyse-binyreakseffekter

Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle på tværs af behandlinger i 24-timers udskillelse af cortisol, og hvor det blev målt 24-timers plasmakortisol AUC. De systemiske farmakodynamiske virkninger af fluticasonpropionat blev ikke ændret af tilstedeværelsen af ​​salmeterol i fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver hos raske forsøgspersoner.

Emner med astma: Voksne og unge emner

Kardiovaskulære effekter

I kliniske forsøg med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver hos voksne og unge i alderen 12 år og ældre med astma blev der ikke observeret nogen signifikante forskelle i den systemiske farmakodynamiske virkning af salmeterol (puls hastighed blodtryk QTC -interval -kalium og gluknepulver), uanset om salmeterolen blev givet alene eller som flutikasononone og salmeterolinhalationspulver. Hos 72 voksne og unge med astma givet enten fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg eller fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg kontinuerlig 24-timers elektrokardiografisk overvågning blev udført efter den første dosis og efter 12 ugers terapi og ingen klinisk signifikante dysrhythythmas blev bemærket.

Hypothalamisk-hypofyse-binyreakseffekter

I et 28-ugers forsøg hos voksne og unge med astma-fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver blev 500 mcg/50 mcg to gange dagligt sammenlignet med den samtidige anvendelse af Salmeterol-inhalationspulver 50 mcg plus fluticasonpropionatinhalationspulver 500 mcg fra separat inhalatorer Or fluticasonpropionatinhalationspulver 500 mcg alene. Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle på tværs af behandlinger i serum cortisol AUC efter 12 ugers dosering eller i 24-timers urincortisoludskillelse efter 12 og 28 uger.

I et 12-ugers forsøg hos voksne og unge med astma-fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver blev 250 mcg/50 mcg to gange dagligt sammenlignet med fluticasonpropionatinhalationspulver 250 mcg alene salmeterolinhalationspulver 50 mcg alene og placebo. For de fleste forsøgspersoner forblev evnen til at øge cortisolproduktionen som respons på stress som vurderet ved 30 minutters cosyntropinstimulering intakt med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver. Et individ (3%), der modtog fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg, havde en unormal respons (peak serum cortisol mindre end 18 mcg/dl) efter dosering af dosering sammenlignet med 2 individer (6%), der modtog placebo 2 -individer (6%), der modtog fluticasonprisen 250 mcg og ingen personer, der modtog Salmeterol.

I en gentagelsesdosis 3-vejs crossover-forsøg 1-inhalation to gange dagligt af fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg Flovent® Diskus® 100 mcg (fluticasonpropionatinhalationspulver 100 mcg) eller placebo blev administreret til 20 voksne og teenagers personer med astma. Efter 28 dages behandlingsgeometrisk middelværdi serum cortisol AUC over 12 timer viste ingen signifikant forskel mellem fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver og flovent disk eller mellem enten aktiv behandling og placebo.

Pædiatriske personer

Hypothalamisk-hypofyse-binyreakseffekter

I en 12-ugers forsøg hos forsøgspersoner med astma i alderen 4 til 11 år, der modtog ICS ved forsøgsindgangsfluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg to gange dagligt, blev sammenlignet med fluticasonpropionatinhalationspulver 100 mcg indgivet to gange dagligt via en tør pulverhalator. Værdierne for 24-timers urincortisoludskillelse ved forsøgsindtræden og efter 12 ugers behandling var ens inden for hver behandlingsgruppe. Efter 12 uger var 24-timers urincortisoludskillelse også ens mellem de 2 grupper.

Personer med kronisk obstruktiv lungesygdom

Kardiovaskulære effekter

I kliniske forsøg med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver blev der set nogen signifikante forskelle i puls med puls -hastighed blodtrykkekalium og glukose mellem fluticasonpropionat og placebbo. In a trial of fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg 8 subjects (2 [1.1%] in the group given fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg 1 [0.5%] in the fluticasone propionate 250 mcg group 3 [1.7%] in the salmeterol group and 2 [1.1%] in the placebo group) had QTC -intervaller> 470 msek mindst 1 tid i behandlingsperioden. Fem (5) af disse 8 forsøgspersoner havde et langvarigt QTC -interval ved baseline.

I et 24-ugers forsøg modtog 130 forsøgspersoner med KOLS kontinuerlig 24-timers elektrokardiografisk overvågning før den første dosis og efter 4 uger med to gange dagligt behandling med enten fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 50 mcg eller placebo. Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle i ventrikulær eller supraventrikulær arytmier og hjerterytmen blandt de grupper, der blev behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg de individuelle komponenter eller placebo. En (1) emne i fluticasonpropionatgruppen oplevede atrieflutter/atrieflimmer og 1 emne i gruppen, der blev givet fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg oplevede hjerteblok. Der var 3 tilfælde af ikke -bæret ventrikulær takykardi (1 hver i placebo -salmeterol og fluticasonpropionat 500 mcg -behandlingsgrupper).

I 24-ugers kliniske forsøg hos personer med KOLS Placebo (3% 10 af 370 forsøgspersoner).

Ingen signifikante forskelle med salmeterol 50 mcg alene eller i kombination med fluticasonpropionat som fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg blev observeret på pulsfrekvens og systolisk og diastolisk blodtryk i en undergruppe af emner med KOLD, der undergår 12-timers serielle vitale tegnmålinger efter den første dosis (n = 183) og efter 12 uger af terapi (N = 149). Medianændringer fra baseline i pulsfrekvens og systolisk og diastolisk blodtryk svarede til dem, der blev set med placebo.

Hypothalamisk-hypofyse-binyreakseffekter

Kort-kosyntropinstimuleringstest blev udført både på dag 1 og slutpunktet hos 101 individer med KOL, der modtog to gange dagligt fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg fluticasonpropionatinhalationspulver 250 mcg Salmeterol-inhalationspulver 50 mcg eller placebo. For de fleste forsøgspersoner forblev evnen til at øge cortisolproduktionen som respons på stress som vurderet ved kort cosyntropinstimulering intakt med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg. Et (1) emne (3%), der modtog fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg havde en unormal stimuleret cortisol -respons (peak cortisol <14.5 mcg/dL assessed by high-performance liquid chromatography) after dosing compared with 2 subjects (9%) who received fluticasone propionate 250 mcg 2 subjects (7%) who received salmeterol 50 mcg og 1 subject (4%) who received placebo following 24 weeks of treatment or early discontinuation from trial.

Efter 36 ugers dosering af serumcortisolkoncentrationer i en undergruppe af forsøgspersoner med KOL (n = 83) var 22% lavere hos personer, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg og 21% lavere i personer, der modtog fluticasonpropionat 500 mcg end i emner, der modtog placering.

Andre fluticasonpropionatprodukter

Motiver med astma

Hypothalamisk-hypofyse-binyreakseffekter

I kliniske forsøg med fluticasonpropionatinhalationspulver ved hjælp af doseringer op til og med 250 mcg to gange dagligt lejlighedsvis unormale korte cosyntropinforsøg (peak serum cortisol <18 mcg/dL assessed by radioimmunoassay) were noted both in subjects receiving fluticasone propionate og in subjects receiving placebo. The incidence of abnormal tests at 500 mcg twice daily was greater than placebo. In a 2-year trial carried out with a dry powder inhaler in 64 subjects with mild persistent astma (mean FEV ₁ 91% af forudsagt) randomiseret til fluticasonpropionat 500 mcg to gange dagligt eller placebo Intet emne, der modtog fluticasonpropionat <18 mcg/dL). With a peak cortisol threshold of < 35 mcg/dL 1 subject receiving fluticasone propionate (4%) had an abnormal response at 1 year; repeat testing at 18 months og 2 years was normal. Another subject receiving fluticasone propionate (5%) had an abnormal response at 2 years. No subject on placebo had an abnormal response at 1 or 2 years.

Personer med kronisk obstruktiv lungesygdom

Hypothalamisk-hypofyse-binyreakseffekter

Efter 4 ugers dosering af den stabile tilstand fluticasonpropionat farmakokinetik og serumcortisolniveauer blev beskrevet i en undergruppe af forsøgspersoner med KOL (n = 86) randomiseret til to gange dagligt fluticason-propionatinhalationspulver via et tørt pulverinhalator 500 mcg fluticasonpropionat inhalation pulver 250 mcg eller placering. Serie-serumcortisolkoncentrationer blev målt på tværs af et 12-timers doseringsinterval. Serumcortisolkoncentrationer efter 250 mcg og 500 mcg dosering af to gange dagligt var 10% og 21% lavere end placebo, hvilket indikerede en dosisafhængig stigning i systemisk eksponering for fluticasonpropionat.

Andre Salmeterol Xinafoate -produkter

Motiver med astma

Kardiovaskulære effekter

Inhaleret salmeterol som andre beta-adrenerge agonistmedicin kan producere dosisrelaterede kardiovaskulære effekter og effekter på blodsukker og/eller serumkalium [se Advarsler og forholdsregler ]. The cardiovascular effects (heart rate blood pressure) associated with salmeterol inhalation aerosol occur with similar frequency og are of similar type og severity as those noted following albuterol administration.

