Accolate

Beskrivelse til Accolate

Zafirlukast er en syntetisk selektiv peptid-leukotrienreceptorantagonist (LTRA) med det kemiske navn 4- (5-cyclopentyloxy-carbonylamino-1-methyl-indol-3-ylmethyl) -3-methoxy-N-otolylsulfonylbenzamid. Den molekylære vægt af Zafirlukast er 575,7, og den strukturelle formel er:

Den empiriske formel er: C ₃₁ H ₃₃ N ₃ O ₆ S

Zafirlukast En fin hvid til lysegult amorf pulver er praktisk talt uopløselig i vand. Det er lidt opløseligt i methanol og frit opløseligt i tetrahydrofuran dimethylsulfoxid og acetone.

Accolate leveres som 10 og 20 mg tabletter til oral administration.

Inaktive ingredienser

Filmbelagte tabletter indeholdende croscarmellose natriumlactose magnesiumstearat mikrokrystallinsk cellulose povidon hypromellose og titandioxid.

Anvendelser til Accolate

Accolate er indikeret til profylakse og kronisk behandling af astma hos voksne og børn 5 år og ældre.

Dosering til Accolate

Fordi mad kan reducere biotilgængeligheden af ​​Zafirlukast -akolat bør tages mindst 1 time før eller 2 timer efter måltider.

Voksne og børn 12 år og ældre

Den anbefalede dosis Accolate hos voksne og børn 12 år og ældre er 20 mg to gange dagligt.

Pædiatriske patienter 5 til 11 år

Den anbefalede dosis Accolate hos børn 5 til 11 år er 10 mg to gange dagligt.

Ældre patienter

Baseret på sammenligninger på tværs af undersøgelser reduceres clearance af Zafirlukast hos ældre patienter (65 år og ældre), så Cmax og AUC er cirka to gange dem for yngre voksne. I kliniske forsøg var en dosis på 20 mg to gange dagligt ikke forbundet med en stigning i den samlede forekomst af bivirkninger eller tilbagetrækning på grund af bivirkninger hos ældre patienter.

Patienter med nedsat leverfunktion

Accolate er kontraindiceret hos patienter med leverfunktion inklusive levercirrhose (se Kontraindikationer ). Clearance af Zafirlukast reduceres hos patienter med stabil alkoholisk cirrhose, således at Cmax og AUC er ca. 50 - 60% større end for normale voksne. Accolate er ikke blevet evalueret hos patienter med hepatitis eller i langtidsundersøgelser af patienter med cirrhose.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Doseringsjustering er ikke påkrævet for patienter med nedsat nyrefunktion.

Hvor leveret

Accolate 10 mg tabletter ( NDC 49884-589-02) White Round Biconvex Film-coatede tabletter, der er afberettet med P på den ene side, og 10 på den anden side leveres i uigennemsigtige HDPE-flasker med 60 tabletter.

Akolere 20 mg tabletter ( NDC 49884-590-02) White Round Biconvex Film-coatede tabletter, der er afberettet med P på den ene side, og 20 på den anden side leveres i uigennemsigtige HDPE-flasker med 60 tabletter.

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20-25 ° C (68-77 ° F) [Se USP ]. Beskyt mod lys og fugt. Dispens i den originale lufttæt beholder.

Fremstillet af: PAR Pharmaceutical Companies Inc. Chestnut Ridge NY 10977 U.S.A.

Bivirkninger for Accolate

Voksne og børn 12 år og ældre

Sikkerhedsdatabasen for Accolate består af mere end 4000 raske frivillige og patienter, der modtog Accolate, hvoraf 1723 var astmatikere indskrevne intrials på 13 ugers varighed eller længere. I alt 671 patienter modtog Accolate i 1 år eller længere. Størstedelen af ​​patienterne var 18 år eller ældre; 222 patienter mellem 12 og 18 år modtog imidlertid Accolate.

En sammenligning af bivirkninger rapporteret af ≥1% af Zafirlukast-behandlede patienter og til hastigheder, der er numerisk større end hos placebo-behandlede patienter, vises for alle forsøg i nedenstående tabel.

Hyppigheden af ​​mindre almindelige bivirkninger var sammenlignelig mellem Accolate og placebo.

Sjældent forhøjninger af en eller flere leverenzymer har forekommet hos patienter, der får Accolate i kontrollerede kliniske forsøg. I kliniske forsøg er de fleste af disse observeret i doser fire gange højere end den anbefalede dosis. Følgende leverbegivenheder (som er forekommet overvejende hos kvinder) er rapporteret fra overvågning af patienter efter markedsføring af patienter, der har modtaget den anbefalede dosis af Accolate (40 mg/dag): tilfælde af symptomatisk hepatitis (med eller uden hyperbilirubinæmi) uden anden tilskrivbar årsag; og sjældent hyperbilirubinæmi uden andre forhøjede leverfunktionstest. I de fleste, men ikke alle efter marketing, rapporterer patientens symptomer aftaget, og leverenzymerne vendte tilbage til normal eller nær normal efter at have stoppet Accolate. I sjældne tilfælde har patienter præsenteret fulminant hepatitis eller gået videre til levertransplantation og død (se Advarsler Hepatotoksicitet og FORHOLDSREGLER Information til patienter ).

