Xigduo XR

ADVARSEL

Mælkesyreasis

• Postmarkedstilfælde af metformin-associeret mælkesyre acidose har resulteret i dødshypotermi-hypotension og resistente bradyarytmier. Begyndelsen af ​​metformin-associeret mælkesyreasosis er ofte subtil ledsaget af ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagsmyalgier respiratorisk nød somnolens og mavesmerter. Metformin-associeret mælkesyre acidose blev karakteriseret ved forhøjede blodlactatniveauer (> 5 mmol/liter) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) et forøget laktat/pyruvatforhold; og metformin -plasmaniveauer generelt> 5 mcg/ml [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Risikofaktorer for metformin-associeret mælkesyreasis inkluderer nedsat nyrefunktion Samtidig anvendelse af visse lægemidler (f.eks. Kulbonisk anhydraseinhibitorer, såsom topiramat) alder 65 år gammel eller større, der har en radiologisk undersøgelse med kontrastkirurgi og andre procedurer Hypoxiske tilstande (f.eks. Akut kongestiv hjertesvigt) overdreven alkoholindtagelse og HEPATIC-nedsættelse.
• Trin til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreasis i disse højrisikogrupper findes i de fulde ordinerende oplysninger [se Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ].
• Hvis der mistænkes for metformin-associeret mælkesyre acidose, ophører med det samme Xigduo XR og instituttets generelle støttende foranstaltninger i hospitalets omgivelser. Handel hæmodialyse anbefales [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse til Xigduo XR

Xigduo XR (Dapagliflozin og Metformin HCl) Langetabletter med udvidet frigivelse indeholder to orale antihyperglykæmiske medikamenter, der bruges til styring af type 2 diabetes : dapagliflozin og metforminhydrochlorid.

Dapagliflozin

Dapagliflozin is described chemically as D-glucitol 15-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]- (1S)- compounded with (2S)-12-propanediol hydrate (1:1:1). The empirical formula is C ₂₁ H ₂₅ CLO ₆ • C. ₃ H ₈ O ₂ • H. ₂ O Og formelvægten er 502,98. Den strukturelle formel er:

Metformin hydrochlorid

Metforminhydrochlorid (NN-dimethylimidodicarbonimidisk diamidhydrochlorid) er en hvid til off-white krystallinsk forbindelse med en molekylær formel af C ₄ H ₁₁ N ₅ • H.Cl og a molecular weight of 165.63. Metformin hydrochloride is freely soluble in water slightly soluble in alcohol og is practically insoluble in acetone ether og chloroform. The pKa of metformin is 12.4. The pH of a 1% aqueous solution of metformin hydrochloride is 6.68. The structural formula is:

Xigduo XR

Xigduo XR is available for oral administration as tablets containing the equivalent of 5 mg dapagliflozin as dapagliflozin propanediol og 500 mg metformin hydrochloride (Xigduo XR 5 mg/500 mg) the equivalent of 5 mg dapagliflozin as dapagliflozin propanediol og 1000 mg metformin hydrochloride (Xigduo XR 5 mg/1000 mg) the equivalent of 10 mg dapagliflozin as dapagliflozin propanediol og 500 mg metformin hydrochloride (Xigduo XR 10 mg/500 mg) or the equivalent of 10 mg dapagliflozin as dapagliflozin propanediol og 1000 mg metformin hydrochloride (Xigduo XR 10 mg/1000 mg).

Each film-coated tablet of XIGDUO XR contains the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose lactose anhydrous crospovidone silicon dioxide magnesium stearate carboxymethylcellulose sodium and hypromellose 2208. The 5 mg/500 mg and 5 mg/1000 mg strength tablets of XIGDUO XR also contain hypromellose 2910.

Filmbelægningerne indeholder følgende inaktive ingredienser: polyvinylalkohol titandioxid polyethylenglycol og talkum. Derudover indeholder filmbelægningen til Xigduo XR 5 mg/500 mg tabletter FD

Bruger til Xigduo XR

Xigduo XR is a combination of Dapagliflozin og metforminhydrochlorid (HCl) extendedrelease indicated as an adjunct to diet og exercise to improve glycemic control in adults og pediatric patients aged 10 years og older with type 2 diabetes mellitus.

Dapagliflozin when used as a component of Xigduo XR is indicated in adults with type 2 diabetes mellitus to reduce the risk of:

• Vedvarende EGFR-tilbagegang slutstadie nyresygdomme kardiovaskulær død og indlæggelse for hjertesvigt hos patienter med kronisk nyresygdom i risiko for progression.
• Kardiovaskulær dødshospitalisering for hjertesvigt og presserende hjertesvigt besøg hos patienter med hjertesvigt.
• Hospitalisering for hjertesvigt hos patienter med type 2 -diabetes mellitus og enten etableret hjerte -kar -sygdom (CVD) eller multiple cardiovaskulære (CV) risikofaktorer.

Begrænsninger af brug

• Xigduo XR is not recommended for use to improve glycemic control in patients with type 1 Diabetes mellitus [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• På grund af metformin -HCL -komponenten er brugen af ​​Xigduo XR begrænset til patienter med type 2 -diabetes mellitus for alle indikationer.
• Xigduo XR is not recommended for the treatment of chronic kidney disease in patients with polycystic kidney disease or patients requiring or with a recent history of immunosuppressive therapy for kidney disease. Xigduo XR is not expected to be effective in these populations.

Dosering til Xigduo XR

Test inden påbegyndelse af Xigduo XR

• Vurder nyrefunktion inden start af Xigduo XR og derefter som klinisk angivet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Vurder volumenstatus. Hos patienter med volumenudtømning korrekt ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Anbefalet administration

• Tag Xigduo XR mundtligt en gang dagligt om morgenen med mad.
• Sluge Xigduo XR -tabletter hele og knus aldrig klippet eller tygg.

Anbefalet dosering

• Individualiserer startdoseringen af ​​Xigduo XR baseret på patientens nuværende regime. Patienter, der tager en aftendosering af metformin HCL udvidet frigivelse, skulle springe over deres sidste dosis, før de startede Xigduo XR.
• For at forbedre glykæmisk kontrol hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre ikke allerede tager:
  • Dapagliflozin: the recommended starting dosage of dapagliflozin in Xigduo XR is 5 mg orally once daily.
  • Metformin HCL Extended-Release: Den anbefalede startdosering af Metformin HCL Extended-Release i Xigduo XR er 500 mg oralt en gang dagligt.
• For Xigduo XR -indikationer hos voksne relateret til hjertesvigt og kronisk nyresygdom er den anbefalede dosering af dapagliflozin i Xigduo XR 10 mg oralt en gang dagligt.
• For alle Xigduo XR -indikationer kan doseringen justeres baseret på effektivitet og tolerabilitet. Den maksimale anbefalede daglige dosering af dapagliflozin er 10 mg og 2000 mg metformin HCI med udvidet frigivelse med gradvis doseringsoptrapning for at reducere gastrointestinale bivirkninger med metformin HCL [se Bivirkninger ].

Anbefalet dosering In Patienter med nedsat nyrefunktion

• Den anbefalede dosering af Xigduo XR hos patienter med en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) større end eller lig med 45 ml/min/1,73 m² er den samme som den anbefalede dosering hos patienter med normal nyrefunktion.
• Initiering af Xigduo XR anbefales ikke hos patienter med en EGFR mellem 30 og 45 ml/min/1,73 m². Evaluer fordelen og risikoen for fortsat terapi, hvis EGFR falder vedvarende under dette niveau.
  • Dapagliflozin is likely to be ineffective to improve glycemic control in patients with eGFR less than 45 mL/min/1.73 m².
  • Metformin HCl -initiering anbefales ikke til patienter med EGFR mindre end 45 ml/min/1,73 m².
• Xigduo XR is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/min/1.73 m² og end-stage renal disease due to the metformin HCl component [see Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Seponering for joderet kontrastafbildningsprocedurer

Afbryd Xigduo XR på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mindre end 60 ml/min/1,73 m² hos patienter med en historie med leversygdoms alkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Genvurdere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren; Genstart Xigduo XR, hvis nyrefunktion er stabil [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Midlertidig afbrydelse til operation

Tilbageholdt Xigduo XR i mindst 3 dage, hvis det er muligt inden operation eller procedurer forbundet med langvarig faste. Genoptag Xigduo XR, når patienten er klinisk stabil og har genoptaget oralt indtag [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Xigduo XR (dapagliflozin og metformin HCl) extended-release tablets are available as follows:

Tabel 1: Doseringsformularer og styrker for Xigduo XR

Xigduo ^® XR (dapagliflozin og metformin HCL udvidet frigivelse) tabletter har markeringer på den ene side er almindelige på bagsiden og fås i de styrker og pakker, der er anført i tabel 21.

Tabel 21: Xigduo XR -tabletpræsentationer

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Distribueret af: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revideret: Dec 2024

Bivirkninger for Xigduo XR

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Mælkesyreasose [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes mellitus og anden ketoacidose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Volumenudtømning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Urosepsis og pyelonephritis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypoglykæmi med samtidig brug med insulin- eller insulinsekretagoger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Vitamin B12 -koncentrationer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Genital mykotiske infektioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Kliniske forsøg med metformin HCL udvidet frigivelse hos voksne med type 2-diabetes mellitus

I placebo-kontrollerede monoterapi-forsøg med metformin HCL blev diarré og kvalme/opkast rapporteret hos> 5% af metformin-behandlede patienter og mere almindeligt end i placebo-behandlede patienter (NULL,6% versus 2,6% for diarré og 6,5% versus 1,5% for kvalme/indhentede). Diarré førte til seponering af undersøgelsesmedicinering hos 0,6% af de patienter, der blev behandlet med metformin HCL udvidet frigivelse.

Kliniske forsøg med dapagliflozin hos voksne

Dapagliflozin

Dapagliflozin has been evaluated in clinical trials in adult og pediatric patients 10 years of age og older with type 2 diabetes mellitus in adult patients with heart failure og in adult patients with chronic kidney disease. The overall safety profile of dapagliflozin was consistent across the studied indications. No new adverse reactions were identified in the DAPA-HF DELIVER og DAPA-CKD trials.

Puljer af placebo-kontrollerede kliniske forsøg med glykæmisk kontrol hos voksne

Pool af 8 placebokontrollerede voksne forsøg med dapagliflozin og metformin HCl til glykæmisk kontrol

Data fra en forudbestemt pulje af voksne patienter fra 8 kortvarige placebokontrollerede forsøg med dapagliflozin, der blev fremtrædende med metformin HCL øjeblikkelig eller udvidet frigivelse, blev brugt til at evaluere sikkerheden. Denne pulje omfattede adskillige tilføjelsesforsøg (metformin HCI alene og i kombination med en dipeptidylpeptidase-4 [DPP4] -inhibitor og metformin HCI eller insulin og metformin HCl 2-initial kombination med metformin HCl-forsøg og 2 forsøg med patienter med CVD og type 2 diabetes mellitus, der modtog deres sædvanlige behandling [med metformin HCl som baggrundsbehandling]). Til forsøg, der omfattede baggrundsterapi med og uden metformin HCL, blev kun patienter, der modtog metformin HCL, inkluderet i den 8-forsøgs placebo-kontrollerede pool. På tværs af disse 8 forsøg blev 983 patienter behandlet en gang dagligt med dapagliflozin 10 mg og metformin HCl og 1185 blev behandlet med placebo og metformin HCl. Disse 8 forsøg giver en gennemsnitlig varighed af eksponering på 23 uger. Befolkningens middelalder var 57 år og 2% var ældre end 75 år. Fireogtyve procent (54%) af befolkningen var mandlig; 88% hvid 6% asiatisk og 3% sort eller afroamerikaner. Ved baseline havde befolkningen diabetes i gennemsnit 8 år, at hæmoglobin A1C (HBA1C) var 8,4%, og nyrefunktionen var normal eller mildt nedsat hos 90% af patienterne og moderat forringet hos 10% af patienterne.

Den samlede forekomst af bivirkninger for 8-forsøgs kortvarig placebokontrolleret pool hos voksne patienter behandlet med dapagliflozin 10 mg og metformin HCl var 60,3% sammenlignet med 58,2% for placebo og metformin HCL-gruppen. Afbrydelse af terapi på grund af bivirkninger hos patienter, der modtog dapagliflozin 10 mg og metformin HCI, var 4% sammenlignet med 3,3% for placebo- og metformin -HCL -gruppen. De mest almindeligt rapporterede begivenheder, der førte til seponering og rapporteret hos mindst 3 patienter behandlet med dapagliflozin 10 mg og metformin HCI, var nedsat nyrefunktion (NULL,7%) forøget blodkreatinin (NULL,2%) faldt renal kreatinin clearance (NULL,2%) og urinvejsinfektion (NULL,2%).

Tabel 2 viser almindelige bivirkninger hos voksne forbundet med brugen af ​​dapagliflozin og metformin HCl. Disse bivirkninger var ikke til stede ved baseline forekom mere almindeligt på dapagliflozin og metformin HCl end på placebo og forekom hos mindst 2% af patienterne behandlet med enten dapagliflozin 5 mg eller dapagliflozin 10 mg.

Tabel 2: Bivirkninger i placebo-kontrollerede forsøg rapporteret hos ≥2% af voksne patienter behandlet med dapagliflozin og metformin HCL

Pool med 12 placebokontrollerede voksne forsøg med dapagliflozin 5 og 10 mg til glykæmisk kontrol

Dataene i tabel 3 er afledt af 12 glykæmiske kontrolplacebokontrollerede forsøg hos voksne, der spænder fra 12 til 24 uger. I 4 forsøg blev dapagliflozin anvendt som monoterapi, og i 8 forsøg blev dapagliflozin anvendt som tilføjelse til baggrundsanttidiabetisk terapi eller som kombinationsterapi med metformin HCL [se Kliniske studier ].

Disse data afspejler eksponering af 2338 voksne patienter for dapagliflozin med en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på 21 uger. Patienter modtog placebo (n = 1393) dapagliflozin 5 mg (n = 1145) eller dapagliflozin 10 mg (n = 1193) en gang dagligt. Befolkningens middelalder var 55 år og 2% var ældre end 75 år. 50 procent (50%) af befolkningen var mandlige; 81% var hvide 14% var asiatiske og 3% var sorte eller afroamerikanske. Ved baseline havde befolkningen diabetes i gennemsnit 6 år havde en gennemsnitlig HBA1C på 8,3% og 21% havde etableret mikrovaskulære komplikationer af diabetes. Baseline -nyrefunktion var normal eller mildt nedsat hos 92% af patienterne og moderat nedsat hos 8% af patienterne (middel EGFR 86 ml/min/1,73 m²).