Virkningerne af stigende inhalerede doser af salmeterol og standardinhalerede doser af albuterol blev undersøgt hos frivillige og hos personer med astma. Salmeteroldoser op til 84 mcg indgivet som inhalations aerosol resulterede i hjerterytmeforøgelser på 3 til 16 slag/min omtrent det samme som albuterol doseret ved 180 mcg ved inhalations aerosol (4 til 10 slag/min). Voksne- og unge personer, der modtog 50 mcg-doser af salmeterolinhalationspulver (n = 60), gennemgik kontinuerlig elektrokardiografisk overvågning i to 12-timers perioder efter den første dosis og efter 1 måneders terapi og ingen klinisk signifikant dysrytmier blev bemærket.

Samtidig brug af Wixela Inhub® med andre åndedrætsmedicin

Kortvirkende beta2-agonister

I kliniske forsøg hos personer med astma Det gennemsnitlige daglige behov for albuterol med 166 voksne og unge personer i alderen 12 år og ældre ved anvendelse af fluticasonpropionat og salmeterolindåndingspulver var ca. 1,3 inhalationer/dag og varierede fra 0 til 9 inhalationer/dag. Fem procent (5%) af forsøgspersoner, der bruger fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver i disse forsøg, var i gennemsnit 6 eller flere inhalationer pr. Dag i løbet af de 12-ugers forsøg. Der blev ikke observeret nogen stigning i hyppigheden af ​​kardiovaskulære bivirkninger blandt personer, der gennemsnitligt 6 eller flere inhalationer pr. Dag.

I et klinisk forsøg hos personer med KOLS det gennemsnitlige daglige behov for albuterol til forsøgspersoner ved anvendelse af fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver var 250 mcg/50 mcg 4,1 inhalationer/dag. Seksogtyve procent (26%) af individer, der bruger fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg, var i gennemsnit 6 eller flere inhalationer af albuterol pr. Dag i løbet af den 24-ugers forsøg. Der blev ikke observeret nogen stigning i hyppigheden af ​​kardiovaskulære bivirkninger blandt personer, der gennemsnitligt 6 eller flere inhalationer pr. Dag.

Methylxanthiner

Den samtidige anvendelse af intravenøst ​​eller oralt indgivet methylxanthiner (f.eks. Aminophylline -teofyllin) af voksne og unge i alderen 12 år og ældre, der modtager fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver, er ikke blevet evalueret fuldstændigt. In clinical trials in subjects with asthma 39 subjects receiving fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 100 mcg/50 mcg fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg or fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 304 Personer, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver uden teofyllin. Lignende resultater blev observeret hos personer, der modtog salmeterol 50 mcg plus fluticasonpropionat 500 mcg to gange dagligt samtidig med et teofyllinprodukt (n = 39) eller uden teofyllin (n = 132).

I et klinisk forsøg hos personer med KOLS 17 -personer, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg to gange dagligt samtidig med et teofyllinprodukt havde bivirkninger, der ligner dem i 161 individer, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolhaleringspulver uden ontofline. Baseret på de tilgængelige data ændrede den samtidige indgivelse af methylxanthiner med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver ikke den observerede bivirkningsprofil.

Fluticasonpropionat Nasal Spray

Hos voksne og unge i alderen 12 år og ældre, der modtog fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver i kliniske forsøg, blev der ikke observeret nogen forskel i profilen af ​​bivirkninger eller HPA -akseffekter mellem personer, der modtog flonase® (fluticasonpropionat) nasal spray 50 mcg samtidigt (n = 46) og dem, der ikke var (N = 130).

Farmakokinetik

Absorption

Fluticasonpropionat

Sunde emner

Fluticasonpropionat fungerer lokalt i lungen; Derfor forudsiger plasmaniveauer ikke terapeutisk virkning. Forsøg, der bruger oral dosering af mærket og umærket lægemiddel, har vist, at den orale systemiske biotilgængelighed af fluticasonpropionat er ubetydelig ( <1%) primarily due to incomplete absorption og presystemic metabolism in the gut og liver. In contrast the majority of the fluticasone propionate delivered to the lung is systemically absorbed.

Efter administration af fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver til raske voksne personer spids plasmakoncentrationer af fluticasonpropionat blev opnået på 1 til 2 timer. I et singletose crossover-forsøg blev en højere end anbefalet dosis fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver administreret til 14 raske voksne individer. To (2) inhalationer af følgende behandlinger blev administreret: fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg fluticasonpropionatinhalationspulver 500 mcg og salmeterolinhalationspulver 50 mcg givet samtidig og fluticasonpropionatinhalationspulver 500 mcg alene. Gennemsnitlige topplasmakoncentrationer af fluticasonpropionat var i gennemsnit 107 94 og 120 pg/ml henholdsvis, hvilket indikerede nogen signifikante ændringer i systemiske eksponeringer af fluticasonpropionat.

I 15 raske forsøgspersoner er systemisk eksponering for fluticasonpropionat fra 4 inhalationer af Advair® HFA 230/21 (fluticasonpropionat 230 mcg og salmeterol 21 mcg) inhalations aerosol (920/84 mcg) og 2 inhalationer af fluticasonpropionat og salmeterol inhalations pulverpulver 500 mcg/50 mcg (1000 mCG/100 mCG) whalm lows lyse mellem den lighed mellem 22 mC) boligtrettering af den 22 mC) whalms lighed mellem 22 mC Inhalatorer (dvs. 799 mod henholdsvis 832 pg • H/ml) men ca. halvdelen af ​​den systemiske eksponering fra 4 inhalationer af fluticasonpropionat CFC -inhalations aerosol 220 mcg (880 mcg AUC = 1543 pg • H/ml). Lignende resultater blev observeret for maksimale fluticasonpropionatplasmakoncentrationer (186 og 182 pg/ml fra advair HFA og fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver og 307 pg/ml fra fluticasonpropionat CFC -inhalationsluerosol). Absolut biotilgængelighed af fluticasonpropionat var henholdsvis 5,3% og 5,5% efter administration af advair HFA og fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver.

Motiver med astma And KOLS

Peak Steady-State fluticasonpropionatplasmakoncentrationer hos voksne individer med astma (n = 11) varierede fra uopdageligt til 266 pg/ml efter en 500 mcg to gange dagligt dosis fluticasonpropionatinhalationspulver ved anvendelse af en tør pulverinhalator. Den gennemsnitlige fluticasonpropionatplasmakoncentration var 110 pg/ml.

Fuld farmakokinetiske profiler blev opnået fra 9 kvindelige og 16 mandlige forsøgspersoner med astma givet fluticasonpropionatinhalationspulver 500 mcg to gange dagligt under anvendelse af en tørpulverinhalator og fra 14 kvindelige og 43 mandlige forsøgspersoner med KOLS givet 250 eller 500 mcg to gange dagligt. Ingen samlede forskelle i fluticasonpropionat farmakokinetik blev observeret.

Peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations in subjects with COPD averaged 53 pg/Ml (range: 19.3 to 159.3 pg/mL) after treatment with 250 mcg twice daily (n = 30) and 84 pg/mL (range: 24.3 to 197.1 pg/mL) after treatment with 500 mcg twice daily (n = 27) via a fluticasone propionate dry powder inhalator. In another trial in subjects with COPD peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations averaged 115 pg/mL (range: 52.6 to 366.0 pg/mL) after treatment with 500 mcg twice daily via a fluticasone propionate dry powder inhaler (n = 15) and 105 pg/mL (range: 22.5 to 299.0 pg/mL) via Fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver (n = 24).

Salmeterol Xinafoate

Sunde emner

Salmeterol xinafoate an ionic salt dissociates in solution so that the salmeterol og 1-hydroxy-2-naphthoic acid (xinafoate) moieties are absorbed distributed metabolized og eliminated independently. Salmeterol acts locally in the lung; therefore plasma levels do not predict therapeutic effect.

Efter indgivelse af fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver til raske voksne personer spids plasmakoncentrationer af salmeterol blev opnået på cirka 5 minutter. In 15 healthy subjects receiving ADVAIR HFA 230/21 Inhalation Aerosol (920/84 mcg) and fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg (1000 mcg/100 mcg) systemic exposure to salmeterol was higher (317 versus 169 pg•h/mL) and peak salmeterol concentrations were lower (196 versus 223 PG/ml) efter advair HFA sammenlignet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver, selvom farmakodynamiske resultater var sammenlignelige.

Motiver med astma

På grund af de små terapeutiske dosis systemiske niveauer af salmeterol er lave eller ikke påviselige efter inhalation af anbefalede doseringer (50 mcg salmeterolinhalationspulver to gange dagligt). Efter kronisk administration af en inhaleret dosis på 50 mcg blev salmeterolinhalationspulver to gange dagligt Salmeterol blev påvist i plasma inden for 5 til 45 minutter i 7 individer med astma; Plasmakoncentrationer var meget lave med gennemsnitlige spidskoncentrationer på 167 pg/ml ved 20 minutter og ingen akkumulering med gentagne doser.