I kliniske forsøg rapporterede en øget andel af Zafirlukast-patienter over 55 år i en alder af 55 år infektioner sammenlignet med placebo-behandlede patienter. En lignende konstatering blev ikke observeret i andre undersøgte aldersgrupper. Disse infektioner var for det meste milde eller moderat i intensitet og påvirkede overvejende luftvejene. Infektioner forekom lige i begge køn var dosisproportionalt til totale milligram Zafirlukast-eksponering og var forbundet med CO-administration af inhalerede kortikosteroider. Den kliniske betydning af denne konstatering er ukendt.

I sjældne tilfælde kan patienter med astma på Accolat præsentere med systemisk eosinophilia eosinofil lungebetændelse eller kliniske træk ved vakuiteter, der er i overensstemmelse med churg-strauss syndrom en tilstand, der ofte behandles med systemisk steroidbehandling. Læger skal være opmærksomme på eosinophilia vaskulitisk udslæt forværre lungesymptomer hjertekomplikationer og/eller neuropati, der præsenteres hos deres patienter. Disse begivenheder har normalt ikke altid været forbundet med reduktioner og/eller tilbagetrækning af steroidbehandling. Muligheden for, at Accolate kan være forbundet med fremkomst af Churg-Strauss-syndrom, kan hverken udelukkes eller etableres (se FORHOLDSREGLER Eosinofile forhold ).

Neuropsykiatriske bivirkninger, herunder søvnløshed og depression, er rapporteret i forbindelse med Accolate Therapy (se FORHOLDSREGLER Neuropsykiatriske begivenheder ). Hypersensitivity reactions including urticaria angioedema og udslætes with or without blistering have also been reported in association with Accolate therapy. Additionally there have been reports of patients experiencing agranulocytosis bleeding blå mærker or edema arthralgia myalgia Mulaise og pruritus in association with Accolate therapy.

Sjældne tilfælde af patienter, der oplever øgede teofyllinniveauer med eller uden kliniske tegn eller symptomer på teofyllin -toksicitet efter tilsætning af Accolate til et eksisterende teofyllin -regime, er rapporteret. Mekanismen for samspillet mellem Accolate og Theophylline hos disse patienter er ukendt og ikke forudsagt af tilgængelige in vitro -metabolismedata og resultaterne af to kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser (se Klinisk farmakologi og FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

Pædiatriske patienter 5 til 11 år

Accolate has been evaluated for safety in 788 pediatric patients 5 through 11 years of age. Cumulatively 313 pediatric patients were treated with Accolate 10mg twice daily or higher for at least 6 months og 113 of them were treated for one year or longer in clinical trials. The safety profile of Accolate 10 mg twice daily-versus placebo in the 4- og 6-week double-blind trials was generally similar to that observed in the adult clinical trials with Accolate 20 mg twice daily.

Hos pædiatriske patienter, der modtog ACCOLATE i multi-dosis kliniske forsøg, forekom følgende begivenheder med en frekvens på ≥ 2%og oftere end hos pædiatriske patienter, der modtog placebo uanset årsagsvurdering: hovedpine (NULL,5 mod 4,2%) og mavesmerter (NULL,8 mod 2,3%).

Oplevelsen efter markedsføring i denne aldersgruppe svarer til den, der ses hos voksne, herunder leverdysfunktion, som kan føre til leversvigt.

Lægemiddelinteraktioner for Accolate

I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse i 16 raske mandlige frivillige CO-administration af flere doser af Zafirlukast (160 mg/dag) til stabil tilstand med en enkelt 25 mg dosis warfarin resulterede i en signifikant stigning i den gennemsnitlige AUC (63%) og halveringstid (36%) af S-warfarin. Den gennemsnitlige protrombintid (PT) steg med ca.35%. Denne interaktion skyldes sandsynligvis et inhibering af Zafirlukast af cytochrome P450 2C9 -isoenzymsystemet. Patienter på oral warfarin antikoagulantbehandling og akkolat skal have deres protrombin -gange overvåget nøje og antikoagulant dosis justeret i overensstemmelse hermed (se Advarsler Samtidig Warfarin -administration ). No formal drug-drug interaction studies with Accolate og other drugs known to be metabolized by the cytochrome P450 2C9 isoenzyme (eg tolbutamide phenytoin carbamazepine) have been conducted; however care should be exercised when Accolate is co administered with these drugs.

I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse hos 11 astmatiske patienter CO-administration af en enkelt dosis Zafirlukast (40 mg) med erythromycin (500 mg tre gange dagligt i 5 dage) til stabil tilstand resulterede i nedsat gennemsnit af plasmaniveauer af Zafirlukast med ca. 40% på grund af et fald i zafirlukast-bioavilledelighed.

CO-administration af Zafirlukast (20 mg/dag) eller placebo i stabil tilstand med en enkelt dosis af vedvarende frigørelse af teofyllinforberedelsen (16 mg/kg) hos 16 sunde drenge og piger (6 til 11 år) resulterede ikke i signifikante forskelle i de farmakokinetiske parametre for Ophylline.