Tabel 3 viser almindelige bivirkninger hos voksne forbundet med brugen af ​​dapagliflozin. Disse bivirkninger var ikke til stede ved baseline forekom mere almindeligt på dapagliflozin end på placebo og forekom hos mindst 2% af patienterne behandlet med enten dapagliflozin 5 mg eller dapagliflozin 10 mg.

Tabel 3: Bivirkninger i placebo-kontrollerede forsøg med glykæmisk kontrol rapporteret hos ≥2% af voksne behandlet med dapagliflozin

Pool med 13 placebokontrollerede voksne forsøg med dapagliflozin 10 mg til glykæmisk kontrol

Dapagliflozin 10 mg was also evaluated in a larger glycemic control placebo-controlled trial pool in adult patients. This pool combined 13 placebo-controlled trials including 3 monotherapy trials 9 add-on to background antidiabetic therapy trials og an initial combination with metformin HCl trial. Across these 13 trials 2360 patients were treated once daily with dapagliflozin 10 mg for a mean duration of exposure of 22 weeks. The mean age of the population was 59 years og 4% were older than 75 years. Fifty-eight percent (58%) of the population were male; 84% were White 9% were Asian og 3% were Black or African American. At baseline the population had diabetes for an average of 9 years had a mean HbA1c of 8.2% og 30% had established microvascular disease. Baseline renal function was normal or mildly impaired in 88% of patients og moderately impaired in 11% of patients (mean eGFR 82 mL/min/1.73 m²).

Andre bivirkninger med dapagliflozin hos voksne med type 2 -diabetes mellitus

Volumenudtømning

Dapagliflozin causes an osmotic diuresis which may lead to a reduction in intravascular volume. Adverse reactions related to volume depletion (including reports of dehydration hypovolemia orthostatic hypotension or hypotension) for the 12-trial og 13-trial short-term placebocontrolled pools og for the DECLARE trial are shown in Table 4 [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tabel 4: Bivirkninger relateret til volumenudtømning* i voksne kliniske forsøg med dapagliflozin

Hypoglykæmi

Hyppigheden af ​​hypoglykæmi hos voksne patienter ved forsøg [se Kliniske studier ] er vist i tabel 5. Hypoglykæmi var hyppigere, da dapagliflozin blev tilsat til sulfonylura eller insulin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tabel 5: Forekomst af svær hypoglykæmi* og hypoglykæmi med glukose <54 mg/dL† in Controlled Glycemic Control Clinical Trials in Adults

I den erklærede retssag [se Kliniske studier ] Alvorlige begivenheder med hypoglykæmi blev rapporteret i 58 (NULL,7%) ud af 8574 voksne patienter behandlet med dapagliflozin 10 mg og 83 (NULL,0%) ud af 8569 voksne patienter behandlet med placebo.

Genital mykotiske infektioner

I de glykæmiske kontrolforsøg hos voksne var kønsmykotiske infektioner hyppigere med dapagliflozinbehandling. Genital mykotiske infektioner blev rapporteret hos 0,9% af patienterne på placebo 5,7% på dapagliflozin 5 mg og 4,8% på dapagliflozin 10 mg i den 12-trial placebo-kontrollerede pool. Afbrydelse fra forsøg på grund af kønsinfektion forekom hos 0% af placebo-behandlede patienter og 0,2% af patienterne behandlet med dapagliflozin 10 mg. Infektioner blev hyppigere rapporteret hos kvinder end hos mænd (se tabel 3). De hyppigst rapporterede kønsmykotiske infektioner var vulvovaginale mykotiske infektioner hos kvinder og balanitis hos mænd. Patienter med en historie med kønsmykotiske infektioner var mere tilbøjelige til at have en kønsmykotisk infektion under forsøget end dem uden tidligere historie (NULL,0% 23,1% og 25,0% mod 0,8% 5,9% og 5,0% på placebo dapagliflozin 5 mg og dapagliflozin 10 mg). I den erklærede retssag [se Kliniske studier ] Alvorlige kønsmykotiske infektioner blev rapporteret i <0.1% of patients treated with dapagliflozin 10 mg og <0.1% of patients treated with placebo. Genital mycotic infections that caused trial drug discontinuation were reported in 0.9% of patients treated with dapagliflozin 10 mg og <0.1% of patients treated with placebo.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner (f.eks. Angioedema urticaria overfølsomhed) blev rapporteret med dapagliflozinbehandling. I glykæmiske kontrolforsøg hos voksne blev der rapporteret om alvorlige anafylaktiske reaktioner og alvorlige kutane bivirkninger, og angioødem blev rapporteret hos 0,2% af de komparatorbehandlede patienter og 0,3% af Dapagliflozin-behandlede patienter. Hvis der forekommer overfølsomhedsreaktioner, ophører brugen af ​​dapagliflozin; Behandl pr. Standard for pleje og monitor, indtil tegn og symptomer løser.

Ketoacidosis

I den erklærede retssag [se Kliniske studier ] Begivenheder med diabetisk ketoacidose (DKA) blev rapporteret hos 27 ud af 8574 voksne patienter i den dapagliflozin-behandlede gruppe og hos 12 ud af 8569 voksne patienter i placebogruppen. Begivenhederne blev jævnt fordelt over prøveperioden.

Laboratorieundersøgelser hos voksne med type 2 -diabetes mellitus behandlet med dapagliflozin eller metformin HCL

Dapagliflozin

Stigninger i serumkreatinin og falder i EGFR

Initiering af SGLT2 -hæmmere inklusive dapagliflozin forårsager en lille stigning i serumkreatinin og fald i EGFR. Disse ændringer i serumkreatinin og EGFR forekommer generelt inden for to uger efter startterapi og stabiliserer derefter uanset baseline -nyrefunktion. Ændringer, der ikke passer til dette mønster, skal medføre yderligere evaluering for at udelukke muligheden for akut nyreskade [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. In two trials that included adult patients with type 2 diabetes mellitus with moderate renal impairment the acute effect on eGFR reversed after treatment discontinuation suggesting acute hemodynamic changes may play a role in the renal function changes observed with dapagliflozin.

Stigning i hæmatokrit

I puljen af ​​13 placebokontrollerede forsøg med glykæmisk kontrol stiger fra baseline i gennemsnitlige hæmatokritværdier blev observeret i Dapagliflozin-behandlede voksne patienter, der starter ved uge 1 og fortsatte op til uge 16, når den maksimale gennemsnitlige forskel fra baseline blev observeret. I uge 24 var de gennemsnitlige ændringer fra baseline i hæmatokrit -0,33% i placebogruppen og 2,30% i Dapagliflozin 10 mg -gruppen. Ved uge 24 blev hæmatokritværdier> 55% rapporteret hos 0,4% af placebo-behandlede patienter og 1,3% af dapagliflozin 10 mg-behandlede patienter.

Stigning i lipoproteinkolesterol med lav densitet

I puljen af ​​13 placebokontrollerede forsøg med glykæmiske kontrolændringer fra baseline i gennemsnitlige lipidværdier blev rapporteret i Dapagliflozin-behandlede voksne patienter sammenlignet med placebo-behandlede patienter. Gennemsnitlige procentvis ændringer fra baseline i uge 24 var 0,0% mod 2,5% for det samlede kolesterol og -1,0% mod 2,9% for henholdsvis LDL -kolesterol i placebo og dapagliflozin 10 mg grupper. I den erklærede retssag [se Kliniske studier De gennemsnitlige ændringer fra baseline efter 4 år var 0,4 mg/dL versus -4,1 mg/dL for total kolesterol og -2,5 mg/dL versus -4,4 mg/dL for henholdsvis LDL -kolesterol i dapagliflozin 10 mg -behandling og placebogrupper.

Fald i serumbicarbonat

I et forsøg med samtidig terapi af dapagliflozin 10 mg med exenatid forlænget frigivelse (på baggrund af metformin HCl) hos voksne fire patienter (NULL,7%) på samtidig terapi havde en serum bicarbonatværdi på mindre end eller lig med 13 meq/l sammenlignet med en (NULL,4%) i Dapaglozin og exenatid forløbet. ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Metformin HCl

Vitamin B12 -koncentrationer

I metformin-kliniske forsøg med 29-ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum-vitamin B12-niveauer hos ca. 7% af patienterne.

Kliniske forsøg hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med type 2 -diabetes mellitus

Dapagliflozin

Den dapagliflozin-sikkerhedsprofil, der blev observeret i den 26-ugers placebokontrollerede kliniske forsøg med en 26-ugers forlængelse hos 157 pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med type 2-diabetes mellitus svarede til det, der blev observeret hos voksne [se Kliniske studier ].

Metformin HCl

I kliniske forsøg med metformin HCL-tabletter med øjeblikkelig frigivelse hos pædiatriske patienter med type 2-diabetes mellitus var profilen af ​​bivirkninger svarende til den, der blev observeret hos voksne.

Oplevelse af postmarketing

Yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af XigduO XR dapagliflozin eller metformin HCl. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Dapagliflozin

Infektioner: Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene) Urosepsis og Pyelonephritis

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Ketoacidosis

Nyre- og urinforstyrrelser: Akut nyreskade

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Udslæt

Metformin HCl

Hepatobiliære lidelser: Kolestatisk hepatocellulær og blandet hepatocellulær leverskade

Lægemiddelinteraktioner for Xigduo XR

Tabel 6: Klinisk relevante interaktioner med Xigduo XR

Advarsler til Xigduo XR

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Xigduo XR

Mælkesyreasis

Der har været efter markedsføringstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis inklusive dødelige tilfælde. Disse tilfælde havde en subtil begyndelse og blev ledsaget af ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagelige myalgier abdominal smerte respiratorisk nød eller øget somnolens; Imidlertid er hypotermi -hypotension og resistente bradyarytmier forekommet med alvorlig acidose.

Metformin-associeret mælkesyrose blev karakteriseret ved forhøjede blodlaktatkoncentrationer (> 5 mmol/L) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) og et forøget laktat: pyruvatforhold; Metformin -plasmaniveauer generelt> 5 mcg/ml. Metformin reducerer leveroptagelsen af ​​laktat stigende laktatblodniveauer, hvilket kan øge risikoen for mælkesyreose, især hos patienter, der er i fare.

Hvis der er mistanke om metformin-associeret mælkesyre acidose, bør der anføres generelle støttende foranstaltninger, der straks skal indføres i et hospitalsindstilling sammen med øjeblikkelig seponering af Xigduo XR.

Hos Xigduo XR-behandlede patienter med en diagnose eller en stærk mistanke om mælkesyreosis anbefales hæmodialyse til at korrigere acidose og fjerne akkumuleret metformin (metformin HCI er dialet med en clearance på op til 170 ml/min under gode hæmodynamiske betingelser). Hemodialyse har ofte resulteret i reversering af symptomer og bedring.

Uddann patienter og deres familier om symptomerne på mælkesyre acidose, og hvis disse symptomer forekommer, instruerer dem til at afbryde Xigduo XR og rapportere disse symptomer til deres sundhedsudbyder.

For hver af de kendte og mulige risikofaktorer for metformin-associerede mælkesyre-acidose-anbefalinger til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreose er nedenfor:

Nedskærmning af nyren

Postmarkedets metformin-associerede mælkesyreasis-tilfælde forekom primært hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion. Risikoen for akkumulering af metformin og metformin-associeret mælkesyre acidose øges med sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion, fordi metformin væsentligt udskilles af nyrerne. Kliniske anbefalinger baseret på patientens nyrefunktion inkluderer [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]:

• Før du startede Xigduo XR, skal du opnå en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR).
• Xigduo XR is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m² [see Kontraindikationer ].
• Få en EGFR mindst årligt hos alle patienter, der tager Xigduo XR. Hos patienter med øget risiko for udvikling af nedsat nyrefunktion (f.eks. Den ældre) nyrefunktion bør vurderes hyppigere.

Lægemiddelinteraktioner

Den samtidige anvendelse af Xigduo XR med specifikke lægemidler kan øge risikoen for metformin-associeret mælkesyreose: dem, der forringer nyrefunktion, resulterer i betydelig hæmodynamisk ændring, forstyrrer syrebaseret balance eller øger metforminakkumulering (f.eks. Kationiske lægemidler) [se Lægemiddelinteraktioner ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Alder 65 eller mere

Risikoen for metformin-associeret mælkesyreasis øges med patientens alder, fordi ældre patienter har en større sandsynlighed for at have leverhuger- eller hjertesmidling end yngre patienter. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Radiologiske undersøgelser med kontrast

Administration af intravaskulære ioderede kontrastmidler hos metformin-behandlede patienter har ført til et akut fald i nyrefunktionen og forekomsten af ​​mælkesyreose. Stop Xigduo XR på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en historie med leverfunktionalkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Evaluere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren og genstart Xigduo XR, hvis nyrefunktionen er stabil.

Kirurgi og andre procedurer

Tilbageholdelse af mad og væsker under kirurgiske eller andre procedurer kan øge risikoen for volumenudtømning hypotension og nedsat nyrefunktion. Xigduo XR bør midlertidigt afbrydes, mens patienter har begrænset fødevare- og væskeindtagelse.

Hypoxiske tilstande

Flere af de eftermarkedsføringstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis forekom i indstillingen af ​​akut Kongestiv hjertesvigt (især når det ledsages af hypoperfusion og hypoxæmi). Kardiovaskulær sammenbrud ( stød ) Akut myokardieinfarkt sepsis og andre tilstande forbundet med hypoxæmi har været forbundet med mælkesyreose og kan også forårsage prerenal azotæmi. Når sådanne begivenheder forekommer, ophører Xigduo XR.

Overdreven alkoholindtagelse

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism og this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Advarer patienter mod overdreven alkoholindtagelse, mens de modtog Xigduo XR.

Leverskrivning i leveren

Patienter med nedsat leverfunktion har udviklet sig med tilfælde af metforminassocieret mælkesyre acidose. Dette kan skyldes nedsat laktatafstand, hvilket resulterer i højere laktatblodniveauer. Undgå derfor brug af Xigduo XR hos patienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversygdom.

Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes mellitus og anden ketoacidose

Hos patienter med type 1 Diabetes mellitus Dapagliflozin En komponent i Xigduo XR øger risikoen for diabetisk ketoacidose markant en livstruende begivenhed ud over baggrundshastigheden. I placebo-kontrollerede forsøg med patienter med type 1-diabetes mellitus blev risikoen for ketoacidose markant forøget hos patienter, der modtog natriumglucose cotransporter 2 (SGLT2) -inhibitorer sammenlignet med patienter, der modtog placebo. Xigduo XR er ikke indikeret til glykæmisk kontrol hos patienter med type 1 -diabetes mellitus.