Fordeling

Fluticasonpropionat

Efter intravenøs administration var den indledende dispositionsfase for fluticasonpropionat hurtig og i overensstemmelse med dets høje lipidopløselighed og vævsbinding. Distributionsvolumenet var i gennemsnit 4,2 l/kg. Procentdelen af ​​fluticasonpropionat bundet til humane plasmaproteiner gennemsnit 99%. Fluticasonpropionat er svagt og reversibelt bundet til erytrocytter og er ikke signifikant bundet til human transcortin.

Salmeterol

Procentdelen af ​​salmeterol bundet til humane plasmaproteiner gennemsnit 96% in vitro over koncentrationsområdet fra 8 til 7722 ng salmeterolbase pr. Ml meget højere koncentrationer end dem, der blev opnået efter terapeutiske doser af salmeterol.

Metabolisme

Fluticasonpropionat

Den samlede clearance af fluticasonpropionat er høj (gennemsnit 1093 ml/min) med renal clearance, der tegner sig for <0.02% of the total. The only circulating metabolite detected in man is the 17β-carboxylic acid derivative of fluticasone propionate which is formed through the CYP3A4 pathway. This metabolite had less affinity (approximately 1/2000) than the parent drug for the glucocorticoid receptor of human lung cytosol in vitro og negligible pharmacological activity in animal studies. Other metabolites detected in vitro using cultured human hepatoma cells have not been detected in man.

Salmeterol

Salmeterol base is extensively metabolized by hydroxylation with subsequent elimination predominantly in the feces. No significant amount of unchanged salmeterol base was detected in either urine or feces.

En in vitro-undersøgelse ved anvendelse af humane levermikrosomer viste, at salmeterol i vid udstrækning metaboliseres til a-hydroxysalmeterol (alifatisk oxidation) ved CYP3A4. Ketoconazol En stærk inhibitor af CYP3A4 inhiberede i det væsentlige fuldstændigt dannelsen af ​​a-hydroxysalmeterol in vitro.

Eliminering

Fluticasonpropionat

Efter intravenøs dosering af fluticasonpropionat viste polyexponential kinetik og havde en terminal eliminering halveringstid på cirka 7,8 timer. Mindre end 5% af en radiomærket oral dosis blev udskilt i urinen som metabolitter med resten, der udskilles i fæces som forældremedicin og metabolitter. Terminal halveringstidestimater af fluticasonpropionat til advair HFA fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver og fluticasonpropionat CFC-inhalations aerosol var ens og gennemsnitligt 5,6 timer.

Salmeterol

Hos 2 raske voksne forsøgspersoner, der modtog 1 mg radiomærket salmeterol (som salmeterol xinafoat) oralt ca. 25% og 60% af den radiomærkede salmeterol blev elimineret i henholdsvis urin og fæces over en periode på 7 dage. Den terminale eliminering halveringstid var ca. 5,5 timer (kun frivillig).

Xinafoatgruppen har ingen tilsyneladende farmakologisk aktivitet. Xinafoatgruppen er stærkt proteinbundet (> 99%) og har en lang eliminationshalveringstid på 11 dage. Ingen terminale halveringstidestimater blev beregnet for salmeterol efter administration af fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver.

Specifikke populationer

A population pharmacokinetic analysis was performed for fluticasone propionate and salmeterol utilizing data from 9 controlled clinical trials that included 350 subjects with asthma aged 4 to 77 years who received treatment with fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder the combination of HFApropelled fluticasone propionate and salmeterol inhalation aerosol (ADVAIR HFA) fluticasone Propionatinhalationspulver (flovent diskus) HFA-propelled fluticasonpropionatinhalations aerosol (Flovent® HFA) eller CFC-propelled fluticasonpropionatinhalations aerosol. Befolkningen farmakokinetiske analyser for fluticasonpropionat og salmeterol viste ingen klinisk relevante effekter af alderen køns race kropsvægt kropsmasseindeks eller procent af forudsagt FEV ₁ på tilsyneladende godkendelse og tilsyneladende distributionsvolumen.

Alder

Når den farmakokinetiske analyse af population af fluticasonpropionat blev opdelt i undergrupper baseret på fluticasonpropionatstyrkeformulering og alder (unge/voksne og børn) var der nogle forskelle i fluticasonpropionateksponering. Højere fluticasonpropionateksponering fra fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg sammenlignet med flovent diskus 100 mcg blev observeret hos unge og voksne (forhold 1,52 [90% CI: 1,08 2.13]). I kliniske forsøg med op til 12 ugers varighed, der sammenligner fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg og flovent diskus 100 mcg hos unge og voksne, blev der ikke observeret nogen forskelle i systemiske virkninger af kortikosteroidbehandling (f.eks. HPA -akseffekter). Lignende fluticasonpropionateksponering blev observeret fra fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg og flovent diskus 500 mcg (forhold 0,83 [90% CI: 0,65 1,07]) hos unge og voksne.

Stabil tilstand systemisk eksponering for salmeterol, når den leveres som fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg eller advair HFA 115/21 (fluticasonpropionat 115 mcg og salmeterol 21 mcg) inhalation aerosol blev evalueret i 127 Undersøgte subjekter Ambed Apost Apost Ambed Ambed Amated Ambed Amated Ambed Amated Ambed Apember Subosion Amose Amose Amose Amose Amose Amose Subosion Amose Subosion Subosics Subosics Subosics Subosics Subosices Soughter Sough Sough Sough Sough Soughsos Subosives Subosuate Subos 4 til 57 år. Den geometriske gennemsnitlige AUC var 325 pg • H/ml (90% CI: 309 341) hos unge og voksne.

Befolkningen farmakokinetisk analyse omfattede 160 forsøgspersoner med astma i alderen 4 til 11 år, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg eller flovent diskus 100 mcg. Højere fluticasonpropionateksponering (AUC) blev observeret hos børn fra fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg sammenlignet med flovent diskus 100 mcg (forhold 1,20 [90% CI: 1,06 1,37]). Højere fluticasonpropionateksponering (AUC) fra fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg blev observeret hos børn sammenlignet med unge og voksne (forhold 1,63 [90% CI: 1,35 1,96]). I kliniske forsøg med op til 12 ugers varighed, der sammenligner fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg og flovent diskus 100 mcg i både unge og voksne og hos børn, blev der ikke observeret nogen forskelle i systemiske virkninger af corticosteroidbehandling (f.eks. HPA -akseffekter).

Eksponering for salmeterol var højere hos børn sammenlignet med unge og voksne, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg (forhold 1,23 [90% CI: 1,10 1,38]). I kliniske forsøg med op til 12 ugers varighed med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg hos både unge og voksne og hos børn blev der ikke observeret nogen forskelle i systemiske effekter af beta2-agonist-behandling (f.eks. Kardiovaskulære effekter tremor).

Mandlige og kvindelige patienter

Befolkningen farmakokinetisk analyse involverede 202 mænd og 148 hunner med astma, der modtog fluticasonpropionat alene eller i kombination med salmeterol og viste ingen kønsforskelle for fluticasonpropionat farmakokinetik.

Befolkningen farmakokinetisk analyse involverede 76 mænd og 51 hunner med astma, der modtog salmeterol i kombination med fluticasonpropionat og viste ingen kønsforskelle for Salmeterol farmakokinetik.

Patienter med lever og nedsat nyrefunktion

Formelle farmakokinetiske undersøgelser ved anvendelse af fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver er ikke blevet udført hos patienter med lever- eller nyrefunktion. Men da både fluticasonpropionat og salmeterol overvejende ryddes af levermetabolisme -svækkelse af leverfunktionen kan føre til ophobning af fluticasonpropionat og salmeterol i plasma. Derfor bør patienter med leversygdom overvåges nøje.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

I forsøgs- og enkeltdosisforsøgene var der ingen bevis for signifikant lægemiddelinteraktion i systemisk eksponering mellem fluticasonpropionat og salmeterol, når den blev givet alene eller i kombination via en tørpulverinhalator. Befolkningen farmakokinetisk analyse fra 9 kontrollerede kliniske forsøg hos 350 personer med astma viste ingen signifikante effekter på fluticasonpropionat eller salmeterol farmakokinetik efter co-administration med beta2-agonister corticosteroids antihistaminer eller teophyller.