CO-administration af Zafirlukast (80 mg/dag) ved stabil tilstand med en enkelt dosis af en flydende teofyllinpræparat (6 mg/kg) hos 13 astmatiske patienter 18 til 44 års alder resulterede i nedsat gennemsnit af plasmaniveauer af Zafirlukast med ca. 30%, men ingen effekt på plasma-teofi-niveauerne blev observeret.

Sjældne tilfælde af patienter, der oplever øgede teofyllinniveauer med eller uden kliniske tegn eller symptomer på teofyllin -toksicitet efter tilsætning af Accolate til et eksisterende teofyllin -regime, er rapporteret. Mekanismen for samspillet mellem akolat og teofyllin hos disse patienter er ukendt (se Bivirkninger ).

CO -administration af zafirlukast (40 mg/dag) med aspirin (650 mg fire gange dagligt) resulterede i gennemsnitlige øgede plasmaniveauer af Zafirlukast med ca. 45%.

I en enkeltblind parallel-gruppe 3-ugers undersøgelse i 39 raske kvindelige forsøgspersoner, der tog orale prævention, 40 mg to gange dagligt af Zafirlukast, havde ingen signifikant effekt på ethinyløstradiolplasmakoncentrationer eller præventionseffektivitet.

CO -administration af Zafirlukast med fluconazol En moderat CYP2C9 -hæmmer resulterede i øgede plasmaniveauer af Zafirlukast med ca. 58% (90% CI: 2895). Den kliniske betydning af denne interaktion er ukendt. Zafirlukast -eksponering øges sandsynligvis med andre moderate og stærke CYP2C9 -hæmmere. CO -administration af Zafirlukast med itraconazol En stærk CYP3A4 -hæmmer forårsagede ingen ændring i plasmaniveauer af Zafirlukast.

Ingen andre formelle medikament-lægemiddelinteraktionsundersøgelser mellem Accolate og markedsførte lægemidler, der vides at være metaboliseret af P450 3A4 (CYP3A4) isoenzym (Egdihydropyridin calcium-kanalblokkere cyclosporin cisapride) er blevet udført. Da Accolat er kendt for at være en hæmmer af CYP3A4 in vitro, er det rimeligt at anvende passende klinisk overvågning, når disse lægemidler administreres CO med Accolate.

Advarsler for Accolate

Hepatotoksicitet

Tilfælde af livstruende leverfejl er rapporteret hos patienter behandlet med Accolate. Tilfælde af leverskade uden anden tilskrivbar årsag er rapporteret fra overvågning af bivirkninger efter markedsføring af bivirkninger af patienter, der har modtaget den anbefalede dosis Accolate (40 mg/dag). I de fleste, men ikke alle efter markedsføring rapporterer patientens symptomer aftaget, og leverenzymerne vendte tilbage til normal eller næsten normal efter at have stoppet Accolate. I sjældne tilfælde har patienter enten præsenteret med fulminant hepatitis eller gået videre til leverfejl levertransplantation og død. I ekstremt sjældne tilfælde efter markedsføringssager blev der ikke rapporteret nogen kliniske symptomer eller tegn, der antyder leverdysfunktion, at de går forud for sidstnævnte observationer.

Læger kan overveje værdien af ​​leverfunktionstest. Periodisk serumtransaminase-test har ikke vist sig at forhindre alvorlig skade, men det antages generelt, at tidlig påvisning af lægemiddelinduceret leverskade sammen med øjeblikkelig tilbagetrækning af det mistænkte narkotikamisbrug øger sandsynligheden for bedring.

Patienterne skal rådes til at være opmærksomme på tegn og symptomer på leverdysfunktion (f.eks. Højre øvre kvadrant abdominal smerte kvalme træthed slettet kløe på gulsot med influenza-lignende symptomer og anoreksi) og til at kontakte deres læge med det samme, hvis de forekommer. Løbende klinisk vurdering af patienter bør styre lægeinterventioner, herunder diagnostiske evalueringer og behandling.

Hvis der er mistanke om leverdysfunktion på baggrund af kliniske tegn eller symptomer (f.eks. Højre øvre kvadrant abdominal smerte kvalme træthed slettet kløe-luritus gulsot influenza-likes ymptomer anoreksi og forstørret lever) skal ophører.

Leverfunktionstests især serum alt skal måles øjeblikkeligt, og patienten formåes i overensstemmelse hermed. Hvis leverfunktionstests er i overensstemmelse med leverdysfunktionen, bør Accolate Therapy ikke genoptages. Patienter, i hvilke akkolater blev trukket tilbage på grund af leverdysfunktion, hvor der ikke identificeres nogen anden tilskrivbar årsag FORHOLDSREGLER Information til patienter og Bivirkninger ).

Bronchospasme

Accolate is not indicated for use in the reversal of bronchospasm in acute asthma attacks including status asthmaticus. Therapy with Accolate can be continued during acute exacerbations of asthma.