Type 2 -diabetes mellitus og pancreasforstyrrelser (f.eks. Historie om pancreatitis eller bugspytkirtelkirurgi) er også risikofaktorer for ketoacidose. Der har været postmarketingrapporter om dødelige begivenheder ved ketoacidose hos patienter med type 2 -diabetes mellitus ved anvendelse af SGLT2 -hæmmere inklusive dapagliflozin.

Udfældningsbetingelser for diabetisk ketoacidose eller anden ketoacidose inkluderer under-insulinisering på grund af insulindosisreduktion eller ubesvarede insulindoser akut febrile sygdom reduceret kalorieindtag ketogen diætkirurgi-volumenudtømning og alkoholmisbrug.

Tegn og symptomer er i overensstemmelse med dehydrering og alvorlig metabolisk acidose og inkluderer kvalme opkastning af mavesmerter generaliseret ubehag og åndenød. Blodglukoseniveau ved præsentation kan være under dem, der typisk forventes for diabetisk ketoacidose (f.eks. Mindre end 250 mg/dL). Ketoacidosis og glucosuria kan fortsætte længere end typisk forventet. Uringlukoseudskillelse fortsætter i 3 dage efter at have ophørt Xigduo XR [se Klinisk farmakologi ]; Der har imidlertid været postmarkedsrapporter om ketoacidose og/eller glucosuria, der varer større end 6 dage, og nogle op til 2 uger efter seponering af SGLT2 -hæmmere.

Overvej ketonovervågning hos patienter, der er i fare for ketoacidose, hvis den er indikeret af den kliniske situation. Vurder for ketoacidose uanset præsentation af blodsukkerniveauer hos patienter, der har tegn og symptomer, der er i overensstemmelse med svær metabolisk acidose. Hvis der er mistanke om ketoacidose, skal du afbryde Xigduo XR omgående evaluere og behandle ketoacidose, hvis det bekræftes. Overvåg patienter til opløsning af ketoacidose, før du genstarter Xigduo XR.

Tilbageholde Xigduo XR, hvis det er muligt i midlertidige kliniske situationer, der kan disponere patienter for ketoacidose. Genoptag Xigduo XR, når patienten er klinisk stabil og har genoptaget oralt indtag [se Dosering og administration ].

Uddann alle patienter om tegn og symptomer på ketoacidose, og instruerer patienter om at afbryde Xigduo XR og straks søge lægehjælp, hvis der opstår tegn og symptomer.

Volumenudtømning

Dapagliflozin can cause intravascular volume depletion which may sometimes manifest as symptomatic hypotension or acute transient changes in creatinine. There have been post-marketing reports of acute kidney injury some requiring hospitalization og dialysis in patients with type 2 diabetes mellitus receiving SGLT2 inhibitors including dapagliflozin. Patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m²) elderly patients or patients on loop diuretics may be at increased risk for volume depletion or hypotension. Before initiating Xigduo XR in patients with one or more of these characteristics assess volume status og renal function. Monitor for signs og symptomer of hypotension og renal function after initiating therapy.

Urosepsis og pyelonephritis

Der er rapporteret om alvorlige urinvejsinfektioner inklusive urosepsis og pyelonephritis, der kræver indlæggelse af hospitalisering hos patienter, der modtager SGLT2 -hæmmere, herunder Dapagliflozin. Behandling med SGLT2 -hæmmere øger risikoen for urinvejsinfektioner. Evaluer patienter for tegn og symptomer på urinvejsinfektioner og behandler hurtigt, hvis de er angivet [se Bivirkninger ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Insulin- og insulinsekretagoger (f.eks. Sulfonylurinstoffer) er kendt for at forårsage Hypoglykæmi . Xigduo XR kan øge risikoen for hypoglykæmi, når det kombineres med insulin og/eller en insulinsekretagoge [se Bivirkninger ]. The risk of Hypoglykæmi may be lowered by a reduction in the dose of sulfonylurea (or other concomitantly administered insulin secretagogues) or insulin. Inform patients using these concomitant medications of the risk of Hypoglykæmi og educate them on the signs og symptomer of Hypoglykæmi.

Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene)

Rapporter om nekrotiserende fasciitis af perineum (Fourniers gangren) En sjælden, men alvorlig og livstruende nekrotiserende infektion, der kræver presserende kirurgisk intervention, er blevet identificeret i postmarketing-overvågning hos patienter med diabetes mellitus, der modtager SGLT2-inhibitorer, herunder dapagliflozin. Der er rapporteret om sager hos både hunner og mænd. Alvorlige resultater har inkluderet hospitalisering af flere operationer og død.

Patienter behandlet med Xigduo XR, der præsenterer med smerter eller ømhed erythema eller hævelse i kønsorganet eller perinealt område sammen med feber eller ubehag, skal vurderes for nekrotiserende fasciitis. Hvis mistænkt startbehandling med det samme med bredspektret antibiotika og om nødvendigt kirurgisk debridement. Afbryd Xigduo XR nøje overvåger blodsukkerniveauet og giver passende alternativ terapi til glykæmisk kontrol.

Vitamin B12 -koncentrationer

I kontrollerede kliniske forsøg med metformin på 29-ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum vitamin B12-niveauer uden kliniske manifestationer hos ca. 7% af patienterne. Et sådant fald muligvis på grund af interferens med B12-absorption fra B12-intrinsisk faktorkompleks kan være forbundet med anæmi, men ser ud til at være hurtigt reversibel med seponering af metformin eller vitamin B12-tilskud. Visse individer (dem med utilstrækkelig vitamin B12 eller calciumindtagelse eller absorption) ser ud til at være disponeret for at udvikle subnormale vitamin B12 -niveauer. Mål hæmatologiske parametre på årsbasis og vitamin B12 med 2- til 3-årige intervaller hos patienter på Xigduo XR og styrer eventuelle abnormiteter [se Bivirkninger ].

Genital mykotiske infektioner

Dapagliflozin increases the risk of genital mycotic infections. Patients with a history of genital mycotic infections were more likely to develop genital mycotic infections [see Bivirkninger ]. Monitor og treat appropriately.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Mælkesyreasis

Informer patienter om risikoen for mælkesyreasis på grund af metformin -komponenten og dens symptomer og tilstande, der disponerer for dens udvikling [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Advise patients to discontinue Xigduo XR immediately og to promptly notify their healthcare provider if unexplained hyperventilation myalgia malaise unusual somnolence svimmelhed slow or irregular heartbeat sensation of feeling cold (especially in the extremities) or other nonspecific symptomer occur. Gastrointestinal symptomer are common during initiation of metformin treatment og may occur during initiation of Xigduo XR therapy; however inform patients to consult their physician if they develop unexplained symptomer. Although gastrointestinal symptomer that occur after stabilization are unlikely to be drug related such an occurrence of symptomer should be evaluated to determine if it may be due to lactic acidosis or other serious disease.

Rådgiver patienter mod overdreven alkoholindtagelse, mens de modtager Xigduo XR [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Informer patienter om vigtigheden af ​​regelmæssig test af nyrefunktion og hæmatologiske parametre, når de modtager behandling med Xigduo XR [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Instruer patienter om at informere deres sundhedsudbyder om, at de tager Xigduo XR inden enhver kirurgisk eller radiologisk procedure som midlertidig seponering af Xigduo XR kan være påkrævet, indtil nyrefunktionen er blevet bekræftet at være normal [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1 -diabetes mellitus og anden ketoacidose

Informer patienter om, at Xigduo XR kan forårsage potentielt dødelig ketoacidose, og at den type 2 -diabetes mellitus og bugspytkirtelforstyrrelser (f.eks. Historie om pancreatitis eller pancreaskirurgi) er risikofaktorer.

Uddannelse af alle patienter til udfældende faktorer (såsom insulindosisreduktion eller ubesvarede insulindoser infektion reducerede kaloriindtagelsetogen diætkirurgi dehydrering og alkoholmisbrug) og symptomer på ketoacidose (inklusive kvalme af kvalme af mave i abdominal smerte og arbejdede vejrtrækning). Informer patienter om, at blodsukker kan være normal, selv i nærvær af ketoacidose.

Rådgiv patienter om, at de kan blive bedt om at overvåge ketoner. Hvis symptomer på ketoacidose forekommer, instruerer patienter om at afbryde Xigduo XR og søge lægehjælp med det samme [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Volumenudtømning

Informer patienter om, at symptomatisk hypotension kan forekomme med Xigduo XR og rådgive dem om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever sådanne symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension og to har endequate fluid intake.

Alvorlige urinvejsinfektioner

Informer patienter om potentialet for urinvejsinfektioner, der kan være alvorlige. Giv dem information om symptomerne på urinvejsinfektioner. Rådgiv dem om at søge medicinsk rådgivning omgående, hvis sådanne symptomer forekommer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use Of Insulin Or Insulin Secretagogues

Informer patienter om, at forekomsten af ​​hypoglykæmi kan stige, når Xigduo XR tilsættes til en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) og/eller insulin. Uddann patienter om tegn og symptomer på hypoglykæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier's Gangrene)

Informer patienter om, at nekrotiserende infektioner i perineum (Fourniers gangren) har forekommet med dapagliflozin en komponent i Xigduo XR. Rådgiver patienter til straks at søge læge ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Genital mykotiske infektioner In Females (e.g. Vulvovaginitis)

Informer kvindelige patienter om, at vaginale gærinfektioner kan forekomme og give dem information om tegn og symptomer på vaginale gærinfektioner. Rådgive dem om behandlingsmuligheder, og hvornår de skal søge medicinsk rådgivning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Genital mykotiske infektioner In Males (e.g. Balanitis or Balanoposthitis)

Informer mandlige patienter om, at gærinfektioner af penis (f.eks. Balanitis eller balanoposthitis) kan forekomme især hos patienter med tidligere historie. Giv dem information om tegn og symptomer på balanitis og balanoposthitis (udslæt eller rødme af glans eller pengekind). Rådgive dem om behandlingsmuligheder, og hvornår de skal søge medicinsk rådgivning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at alvorlige overfølsomhedsreaktioner (f.eks. Urticaria -anafylaktiske reaktioner og angioødem) er rapporteret med komponenterne i Xigduo XR. Rådgiver patienter om straks at rapportere eventuelle tegn eller symptomer, der antyder allergisk reaktion eller angioødem og ikke tage mere af stoffet, indtil de har hørt ordinering af læger.

Graviditet

Rådgive gravide patienter om den potentielle risiko for et foster med behandling med Xigduo XR. Instruer patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder, hvis de er gravid eller planlægger at blive gravid [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgiv patienter, der brug af Xigduo XR, anbefales ikke, mens amning [se Brug i specifikke populationer ].

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Informer kvindelige patienter om, at behandling med metformin kan resultere i en utilsigtet graviditet i nogle premenopausale anovulerende hunner på grund af dens virkning på ægløsning [se Brug i specifikke populationer ].

Administration

Instruer patienter om, at Xigduo XR skal sluges hel og ikke knuses eller tygges, og at de inaktive ingredienser lejlighedsvis kan fjernes i fæces som en blød masse, der kan ligne den originale tablet.

Laboratorieundersøgelser

På grund af virkningsmekanismen for Dapagliflozin -patienter, der tager Xigduo XR, vil teste positivt for glukose i deres urin.

Savnet dosis

Hvis en dosis går glip af, skal du rådgive patienter om at tage den, så snart den huskes, medmindre det næsten er tid til den næste dosis, i hvilket tilfælde patienter skal springe over den ubesvarede dosis og tage medicinen på det næste regelmæssigt planlagte tidspunkt. Rådgiver patienter om ikke at tage to doser Xigduo XR på samme tid.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Xigduo XR

Der er ikke udført nogen dyreforsøg med Xigduo XR for at evaluere carcinogenese -mutagenese eller svækkelse af fertilitet. Følgende data er baseret på resultaterne i undersøgelserne med dapagliflozin og metformin individuelt.

Dapagliflozin

Dapagliflozin did not induce tumors in either mice or rats at any of the doses evaluated in 2-year carcinogenicity studies. Oral doses in mice consisted of 5 15 og 40 mg/kg/day in males og 2 10 og 20 mg/kg/day in females og oral doses in rats were 0.5 2 og 10 mg/kg/day for both males og females. The highest doses evaluated in mice were approximately 72-times (males) og 105-times (females) the clinical dose of 10 mg per day based on AUC exposure. In rats the highest dose was approximately 131-times (males) og 186-times (females) the clinical dose of 10 mg per day based on AUC exposure.

Dapagliflozin was negative in the Ames mutagenicity assay og was positive in a series of in vitro clastogenicity assays in the presence of S9 activation og at concentrations greater than or equal to 100 μg/mL. Dapagliflozin was negative for clastogenicity in a series of in vivo studies evaluating micronuclei or DNA repair in rats at exposure multiples greater than 2100-times the clinical dose.

Der var ingen carcinogenicitet eller mutagenicitetssignal i dyreforsøg, der antydede, at dapagliflozin ikke repræsenterer en genotoksisk risiko for mennesker.

Dapagliflozin had no effects on mating fertility or early embryonic development in treated male or female rats at exposure multiples less than or equal to 1708-times og 998-times the maximum recommended human dose in males og females respectively.

Metformin HCl

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i rotter (doseringsvarighed på 104 uger) og mus (doseringsvarighed på henholdsvis 91 uger) ved doser op til og med 900 og 1500 mg/kg/dag. Disse doser er begge cirka 4 gange den maksimale anbefalede humane dosis på 2000 mg baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal. Der blev ikke fundet noget bevis for kræftfremkaldelse med metformin i hverken han- eller hunmus. Tilsvarende var der ikke noget tumorigenisk potentiale observeret med metformin hos hanrotter. Der var dog en øget forekomst af godartede stromale livmoderpolypper hos hunrotter behandlet med 900 mg/kg/dag.

Der var ingen tegn på et mutagen potentiale for metformin i følgende in vitro -tests: Ames Test ( S. Typhimurium ) genmutationstest (muselymfomceller) eller kromosomale aberrationstest (humane lymfocytter). Resultater i in vivo -musen mikronukleus -test var også negative.

Fertiliteten af ​​mandlige eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin, når de blev administreret i doser så høje som 600 mg/kg/dag, hvilket er cirka 3 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal-sammenligninger.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dyredata, der viser ugunstige nyreffekter, anbefales Xigduo XR ikke i løbet af den anden og tredje trimestere af graviditeten.