Inhibitorer af cytochrome P450 3A4

Ritonavir

Fluticasonpropionat

Fluticason -propionat er et substrat af CYP3A4. Coadministration af fluticasonpropionat og den stærke CYP3A4-hæmmer ritonavir anbefales ikke baseret på en multiple-dosis crossover-lægemiddelinteraktionsforsøg hos 18 raske forsøgspersoner. Fluticasonpropionat vandig næsespray (200 mcg en gang dagligt) blev coadministreret i 7 dage med ritonavir (100 mg to gange dagligt). Plasma -fluticasonpropionatkoncentrationer efter fluticasonpropionat Vandig nasal spray alene var ikke detekterbare ( <10 pg/mL) in most subjects og when concentrations were detectable peak levels (Cmax) averaged 11.9 pg/mL (range: 10.8 to 14.1 pg/mL) og AUC(0-τ) averaged 8.43 pg•h/mL (range: 4.2 to 18.8 pg•h/mL). Fluticasone propionate Cmax og AUC(0-τ) increased to 318 pg/mL (range: 110 to 648 pg/mL) og 3102.6 pg•h/mL (range: 1207.1 to 5662.0 pg•h/mL) respectively after coadministration of ritonavir with fluticasone propionate aqueous nasal spray. This significant increase in plasma fluticasone propionate exposure resulted in a significant decrease (86%) in serum cortisol AUC.

Ketoconazol

Fluticasonpropionat

I et placebokontrolleret crossover-forsøg hos 8 raske frivillige til voksne samtidig administration af en enkelt dosis af oralt inhaleret fluticasonpropionat (1000 mcg) med flere doser af ketoconazol (200 mg) til stabil tilstand resulterede i øget plasma-fluticasonpropionateksponering af en reduktion i plasma-cortisol AUC og NO-virkning på urinæret på øget plasma.

Salmeterol

I en placebo-kontrolleret crossover-lægemiddelinteraktionsforsøg hos 20 sunde mandlige og kvindelige forsøgspersoner samtidig administration af salmeterol (50 mcg to gange dagligt) og den stærke CYP3A4-hæmmer ketoconazol (400 mg en gang dagligt) i 7 dage resulterede i en signifikant stigning i plasma-salmeteroleksponering som bestemt ved en 16-fold stigning i en enhed (forholdet med og uden ketoconazil 15.7660% Ci: ca.% Ci: CiCi: ca. 10.66 23.31]) hovedsageligt på grund af øget biotilgængelighed af den slugt del af dosis. Peak plasmasalmeterolkoncentrationer blev forøget med 1,4 gange (90% CI: 1,23 1,68). Tre (3) ud af 20 forsøgspersoner (15%) blev trukket tilbage fra Salmeterol og Ketoconazol-samtidig administration på grund af beta-agonistâ-medierede systemiske effekter (2 med QTC-forlængelse og 1 med hjertebanken og sinus tachycardia). Samtidig administration af salmeterol og ketoconazol resulterede ikke i en klinisk signifikant effekt på den gennemsnitlige hjerterytme gennemsnitlige blodkalium eller gennemsnitlig blodsukker. Selvom der ikke var nogen statistisk virkning på den gennemsnitlige QTC -samtidig administration af salmeterol og ketoconazol var forbundet med hyppigere stigninger i QTC -varighed sammenlignet med salmeterol og placebo -administration.

Erythromycin

Fluticasonpropionat

I et medikamentinteraktion med flere dosis-interaktionsinteraktion mellem oralt inhaleret fluticasonpropionat (500 mcg to gange dagligt) og erythromycin (333 mg 3 gange dagligt) påvirkede ikke fluticasonpropionat farmakokinetik.

Salmeterol

I en gentagelsesdosisforsøg hos 13 raske forsøgspersoner samtidig administration af erythromycin (en moderat CYP3A4-hæmmer) og salmeterolinhalation aerosol resulterede i en 40% stigning i Salmeterol Cmax ved stabil tilstand (forholdet med og uden erythromycin 1,4 [90% CI: 0,96 2,03] P = 0,12) A 3,6-bøjle/miner i hjertesaten i hjertesaten i hjertesastighed ([95% CI: 0,19 7,03] P <0.04) a 5.8-msec increase in QTc interval ([95% CI: -6.14 17.77] P = 0.34) og no change in plasma potassium.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Præklinisk

Undersøgelser i laboratoriedyr (minipigs gnavere og hunde) har vist forekomsten af ​​hjertearytmier og pludselig død (med histologisk bevis for myocardial nekrose), når beta-agonister og methylxanthiner administreres samtidigt. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Kliniske studier

Astma

Voksne- og unge i alderen 12 år og ældre

I kliniske forsøg, der sammenligner fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver med dets individuelle komponenter forbedringer i de fleste effektivitetsendpunkter var større med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver end med brugen af ​​enten fluticasonpropionat eller salmeterol alene. Derudover viste kliniske forsøg lignende resultater mellem fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver og den samtidige anvendelse af fluticasonpropionat plus salmeterol ved tilsvarende doser fra separate inhalatorer.

Forsøg, der sammenligner fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionat alene eller salmeterol alene

Tre (3) dobbeltblind parallel-gruppe kliniske forsøg blev udført med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver hos 1208 voksne og ungdomsemner (alderen 12 år og ældre baseline Fev ₁ 63% til 72% af det forudsagte normale) med astma, der ikke var optimalt kontrolleret på deres nuværende terapi. Alle behandlinger var inhalationspulvere, der blev givet som 1 inhalation fra en tørpulverinhalator to gange dagligt, og andre vedligeholdelsesbehandlinger blev afbrudt.

Forsøg 1: Klinisk forsøg med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg

Dette placebokontrollerede 12-ugers amerikanske forsøg sammenlignede fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg med dets individuelle komponenter fluticasonpropionat 100 mcg og salmeterol 50 mcg. Forsøget blev lagdelt i henhold til baseline -astma -vedligeholdelsesbehandling; Personer brugte enten ICS (n = 250) (daglige doser af beclomethason dipropionat 252 til 420 mcg; flunisolid 1000 mcg; fluticasonpropionatinhalations aerosol 176 mcg; eller triamcinolonacetonid 600 til 1000 mcg) eller salmeterol (n = 106). Baseline Fev ₁ Målinger var ens på tværs af behandlinger: fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg 2,17 l; fluticasonpropionat 100 mcg 2.11 l; Salmeterol 2,13 L; og placebo 2.15 L.

Foruddefinerede abstinenskriterier for manglende effektivitet En indikator for forværring af astma blev anvendt til dette placebokontrollerede forsøg. Forværring af astma blev defineret som et klinisk vigtigt fald i FEV ₁ eller PEF -stigning i brugen af ​​Ventolin® (albuterol USP) inhalations aerosolforøgelse i natvækkelser på grund af astma -nødintervention eller hospitalisering på grund af astma eller krav om astmamedicin, som protokollen ikke har tilladt. Som vist i tabel 4 blev statistisk signifikant færre forsøgspersoner, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg, trukket tilbage på grund af forværring af astma sammenlignet med fluticasonpropionat salmeterol og placebo.

Tabel 4: Procent af forsøgspersoner trukket tilbage på grund af forværring af astma hos personer, der tidligere blev behandlet med enten inhalerede kortikosteroider eller salmeterol (forsøg 1)

Fev ₁ Resultaterne vises i figur 1. Fordi denne undersøgelse anvendte forudbestemte kriterier for forværring af astma, der fik flere emner i placebogruppen til at blive trukket tilbage FEV ₁ Resultater på Endpoint (sidst tilgængelig FEV ₁ resultat) leveres også. Personer, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg, havde signifikant større forbedringer i FEV ₁ (NULL,51 L 25%) sammenlignet med fluticasonpropionat 100 mcg (NULL,28 L 15%) salmeterol (NULL,11 L 5%) og placebo (NULL,01 L 1%). Disse forbedringer i FEV ₁ Med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver blev opnået uanset vedligeholdelsesbehandling af baseline -astma (ICS eller Salmeterol).

Figur 1: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline i FEV ₁ Hos personer med astma, der tidligere var behandlet med enten inhalerede kortikosteroider eller salmeterol (forsøg 1)

Effekten af ​​fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg om morgen- og aften PEF -endepunkter er vist i tabel 5.

Tabel 5: Peak Exciratory Flow -resultater for personer med astma, der tidligere blev behandlet med enten inhalerede kortikosteroider eller salmeterol (forsøg 1)

Den subjektive indvirkning af astma på personer's opfattelse af sundhed blev evalueret gennem brug af et instrument kaldet astmakvalitetsspørgeskemaet (AQLQ) (baseret på en 7 -punkts skala, hvor 1 = maksimal svækkelse og 7 = ingen). Personer, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg, havde klinisk meningsfulde forbedringer i den samlede astmaspecifikke livskvalitet som defineret ved en forskel mellem grupper på ≥0,5 punkter i ændring fra baseline AQLQ-scoringer (forskel i AQLQ-score på 1,25 sammenlignet med placebo).

Forsøg 2: Klinisk forsøg med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg

Dette placebokontrollerede 12-ugers amerikanske forsøg sammenlignede fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg med dets individuelle komponenter fluticasonpropionat 250 mcg og salmeterol 50 mcg i 349 individer med astma ved anvendelse af ICS (daglige doser af Beclomethasone dipropionate 462 til 672 mCg; flunis; Fluticason -propionatinhalations aerosol 440 mcg; Baseline Fev ₁ Målinger var ens på tværs af behandlinger: fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg 2,23 L; Fluticason -propionat 250 mcg 2.12 L; Salmeterol 2,20 L; og placebo 2.19 L.