Samtidig Warfarin -administration

CO -administration af Zafirlukast med warfarin resulterer i en klinisk signifikant stigning i protrombintid (PT). Patienter på oral warfarin antikoagulantbehandling og akkolat skal have deres protrombin -gange overvåget nøje og antikoagulant dosis justeret i overensstemmelse hermed (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

Forholdsregler for Accolate

Information til patienter

Patienter skal få at vide, at en sjælden bivirkning af Accolat er leverdysfunktion og straks at kontakte deres læge, hvis de oplever symptomer på leverdysfunktion (f.eks. Højre øvre kvadrant abdominal smerte kvalme træthed slethargy pruritus jaundne influenza-lignende symptomer og anoreksi). Leverfejl, der resulterer i levertransplantation og død, har fundet sted hos patienter, der tager Zafirlukast (se Advarsler Hepatotoksicitet og Bivirkninger ).

Accolate is indicated for the chronic treatment of asthma og should be taken regularly as prescribed even during symptom-free periods. Accolate is not a bronchodilator og should not be used to treat acute episodes of asthma. Patients receiving Accolate should be instructed not to decrease the dose or stop taking any other antiasthma medications unless instructed by a physician. Patients should be instructed to notify their physician if neuropsychiatric events occur while using Accolate (see FORHOLDSREGLER Neuropsykiatriske begivenheder ). Women who are breast-feeding should be instructed not to take Accolate (see FORHOLDSREGLER Sygeplejerske mødre ). Alternative antiasthma medication should be considered in such patients.

Biotilgængeligheden af ​​Accolate kan reduceres, når den tages med mad. Patienter skal instrueres i at tage Accolate mindst 1 time før eller 2 timer efter måltider.

Eosinofile forhold

I sjældne tilfælde kan patienter med astma på Accolat præsentere med systemisk eosinophilia eosinofil lungebetændelse eller kliniske træk ved vakuiteter, der er i overensstemmelse med churg-strauss syndrom en tilstand, der ofte behandles med systemisk steroidbehandling. Læger skal være opmærksomme på eosinophilia vaskulitisk udslæt forværre lungesymptomer hjertekomplikationer og/eller neuropati, der præsenteres hos deres patienter. Disse begivenheder har normalt ikke altid været forbundet med reduktioner og/eller tilbagetrækning af steroidbehandling. Muligheden for, at Accolate kan være forbundet med fremkomst af Churg-Strauss-syndrom, kan hverken udelukkes eller etableres (se Bivirkninger ).

Neuropsykiatriske begivenheder

Neuropsykiatriske begivenheder er rapporteret hos voksne teenagers og pædiatriske patienter, der tager Accolate. Rapporter efter markedsføring med Accolate inkluderer søvnløshed og depression. De kliniske detaljer i nogle efter markedsføringsrapporter, der involverer Accolate, forekommer i overensstemmelse med en lægemiddelinduceret effekt. Patienter og ordinerende skal være opmærksomme på neuropsykiatriske begivenheder. Patienter skal instrueres i at underrette deres recept, hvis disse ændringer opstår. PRESCRICREERS skal omhyggeligt evaluere risikoen og fordelene ved fortsat behandling med Accolate, hvis sådanne begivenheder forekommer (se Bivirkninger ).

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I to-årige carcinogenicitetsundersøgelser blev Zafirlukast administreret ved diætdoser på 10 100 og 300 mg/kg til mus og 40 400 og 2000 mg/kg til rotter. Hanmus ved en oral dosis på 300 mg/kg/dag (ca. 30 gange den maksimale anbefalede daglige orale dosis hos voksne og hos børn på mg/m² basis) viste en øget forekomst af hepatocellulære adenomer; Kvindelige mus i denne dosis viste en større forekomst af histocytiske sarkomer i hele kroppen. Mandlige og kvindelige rotter ved en oral dosis på 2000 mg/kg/dag (resulterede i cirka 160 gange eksponeringen for lægemiddel plus metabolitter fra den maksimale anbefalede daglige orale dosis hos voksne og hos børn, der var baseret på en sammenligning af plasmaområdet-underkurven [AUC] -værdier) af zafirlukast, viste en øget forekomst af urinær blærenovergang. Zafirlukast was not tumorigenic at oral doses up to 100 mg/kg (approximately 10 times the maximum recommended daily oral dose in adults and in children on a mg/m² basis) in mice and at oral doses up to 400 mg/kg (resulting in approximately 140 times the exposure to drug plus metabolites from the maximum recommended daily oral dose in adults and in children based on a comparison of the Plasma AUC -værdier) hos rotter. Den kliniske betydning af disse fund for langvarig anvendelse af Accolat er ukendt.