Begrænsede data med Xigduo XR eller Dapagliflozin hos gravide er ikke tilstrækkelige til at bestemme medikamentassocieret risiko for større fødselsdefekter eller spontanabort. Offentliggjorte undersøgelser med metforminbrug under graviditet har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekt eller spontanabort (se Data ). There are risks to the mother og fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy (see Kliniske overvejelser ).

I dyreforsøg blev der observeret ugunstige nyrebakken og tubulusdilatationer, som ikke var fuldt reversible hos rotter, da dapagliflozin blev administreret i en periode med nyreudvikling svarende til den sene anden og tredje trimestere af human graviditet i alle testede doser; Den laveste gav en eksponering 15 gange den 10 mg kliniske dosis (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter er 6 til 10% hos kvinder med præ-gestational diabetes med en HBA1C over 7% og er rapporteret at være så høj som 20 til 25% hos kvinder med HBA1C større end 10%. Den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryofetal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditet øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose præeklampsi spontane aborter for tidlige leverings- og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger fosterets risiko for større fødselsdefekter dødfødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Menneskelige data

Publicerede data fra undersøgelser efter markedsføring har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekter, der spontanabort eller ugunstige moder- eller føtalresultater, når metformin blev anvendt under graviditet. Imidlertid kan disse undersøgelser ikke bestemt fastlægge fraværet af nogen metformin-associeret risiko på grund af metodologiske begrænsninger, herunder lille prøvestørrelse og inkonsekvente komparatorgrupper.

Dyredata

Dapagliflozin

Dapagliflozin dosed directly to juvenile rats from postnatal day (PND) 21 until PND 90 at doses of 1 15 or 75 mg/kg/day increased kidney weights og increased the incidence of renal pelvic og tubular dilatations at all dose levels. Exposure at the lowest dose tested was 15-times the 10 mg clinical dose (based on AUC). The renal pelvic og tubular dilatations observed in juvenile animals did not fully reverse within a 1-month recovery period.

I en prenatal og postnatal udviklingsundersøgelse blev dapagliflozin administreret til moderrotter fra drægtighed dag 6 gennem amning dag 21 ved doser på 1 15 eller 75 mg/kg/dag og hvalpe blev indirekte udsat i utero og i hele laktation. Forøget forekomst eller sværhedsgrad af nyrebækken dilatation blev observeret hos 21-dages gamle hvalpe afkom af behandlede dæmninger ved 75 mg/kg/dag (moderlig og hvalp dapagliflozin-eksponeringer var henholdsvis 1415 gange og 137 gange de humane værdier ved de 10 mg kliniske dosis baseret på AUC). Dosisrelaterede reduktioner i hvalpens kropsvægte blev observeret ved større eller lig med 29 gange de 10 mg kliniske dosis (baseret på AUC). Ingen bivirkninger på udviklingsmæssige endepunkter blev observeret ved 1 mg/kg/dag (19 gange de 10 mg kliniske dosis baseret på AUC). Disse resultater forekom med lægemiddeleksponering i perioder med nyreudvikling hos rotter, der svarer til det sene andet og tredje trimester af menneskelig udvikling.

I embryofetaludviklingsundersøgelser hos rotter og kaniner blev dapagliflozin administreret i hele organogenese svarende til første trimester af menneskelig graviditet. Hos rotter var dapagliflozin hverken embryoletal eller teratogen ved doser op til 75 mg/kg/dag (1441 gange den 10 mg kliniske dosis baseret på AUC). Dosisrelaterede effekter på rottefosteret (strukturelle abnormiteter og reduceret kropsvægt) forekom kun ved højere doser svarende til eller større end 150 mg/kg (mere end 2344 gange de 10 mg kliniske dosis baseret på AUC), som var forbundet med mødre toksicitet. Der blev ikke observeret nogen udviklingstoksicitet hos kaniner i doser op til 180 mg/kg/dag (1191 gange de 10 mg kliniske dosis baseret på AUC).

Metformin HCl

Metformin HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats og rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- og 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats og rabbits respectively. Determination of fetal concentrations demonstrated a partial placental barrier to metformin.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​Xigduo XR eller Dapagliflozin i human mælk virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Begrænsede offentliggjorte undersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk (se Data ). However there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant og no available information on the effects of metformin on milk production. Dapagliflozin is present in the milk of lactating rats (see Data ). However due to species specific differences in lactation physiology the clinical relevance of these data is not clear. Since human kidney maturation occurs in utero og during the first 2 years of life when lactational exposure may occur there may be risk to the developing human kidney.

På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn rådgiver kvinder om, at brug af Xigduo XR ikke anbefales under amning.

Data

Dapagliflozin

Dapagliflozin was present in rat milk at a milk/plasma ratio of 0.49 indicating that dapagliflozin og its metabolites are transferred into milk at a concentration that is approximately 50% of that in maternal plasma. Juvenile rats directly exposed to dapagliflozin showed risk to the developing kidney (renal pelvic og tubular dilatations) during maturation.

Metformin HCl

Offentliggjorte kliniske laktationsundersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk, hvilket resulterede i spædbarnsdoser ca. 0,11% til 1% af moderens vægtjusterede dosering og et mælk/plasmasforhold i området mellem 0,13 og 1.. Imidlertid var undersøgelserne ikke designet til bestemt at fastlægge risikoen for anvendelse af metformin under avelsestørrelse på grund af små prøvestørrelser og begrænsede skadelige hændelsesdata, der blev samlet i infant.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Diskuter potentialet for utilsigtet graviditet med premenopausale kvinder som terapi med metformin kan resultere i ægløsning hos nogle anovulerende kvinder.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xigduo XR som et supplement til kost og træning for at forbedre glykæmisk kontrol i type 2 -diabetes mellitus er blevet etableret hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre.

Brug af Xigduo XR til denne indikation understøttes af et 26-ugers placebokontrolleret forsøg med dapagliflozin med en 26-ugers forlængelse i 157 pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med type 2-diabetes mellitus pædiatriske farmakokinetiske data og forsøg hos voksne med type 2-diabetes mellitus [See Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. The safety profile observed in the placebo-controlled trial of dapagliflozin in pediatric patients with type 2 diabetes mellitus was similar to that observed in adults [see Bivirkninger ].

The use of XIGDUO XR for this indication is also supported by evidence from adequate and well-controlled trials of metformin HCl immediate-release tablets in adults with additional data from a controlled clinical trial using metformin HCl immediate-release tablets in pediatric patients 10 to 16 years old with type 2 diabetes mellitus and pharmacokinetic data with metformin HCl extended-release tablets in adults [see Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. In the clinical trial with pediatric patients receiving metformin HCl immediate-release tablets adverse reactions with metformin HCl immediate-release tablets were similar to those described in adults [see Bivirkninger ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xigduo XR til glykæmisk kontrol hos patienter med type 2 -diabetes mellitus er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter under 10 år.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xigduo XR er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter for at reducere risikoen for [se Indikationer og brug ]:

• Vedvarende EGFR-tilbagegang slutstadie nyresygdomme kardiovaskulær død og indlæggelse for hjertesvigt hos patienter med kronisk nyresygdom i risiko for progression.
• Kardiovaskulær dødshospitalisering for hjertesvigt og presserende hjertesvigt besøg hos patienter med hjertesvigt.
• Hospitalisering for hjertesvigt hos patienter med type 2 -diabetes mellitus og enten etableret hjerte -kar -sygdom (CVD) eller flere kardiovaskulære (CV) risikofaktorer.

Geriatrisk brug

Xigduo XR

Ingen Xigduo XR -doseringsændring anbefales baseret på alder. Hyppigere vurdering af nyrefunktion anbefales hos ældre patienter.

Dapagliflozin

I alt 1424 (24%) af de 5936 Dapagliflozin-behandlede patienter var 65 år og ældre, og 207 (NULL,5%) patienter var 75 år og ældre i en pool på 21 dobbeltblind kontrollerede kliniske forsøg, der vurderede effektiviteten af ​​Dapagliflozin i forbedring af glycemisk kontrol. Efter kontrol for niveauet for nyrefunktion (EGFR) var effektiviteten ens for patienter under 65 år og de 65 år og ældre. Hos patienter ≥65 år havde en højere andel af patienter, der blev behandlet med dapagliflozin til glykæmisk kontrol, bivirkninger af hypotension [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ].

I DAPA-HF-leveringen og DAPA-CKD-forsøgene var sikkerhed og effektivitet ens for patienter i alderen 65 år og yngre, og de ældre end 65 i både den samlede population og hos patienter med type 2-diabetes mellitus. I DAPA-HF-forsøget var 2714 (57%) ud af 4744 patienter med hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFREF) ældre end 65 år. Ud af 2139 patienter med HFREF og type 2 -diabetes mellitus 1211 (57%) var ældre end 65 år. I leveringsforsøget var 4759 (76%) ud af 6263 patienter med hjertesvigt (LVEF> 40%) ældre end 65 år. Ud af 2806 patienter med LVEF> 40% og type 2 -diabetes mellitus 2072 (74%) var ældre end 65 år. I DAPA-CKD-forsøget 1818 (42%) ud af 4304 patienter med kronisk nyresygdom var ældre end 65 år. Ud af 2906 patienter med kronisk nyresygdom og type 2 -diabetes mellitus 1399 (48%) var ældre end 65 år.

Metformin HCl

Kontrollerede kliniske forsøg med metformin inkluderede ikke tilstrækkeligt antal ældre patienter til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter. Generelt skal doseringsudvælgelse for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi og den højere risiko for mælkesyre acidose. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nedskærmning af nyren

Initiering af Xigduo XR anbefales ikke hos patienter med en EGFR under 45 ml/min/1,73 m² og er kontraindiceret hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m²) eller sluttrinens nyresygdom [se Dosering og administration Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Dapagliflozin

Dapagliflozin 10 mg was evaluated in 4304 adult patients with chronic kidney disease (eGFR 25 to 75 mL/min/1.73 m²) in the DAPA-CKD trial. Dapagliflozin 10 mg was also evaluated in 1926 adult patients with an eGFR of 30 to 60 mL/min/1.73 m² in the DAPA-HF trial. The safety profile of dapagliflozin across eGFR subgroups was consistent with the known safety profile [see Bivirkninger og Kliniske studier ].

Dapagliflozin 10 mg was evaluated in two glycemic control trials that included adult patients with moderate renal impairment (an eGFR of 45 to less than 60 mL/min/1.73 m² og an eGFR of 30 to less than 60 mL/min/1.73 m²) [see Kliniske studier ]. Patients with diabetes og renal impairment using dapagliflozin 10 mg are more likely to experience hypotension og may be at higher risk for acute kidney injury secondary to volume depletion. In the trial of adult patients with an eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m² 13 patients receiving dapagliflozin experienced bone fractures compared to none receiving placebo. Use of dapagliflozin 10 mg for glycemic control in patients without established CV disease or CV risk factors is not recommended when eGFR is less than 45 mL/min/1.73 m² [see Dosering og administration ].

Metformin HCl

Metformin udskilles væsentligt af nyrerne, og risikoen for metforminakkumulering og mælkesyreose øges med graden af ​​nedsat nyrefunktion. Xigduo XR er kontraindiceret hos svækkelse af alvorlig nyrefunktion med en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) under 30 ml/min/1,73 m² [se Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Anvendelse af metformin hos patienter med leverfunktion har været forbundet med nogle tilfælde af mælkesyreasis. Xigduo XR anbefales ikke hos patienter med leverfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overdoseringsoplysninger til Xigduo XR

Dapagliflozin

I tilfælde af en overdosis skal du overveje at kontakte gifthjælpelinjen (1-800-222-1222) eller en medicinsk toksikolog for yderligere henstillinger for overdosering af overdosering. Fjernelse af dapagliflozin ved hæmodialyse er ikke undersøgt.

Metformin HCl

Overdosering af metformin HCl har forekommet, herunder indtagelse af mængder> 50 gram. Mælkesyreasis er rapporteret i ca. 32% af sager om overdosering af metformin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kontraindikationer for Xigduo XR

Xigduo XR is contraindicated in patients with:

• Alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR under 30 ml/min/1,73 m²) eller nyresygdom i slutstadiet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Historie om en alvorlig overfølsomhedsreaktion på dapagliflozin metformin HCl eller nogen af ​​excipienserne i Xigduo XR. Der er rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi og angioødem med dapagliflozin [se Bivirkninger ].
• Akut eller kronisk metabolisk acidose inklusive diabetisk ketoacidose med eller uden koma. Diabetisk ketoacidose skal behandles med insulin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Klinisk farmakologi for Xigduo XR

Handlingsmekanisme

Dapagliflozin

Natriumglucose cotransporter 2 (SGLT2) udtrykt i de proksimale nyre tubuli er ansvarlig for størstedelen af ​​reabsorptionen af ​​filtreret glukose fra det rørformede lumen. Dapagliflozin er en hæmmer af SGLT2. Ved at hæmme SGLT2 reducerer Dapagliflozin reabsorption af filtreret glukose og fremmer derved uringlukoseudskillelse.

Dapagliflozin also reduces sodium reabsorption og increases the delivery of sodium to the distal tubule. This may influence several physiological functions including but not restricted to lowering both pre- og afterload of the heart og downregulation of sympathetic activity og decreased intraglomerular pressure which is believed to be mediated by increased tubuloglomerular feedback.

Metformin HCl

Metformin er et antihyperglykæmisk middel, der forbedrer glukosetolerance hos patienter med type 2 -diabetes mellitus, der sænker både basal og postprandial plasmaglukose. Metformin mindsker leverens glukoseproduktion mindsker tarmabsorptionen af ​​glukose og forbedrer insulinfølsomheden ved at øge perifer glukoseoptagelse og anvendelse. Med metforminterapi forbliver insulinsekretion uændret, mens fastende insulinniveauer og daglange plasmainsulinrespons kan falde.

Farmakodynamik

Generel

Dapagliflozin

Stigninger i mængden af ​​glukose, der udskilles i urinen, blev observeret hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2 -diabetes mellitus efter indgivelse af dapagliflozin (se figur 1). Dapagliflozin -doser på 5 eller 10 mg pr. Dag hos patienter med type 2 -diabetes mellitus i 12 uger resulterede i udskillelse af ca. 70 gram glukose i urinen pr. Dag. En næsten maksimal udskillelse af glukose blev observeret ved Dapagliflozin -daglig dosering på 20 mg. Denne uringlukoseudskillelse med dapagliflozin resulterer også i stigninger i urinvolumen [se Bivirkninger ]. After discontinuation of dapagliflozin on average the elevation in urinary glucose excretion approaches baseline by about 3 days for the 10 mg dosage.