Effektivitet resulterer i dette forsøg svarede til dem, der blev observeret i forsøg 1. Emner, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg havde signifikant større forbedringer i FEV ₁ (NULL,48 L 23%) sammenlignet med fluticasonpropionat 250 mcg (NULL,25 L 13%) salmeterol (NULL,05 L 4%) og placebo (fald på 0,11 L fald på 5%). Statistisk signifikant færre forsøgspersoner, der modtog fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg, blev trukket tilbage fra denne undersøgelse for forværring af astma (4%) sammenlignet med fluticasonpropionat (22%) salmeterol (38%) og placebo (62%). Derudover var fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg bedre end fluticasonpropionat salmeterol og placebo til forbedringer om morgen- og aften PEF. Personer, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg, havde også klinisk meningsfulde forbedringer i den samlede astmaspecifikke livskvalitet som beskrevet i forsøg 1 (forskel i AQLQ-score på 1,29 sammenlignet med placebo).

Forsøg 3: Klinisk forsøg med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg

Dette 28-ugers ikke-amerikanske forsøg sammenlignede fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg med fluticasonpropionat 500 mcg alene og samtidig terapi (saltmeterol 50 mcg plus fluticason propionate 500 mcg indgivet fra separate inhalatorer) to gange dagligt i 503 emner med astma ved hjælp 1260 til 1680 mcg; Den primære effektivitetsparameter morgen PEF blev indsamlet dagligt i de første 12 uger af forsøget. Det primære formål i uger 13 til 28 var at indsamle sikkerhedsdata.

Baseline PEF measurements were similar across treatments: fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg 359 L/min; fluticasone propionate 500 mcg 351 L/min; og concurrent therapy 345 L/min. Morning PEF improved significantly with fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg compared with fluticasone propionate 500 mcg over the 12-week treatment period. Improvements in morning PEF observed with fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg were similar to improvements observed with concurrent therapy.

Begyndelse af handling og progression af forbedring i astmakontrol

Begyndelsen af ​​handling og progression af forbedring i astmakontrol blev evalueret i de 2 placebokontrollerede amerikanske forsøg. Efter den første dosis mediantid til begyndelse af klinisk signifikant bronchodilatation (≥15% forbedring i FEV ₁ ) i de fleste forsøgspersoner blev set inden for 30 til 60 minutter. Maksimal forbedring af FEV ₁ Generelt forekom inden for 3 timer, og klinisk signifikant forbedring blev opretholdt i 12 timer (figur 2). Efter den indledende dosis predose fev ₁ I forhold til dag 1 forbedrede baseline markant i løbet af den første behandlingsuge og fortsatte med at forbedre de 12 uger af behandlingen i begge forsøg. Der blev ikke observeret nogen formindskelse i den 12-timers bronchodilatoreffekt med hverken fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg (figur 2 og 3) eller fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg som vurderet af FEV ₁ efter 12 ugers terapi.

Figur 2: Procentændring i seriel 12-timers FEV ₁ Hos personer med astma, der tidligere blev anvendt enten inhalerede kortikosteroider eller salmeterol (forsøg 1)

Figur 3: Procentændring i seriel 12-timers FEV ₁ Hos personer med astma, der tidligere blev anvendt enten inhalerede kortikosteroider eller salmeterol (forsøg 1)

Reduktion i astmasymptomer og anvendelse af redningsventolininhalations aerosol og forbedring af morgen- og aften PEF forekom også inden for den første behandlingsdag med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver og fortsatte med at forbedre de 12 uger med terapi i begge forsøg.

Pædiatriske personer

I et 12-ugers U.S.-forsøgsfluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver blev 100 mcg/50 mcg to gange dagligt sammenlignet med fluticasonpropionatinhalationspulver 100 mcg to gange dagligt i 203 børn med astma i alderen 4 til 11 år. Ved prøveindgangen var børnene symptomatiske på lave doser af IC'er (beclomethason dipropionate 252 til 336 mcg/dag; budesonid 200 til 400 mcg/dag; flunisolid 1000 mcg/dag; triamcinolonacetonid 600 til 1000 mcg/dag eller fluticasonyprisonat 88 til 250 mcg/dag). Det primære mål med dette forsøg var at bestemme sikkerheden af ​​fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg sammenlignet med fluticasonpropionatinhalationspulver 100 mcg i denne aldersgruppe; Forsøget omfattede imidlertid også sekundære effektivitetsmålinger af lungefunktion. Morgen predose Fev ₁ blev opnået ved baseline og slutpunkt (sidst tilgængelig FEV ₁ resultat) hos børn i alderen 6 til 11 år. Hos personer, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg fev ₁ Forøget fra 1,70 L ved baseline (n = 79) til 1,88 l ved endepunkt (n = 69) sammenlignet med en stigning fra 1,65 L ved baseline (n = 83) til 1,77 L ved endepunkt (n = 75) hos personer, der modtager fluticasonpropionat 100 mcg.

Resultaterne af denne undersøgelse sammen med ekstrapolering af effektivitetsdata fra personer i alderen 12 år og ældre understøtter den samlede konklusion, at fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg er effektiv i behandlingen af ​​astma hos personer i alderen 4 til 11 år.

Sikkerheds- og effektivitetsforsøg, der sammenligner fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionat

Alvorlige astma-relaterede begivenheder

To 26-ugers randomiserede dobbeltblinde parallel-gruppe aktive komparatorforsøg blev udført for at sammenligne sikkerheden og effektiviteten af ​​fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver med fluticasonpropionatindåndingspulver i voksne og ungdomspersoner (forsøg 4 NCT01475721) og i pediatriske emner i alderen 4 til 11 år (forsøg 5 NCT01462344). Det primære sikkerhedsmål for begge forsøg var at evaluere, om tilsætningen af ​​salmeterol xinafoat til fluticasonpropionatterapi (fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver) var ikke-inferiør for ICS-fluticasonpropionat med hensyn til risikoen for en alvorlig astma-relateret begivenhed (hospitalisering endotracheal intubering og død). Forsøgene var designet til at udelukke foruddefinerede risikomarginer for alvorlige astma-relaterede begivenheder på 2,0 til forsøg 4 og 2,7 for forsøg 5. Et blindet dommerudvalg bestemte, om begivenheder var astmaelaterede.

Forsøg 4 tilmeldte forsøgspersoner med moderat til svær vedvarende astma med en historie med astma-relateret hospitalisering eller mindst 1 astmaforværring i det foregående år behandlet med systemiske kortikosteroider. I alt 11679 voksne og unge forsøgspersoner [5834, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg eller fluticasonpropionate og salmeterolinhalering 500 mcg/50 mcg og 5845 Modtagende fluticasonprojonatpulver ( eller 500 mcg)] blev inkluderet. Forsøg 5 tilmeldte personer med en diagnose af astma og en historie med mindst 1 astmaforværring i det foregående år behandlet med systemisk kortikosteroid. I alt 6208 forsøgspersoner i alderen 4 til 11 år [3107, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 100 mcg/50 mcg eller fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg og 3101, der modtog fluticasonpropionatinhalation (100 eller 250 mcg)] blev inkluderet. I begge forsøg blev forsøgspersoner med livstruende astma udelukket. I forsøg 4 og 5 var fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver ikke-inferiør til fluticasonpropionat med hensyn til tid til først alvorlige astma-relaterede begivenheder baseret på de præ-specificerede risikomarginer med estimeret fareforhold på 1,03 (95% CI: 0,64 1,66) og 1,29 (95% CI: 0,73 2,27) henholdsvis (henholdsvis tabel 6).

Tabel 6: Alvorlige astma-relaterede begivenheder i 26-ugers forsøg 4 og 5

Effekt på forværring

Forsøg 4 og 5 omfattede tid til første forværring som et sekundært slutpunkt, hvor forværring blev defineret som en forringelse af astma, der krævede brug af systemiske kortikosteroider i mindst 3 dage eller en indlæggelse af hospitalisering af akut på grund af astma, der krævede systemiske kortikosteroider. I forsøg 4 og 5 er fareforholdet for tiden til første astmaforværring for fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver i forhold til fluticasonpropionatinhalationspulver henholdsvis 0,79 (95% CI: 0,70 0,89) og 0,86 (95% CI: 0,73 1,01). Forskellen i forværringer blev primært drevet af en reduktion i dem, der kun krævede systemiske kortikosteroider.

Kronisk obstruktiv lungesygdom

Effektiviteten af ​​fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg og fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg i behandlingen af ​​forsøgspersoner med KOL blev evalueret i 6 randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe kliniske forsøg hos voksne emner i alderen 40 år. Disse forsøg var primært designet til at evaluere effektiviteten af ​​fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver på lungefunktion (3 forsøg) forværringer (2 forsøg) og overlevelse (1 forsøg).