Zafirlukast viste intet bevis for mutagene potentiale i det omvendte mikrobielle assay i 2 fremadrettet punktmutation (CHO-HGPRT og muselymfom) assays eller i to assays til kromosomale afvigende knoglemarvemarrowus-lymfocyt-clastogen-analyse og invivo-rotte-mikron-mikronucleusassaus).

sjove steder at besøge i os

Der blev ikke set tegn på forringelse af fertilitet og reproduktion hos mandlige og kvindelige rotter behandlet med Zafirlukast ved orale doser op til 2000 mg/kg (ca. 410 tider den maksimale anbefalede daglige orale dosis hos voksne på mg/m² basis)

Graviditetskategori b

Ingen teratogenicitet blev observeret ved orale doser op til 1600 mg/kg/dag hos mus (ca. 160 gange den maksimale anbefalede daglige orale dosis hos voksne på en mg/m² basis) op til 2000 mg/kg/dag i rotter (ca. 410 gange den maksimale anbefalede daglige oral dosis i voksne på en mg/m² basis) og op til 2000 mg/kg/kg/dag den maksimale indsatte oral dosis i voksne på en mg/m² basis) og op til 2000 mg/kg/kg Aber (hvilket resulterede i cirka 20 gange eksponeringen for lægemiddel plus metabolitter sammenlignet med den fra den maksimale anbefalede daglige orale dosis hos voksne baseret på sammenligning af AUC -værdierne). Ved en oral dosis på 2000 mg/kg/dag i rotter blev mødrekrofitet og dødsfald set med øget forekomst af tidlig føtal resorption. Spontane aborter forekom i Cynomolgus -aber ved den moderlige toksiske orale dosis på 2000 mg/kg/dag. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede forsøg hos gravide kvinder. Fordi dyreforældningsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal akkolat bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske mødre

Zafirlukast udskilles i modermælk. Efter gentagen 40 mg dosering to gange om dagen i raske kvinder gennemsnitlige steady-state-koncentrationer af zafirlukast i modermælk var 50 ng/ml sammenlignet med 255 ng/ml i plasma. På grund af potentialet for tumorigenicitet, der er vist for Zafirlukast i mus- og rotteundersøgelser, og den forbedrede følsomhed af neonatal rotter og hunde over for de bivirkninger af Zafirlukast-accolat bør ikke administreres til mødre, der ammer.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden af ​​Accolate i doser på 10 mg to gange dagligt er blevet påvist hos 205 pædiatriske patienter 5 til 11 års alder i placebo-kontrollerede forsøg, der varer op til seks uger og med 179 patienter i dette aldersinterval, der deltager i 52 ugers behandling i en open-label-udvidelse.

Effektiviteten af ​​Accolate til profylakse og kronisk behandling af astma hos pædiatriske patienter 5 til 11 år er baseret på en ekstrapolering af den demonstrerede effektivitet af Accolate hos voksne med astma og sandsynligheden for, at sygdomsforløbet og patofysiologien og lægemidlets virkning er væsentligt ens mellem de to befolkninger. Den anbefalede dosis til patienterne 5 til 11 år er baseret på en tværundersøgelse af farmakokinetikken hos Zafirlukast hos voksne og pædiatriske personer og på sikkerhedsprofilen for Zafirlukast hos både voksne og pædiatriske patienter i doser, der er lig med eller højere end den anbefalede dosis.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Zafirlukast for pædiatriske patienter mindre end 5 år er ikke blevet fastlagt. Effekten af ​​Accolate på vækst hos børn er ikke bestemt.

Geriatrisk brug

Baseret på sammenligning på tværs af studiet reduceres Zafirlukasts clearance hos patienter 65 år og ældre, så Cmax og AUC er ca. 2- til 3-foldgreater end for yngre patienter (se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ).

I alt 8094 patienter blev udsat for Zafirlukast i nordamerikanske og europæiske kortvarige placebokontrollerede kliniske forsøg. Af disse 243 patienter var ældre (65 år og ældre). Der blev ikke set nogen samlet forskel i bivirkninger hos ældre patienter undtagen en stigning i hyppigheden af ​​infektioner blandt Zafirlukast-behandlede ældre patienter sammenlignet med placebo-behandlede ældre patienter (NULL,0% mod 2,9%). Infektionerne var ikke alvorlige forekom hovedsageligt i den lavere respiratoriske kanal og krævede ikke tilbagetrækning af terapi.

Et åbent ukontrolleret 4-ugers forsøg med 3759 astmapatienter sammenlignede sikkerheden og effektiviteten af ​​Accolate 20 mg givet to gange dagligt i tre patientaldergrupperoliercenter (12-17 år) voksne (18-65 år) og ældre (større end 65 år). En højere procentdel af ældre patienter (n = 384) rapporterede bivirkninger, når de blev kompetent til voksne og unge. Disse ældre patienter viste mindre forbedring i effektivitetsforanstaltninger. Hos ældre patienter inkluderede bivirkninger, der forekom i større end 1%af befolkningen, hovedpine (NULL,7%) diarré og kvalme (NULL,8%) og faryngitis (NULL,3%). De ældre rapporterede den laveste procentdel af infektioner i alle tre aldersgrupper i denne undersøgelse.

Oplysninger om overdosering til Accolate

Ingen dødsfald forekom ved orale zafirlukast -doser på 2000 mg/kg hos mus (ca. 210 gange den maksimale anbefalede daglige orale dosis hos voksne og børn på mg/m² basis) 2000 mg/kg hos rotter (ca. 420 gange den maksimale anbefalede daglige orale dosis hos voksne og børn på mg/m² basis) og 500 mg/kg i hunden (ca. Anbefalet daglig oral dosis hos voksne og børn på mg/m² basis).