Figur 1: Spredningsplot og monteret ændringslinje fra baseline i 24-timers uringlukosebeløb versus dapagliflozin-dosis hos raske individer og individer med type 2-diabetes mellitus (T2DM) (semi-log plot)

Hjertelektrofysiologi

Dapagliflozin was not associated with clinically meaningful prolongation of QTc interval at daily doses up to 150 mg (15-times the recommended maximum dose) in a study of healthy subjects. In addition no clinically meaningful effect on QTc interval was observed following single doses of up to 500 mg (50-times the recommended maximum dose) of dapagliflozin in healthy subjects.

Farmakokinetik

Xigduo XR

Administrationen af ​​Xigduo XR hos raske forsøgspersoner efter et standardmåltid sammenlignet med den faste tilstand resulterede i samme omfang af eksponering for både dapagliflozin og metformin udvidet frigivelse. Sammenlignet med den faste tilstand resulterede standardmåltidet i 35% reduktion og en forsinkelse på 1 til 2 timer i topplasmakoncentrationerne af dapagliflozin. Denne effekt af mad anses ikke for at være klinisk meningsfuld. Mad har ingen relevant effekt på farmakokinetikken af ​​metformin, når det administreres som Xigduo XR -kombinationstabletter.

Absorption

Dapagliflozin

Efter oral administration af dapagliflozin opnås den maksimale plasmakoncentration (CMAX) normalt inden for 2 timer under fastende tilstand. Cmax- og AUC -værdierne øger dosis proportionalt med stigning i dapagliflozin -dosis i det terapeutiske dosisområde. Den absolutte orale biotilgængelighed af dapagliflozin efter indgivelse af en 10 mg dosis er 78%. Administration af dapagliflozin med et måltid med højt fedtindhold reducerer sin Cmax med op til 50% og forlænger Tmax med cirka 1 time, men ændrer ikke AUC sammenlignet med den faste tilstand. Disse ændringer betragtes ikke som klinisk meningsfulde, og dapagliflozin kan administreres med eller uden mad.

Metformin HCl

Efter en enkelt oral dosis af metformin HCL opnås CMAX med udvidet frigivelse med en medianværdi på 7 timer og et interval på 4 til 8 timer. Omfanget af metforminabsorption (som målt ved AUC) fra metformin HCl-tabletten steg med ca. 50%, når den blev givet med mad. Der var ingen virkning af mad på Cmax og Tmax af metformin. Metformin HCL-tabletter med udvidet frigivelse og metformin HCL-tabletter med øjeblikkelig frigivelse har et lignende omfang af absorptionen (som målt ved AUC), mens spids plasmaniveauer af metformin udvidede tabletter er ca. 20% lavere end for metformin-tabletter med øjeblikkelig frigivelse i den samme dosis.

Fordeling

Dapagliflozin

Dapagliflozin is approximately 91% protein bound. Protein binding is not altered in patients with renal or hepatic impairment.

Metformin HCl

Fordeling studies with extended-release metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediaterelease metformin 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins in contrast to sulfonylureas which are more than 90% protein bound. Metformin partitions into erythrocytes.

Metabolisme

Dapagliflozin

Metabolismen af ​​dapagliflozin medieres primært af UGT1A9; CYP-medieret metabolisme er en mindre clearance-vej hos mennesker. Dapagliflozin metaboliseres primært i vid udstrækning for at give dapagliflozin 3-O-glucuronid, hvilket er en inaktiv metabolit. Dapagliflozin 3-oglucuronid tegnede sig for 61% af en 50 mg [ ¹⁴ C] -Dapagliflozin-dosis og er den dominerende drugrelerede komponent i humant plasma.

Metformin HCl

Intravenøse enkeltdosisundersøgelser i raske forsøgspersoner viser, at metformin udskilles uændret i urinen og ikke gennemgår levermetabolisme (ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker) eller galdesudskillelse.

Metabolisme studies with extended-release metformin tablets have not been conducted.

Eliminering

Dapagliflozin

Dapagliflozin og related metabolites are primarily eliminated via the renal pathway. Following a single 50 mg dose of [14C]-dapagliflozin 75% og 21% total radioactivity is excreted in urine og feces respectively. In urine less than 2% of the dose is excreted as parent drug. In feces approximately 15% of the dose is excreted as parent drug. The mean plasma terminal half-life (t½) for dapagliflozin is approximately 12.9 hours following a single oral dose of dapagliflozin 10 mg.

Metformin HCl

Nyreklarering er cirka 3,5 gange større end kreatinin-clearance, hvilket indikerer, at rørformet sekretion er den vigtigste vej til eliminering af metformin. Efter oral administration elimineres ca. 90% af det absorberede lægemiddel via nyreruten inden for de første 24 timer med en plasma-eliminering halveringstid på cirka 6,2 timer. I blod er elimineringshalveringstiden cirka 17,6 timer, hvilket antyder, at erythrocytmassen kan være et distributionsrum.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Dapagliflozin

Baseret på en farmakokinetisk aldersalder har ikke en klinisk meningsfuld effekt på systemiske eksponeringer af dapagliflozin.

Metformin HCl

Begrænsede data fra kontrollerede farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos raske ældre personer antyder, at den samlede plasmaklarering af metformin reduceres, at halveringstiden forlænges, og Cmax øges sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. Fra disse data ser det ud til, at ændringen i metformin farmakokinetik med aldring primært redegøres for af en ændring i nyrefunktion.

Pædiatriske patienter

Dapagliflozin

Farmakokinetikken og farmakodynamikken (glucosuria) af dapagliflozin hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med type 2 -diabetes mellitus svarede til dem, der blev observeret hos voksne patienter med samme nyrefunktion.

Metformin HCl

Efter administration af en enkelt oral metformin 500 mg tablet med fødevargeometrisk middelværdi Metformin Cmax og AUC varierede mindre end 5% mellem pædiatriske type 2-diabetespatienter (12-16 år) og køns- og vægt-matchede raske voksne (20-45 år) alt sammen med normal renal funktion.

Mandlige og kvindelige patienter

Dapagliflozin

Baseret på en population af farmakokinetisk analyse har køn ikke en klinisk meningsfuld effekt på systemiske eksponeringer af dapagliflozin.

Metformin HCl

Metformin -farmakokinetiske parametre var ikke forskellige mellem raske forsøgspersoner og patienter med type 2 -diabetes mellitus, når de blev analyseret efter køn (hanner = 19 hunner = 16). Tilsvarende i kontrollerede kliniske studier hos patienter med type 2 -diabetes mellitus var den antihyperglykæmiske virkning af metformin sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Racemæssige eller etniske grupper

Dapagliflozin

Baseret på en population af farmakokinetisk analyseløb (hvid sort eller afroamerikansk eller asiatisk) har ikke en klinisk meningsfuld effekt på systemiske eksponeringer af dapagliflozin.

Metformin HCl

Ingen undersøgelser af metformin farmakokinetiske parametre i henhold til race er blevet udført. I kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin hos patienter med type 2 -diabetes mellitus var den antihyperglykæmiske virkning sammenlignelig hos hvide (n = 249) sorte eller afroamerikanere (n = 51) og latinamerikansk eller latino -etnicitet (n = 24).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dapagliflozin

Ved stabil tilstand (20 mg en gang dagligt dapagliflozin i 7 dage) havde voksne patienter med type 2-diabetes mellitus med mild moderat eller alvorlig nedsat nyrefunktion (som bestemt af EGFR) geometrisk gennemsnitlig systemiske eksponeringer af dapagliflozin, der var 45% 100% og 200% højere som sammenlignet med patienter med type 2-diabetes mellitus med normal nyrefunktion. Højere systemisk eksponering af dapagliflozin hos patienter med type 2-diabetes mellitus med nedsat nyrefunktion resulterede ikke i en tilsvarende højere 24-timers glukoseudskillelse. Den stabile tilstand 24-timers uringlukoseudskillelse hos patienter med type 2-diabetes mellitus og mild moderat og alvorlig nyring af nyren var henholdsvis 42% 80% og 90% lavere end hos patienter med type 2-diabetes mellitus med normal nyrefunktion. Virkningen af ​​hæmodialyse på Dapagliflozin -eksponering er ikke kendt [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Kliniske studier ].

Metformin HCl

Hos patienter med nedsat nyrefunktion forlænges plasmaet og blodhalveringstiden for metformin og nyreklareringen reduceres [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Dapagliflozin

In adult patients with mild and moderate hepatic impairment (Child-Pugh classes A and B) mean Cmax and AUC of dapagliflozin were up to 12% and 36% higher respectively as compared to healthy matched control subjects following single-dose administration of 10 mg dapagliflozin. These differences were not considered to be clinically meaningful. In adult patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) mean Cmax and AUC of dapagliflozin were up to 40% and 67% higher respectively as compared to healthy matched controls.

Metformin HCl

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos patienter med nedsat leverfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kropsvægt

Dapagliflozin

Baseret på en population af farmakokinetisk analyse har kropsvægt ikke en klinisk meningsfuld effekt på systemiske eksponeringer af dapagliflozin.

Lægemiddelinteraktioner

Specifikke farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Xigduo XR er ikke blevet udført, selvom sådanne undersøgelser er blevet udført med de individuelle dapagliflozin og metformin -komponenter.

In vitro -vurdering af lægemiddelinteraktioner

Dapagliflozin

I in vitro-undersøgelser hæmmede dapagliflozin og dapagliflozin 3-O-glucuronid hverken CYP 1A2 2C9 2C19 2D6 eller 3A4 eller inducerede CYP 1A2 2B6 eller 3A4. Dapagliflozin er et svagt substrat af P-glycoprotein (P-gp) aktiv transporter og dapagliflozin 3-O-glucuronid er et substrat for OAT3-aktiv transporter. Dapagliflozin eller dapagliflozin 3-O-glucuronid hæmmede ikke meningsfuldt P-GP OCT2 OAT1 eller OAT3 aktive transportører. Generelt vil dapagliflozin sandsynligvis ikke påvirke farmakokinetikken for samtidigt administrerede medicin, der er P-GP OCT2 OAT1 eller OAT3-substrater.

Effekter af andre lægemidler på metformin

Tabel 7 viser virkningen af ​​coadministerede lægemidler på farmakokinetikken af ​​metformin hos voksne.

Tabel 7: Effekt af coadministerede lægemiddel på plasma -metformin -systemisk eksponering

Effekter af metformin på andre lægemidler

Tabel 8 viser virkningen af ​​metformin på farmakokinetikken af ​​coadministrerede lægemidler hos voksne.

Tabel 8: Effekt af metformin på coadministreret lægemiddelsystemisk eksponering

Effekter af andre lægemidler på dapagliflozin

Tabel 9 viser virkningen af ​​coadministerede lægemidler på farmakokinetikken af ​​dapagliflozin hos voksne. Ingen dosisjusteringer anbefales til dapagliflozin.

Tabel 9: Effekter af coadministerede lægemidler på Dapagliflozin Systemisk eksponering

Effekter af dapagliflozin på andre lægemidler

Tabel 10 viser virkningen af ​​dapagliflozin på andre coadministerede lægemidler hos voksne. Dapagliflozin påvirkede ikke meningsfuldt farmakokinetikken af ​​de coadministerede lægemidler.

Tabel 10: Effekter af dapagliflozin på de systemiske eksponeringer af coadministrerede lægemidler

Kliniske studier

Glykæmiske kontrolforsøg hos voksne med type 2 -diabetes mellitus

Effektiviteten af ​​Xigduo XR er etableret i kliniske forsøg med samtidig administration af oral dapagliflozin og metformin HCL forlænget-release-tabletter hos behandlingsnaive voksne patienter utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og motion alene. Samtidig administration af dapagliflozin og metformin HCL-øjeblikkelig frigivelse eller tabletter med udvidet frigivelse er blevet undersøgt hos voksne patienter med type 2-diabetes mellitus utilstrækkeligt kontrolleret på metformin HCl og sammenlignet med et sulfonylurinstof (glipizid) i kombination med metformin-HCI. Behandling med dapagliflozin plus metformin HCl i alle doser producerede statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og fastende plasmaglukose (FPG) sammenlignet med placebo i kombination med metformin HCL (initial eller tilføjelsesbehandling). HBA1C -reduktioner blev set på tværs af undergrupper, herunder kønsalderens løbets varighed af sygdom og baseline kropsmasseindeks (BMI).

Dapagliflozin Initial Combination Therapy With Metformin HCl Extended-Release

I alt 1236 behandlingsnaive voksne patienter med utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes mellitus (HBA1C ≥7,5% og ≤12%) deltog i 2 aktive kontrollerede forsøg med 24-ugers varighed for at evaluere initial terapi med dapagliflozin 5 mg (NCT00643851) eller 10 mg (NCT0085989898) i kombination med MODform med MODform med MODform med MODform med MODform med MODform med MODform med MODform med MOTFORMINTININ Formulering af udvidet frigivelse.

I et forsøg, 638 patienter, der blev randomiseret til 1 ud af 3 behandlingsarme efter en 1-ugers lead-in-periode modtaget: dapagliflozin 10 mg plus metformin HCl Extended-Release (op til 2000 mg/dag) dapagliflozin 10 mg plus placebo eller metformin HCL udvidet frigivelse (op til 2000 mg/dag) plus placebo. Metformin HCl-dosering af forlænget frigivelse blev op-titreret ugentligt i trin på 500 mg som tolereret med en median dosering opnået på 2000 mg.

Kombinationsbehandlingen af ​​dapagliflozin 10 mg plus metformin HCl Extended-Release gav statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og FPG sammenlignet med en af ​​monoterapi-behandlingerne og statistisk signifikant reduktion i kropsvægt sammenlignet med metformin HCL forlænget frigivelse alene (se tabel 11 og figur 2). Dapagliflozin 10 mg som monoterapi tilvejebragte også statistisk signifikante forbedringer i FPG og statistisk signifikant reduktion i kropsvægt sammenlignet med metformin HCl alene og var ikke-inferiør til Metformin HCl-monoterapi med at sænke HBA1C.