Lungefunktion

To (2) af de 3 kliniske forsøg, der primært var designet til at evaluere effektiviteten af ​​fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver på lungefunktion, blev udført hos 1414 forsøgspersoner med KOL forbundet med kronisk bronkitis. I disse 2 forsøg havde alle emner en historie med hoste produktiv af sputum, som ikke kunne tilskrives en anden sygdomsproces de fleste dage i mindst 3 måneder af året i mindst 2 år. Forsøgene blev randomiseret dobbeltblind parallel-gruppe 24-ugers behandlingsvarighed. Et (1) forsøg evaluerede effektiviteten af ​​fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg sammenlignet med dets komponenter fluticasonpropionat 250 mcg og salmeterol 50 mcg og med placebo og den anden prøve vurderede effektivitet Propionate 500 mcg og Salmeterol 50 mcg og med placebo. Forsøgsbehandlinger var inhalationspulvere, der blev givet som 1 inhalation fra det tørre pulverinhalator to gange dagligt. Vedligeholdelses KOLS -terapier blev afbrudt med undtagelse af teofyllin. Emnerne havde en gennemsnitlig før-bronchodilator fev ₁ på 41% og 20% ​​reversibilitet ved prøveindgangen. Procent reversibilitet blev beregnet til 100 gange (FEV ₁ Post-Albuterol minus fev ₁ pre-albuterol)/fev ₁ Prealbuterol.

Forbedringer i lungefunktionen (som defineret af predose og postdosis fev ₁ ) var signifikant større med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver end med fluticasonpropionat salmeterol eller placebo. Forbedringen i lungefunktionen med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg svarede til forbedringen set med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg.

Figur 4 og 5 viser henholdsvis og 2-timers postdosis FEV ₁ Resultater for forsøget med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg. At redegøre for genstande under forsøget i retssagen Fev ₁ på Endpoint (sidste evaluable Fev ₁ ) blev evalueret. Personer, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg, havde signifikant større forbedringer i predose fev ₁ Ved slutpunktet (165 ml 17%) sammenlignet med salmeterol 50 mcg (91 ml 9%) og placebo (1 ml 1%), der demonstrerede bidraget af fluticasonpropionat til forbedringen i lungefunktionen med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver (figur 4). Personer, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg, havde signifikant større forbedringer i postdosis FEV ₁ Ved slutpunktet (281 ml 27%) sammenlignet med fluticasonpropionat 250 mcg (147 ml 14%) og placebo (58 ml 6%), der demonstrerer bidraget fra salmeterol til forbedringen i lungefunktionen med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver (figur 5).

Figur 4: Predose Fev ₁ : Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline hos personer med kronisk obstruktiv lungesygdom

Figur 5: To-timers postdosis Fev ₁ : Gennemsnitlige procentvis ændringer fra baseline over tid hos personer med kronisk obstruktiv lungesygdom

Den tredje forsøg var et 1-årigt forsøg, der evaluerede fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg fluticasonpropionat 500 mcg salmeterol 50 mcg og placebo i 1465 individer. Motiverne havde en etableret historie med KOL og forværring af en før-bronchodilator fev ₁ <70% of predicted at trial entry og 8.3% reversibility. The primary endpoint was the comparison of prebronchodilator FEV ₁ I grupperne, der modtager fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg eller placebo. Personer behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg havde større forbedringer i FEV ₁ (113 ml 10%) sammenlignet med fluticasonpropionat 500 mcg (7 ml 2%) salmeterol (15 ml 2%) og placebo (-60 ml -3%).

Forværringer

To (2) forsøg var primært designet til at evaluere virkningen af ​​fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg på forværringer. I disse 2 forsøg blev forværring af forværringer defineret som forværring af 2 eller flere større symptomer (dyspnø sputumvolumen og sputum purulens) eller forværring af et hvilket som helst 1 større symptomer sammen med 1 af følgende mindre symptomer: ondt i halsen Forkølelse (næseafladning og/eller nasal overbelastning) feber uden anden årsag og øget hoste eller hvæsen i mindst 2 på hinanden følgende dage. KOLS -forværringer blev betragtet som moderat sværhedsgrad, hvis behandling med systemiske kortikosteroider og/eller antibiotika var påkrævet og blev betragtet som alvorlig, hvis hospitalisering var påkrævet. Forværringer blev også evalueret som et sekundært resultat i de 1- og 3-årige forsøg med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg. Der var ikke en symptomatisk definition af forværring i disse 2 forsøg. Forværringer blev defineret med hensyn til sværhedsgrad, der krævede behandling med antibiotika og/eller systemiske kortikosteroider (moderat svær) eller krævede indlæggelse (svær).

De 2 forværringsforsøg med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg var identiske forsøg designet til at evaluere virkningen af ​​fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg og salmeterol 50 mcg hver givet to gange dagligt på forværringer af COPD over en 12-12-måned. I alt 1579 forsøgspersoner havde en etableret historie med KOL (men ingen andre signifikante luftvejsforstyrrelser). Emner havde en før-bronchodilator fev ₁ på 33% af det forudsagte en gennemsnitlig reversibilitet på 23% ved baseline og en historie på ≥ 1 KOLS -forværring i det foregående år, der var moderat eller alvorlig. Alle forsøgspersoner blev behandlet med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg to gange dagligt i en 4-ugers run-in-periode, før de blev tildelt forsøgsbehandling med to-dags fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg eller salmeterol 50 mcg. I både forsøgsbehandling med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver resulterede 250 mcg/50 mcg i en signifikant lavere årlig sats på moderat/alvorlig KOLS -forværring sammenlignet med salmeterol (NULL,5% reduktion [95% CI: 17,0 41,8] P <0.001) in the first trial og (30.4% reduction [95% CI: 16.9 41.7] P < 0.001) in the second trial. Subjects treated with fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg also had a significantly lower annual rate of exacerbations requiring treatment with oral Corticosteroids compared with subjects treated with salmeterol (39.7% reduction [95% CI: 22.8 52.9] P < 0.001) in the first trial og (34.3% reduction [95% CI: 18.6 47.0] P < 0.001) in the second trial. Secondary endpoints including pulmonary function og symptom scores improved more in subjects treated with fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 250 mcg/50 mcg than with salmeterol 50 mcg in both trials.

Forværringer were evaluated in the 1- og the 3-year trials with fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg as 1 of the secondary efficacy endpoints. In the 1-year trial the group receiving fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg had a significantly lower rate of moderate og severe exacerbations compared with placebo (25.4% reduction compared with placebo [95% CI: 13.5 35.7]) but not when compared with its components (7.5% reduction compared with fluticasone propionate [95% CI: -7.3 20.3] og 7% reduction compared with salmeterol [95% CI: -8.0 19.9]). In the 3-year trial the group receiving fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg had a significantly lower rate of moderate og severe exacerbations compared with each of the other treatment groups (25.1% reduction compared with placebo [95% CI: 18.6 31.1] 9.0% reduction compared with fluticasone propionate [95% CI: 1.2 16.2] og 12.2% reduction compared with salmeterol [95% CI: 4.6 19.2]).

Der blev ikke udført forsøg på at sammenligne effektiviteten af ​​fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg ved forværringer. På tværs af forsøg var reduktionen i forværringer set med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg ikke større end reduktionen i forværringer set med fluticasonpropionat- og salmeterolinhalationspulver 250 mcg/50 mcg.

Overlevelse

Et 3-årigt multicenter internationalt forsøg evaluerede effektiviteten af ​​fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg sammenlignet med fluticasonpropionat 500 mcg salmeterol 50 mcg og placebo på overlevelse hos 6112 individer med COPD. Under forsøgene var emner tilladt sædvanlig KOLS-terapi med undtagelse af andre IC'er og langtidsvirkende bronchodilatorer. Emnerne var i alderen 40 til 80 år med en etableret historie med KOLS en før-bronchodilator fev ₁ <60% of predicted at trial entry og <10% of predicted reversibility. Each subject who withdrew from double-blind treatment for any reason was followed for the full 3-year trial period to determine survival status. The primary efficacy endpoint was allcause mortality. Overlevelse with fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder 500 mcg/50 mcg was not significantly improved compared with placebo or the individual components (all-cause mortality rate 12.6% fluticasone propionate og salmeterol inhalation powder versus 15.2% placebo). The rates for all-cause mortality were 13.5% og 16.0% in the groups treated with salmeterol 50 mcg og fluticasone propionate 500 mcg respectively. Secondary outcomes including pulmonary function (post-bronchodilator FEV ₁ ) Forbedret med fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver 500 mcg/50 mcg salmeterol 50 mcg og fluticasonpropionat 500 mcg sammenlignet med placebo.

Patientinformation til Wixela Inhub

Lås inhub® op
(fluticasonpropionat og salmeterol) Inhalationspulver til oral inhalationsanvendelse

Hvad er Wixela Inhub®?

Wixela Inhub® kombinerer den inhalerede kortikosteroid (ICS) medicin fluticasonpropionat og den langtidsvirkende beta2-adrenerg agonist (LABA) medicin Salmeterol.

Ics medicines such as fluticasone propionate help to decrease inflammation in the lungs. Inflammation in the lungs can lead to åndedrætsproblemer.