Overdosering med Accolate er rapporteret hos fire patienter, der overlevede, rapporterede doser så høje som 200 mg. De dominerende symptomer, der blev rapporteret efter akolat overdosis, var udslæt og forstyrret maven. Der var ingen akutte toksiske virkninger hos mennesker, der konsekvent kunne tilskrives administrationen af ​​Accolate. Det er rimeligt at anvende de sædvanlige støttende foranstaltninger i tilfælde af en overdosis; F.eks. Fjern uabsorberet materiale fra mave -tarmkanalen anvender klinisk overvågning og instituttet understøttende terapi om nødvendigt.

Kontraindikationer for Accolate

Accolate is contraindicated in patients who are hypersensitive to Zafirlukast or any of its inactive ingredients.

Accolate is contraindicated in patients with hepatic impairment including hepatic cirrhosis.

Klinisk farmakologi for Accolate

Handlingsmekanisme

Zafirlukast er en selektiv og konkurrencedygtig receptorantagonist af leukotrien D 4and E 4 (LTD 4 og LTE4) komponenter til langsomt reagerende substans af anafylaksi (SRSA). Cysteinyl leukotrienproduktion og receptoroptagelse er blevet korreleret med patofysiologien af ​​astma, herunder luftvejsødem glat muskelbegrænsning og ændret cellulær aktivitet forbundet med den inflammatoriske proces, der bidrager til tegn og symptomer på astma. Patienter med astma blev fundet i en undersøgelse for at være 25-100 gange mere følsomme over for bronchokonstriceringsaktiviteten af ​​inhaleret Ltd 4than ingen astmatiske individer.

In vitro -undersøgelser demonstrerede, at Zafirlukast antagoniserede den kontraktile aktivitet af tre leukotriener (LTC4 Ltd 4and LTE4) til at udføre glat muskel i luftvej fra laboratoriedyr og mennesker. Zafirlukast forhindrede intradermal LTD4-induceret stigning i coetan vaskulær permeabilitet og hæmmede inhaleret LTD4-induceret influx af eosinophils i dyre lunger. Inhalationsudfordringsundersøgelser i sensibiliserede får viste, at Zafirlukast undertrykte luftvejsresponserne på antigen; Dette omfattede både den tidlige og sene fase-respons og den ikke-specifikke hyperresponsivitet.

Hos mennesker inhiberede Zafirlukast bronchokonstriktion forårsaget af flere slags inhalationsudfordringer. Forbehandling med enkelt orale doser af Zafirlukast inhiberede bronchokonstriktionen forårsaget af svovldioxid og kold luft hos patienter med astma. Forbehandling med enkeltdoser af Zafirlukast dæmpede de tidlige og sene fasereaktioner forårsaget af inhalation af forskellige antigener, såsom græskatdanker ragweed og blandede antigener hos patienter med astma. Zafirlukast dæmpede også stigningen i bronchial hyperresponsivitet over for inhaleret histamin, der fulgte efter inhaleret allergenudfordring.

Klinisk farmakokinetik og biotilgængelighed

Absorption

Zafirlukast absorberes hurtigt efter oral administration. Peak plasmakoncentrationer opnås generelt 3 timer efter oral administration. Den absolutte biotilgængelighed af Zafirlukast er ukendt. I to separate undersøgelser ved anvendelse af et højt fedtindhold og den anden en højt proteinmeladministration af Zafirlukast med mad reducerede den gennemsnitlige biotilgængelighed med ca. 40%.

Fordeling

Zafirlukast er mere end 99% bundet til plasmaproteiner overvejende albumin. Graden af ​​binding var uafhængig af koncentration i det klinisk relevante interval. Det tilsyneladende steady-state-volumen af ​​distribution (VSS/F) er ca. 70 L antyder moderat fordeling i væv. Undersøgelser med rotter ved anvendelse af radiomærket Zafirlukast indikerer minimal fordeling over blod-hjerne-barrieren.

Metabolisme

Zafirlukast metaboliseres i vid udstrækning. De mest almindelige metaboliske produkter er hydroxylerede metabolitter, der udskilles i fæces. Metabolitterne af Zafirlukast, der er identificeret i plasma, er mindst 90 gange mindre potent som Ltd 4receptorantagonister end Zafirlukast i en standard in vitro -test af aktivitet. In vitro -undersøgelser ved anvendelse af humane levermikrosomer viste, at de hydroxylerede metabolitter af Zafirlukast, der udskilles i fæces, dannes gennem cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) -vejen. Yderligere in vitro -undersøgelser ved anvendelse af humane levermikrosomer viser, at Zafirlukast hæmmer cytochrome P450 CYP3A4 og CYP2C9 isoenzymer i koncentrationer tæt på de klinisk opnåede totale plasmakoncentrationer (se Lægemiddelinteraktioner ).

Udskillelse

Den tilsyneladende orale clearance (CL/F) af Zafirlukast er ca. 20 l/h. Undersøgelser i rotten og hunden antyder, at galdeudskillelse er den primære udskillelsesrute. Efter oral administration af radiomærket Zafirlukast til frivillige urinudskillelse tegner sig for ca. 10% af dosis, og resten udskilles. Zafirlukast påvises ikke i urin.