Tabel 11: Resultater i uge 24 (LOCF*) i et aktivt kontrolleret forsøg med dapagliflozin indledende kombinationsterapi med metformin HCL udvidet frigivelse hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Figur 2: Justeret gennemsnitsændring fra baseline over tid i HbA1c (%) i et 24-ugers aktivkontrolleret forsøg med dapagliflozin indledende kombinationsterapi med metformin HCL udvidet frigivelse hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Centrum sølv voksne 50 bivirkninger

I det andet forsøg (NCT00643851) blev 603 patienter randomiseret til 1 ud af 3 behandlingsarme efter en 1-ugers lead-in-periode: dapagliflozin 5 mg plus metformin HCl extended-release (op til 2000 mg/dag) dapagliflozin 5 mg plus placebo eller metformin-hCL-udvidet-release (op til 2000 mg/dag) plus placebo. Metformin HCl-dosering af forlænget frigivelse blev op-titreret ugentligt i trin på 500 mg som tolereret med en median dosering opnået på 2000 mg.

Kombinationsbehandlingen af ​​dapagliflozin 5 mg plus metformin HCI med udvidet frigivelse gav statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG sammenlignet med en af ​​monoterapi-behandlingerne og statistisk signifikant reduktion i kropsvægt sammenlignet med metformin HCL forlænget frigivelse alene (se tabel 12).

Tabel 12: Resultater i uge 24 (LOCF*) i et aktivt kontrolleret forsøg med dapagliflozin indledende kombinationsterapi med metformin HCL udvidet frigivelse hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Dapagliflozin Add-On To Metformin HCl Immediate-Release

I alt 546 voksne patienter med type 2-diabetes mellitus med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (HBA1C ≥7% og ≤10%) deltog i et 24-ugers placebo-kontrolleret forsøg for at evaluere dapagliflozin i kombination med metformin HCl (NCT00528879). Patienter på metformin HCl i en dosering på mindst 1500 mg/dag blev randomiseret efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-lead-in-periode. Efter de indledende periode blev støtteberettigede patienter randomiseret til dapagliflozin 5 mg dapagliflozin 10 mg eller placebo ud over deres nuværende dosering af metformin HCI.

Som tilføjelsesbehandling til metformin HCl dapagliflozin 10 mg tilvejebragte statistisk signifikante forbedringer i HBA1C og FPG og statistisk signifikant reduktion i kropsvægt sammenlignet med placebo i uge 24 (se tabel 13 og figur 3). Statistisk signifikant (s <0.05 for both dosages) mean changes from baseline in systolic blood pressure relative to placebo plus metformin were -4.5 mmHg og -5.3 mmHg with dapagliflozin 5 mg og 10 mg plus metformin HCl respectively.

Tabel 13: Resultater af en 24-ugers (locf*) placebo-kontrolleret forsøg med dapagliflozin i tilføjelseskombination med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Figur 3: Justeret gennemsnitlig ændring fra baseline over tid i HbA1c (%) i et 24-ugers placebokontrolleret forsøg med dapagliflozin i kombination med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Aktiv Glipizide-kontrolleret forsøg med dapagliflozin som tilføjelse til metformin HCL øjeblikkelig frigivelse hos voksne med type 2-diabetes mellitus

I alt 816 voksne patienter med type 2-diabetes mellitus med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (HBA1C> 6,5% og ≤10%) blev randomiseret i en 52-ugers glipizide-kontrolleret ikke-mindreventlig forsøg for at evaluere dapagliflozin som tilføjelsesbehandling til metformin-HCI (NCT006660907). Patienter på metformin HCl i en dosis på mindst 1500 mg/dag blev randomiseret efter en 2-ugers placebo-indledningsperiode til Glipizide eller Dapagliflozin (henholdsvis 5 mg eller 2,5 mg) og blev opptitreret over 18 uger til optimal glykæmisk effekt (FPG <110 mg/dL <6.1 mmol/L) or to the highest dose level (up to glipizide 20 mg og dapagliflozin 10 mg) as tolerated by patients. Thereafter dosages were kept constant except for down-titration to prevent Hypoglykæmi.

Ved afslutningen af ​​titreringsperioden var 87% af patienterne behandlet med dapagliflozin blevet titreret til den maksimale forsøgsdosering (10 mg) mod 73% behandlet med glipizid (20 mg). Dapagliflozin-behandling førte til en lignende gennemsnitlig reduktion i HbA1c fra baseline i uge 52 (LOCF) sammenlignet med glipizid, der således demonstrerede ikke-minder (se tabel 14). Dapagliflozin -behandling førte til en statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion i kropsvægt fra baseline i uge 52 (LOCF) sammenlignet med en gennemsnitlig stigning i kropsvægt i Glipizide -gruppen. Statistisk signifikant (s <0.0001) mean change from baseline in systolic blood pressure relative to glipizide plus metformin was -5.0 mmHg with dapagliflozin plus metformin.

Tabel 14: Resultater i uge 52 (locf*) i et aktivt kontrolleret forsøg, der sammenligner dapagliflozin med Glipizide som tilføjelse til metformin hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Brug hos voksne med type 2 -diabetes mellitus og moderat nyrefunktion

Dapagliflozin was assessed in two placebo-controlled trials of adult patients with type 2 diabetes mellitus og moderate renal impairment.

Patienter med type 2-diabetes mellitus og en EGFR mellem 45 til mindre end 60 ml/min/1,73 m² utilstrækkeligt kontrolleret på den nuværende diabetesbehandling deltog i en 24-ugers dobbeltblind placebokontrolleret klinisk forsøg (NCT02413398). Patienter blev randomiseret til enten dapagliflozin 10 mg eller placebo administreret oralt en gang dagligt. I uge 24 leverede Dapagliflozin statistisk signifikante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo (tabel 15).

Tabel 15: Resultater i uge 24 i placebo-kontrolleret forsøg for dapagliflozin hos voksne med type 2-diabetes mellitus og nedsat nyrefunktion (EGFR 45 til mindre end 60 ml/min/1,73 m²)

Glykæmisk kontrol hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med type 2 -diabetes mellitus

Glykæmisk kontrolforsøg med dapagliflozin hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med type 2 -diabetes mellitus

I et pædiatrisk forsøg (NCT03199053) blev patienter i alderen 10 til 17 år med utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes mellitus (HBA1C ≥6,5% og ≤10,5%) randomiseret til dapagliflozin (81 patienter) eller placebo (76 patienter) som tilføjelse til metformin HClin eller en kombination af metformin HCL og INSUL. I denne 26-ugers placebokontrollerede dobbeltblinde randomiserede kliniske forsøg med en 26-ugers sikkerhedsforlængelsespatienter modtog 5 mg dapagliflozin eller placebo efter en lead-in-periode. I uge 14 patienter med HBA1C -værdier <7% remained on 5 mg while patients with HbA1c values ≥7% were rogomized to either continue on 5 mg or up-titrate to 10 mg.

Ved baseline var 88% af Dapagliflozin-behandlede patienter og 89% af placebo-behandlede patienter på metformin HCl med eller uden insulin som baggrundsmedicin. Den gennemsnitlige HBA1C ved baseline var 8,2% hos Dapagliflozin-behandlede patienter og 8,0% i placebo-behandlede patienter og den gennemsnitlige varighed af type 2-diabetes mellitus var 2,3 år i Dapagliflozin-behandlede patienter og 2,5 år i placebo-behandlingspatienter. Middelalderen var 14,4 år hos Dapagliflozin-behandlede patienter og 14,7 år i placebo-behandlede patienter, og ca. 61% af Dapagliflozin-behandlede patienter og 58% af placeringsbehandlede patienter var kvindelige. Hos dapagliflozin-behandlede patienter var ca. 52% hvide 22% var asiatiske 9% var sorte eller afroamerikanske og 56% var af spansktalende eller latino-etnicitet. I placebo-behandlede patienter var ca. 42% hvide 32% var asiatiske 4% var sorte eller afroamerikanske og 45% var af latinamerikanske eller latino-etnicitet. Den gennemsnitlige BMI var 29,7 kg/m² hos Dapagliflozin-behandlede patienter og 28,5 kg/m² hos placebo-behandlede patienter og gennemsnitlige BMI Z-score var 1,7 hos Dapagliflozin-behandlede patienter og 1,5 hos placebo-behandlede patienter. Den gennemsnitlige EGFR ved baseline var 115 ml/min/1,73 m² hos Dapagliflozin-behandlede patienter og 113 ml/min/1,73 m² i placebo-behandlede patienter.

I uge 26 -behandling med dapagliflozin gav statistisk signifikante forbedringer i HbA1c sammenlignet med placebo (tabel 16). Denne effekt var konsistent på tværs af undergrupper inklusive race etnicitet sexaldergruppe (≥10 til <15 years of age og ≥15 to <18 years of age) background antidiabetic treatment og baseline BMI.

Behandlingsfordelen med dapagliflozin var konsekvent i undergruppen af ​​patienter med metformin HCl med eller uden insulin som baggrundsterapi [justeret gennemsnitlig ændring i HBA1c i forhold til placebo fra baseline til uge 26 var -1,0% (95% CI -1,6 -0,4)].

Tabel 16: Resultater i uge 26 i et placebokontrolleret forsøg med dapagliflozin som tilføjelse til metformin HCl og/eller insulin hos pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med type 2-diabetes mellitus

Glykæmisk kontrolforsøg med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 16 år med type 2-diabetes mellitus

Et dobbeltblind placebokontrolleret forsøg blev udført hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 16 år med type 2-diabetes mellitus (gennemsnit FPG 182,2 mg/dL), hvor patienter blev behandlet med metformin HCL-tabletter med øjeblikkelig frigivelse (op til 2000 mg/dag) i op til 16 uger (gennemsnitlig varighed af behandlingen 11 uger). Resultaterne vises i tabel 17.

Tabel 17: Gennemsnitlig ændring i faste plasmaglukose i uge 16, der sammenligner metformin HCL vs. placebo hos pædiatriske patienter ^a med type 2 -diabetes mellitus

Gennemsnitlig baseline-kropsvægt var henholdsvis 205 lbs og 189 lbs i henholdsvis metforminet HCL og placebo-arme. Gennemsnitlig ændring i kropsvægt fra baseline til uge 16 var -3,3 lbs og -2,0 lbs i henholdsvis metformin HCl og placebo -arme.

Kardiovaskulære resultater hos voksne med type 2 -diabetes mellitus

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE NCT01730534) was an international multicenter rogomized double-blind placebo-controlled clinical trial conducted to determine the effect of dapagliflozin 10 mg relative to placebo on cardiovascular (CV) outcomes when added to current background therapy. All patients had type 2 diabetes mellitus og either established CV disease or two or more additional CV risk factors (age ≥55 years in men or ≥60 years in women og one or more of dyslipidemia hypertension or current tobacco use). Concomitant antidiabetic og atherosclerotic therapies could be adjusted at the discretion of investigators to ensure participants were treated according to the stogard care for these diseases.

Af 17160 randomiserede patienter 6974 (NULL,6%) havde etableret CV -sygdom og 10186 (NULL,4%) havde ikke etableret CV -sygdom. I alt 8582 patienter blev randomiseret til dapagliflozin 10 mg 8578 til placebo, og patienter blev fulgt i en median på 4,2 år.

Cirka 80% af forsøgspopulationen var hvid 4% sort eller afroamerikansk og 13% asiatisk. Middelalderen var 64 år, og ca. 63% var mandlige.

Den gennemsnitlige varighed af diabetes var 11,9 år, og 22,4% af patienterne havde diabetes i mindre end 5 år. Gennemsnitlig EGFR var 85,2 ml/min/1,73 m². Ved baseline havde 23,5% af patienterne mikroalbuminuri (UACR ≥30 til ≤300 mg/g) og 6,8% havde makroalbuminuri (UACR> 300 mg/g). Gennemsnitlig HbA1c var 8,3% og gennemsnitlig BMI var 32,1 kg/m². Hos baseline havde 10% af patienterne en historie med hjertesvigt.

De fleste patienter (NULL,1%) anvendte en eller flere antihyperglykæmiske medikamenter ved baseline. 82,0% af patienterne blev behandlet med metformin HCI 40,9% med insulin 42,7% med en sulfonylura 16,8% med en DPP4-hæmmer og 4,4% med en GLP-1 receptoragonist.

Cirka 81,3% af patienterne blev behandlet med angiotensin-konvertering af enzyminhibitorer eller angiotensinreceptorblokkere 75,0% med statiner 61,1% med antiplateletterapi 55,5% med acetylsalicylsyre 52,6% med beta-blokkere 34,9% med calcium-kanalblokkere 22,0% med thiazid Diuret And 10% med Loop Diuretics.

En COX-proportional faremodel blev anvendt til at teste for ikke-mindrioritet mod den præ-specificerede risikomargin på 1,3 for fareforholdet (HR) for sammensætningen af ​​CV-dødsmyokardieinfarkt (MI) eller iskæmisk slagtilfælde (mace) og hvis ikke-underskåret CV blev påvist at teste for overlegenhed på de to primære endepunkter: 1) kompositten til hospitalisering til hjertesvigt eller svigt eller eller 2) MACE).

Forekomsten af ​​MACE var ens i begge behandlingsarme: 2,30 MACE-begivenheder pr. 100 patientår på Dapagliflozin mod 2,46 MACE-begivenheder pr. 100 patientår på placebo. Det estimerede fareforhold for MACE forbundet med dapagliflozin i forhold til placebo var 0,93 med en 95% CI på (NULL,84 1,03). Den øvre grænse af dette konfidensinterval 1.03 udelukkede den forudbestemte margin, der ikke varindrettede på 1,3.

Dapagliflozin 10 mg was superior to placebo in reducing the incidence of the primary composite endpoint of hospitalization for heart failure or CV death [HR 0.83 (95% CI 0.73 0.95)].

Behandlingseffekten skyldtes en signifikant reduktion i risikoen for hospitalisering for hjertesvigt hos personer, der er randomiseret til dapagliflozin 10 mg [HR 0,73 (95% Cl 0,61 0,88)] uden ændring i risikoen for CV -død (tabel 18 og figur 4 og 5).

Tabel 18: Behandlingseffekter for de primære slutpunkter* og deres komponenter* i angivelsesforsøget

Figur 4: Tid til først

Figur 5: Tid til først

Kronisk nyresygdom

Retssagen for at evaluere virkningen af ​​dapagliflozin på nyre resultater og hjerte-kar-dødelighed hos patienter med kronisk nyresygdom (DAPA-CKD NCT03036150) var en international multicenter randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret forsøg hos voksne patienter med kronisk nyresygdom (CKD) (EGFR mellem 25 og 75 ml/min/1,73 m) Albumin-kreatininforhold (UACR) mellem 200 og 5000 mg/g], der modtog standard for plejebaggrundsterapi, herunder en maksimalt toleret mærket daglig dosering af en angiotensin-konverterende enzyminhibitor (ACEI) eller angiotensinreceptorblokerer (ARB). Retssagen udelukkede patienter med autosomal dominerende eller autosomal recessiv polycystisk nyresygdom lupus nefritis eller ANCA-associeret vaskulitis og patienter, der kræver cytotoksisk immunsuppressiv eller immunmodulatorisk terapi i de foregående 6 måneder.