Laba -medicin såsom Salmeterol hjælper musklerne omkring luftvejene i dine lunger med at forblive afslappede for at forhindre symptomer som hvæsende hoste brysttæthed og åndenød. Disse symptomer kan ske, når musklerne omkring luftvejene strammes. Dette gør det svært at trække vejret.

Wixela Inhub® bruges ikke til at lindre pludselige åndedrætsproblemer og erstatter ikke en redningsinhalator.

Det vides ikke, om Wixela Inhub® er sikker og effektiv hos børn yngre end 4 år.

Wixela Inhub® bruges til astma og KOLS som følger:

Astma :

Wixela Inhub® er en receptpligtig medicin, der bruges til at kontrollere symptomer på astma og for at forhindre symptomer som vejrtrækning hos voksne og børn i alderen 4 år og ældre.

Wixela Inhub® indeholder Salmeterol den samme medicin, der findes i Serevent® Diskus® (Salmeterol Xinafoate Inhalation Powder). Laba -medicin såsom salmeterol, når de bruges alene, øger risikoen for indlæggelser og død fra astmaproblemer. Wixela Inhub® indeholder en ICS og en laba. Når en ICS og LABA bruges sammen, er der ikke en betydelig øget risiko i indlæggelser og død fra astmaproblemer.

Wixela Inhub® er ikke for voksne og børn med astma, der er godt kontrolleret med en astmakontrolmedicin, såsom en lav til mellemstor dosis af en ICS -medicin. Wixela Inhub® er til voksne og børn med astma, der har brug for både en ICS- og LABA -medicin.

KOLS :

Welve Inhub® 250/50 is a prescription medicine used to treat KOLS. KOLS is a chronic lung disease that includes chronic Bronchitis emphysema or both. Welve Inhub® 250/50 is used long term as 1 inhalation 2 times each day to improve symptoms of KOLS for better breathing og to reduce the number of flare-ups (the worsening of your KOLS symptoms for several days).

Brug ikke Wixela Inhub®:

• at lindre pludselige åndedrætsproblemer.
• som en redningsinhalator.
• Hvis du har en alvorlig allergi til mælkeproteiner. Spørg din sundhedsudbyder, om du ikke er sikker.
• Hvis du er allergisk over for fluticasonpropionat salmeterol eller nogen af ​​ingredienserne i Wixela Inhub®. Se slutningen på denne patientinformation for en komplet liste over ingredienser i Wixela Inhub®.

Før du bruger Wixela Inhub®, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande inklusive hvis du:

• har hjerteproblemer.
• har højt blodtryk.
• har anfald.
• Har skjoldbruskkirtelproblemer.
• har diabetes.
• har leverproblemer.
• har svage knogler (osteoporose).
• Har et immunsystemproblem.
• har eller har haft øjenproblemer såsom glaukom Øget tryk i dine øjekatarakter eller andre synsændringer.
• er allergiske over for mælkeproteiner.
• Har nogen form for virusbakterie- eller svampeinfektion.
• udsættes for skoldkopper eller mæslinger.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Wixela Inhub® kan skade din ufødte baby.
• er amning. Det vides ikke, om medicinen i Wixela Inhub® passerer ind i din mælk, og om de kan skade din baby.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager, herunder recept- og over-tæller medicin vitaminer og urtetilskud. Wixela Inhub® og visse andre lægemidler kan interagere med hinanden. Dette kan forårsage alvorlige bivirkninger. Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager antifungale eller anti-HIV-medicin.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg bruge Wixela Inhub®?

Læs de trinvise instruktioner til brug af Wixela Inhub® i slutningen af ​​denne patientinformation.

• Brug ikke Wixela Inhub®, medmindre din sundhedsudbyder har lært dig, hvordan du bruger inhalatoren, og du forstår, hvordan du bruger det korrekt.
• Børn skal bruge Wixela Inhub® med en voksen hjælp som instrueret af barnets sundhedsudbyder.
• Wixela Inhub® kommer i 3 forskellige styrker. Din sundhedsudbyder ordinerede den styrke, der er bedst for dig.
• Brug Wixela Inhub® nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at bruge den. Brug ikke Wixela Inhub® oftere end foreskrevet.
• Brug 1 inhalation af Wixela Inhub® 2 gange hver dag. Brug Wixela Inhub® på samme tid hver dag omkring 12 timers mellemrum.
• Hvis du går glip af en dosis af Wixela Inhub®, skal du bare springe den dosis over. Tag din næste dosis på din sædvanlige tid. Tag ikke 2 doser på 1 gang.
• Hvis du tager for meget Wixela Inhub®, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme, hvis du har nogle usædvanlige symptomer, såsom forværring af åndenød i brystet, øget hjerterytme eller rystelse.
• Brug ikke andre medicin, der indeholder en LABA af en eller anden grund. Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om nogen af ​​dine andre medicin er LABA -medicin.
• Stop ikke med at bruge Wixela Inhub®, selvom du har det bedre, medmindre din sundhedsudbyder beder dig om det.
• Wixela Inhub® lindrer ikke pludselige åndedrætsproblemer. Har altid en redningsinhalator med dig til at behandle pludselige symptomer. Hvis du ikke har en redningsinhalator, skal du ringe til din sundhedsudbyder for at få en ordineret til dig.
• Skyl munden med vand uden at sluge efter hver dosis af Wixela Inhub®. Dette vil hjælpe med at mindske chancen for at få en gærinfektion (trast) i munden og halsen.

Ring til din sundhedsudbyder eller få medicinsk behandling med det samme, hvis:

• Dine åndedrætsproblemer bliver værre.
• Du skal bruge din redningsinhalator oftere end normalt.
• Din redningsinhalator fungerer ikke så godt for at lindre dine symptomer.
• Du skal bruge 4 eller flere inhalationer af din redningsinhalator på 24 timer i 2 eller flere dage i træk.
• Du bruger 1 hel beholder af din redningsinhalator på 8 uger.
• Dine højeste flowmåleresultater falder. Din sundhedsudbyder fortæller dig de numre, der er rigtige for dig.
• Du har astma, og dine symptomer forbedres ikke efter brug af Wixela Inhub® regelmæssigt i 1 uge.

Hvad er de mulige bivirkninger af Wixela Inhub®?

Wixela Inhub® kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• Svampeinfektion i din mund eller hals (trast). Skyl munden med vand uden at sluge efter at have brugt Wixela Inhub® for at hjælpe med at reducere din chance for at få trussel. lungebetændelse. Mennesker med KOL har en større chance for at få lungebetændelse. Wixela Inhub® kan øge chancen for, at du får lungebetændelse. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer:
  • Forøgelse i slim (sputum) produktionsændring i slimfarvefeber
  • kulderystelser øgede hoste øgede åndedrætsproblemer
• svækket immunsystem og increased chance of getting infections (immunosuppression)
• Nedsat binyrefunktion (binyreinsufficiens). Binyreinsufficiens er en tilstand, hvor binyrerne ikke fremstiller nok steroidhormoner. Dette kan ske, når du holder op med at tage orale kortikosteroidmedicin (såsom prednison) og begynde at tage en medicin, der indeholder et inhaleret steroid (såsom Wixela Inhub®). I denne overgangsperiode, hvor din krop er under stress Såsom fra feber -traumer (såsom en bilulykke) infektionskirurgi eller værre KOLS -symptomer med binyreinsufficiens kan blive værre og kan forårsage død.

Symptomer på binyreinsufficiens inkluderer:

• • Følelse af træt mangel på energisvaghed
  • Kvalme og opkast Lavt blodtryk ( Hypotension )
• Pludselige åndedrætsproblemer Umiddelbart efter indånding af din medicin. Hvis du har pludselige vejrtrækningsproblemer umiddelbart efter indånding af dit medicin, skal du stoppe med at bruge Wixela Inhub® og ringe til din sundhedsudbyder med det samme.
• Alvorlige allergiske reaktioner . Ring til din sundhedsudbyder eller få akut medicinsk behandling, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer på en alvorlig allergisk reaktion:
  • udslæt
  • elveblest
  • Hævelse af din ansigts mund og tunge
  • åndedrætsproblemer
• Effekter på hjertet
  • øget blodtryk
  • en hurtig eller uregelmæssig hjerteslag
  • brystsmerter
• Effekter på nervesystemet
  • rysten
  • nervøsitet
• knogletynding eller svaghed (osteoporose)
• Bremset vækst hos børn . Dit barns vækst skal kontrolleres regelmæssigt af sundhedsudbyderen, mens du bruger Wixela Inhub®.
• Øjenproblemer inklusive glaukom øget trykket i dine øjekatarakter eller andre synsændringer. Du skal have regelmæssige øjenundersøgelser, mens du bruger Wixela Inhub®.
• Ændringer i laboratorieblodniveauer (sukker kalium visse typer hvide blodlegemer).