I den pivotale bioækvivalensundersøgelse er den gennemsnitlige terminale halveringstid for Zafirlukast cirka 10 timer hos både normale voksne individer og patienter med astma. I andre undersøgelser varierede den gennemsnitlige plasmabelastning af Zafirlukast fra ca. 8 til 16 timer i både normale personer og patienter med astma. Farmakokinetikken af ​​Zafirlukast er tilnærmelsesvis lineær over området fra 5 mg til 80 mg. Stabil-state plasmakoncentrationer af Zafirlukast er proportionale med dosis og forudsigelige fra enkeltdosis farmakokinetiske data. Akkumulering af Zafirlukast i plasmaet efter dosering af to gange dagligt er ca. 45%.

De farmakokinetiske parametre for Zafirlukast 20 mg administreret som en enkelt dosis til 36 mandlige frivillige vises med nedenstående tabel.

Gennemsnit (% variationskoefficient) Farmakokinetiske parametre for Zafirlukast efter enkelt 20 mg oral dosisadministration til mandlige frivillige (n = 36)

Særlige befolkninger

Køn

Farmakokinetikken i Zafirlukast er ens hos mænd og kvinder. Vægtjusteret tilsyneladende oral clearance adskiller sig ikke på grund af køn.

Race

Der er ikke observeret nogen forskelle i farmakokinetikken i Zafirlukast på grund af race.

Ældre

Den tilsyneladende orale clearance af Zafirlukast falder med alderen. Hos patienter over 65 år er der en ca. 2-3 gange større Cmax og AUC sammenlignet med unge voksne patienter.

Børn

Efter administration af en enkelt 20 mg dosis Zafirlukast til 20 drenge og piger mellem 7 og 11 år og i en anden undersøgelse til 29 drenge og piger mellem 5 og 6 år blev der opnået følgende farmakokinetiske parametre:

Vægt Ujusteret tilsyneladende godkendelse var 11,4 L/H (42%) hos de 7-11 år gamle børn og 9,2 L/H (37%) hos de 5-6 år gamle børn, hvilket resulterede i større systemiske lægemiddeleksponeringer end det, der blev opnået hos voksne for en identisk dosis. For at opretholde lignende eksponeringsniveauer hos børn sammenlignet med voksne anbefales en dosis på 10 mg to gange dagligt hos børn 5-11 år (se Dosering og administration ).

Zafirlukast -disposition var uændret efter flere doseringer (20 mg to gange dagligt) hos børn, og graden af ​​akkumulering i plasma svarede til den, der blev observeret hos voksne.

Leverinsufficiens

I en undersøgelse af patienter med leverfunktion (biopsi-beviset cirrhose) var der en reduceret clearance af Zafirlukast, hvilket resulterede i en 50-60%større Cmax og AUC sammenlignet med normale forsøgspersoner.

Nyreinsufficiens

Baseret på en sammenligning på tværs af studiet er der ingen tilsyneladende forskelle i farmakokinetikken i Zafirlukast mellem renal-nedhulede patienter og normale forsøgspersoner.

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Følgende undersøgelser af lægemiddelinteraktion er blevet udført med Zafirlukast (se FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ).

• CO-administration af flere doser af zafirlukast (160 mg/dag) til stabil tilstand med en enkelt 25 mg dosis af warfarin (et substrat af CYP2C9) resulterede i en signifikant stigning i den gennemsnitlige AUC (63%) og halveringstid (36%) af S-warfarin. Den gennemsnitlige protrombin -tid steg med ca. 35%. Farmakokinetikken af ​​Zafirlukast blev ikke påvirket af CO -administration med warfarin.
• CO-administration af Zafirlukast (80 mg/dag) ved stabil tilstand med en enkelt dosis af en flydende teofyllinpræparat (6 mg/kg) hos 13 astmatiske patienter 18 til 44 år resulterede i nedsatte gennemsnitlige plasmakoncentrationer af Zafirlukast med ca. 30%, men ingen virkning på plasma-phopeline-koncentrationerne blev observeret.
• CO-administration af Zafirlukast (20 mg/dag) eller placebo i stabil tilstand med en enkelt dosis af vedvarende frigørelse af teofyllinforberedelsen (16 mg/kg) hos 16 sunde drenge og piger (6 til 11 år) resulterede ikke i signifikante forskelle i de farmakokinetiske parametre for Ophylline.
• CO-administration af Zafirlukast doseret ved 40 mg to gange dagligt i en enkeltblind parallel-gruppe 3-ugers undersøgelse i 39 raske kvindelige forsøgspersoner, der tog orale prævention, resulterede ikke i nogen signifikant effekt på ethinyløstradiolplasmakoncentrationer eller præventionseffektivitet.
• CO -administration af zafirlukast (40 mg/dag) med aspirin (650 mg fire gange dagligt) resulterede i gennemsnitlige forøgede plasmakoncentrationer af Zafirlukast med ca. 45%.
• CO-administration af en enkelt dosis af zafirlukast (40 mg) med erythromycin (500 mg tre gange dagligt i 5 dage) til stabil tilstand hos 11 astmatiske patienter resulterede i nedsat gennemsnit af plasmakoncentrationer af Zafirlukast med ca. 40% på grund af et fald i zafirlukast-bioavail.
• CO -administration af Zafirlukast med fluconazol En moderat CYP2C9 -hæmmer resulterede i øgede plasmaniveauer af Zafirlukast med ca. 58% (90% CI: 28 95). Den kliniske betydning af denne interaktion er ukendt. Zafirlukast -eksponering øges sandsynligvis med andre moderate og stærke CYP2C9 -hæmmere. CO -administration af Zafirlukast med itraconazol En stærk CYP3A4 -hæmmer forårsagede ingen ændring i plasmaniveauer af Zafirlukast.