Det primære mål var at bestemme, om dapagliflozin 10 mg reducerer forekomsten af ​​det sammensatte endepunkt på ≥50% vedvarende nedgang i EGFR-progression til slutstadiets nyresygdom (ESKD) (defineret som vedvarende EGFR <15 mL/min/1.73 m² initiation of chronic dialysis treatment or renal transplant) CV or renal death.

I alt 4304 patienter blev randomiseret lige til dapagliflozin 10 mg eller placebo og blev fulgt i en median på 28,5 måneder. Forsøget omfattede patienter med type 2 -diabetes mellitus (n = 2906) og patienter uden diabetes (n = 1398). Middelalderen for forsøgspopulationen var 62 år og 67% var mandlige. Befolkningen var 53% hvid 4% sort eller afroamerikansk og 34% asiatisk; 25% var af latinamerikansk eller latino -etnicitet. Ved baseline var EGFR 43 ml/min/1,73 m² 44% af patienterne havde en EGFR 30 ml/min/1,73 m² til mindre end 45 ml/min/1,73 m² og 15% af patienterne havde en EGFR mindre end 30 ml/min/1,73m². Median UACR var 950 mg/g. De mest almindelige etiologier af CKD var diabetisk nefropati (58%) iskæmisk/hypertensiv nefropati (16%) og IGA nefropati (6%). Ved baseline blev 97% af patienterne behandlet med ACEI eller ARB. Cirka 44% tog antiplateletagenter og 65% var på en statin.

Ud af 2906 (68%) patienter, der havde type 2 -diabetes mellitus til randomisering 1455 patienter modtog dapagliflozin 10 mg og 1451 modtog placebo. Ved baseline hos patienterne med type 2 -diabetes blev mellitus 43% behandlet med metformin HCI (631 patienter på dapagliflozin 10 mg og 613 på placebo) og 55% blev behandlet med insulin.

Middelalderen for type 2 -diabetes mellitus -forsøgspopulation var 64 år 67% var mandlige 53% hvide 5% sort eller afroamerikaner og 32% asiatiske 27% var af spansktalende eller latino -etnicitet. Hos disse patienter var EGFR 44 ml/min/1,73 m² 43% af patienterne havde en EGFR 30 ml/min/1,73 m² til under 45 ml/min/1,73 m² og 14% af patienterne havde en EGFR under 30 ml/min/1,73 m². Median UACR var 1017 mg/g. De mest almindelige etiologier af CKD i denne gruppe var diabetisk nefropati (86%) og iskæmisk/hypertensiv nefropati (7%).

Dapagliflozin 10 mg reduced the incidence of the primary composite endpoint of ≥50% sustained decline in eGFR progression to ESKD CV or renal death in overall population [HR 0.61 (95% CI 0.510.72); p <0.0001]. The dapagliflozin 10 mg og placebo event curves separate by Month 4 og continue to diverge over the trial period. The treatment effect reflected a reduction in ≥50% sustained decline in eGFR progression to ESKD og CV death. There were few renal deaths during the trial (Table 19 og Figure 6).

Behandlingsfordelen ved dapagliflozin 10 mg var konsekvent med at reducere forekomsten af ​​det primære sammensatte endepunkt hos patienter med type 2 -diabetes mellitus [HR 0,64 (95% Cl 0,52 0,79)] og hos patienter med type 2 diabetes mellitus og metformin HCl som baggrundsterapi [HR 0,74 (95% CI 0,53 1,03)].

Behandlingsfordelen ved dapagliflozin 10 mg var konsekvent med at reducere forekomsten af ​​det sammensatte endepunkt for CV-død eller indlæggelse for hjertesvigt og dødelighed af al årsag hos patienter med type 2-diabetes mellitus [HR 0,70 (95% CI 0,53 0,92) og HR 0,74 (95% CI 0,56 0,98) Metformin HCl som baggrundsterapi [HR 0,59 (95% Cl 0,38 0,91) og HR 0,71 (95% Cl 0,46 1,10)].

Tabel 19: Behandlingseffekt for det primære sammensatte endepunkt dens komponenter og sekundære sammensatte endepunkter i DAPA-CKD-forsøg

Figur 6: Tid til første forekomst af det primære sammensatte endepunkt ≥50% vedvarende nedgang i EGFR ESKD CV eller nyredød (DAPA-CKD-forsøg)

DAPA-CKD tilmeldte en befolkning med relativt avanceret CKD med høj risiko for progression. Undersøgelsesanalyser af et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg, der blev udført for at bestemme virkningen af ​​dapagliflozin 10 mg på CV-resultater (den erklæringsforsøg) understøtter konklusionen om, at dapagliflozin 10 mg også sandsynligvis vil være effektiv hos patienter med mindre avanceret CKD.

Hjertesvigt

Effektiviteten og sikkerheden af ​​dapagliflozin 10 mg blev vurderet uafhængigt i to fase 3 -forsøg hos patienter med hjertesvigt.

Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Hjertesvigt (DAPA-HF NCT03036124) was an international multicenter rogomized double-blind placebo-controlled trial in adult patients with heart failure [New York Heart Association (NYHA) functional class II-IV] with reduced ejection fraction [left ventricular ejection fraction (LVEF) 40% or less] to determine whether dapagliflozin reduces the risk of cardiovascular death og hospitalization for heart failure. Of 4744 patients 2373 were rogomized to dapagliflozin 10 mg og 2371 to placebo og were followed for a median of 18 months. The trial included patients with type 2 diabetes mellitus (n=2139) og patients without diabetes (n=2605).

Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER NCT03619213) was an international multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial in patients aged ≥40 years with heart failure (NYHA class II-IV) with LVEF > 40% and evidence of structural heart disease to determine whether dapagliflozin reduces the risk of cardiovascular death hospitalization for heart failure or urgent heart failure visits. Of 6263 patients 3131 were randomized to dapagliflozin 10 mg and 3132 to placebo and were followed for a median of 28 months. The trial included 654 (10%) heart failure patients who were randomized during hospitalization for heart failure or within 30 days of discharge. The trial included patients with type 2 diabetes mellitus (n=2806) and patients without diabetes (n=3457).

I DAPA-HF ved baseline blev 94% af patienterne behandlet med ACEI ARB eller angiotensinreceptor-neprilysininhibitor (ARNI inklusive sacubitril/valsartan 11%) 96% med beta-blokker 71% med mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) 93% med diuretisk og 26% havde en implantabel anledning (med med en indsats (med med en anledning (med med en indsats). Historie om type 2 -diabetes mellitus var til stede i 42%, og yderligere 3% havde type 2 -diabetes mellitus baseret på en HBA1C ≥6,5% ved både tilmelding og randomisering i alt til 1075 patienter i Dapagliflozin -gruppen og 1064 i placebogruppen. Ved baseline af patienterne med type 2 -diabetes blev mellitus 48% behandlet med metformin HCI (505 patienter på dapagliflozin 10 mg og 515 på placebo) og 25% blev behandlet med insulin.

In DAPA-HF the mean age of the type 2 diabetes mellitus population was 67 years 78% were male 70% White 6% Black or African American and 23% Asian. At baseline 64% patients were classified as NYHA class II 35% class III and 1% class IV median LVEF was 32%. Patients were on standard of care therapy; 93% of type 2 diabetes mellitus patients were treated with ACEi ARB or ARNI (11%) 97% with beta-blocker 71% with MRA 95% with diuretic and 27% had an implantable device (with defibrillator function). In these patients mean eGFR was 63 mL/min/1.73 m².

I levering af baseline blev 77% af patienterne behandlet med ACEI ARB eller ARNI 83% med betablokker 43% med MRA og 98% med vanddrivende. Historie om type 2 -diabetes mellitus var til stede hos 45% af patienterne. Ved baseline af patienterne med type 2 -diabetes blev mellitus 58% behandlet med metformin HCI (809 patienter på dapagliflozin 10 mg og 832 på placebo) og 30% blev behandlet med insulin.

In DELIVER the mean age of the type 2 diabetes mellitus population was 71 years 58% were male 73% White 3% Black or African American and 18% Asian. At baseline 74% patients were classified as NYHA class II 26% class III and 0.4% class IV 35% of the patients had LVEF ≤49% 36% had LVEF 50-59% and 29% had LVEF ≥60%. In the type 2 diabetes mellitus population 80% were treated with ACEi ARB or ARNI 84% with beta-blocker 40% with MRA and 98% with diuretic. In these patients mean eGFR was 59 mL/min/1.73 m².

I begge forsøg reducerede dapagliflozin forekomsten af ​​det primære sammensatte endepunkt for CV -dødshospitalisering for hjertesvigt eller presserende hjertesvigtbesøg i den samlede population (se tabel 20). Alle tre komponenter i det primære sammensatte endepunkt bidrog individuelt til behandlingseffekten. I begge forsøg adskilles dapagliflozin- og placebo -begivenhedskurverne tidligt og fortsatte med at afvige i forsøgsperioden (se figur 7).

Tabel 20: Behandlingseffekt for det primære sammensatte slutpunkt* og dets komponenter* i DAPA-HF og leverer forsøg (samlet befolkning)

Figur 7: Tid til den første forekomst af sammensætningen af ​​kardiovaskulær død* hospitalisering for hjertesvigt eller presserende hjertesvigt Besøg DAPA-HF-forsøg

Bemærk: Et presserende besøg i hjertesvigt blev defineret som en presserende uplanlagt vurdering af en læge, f.eks. i en akut afdeling og kræver behandling af forværring af hjertesvigt (bortset fra blot en stigning i oral diuretika).

* I DAPA-HF omfattede CV-dødskomponenten i det primære endepunkt død af ubestemt årsag. I levering af CV -dødskomponenten i det primære slutpunkt udelukkede ubestemt årsag.

† Patienter i fare er antallet af patienter, der er i fare i begyndelsen af ​​perioden.

HR = fareforhold CI = konfidensinterval CV = kardiovaskulær.

Behandlingseffekten af ​​dapagliflozin på det sammensatte endepunkt for kardiovaskulær dødshospitalisering for hjertesvigt eller presserende hjertesvigt var konsistent på tværs af LVEF-området som evalueret i DAPA-HF og leverer forsøg (figur 8).

Figur 8: Behandlingseffekter for primær sammensat endepunkt (kardiovaskulær død og hjertesvigtbegivenheder) af LVEF (DAPA-HF og leverer forsøg)

* 1 patient i DAPA-HF-forsøg havde LVEF> 40. 4 patienter i leveringsforsøg havde LVEF ≤40.

I DAPA-HF-forsøg var de 5% og 95% percentiler af LVEF henholdsvis 20 og 40. I leveringsforsøg var de 5% og 95% percentiler af LVEF henholdsvis 42 og 70.

I DAPA-HF var behandlingsfordelen for dapagliflozin 10 mg til reduktion af forekomsten af ​​det primære sammensatte endepunkt konsistent hos patienter med type 2-diabetes mellitus [HR 0,75 (95% Cl 0,63 0,90)] og hos patienter med type 2 diabetes mellitus og metformin HCIC som baggrundsterapi [HR 0,67 (95% Ci 0,51 0,88).

Ved levering af behandlingsydelsen af ​​dapagliflozin 10 mg til reduktion af forekomsten af ​​det primære sammensatte endepunkt var konsistent hos patienter med type 2 -diabetes mellitus [HR 0,83 (95% CI 0,70 0,97)].

Ved levering af fareforholdet for behandlingsydelsen for dapagliflozin 10 mg til reduktion af forekomsten af ​​det primære sammensatte endepunkt hos patienter med type 2 -diabetes mellitus og metformin HCl som baggrundsterapi var 0,90 (95% Cl 0,72 1,12).

Patientinformation til Xigduo XR

Xigduo ^® XR
[Zig-do-Oh X-R]
(Dapagliflozin og metforminhydrochlorid) Tabletter med udvidet frigivelse til oral brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Xigduo XR?

Xigduo XR can cause serious side effects including:

• Mælkesyreasis. Metformin one of the medicines in Xigduo XR can cause a rare but serious condition called lactic acidosis (a build-up of an acid in the blood) that can cause death. Lactic acidosis is a medical emergency og must be treated in the hospital.

Stop med at tage Xigduo XR, og ring med din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende symptomer, der kan være tegn på mælkesyreose:

• • Du føler dig kold i dine hænder eller fødder
  • Du føler dig svimmel eller fyret
  • Du har en langsom eller uregelmæssig hjerteslag
  • Du føler dig meget svag eller træt
  • Du har usædvanlige (ikke normale) muskelsmerter
  • Du har problemer med at trække vejret
  • Du føler dig usædvanlig søvnighed eller sover længere end normalt
  • Du har mavesmerter kvalme eller opkast

De fleste mennesker, der har haft mælkesyre med metformin, har andre ting, der kombineret med metformin -brugen førte til mælkesyresyren. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har noget af følgende, fordi du har en større chance for at få mælkesyre med Xigduo XR, hvis du:

• • Har alvorlige nyreproblemer, eller dine nyrer påvirkes af visse røntgenforsøg, der bruger injicerbart farvestof.
  • har leverproblemer.
  • Drik alkohol meget ofte, eller drik en masse alkohol på kort sigt (overstadig drikke).
  • Få dehydreret (mister en stor mængde kropsvæsker). Dette kan ske, hvis du er syg af en feberopkast eller diarré. Dehydrering kan også ske, når du sveder meget med aktivitet eller motion og ikke drikker nok væsker.
  • have operation.
  • Har nye eller forværrede symptomer på kongestiv hjertesvigt, såsom åndenød eller øget væske eller hævelse af benene.
  • har en hjerteanfald Alvorlig infektion eller slagtilfælde.
  • er 65 år eller ældre.

Den bedste måde at forhindre at have et problem med mælkesyreoser fra metformin er at fortælle din sundhedsudbyder, hvis du har nogen af ​​problemerne på listen ovenfor. Din sundhedsudbyder kan beslutte at stoppe din Xigduo XR i et stykke tid, hvis du har nogen af ​​disse ting.