Almindelige bivirkninger af Wixela Inhub® inkluderer:

Astma :

• Øvre luftvejsinfektionsinfektion i halsen og stemmeskift ændrer sig i din mund eller hals. Skyl munden med vand uden at sluge efter brug for at forhindre dette
• Bronchitis hoste headache Kvalme og opkast

Hos børn med astmainfektioner i øre næse og hals er almindelige.

KOLS:

• Thrush in your mouth or throat. Rinse your mouth with water without swallowing after use to help prevent this throat irritation heshed og voice changes
• Virale luftvejsinfektioner Hovedpine muskler og knoglesmerter

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Wixela Inhub®.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1- 800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Wixela Inhub®?

• Opbevar Wixela Inhub® ved stuetemperatur mellem 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F). Hold et tørt sted væk fra direkte varme og sollys.
• Opbevar Wixela Inhub® i den uåbnede foliepose og er kun åben, når den er klar til brug.

Kast sikkert Wixela Inhub® i papirkurven 1 måned efter du har åbnet folieposen, eller når tælleren læser 0, alt efter hvad der kommer først.

Hold Wixela Inhub® og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Wixela Inhub®.

• Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Wixela Inhub® til en betingelse, som den ikke blev ordineret til.
• Giv ikke din Wixela Inhub® til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.
• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om Wixela Inhub®, der blev skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Wixela Inhub®?

Aktive ingredienser: fluticason propionat salmeterol xinafoat

Inaktive ingredienser: Lactose monohydrat (som indeholder mælkeproteiner)

For mere information om Wixela Inhub®, ring Mylan på 1-877-446-3679 (1-877-4-Info-RX).

Brug til brug

Lås inhub® op
(fluticasonpropionat og salmeterol) Inhalationspulver til oral inhalationsanvendelse

Læs disse instruktioner til brug, inden du begynder at bruge Wixela Inhub, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller behandling.

Din Wixela Inhub Inhalator

Figur A: Lukket position

Figur B: Åben position

Vigtig information om din Wixela Inhub Inhalator:

• Wixela Inhub er kun til oral inhalationsbrug.
• Tag Wixela Inhub ud af folieposen lige før du bruger den for første gang. Kast posen sikkert væk. Inhuben vil være i den lukkede position. Se figur A.
• Skriv den dato, du åbnede folieposen i den første blanke linje på etiketten. Se figur B.
• Skriv brugen efter dato i den anden blanke linje på etiketten. Se figur B. Denne dato er 1 måned efter den dato, du skrev i den første linje.
• Tælleren skal læse 60. Se figur A.

Sådan bruges din Wixela Inhub Inhalator

Følg disse trin hver gang du bruger Wixela Inhub.

Trin 1. Åbn din Wixela Inhub.

• Hold inhuben i den ene hånd, og med din anden hånd på grebet sænker mundstykket dæksel fra top til bund. Se figur C.

Figur c

Trin 2. Skub håndtaget ned.

• Hold inhuben i den lodrette position. Skub den gule håndtag ned til enden af ​​de lilla pile (du kan høre et klik). Se figur D.
• Inhuben er nu klar til brug.
• Følg instruktionerne nedenfor, så du ikke ved et uheld spilder en dosis:
• Luk ikke inhuben.
• Flyt ikke håndtaget på inhuben, når den først er skubbet ned.

Figur d

Trin 3. Inhaler din medicin.

• Før du indånder din dosis fra Inhub Breathe Out (udånder), så længe du kan, mens du holder inhuben væk fra din mund. Se figur E. Træk ikke ind i mundstykket.

Figur e

• Sæt mundstykket på dine læber. Se figur F. Træk vejret hurtigt ind og dybt gennem inhuben. Træk ikke ind gennem din næse.

Figur f

• Fjern inhuben fra din mund, og hold vejret i cirka 10 sekunder eller så længe som er behageligt for dig. Træk vejret langsomt så længe du kan. Se figur E.
• InhuB leverer din dosis medicin som et meget fint pulver, som du måske eller måske ikke smager eller føler. Tag ikke en ekstra dosis fra INHUB, selvom du ikke smager eller føler medicinen.

Trin 4. Luk inhuben.

• Skub mundstykket dækning op til den lukkede position Dette returnerer automatisk den gule håndtag til startpositionen. Se figur G. Sørg for, at Inhub er lukket, og at du ikke kan se mundstykket.

Figur g

• Dosis tæller tæller 1 dosis, når du lukker mundstykket. Dette vil nu fortælle dig, hvor mange doser der er tilbage. Inhuben er nu klar til at tage din næste planlagte dosis på cirka 12 timer. Når du er klar til at tage dine næste dosis gentagelsestrin 1 til 4.

Trin 5. Skyl munden.

• Skyl munden med vand efter indånding af medicinen. Spyt ud af vandet. Sluger det ikke. Se figur H.

Figur h

Hvornår skal du få en påfyldning?

• Dosis tæller på inhuben viser dig, hvor mange doser der er tilbage.
• Din dosis tæller indstilles til 60, når du først modtager din INHUB.

• Når du har taget 51 doser, vil der være en rød indikator. Denne indikator advarer dig om, at der er 9 eller færre doser tilbage og er en påmindelse om at få en påfyldning.

• Dosis tælleren læser 0, og håndtaget når ikke slutningen af ​​de lilla pile, når der ikke er nogen doser tilbage

For korrekt brug af inhub husk:

• Hold vejret i cirka 10 sekunder efter indånding. Træk derefter ud fuldt ud.
• Efter hver dosis skylles munden med vand og spyt den ud. Sluger ikke vandet.
• Tag ikke en ekstra dosis, selvom du ikke smagede eller føler pulveret.
• Tag ikke inhuben fra hinanden.
• Vask ikke inhuben.
• Hold altid inhuben på et tørt sted.
• Brug ikke inhuben med en afstandsenhed.

For mere information om Wixela Inhub eller hvordan du bruger din inhalator, ring Mylan på 1-877- 446-3679 (1-877-4-Info-RX).

Lås inhub® op
(fluticasonpropionat og salmeterolinhalationspulver USP) 100/50

Kun til oral indånding

Hver dosis inhalationspulver indeholder 100 mcg fluticasonpropionat USP og 72,5 mcg salmeterol xinafoat USP svarende til 50 mcg salmeterolbase med lactose.

En Inhub® -inhalationsindretning
Indeholdende 60 doser af inhalationspulver

Instruktioner til brug af Wixela Inhub

Læs de patientoplysninger, der følger med Wixela Inhub, før du begynder at bruge dem, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger.

Trin 1. Åbn din Wixela Inhub.

• Hold inhuben i den ene hånd, og med din anden hånd på grebet sænker mundstykket dæksel fra top til bund.

Trin 2. Skub håndtaget ned.

• Hold inhuben i den lodrette position. Skub den gule håndtag ned til enden af ​​de lilla pile (du kan høre et klik).

Trin 3. Inhaler din medicin.

• Før du indånder din dosis fra Inhub Breathe Out (udånder), så længe du kan, mens du holder inhuben væk fra din mund. Træk ikke ind i mundstykket.
• Sæt mundstykket på dine læber. Træk vejret hurtigt ind og dybt gennem inhuben. Træk ikke ind gennem din næse. Fjern inhuben fra din mund, og hold vejret i cirka 10 sekunder eller så længe som er behageligt for dig.
• Træk vejret langsomt så længe du kan.
• InhuB leverer din dosis medicin som et meget fint pulver, som du måske eller måske ikke smager eller føler. Tag ikke en ekstra dosis fra INHUB, selvom du ikke smager eller føler medicinen.

Trin 4. Luk inhuben.

• Skub mundstykket dækning op til den lukkede position Dette returnerer automatisk den gule håndtag til startpositionen. Sørg for, at Inhub er lukket, og at du ikke kan se mundstykket.

Trin 5. Skyl munden.

• Skyl munden med vand efter indånding af medicinen. Spyt ud af vandet. Sluger det ikke.

Huske : Dosis tæller indstilles til 60, når du modtager din INHUB.

• En rød indikator vil være til stede, når der er 9 doser eller færre resterende.
• Dosis tæller læser 0, når der ikke er nogen doser tilbage.
• Hold vejret i cirka 10 sekunder efter indånding. Træk derefter ud fuldt ud.
• Efter hver dosis skylles munden med vand og spyt den ud. Sluger ikke vandet.
• Tag ikke en ekstra dosis, selvom du ikke smagede eller føler pulveret.
• Tag ikke inhuben fra hinanden.
• Vask ikke inhuben.
• Hold altid inhuben på et tørt sted.
• Brug ikke inhuben med en afstandsenhed.
• Opbevar dette og al medicin uden for børns rækkevidde.

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur.]

Opbevares på et tørt sted væk fra direkte varme og sollys.

Kasser inhuben 1 måned efter fjernelse fra folieposen eller efter alt inhalationspulver er blevet anvendt (når dosis tæller lyder 0), alt efter hvad der kommer først.

Dosering : Brug kun som instrueret af din læge.

VIGTIG : Læs de ledsagende patientoplysninger og instruktioner til brug omhyggeligt for yderligere information.

Denne brugsanvisning er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.