• Diabetisk ketoacidose (forøget ketoner i dit blod eller urin) hos mennesker med type 1 -diabetes og anden ketoacidose. Xigduo XR can cause ketoacidosis that can be life-threatening og may lead to death. Ketoacidosis is a serious condition which needs to be treated in a hospital. People with type 1 diabetes har en high risk of getting ketoacidosis. People with type 2 diabetes or pancreas problems also har enn increased risk of getting ketoacidosis. Ketoacidosis can also happen in people who are sick cannot eat or drink as usual skip meals are on a diet high in fat og low in kulhydrater (ketogen diæt) Tag mindre end den sædvanlige mængde insulin eller miss insulindoser drikker for meget alkohol har et tab af for meget væske fra kroppen (volumenudtømning) eller som har operation eller en procedure, der kræver ikke at have mad i lang tid (langvarig faste). Ketoacidosis kan ske, selvom dit blodsukker er mindre end 250 mg/dL. Din sundhedsudbyder kan bede dig om med jævne mellemrum at kontrollere ketoner i din urin eller blod.

Stop med at tage Xigduo XR og ring til din sundhedsudbyder, eller få medicinsk hjælp med det samme, hvis du får noget af følgende. Kontroller om muligt ketoner i din urin eller blod, selvom dit blodsukker er mindre end 250 mg/dL.

• • kvalme
  • træthed
  • opkast
  • maveområde (abdominal) smerte
  • problemer med at trække vejret
  • Ketoner i din urin eller blod

Xigduo XR can have other serious side effects. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Xigduo XR?

Hvad er Xigduo XR?

• Xigduo XR is a prescription medicine that contains 2 medicines called dapagliflozin (FARXIGA) og metformin HCl.
• Xigduo XR can be used along with diet og exercise to improve blood sugar (glucose) in adults og children who are 10 years of age og older with type 2 diabetes.
• En af medicinerne i Xigduo XR Dapagliflozin (Farxiga) kan også bruges hos voksne med type 2 -diabetes, der har:
  • Kronisk nyresygdom og dapagliflozin er nødvendig for at reducere risikoen for yderligere forværring af din nyresygdom Slut-fase nyresygdom (ESKD) død på grund af hjerte-kar-sygdomme og hospitalisering for hjertesvigt.
  • Hjertesvigt (når hjertet ikke kan pumpe nok blod til resten af ​​din krop) og dapagliflozin er nødvendig for at reducere risikoen for hjerte -kar -dødshospitalisering for hjertesvigt og presserende besøg på hjertesvigt.
  • Kendt kardiovaskulær sygdom eller flere kardiovaskulære risikofaktorer og dapagliflozin er nødvendig for at reducere risikoen for hospitalisering for hjertesvigt.
• Xigduo XR is not for use to improve blood sugar (glucose) control in people with type 1 diabetes.
• Xigduo XR is only for use in people with type 2 diabetes mellitus because it contains the prescription medicine metformin HCl.
• Xigduo XR is not for use for treatment of chronic kidney disease in people with certain genetic forms of polycystic kidney disease or who are taking or have recently received immunosuppressive therapy to treat kidney disease. If you have these conditions Xigduo XR is not expected to work for treatment of chronic kidney disease.
• Det vides ikke, om Xigduo XR er sikker og effektiv til at sænke blodsukkeret (glukose) hos børn yngre end 10 år med type 2 -diabetes mellitus.
• Det vides ikke, om Xigduo XR er sikker og effektiv til behandling af hjertesvigt eller kronisk nyresygdom hos børn yngre end 18 år.

Hvem skal ikke tage Xigduo XR?

Tag ikke Xigduo XR, hvis du:

• har alvorlige nyreproblemer.
• er allergiske over for dapagliflozin metformin HCI eller nogen af ​​ingredienserne i Xigduo XR. Se slutningen af ​​denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Xigduo XR. Symptomer på en alvorlig allergisk reaktion på Xigduo XR kan omfatte:
  • udslæt
  • Hævede røde pletter på din hud (bikuber)
  • Hævelse af ansigtets læber tunge og hals, der kan forårsage vanskeligheder med at trække vejret eller sluge.

Hvis du har nogen af ​​disse symptomer, skal du stoppe med at tage Xigduo XR og kontakte din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

• har en condition called metabolic acidosis or diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Xigduo XR?

Før du tager Xigduo XR, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du:

• Har type 1 -diabetes eller har haft diabetisk ketoacidose.
• har en decrease in your insulin dose.
• har en serious infection.
• har en history of infection of the vagina or penis.
• har nyreproblemer.
• har leverproblemer.
• har en history of Urinvejsinfektions or problems with urination.
• er på en lav natrium (salt) diæt. Din sundhedsudbyder kan bede dig om at ændre din diæt.
• Har hjerteproblemer inklusive kongestiv hjertesvigt.
• er 65 år eller ældre.
• vil have operation eller en procedure, der kræver ikke at have mad i lang tid (langvarig faste). Din sundhedsudbyder kan stoppe Xigduo XR, før du har operation. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du har opereret om, hvornår du skal stoppe med at tage Xigduo XR, og hvornår du skal starte det igen.
• Spiser mindre, eller der er en ændring i din diæt.
• er dehydreret.
• Har eller har haft problemer med din bugspytkirtel inklusive pancreatitis eller kirurgi på din bugspytkirtel.
• Drik alkohol meget ofte, eller drik en masse alkohol på kort sigt (overstadig drikke).
• vil få en injektion af farvestof eller kontrastmidler til en røntgenprocedure. Xigduo XR skal muligvis stoppes i kort tid. Tal med din sundhedsudbyder om, hvornår du skal stoppe Xigduo XR, og hvornår du skal starte Xigduo XR igen. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Xigduo XR?
• Har lave niveauer af vitamin B12 i dit blod.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Xigduo XR kan skade din ufødte baby. Hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du tale med din sundhedsudbyder om den bedste måde at kontrollere dit blodsukker på.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Xigduo XR passerer ind i din modermælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, hvis du tager Xigduo XR. Du skal ikke amme, hvis du tager Xigduo XR.
• er en person, der ikke har gennemgået overgangsalderen (premenopausal), der ikke har perioder regelmæssigt eller overhovedet. Xigduo XR kan forårsage frigivelse af et æg fra en æggestokk i en person (ægløsning). Dette kan øge din chance for at blive gravid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Xigduo XR.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Xigduo XR may affect the way other medicines work og other medicines may affect the way Xigduo XR works.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem, og vis den til din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Xigduo XR?

• Tag Xigduo XR nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det.
• Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget Xigduo XR skal tage, og hvornår du skal tage det. Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis om nødvendigt.
• Tag Xigduo XR via mund 1 gang hver dag med måltider for at sænke din chance for en urolig mave. Tal med din sundhedsudbyder om det bedste tidspunkt på dagen for dig.
• Swallow Xigduo XR hel. Knus ikke klip eller tygg Xigduo XR.
• Du kan undertiden passere en blød masse i din afføring (tarmbevægelse), der ligner Xigduo XR -tabletter.
• Hvis du går glip af en dosis af Xigduo XR, skal du tage den, så snart du husker. Hvis det næsten er tid til din næste dosis, skal du springe over den ubesvarede dosis og tage medicinen på det næste regelmæssigt planlagte tidspunkt. Tag ikke 2 doser Xigduo XR på samme tid. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du har spørgsmål om en ubesvaret dosis.
• Hvis du tager for meget Xigduo XR, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gifthjælpelinie på 1-800-222-1222 eller gå til det nærmeste hospital-akuttrum med det samme.
• Når din krop er under nogle typer stress, såsom febertraume (såsom en bilulykke) infektion eller kirurgi, kan den mængde diabetesmedicin, du har brug for, ændre. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse betingelser, og følg din sundhedsudbyders instruktioner.
• Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at tage Xigduo XR mindst 3 dage før enhver operation eller procedure, der kræver ikke at have mad eller vand i lang tid (langvarig faste).
• Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at tage Xigduo XR sammen med andre diabetesmedicin. Lavt blodsukker kan ske oftere, når Xigduo XR tages med visse andre diabetesmedicin. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Xigudo XR?.
• Xigduo XR will cause your urine to test positive for glucose.
• Din sundhedsudbyder udfører muligvis visse blodprøver, før du starter Xigduo XR og under behandling efter behov. Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis Xigduo XR baseret på resultaterne af dine blodprøver.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Xigduo XR?

• Undgå at drikke alkohol meget ofte eller drikke en masse alkohol på kort tid (overstadig drikke). Det kan øge dine chancer for at få alvorlige bivirkninger.

Hvad er de mulige bivirkninger af Xigduo XR?

Xigduo XR may cause serious side effects including:

Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Xigduo XR?.

• Dehydrering. Xigduo XR can cause some people to become dehydrated (the loss of body water og salt). Dehydration may cause you to feel dizzy faint lightheaded or weak especially when you stog up (orthostatic hypotension). There have been reports of sudden kidney injury in people with type 2 diabetes mellitus who are taking dapagliflozin a medicine in Xigduo XR.

Du kan have en højere risiko for dehydrering, hvis du:

• • Tag medicin for at sænke dit blodtryk inklusive vandpiller (diuretika)
  • er på en diæt med lav salt
  • har nyreproblemer
  • er 65 år eller ældre

Tal med din sundhedsudbyder om, hvad du kan gøre for at forhindre dehydrering, herunder hvor meget væske du skal drikke på daglig basis. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du reducerer mængden af ​​mad eller væske, du drikker, for eksempel, hvis du ikke kan spise, eller du begynder at miste væsker fra din krop for eksempel fra opkast diarré eller være i solen for længe.

• Alvorlige urinvejsinfektioner. Alvorlige urinvejsinfektioner, der kan føre til indlæggelse, er sket hos mennesker, der tager dapagliflozin en af ​​medicinerne i Xigduo XR. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har tegn eller symptomer på en urinvejsinfektion, såsom en brændende følelse, når du passerer urin et behov for at urinere ofte behovet for at urinere med det samme smerter i den nedre del af din mave (bækken) eller blod i urinen. Nogle gange kan folk også have feber rygsmerter kvalme eller opkast.
• Lavt blodsukker (hypoglykæmi). Hvis du tager Xigduo XR med en anden medicin, der kan forårsage lavt blodsukker, såsom sulfonylurinstoffer eller insulin, er din risiko for at få lavt blodsukker højere. Dosis af din sulfonylurea -medicin eller insulin kan muligvis sænkes, mens du tager Xigduo XR. Tegn og symptomer på lavt blodsukker kan omfatte:
  • hovedpine
  • døsighed
  • svaghed
  • forvirring
  • svimmelhed
  • sved
  • sult
  • EN
  • irritabilitet
  • ryster eller føles jittery
• En sjælden, men alvorlig bakterieinfektion, der forårsager skade på vævet under huden (nekrotiserende fasciitis) i området mellem og omkring anus og kønsorganer (perineum). Nekrotiserende fasciitis af perineum er sket hos kvinder og mænd, der tager dapagliflozin en af ​​medicinerne i Xigduo XR. Nekrotiserende fasciitis af perineum kan føre til indlæggelse kan kræve flere operationer og kan føre til død. Sek medical attention right away if you har en feber or you are feeling very weak tired or uncomfortable (malaise) og you develop any of the following symptomer in the area between og around the anus og genitals:
  • smerte or tenderness
  • hævelse
  • Rødhed af hud (erythema)
• Alvorlig allergisk reaktion. Hvis du har symptomer på en seriøs allergisk reaktion, skal du stoppe med at tage Xigduo XR og ringe til din sundhedsudbyder med det samme eller gå til det nærmeste hospital -akuttrum. Se Hvem skal ikke tage Xigduo XR?. Din sundhedsudbyder kan give dig en medicin til din allergiske reaktion og ordinere en anden medicin til din diabetes.
• Lavt vitamin B12 (vitamin B12 -mangel). Brug af metformin i lange perioder kan forårsage et fald i mængden af ​​vitamin B12 i dit blod, især hvis du har haft lave vitamin B12 -niveauer før. Din sundhedsudbyder udfører muligvis blodprøver for at kontrollere dine vitamin B12 -niveauer.
• Vaginal gærinfektion. Kvinder, der tager Xigduo XR, får muligvis vaginale gærinfektioner. Symptomer på en vaginal gærinfektion inkluderer:
  • Vaginal lugt
  • Hvid eller gullig vaginal udladning (udladning kan være klumpet eller ligne cottage cheese)
  • Vaginal kløe
• Gærinfektion af penis (balanitis). Mænd, der tager Xigduo XR, får muligvis en gærinfektion i huden omkring penis. Mænd, der ikke er omskåret, kan have hævelse af penis, der gør det vanskeligt at trække huden tilbage omkring spidsen af ​​penis. Andre symptomer på en gærinfektion af penis inkluderer:
  • Rødhed kløe eller hævelse af penis
  • ildelugtende udladning fra penis
  • udslæt of the penis
  • smerte in the skin around the penis

Tal med din sundhedsudbyder om, hvad du skal gøre, hvis du får symptomer på en gærinfektion i vagina eller penis.

Din sundhedsudbyder kan muligvis foreslå, at du bruger en over-the-counter antifungal medicin. Tal med din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bruger en antifungal medicin, der ikke er købt, og dine symptomer går ikke væk.

De mest almindelige bivirkninger af Xigduo XR inkluderer:

• Vaginale gærinfektioner
• indelukket eller løbende næse og ondt i halsen
• diarre
• Urinvejsinfektion
• hovedpine

Fortæl din sundhedsudbyder eller farmaceut, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig eller ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Xigduo XR. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme Xigduo XR?

Opbevar Xigduo XR ved stuetemperatur mellem 68 ° F og 77 ° F (20 ° C og 25 ° C).

Hold Xigduo XR og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information about the safe og effective use of Xigduo XR.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Xigduo XR til en betingelse, som den ikke er ordineret til. Giv ikke Xigduo XR til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Denne medicinguide opsummerer de vigtigste oplysninger om Xigduo XR. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Xigduo XR, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

For mere information, gå til www.xigduoxr.com eller ring 1-800-236-9933

Hvad er ingredienserne i Xigduo XR?

Aktive ingredienser: Dapagliflozin og metforminhydrochlorid

Inaktive ingredienser: vandfri lactose carboxymethylcellulose natrium crospovidon hypromellose magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose og siliciumdioxid.

Filmbelægningerne indeholder følgende inaktive ingredienser: polyethylenglycol polyvinylalkohol talkum og titandioxid. Derudover indeholder filmbelægningen til Xigduo XR 5 mg/500 mg tabletter FD

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.