Kliniske studier

Tre amerikanske dobbeltblinde randomiserede placebokontrollerede 13-ugers kliniske forsøg hos 1380 voksne og børn 12 år og ældre med mild til moderat astma demonstrerede, at Accolate forbedrede dagtimerne astmasymptomer om natten vågner morgener med astmasymptomer Redning Beta2-Avonist Brug FEV ₁ og morning peak expiratory flow rate. In these studies the patients had a mean baseline Fev ₁ på cirka 75% af forudsagte normale og en gennemsnitlig baseline beta2-agonist krav på cirka 4-5 puffer albuterol pr. Dag. Resultaterne af de største af forsøgene er vist i nedenstående tabel.

Gennemsnitlig ændring fra baseline ved studieafslutningspunktet

I en anden og mindre undersøgelse var virkningen af ​​Accolate på de fleste effektivitetsparametre sammenlignelig med den aktive kontrol (inhaleret cromolyn-natrium 1600 mcg fire gange om dagen) og overlegen end placebo ved slutpunktet for faldende reda-agonist-brug (figur nedenfor).

I disse forsøg forekom forbedring af astmasymptomer inden for en uge efter påbegyndelse af behandling med Accolate. ACCOLATEs rolle i håndtering af patienter med mere alvorlige astmapatienter, der modtog andet antiasthma-terapi, bortset fra efterfølgende inhalerede beta2-agonister eller som et oralt eller inhaleret kortikosteroidbesparende middel, er stadig at være fuldt karakteriseret.

Patientinformation til Accolate

Accolate®
(med-o-sent)
(Zafirlukast) tabletter

Læs Patientinformationsbrættet, før du begynder at tage Accolate, og hver gang får du en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er Accolate?

Accolate is a prescription medicine used to help prevent asthma attacks og for the long-term treatment of asthma symptoms in adults og children 5 years og older.

Det vides ikke, om Accolate er sikkert og effektivt, når det bruges hos børn under 5 år. Effekten af ​​Accolate på vækst hos børn er ikke bestemt.

Tag ikke Accolate, hvis du har brug for lettelse med det samme for et pludselig astmaangreb. Hvis du får et astmaanfald, skal du følge de instruktioner, din sundhedsudbyder gav dig til behandling af astmaanfald.

Hvem skal ikke tage Accolate?

kønsherpes over modbehandlingen

Tag ikke Accolate, hvis du;

• er allergiske over for Zafirlukast eller nogen af ​​ingredienserne i Accolate. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Accolate.
• har problemer med din lever.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Accolate?

Før du tager Accolate, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du:

• har leverproblemer
• har andre medicinske tilstande
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Accolate vil skade din ufødte baby. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid.
• er amning eller planlægger at amme. Accolate kan passere ind i din mælk; Det vides ikke, om Accolate kan skade din baby. Kvinder, der ammer, bør ikke tage Accolate.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtig medicin og receptpligtig medicin vitaminer og urtetilskud.

Accolate may affect the way other medicines work og other medicines may affect how Accolate works.

Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• Warfarin natrium (Coumadin Jantoven)
• erythromycin (eryc ery-tab pce)
• Theophylline (Elixophyllin Theo-24 Theochron Theolair Uniphyl)
• Fluconazol (diflucan)

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Accolate?

• Tag Accolate nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage det.
• Tag Accolate regelmæssigt, selvom du ikke har astmasymptomer. Skift ikke din dosis eller stop med at tage Accolate uden at tale med din sundhedsudbyder.
• Stop ikke med at tage eller ændre dosis af dine andre astmamediciner, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig det.
• Tag din foreskrevne dosis af Accolate via munden mindst 1 time før eller 2 timer efter måltider.
• Accolate does not treat the symptoms of a sudden asthma attack. Always have a short-acting beta-agonist medicine (rescue inhaler) with you to treat sudden symptoms. If you do not have a rescue inhaler medicine talk to your healthcare provider to have one prescribed for you.
• Hvis du tager for meget Accolate, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Accolate?

Accolate may cause serious side effects including:

• Alvorlige leverproblemer. I nogle tilfælde kan disse leverproblemer føre til leversvigt behovet for en levertransplantation eller død. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har det:
• smerte or tenderness in the right upper side of your stomach area (abdomen)
• kvalme
• træthed
• kløe
• gulning af din hud eller de hvide i dine øjne
• influenza-lignende symptomer
• Tab af appetit
• Mørk (te farvet) urin
• Betændelse i dine blodkar. Sjældent kan dette ske hos mennesker med astma, der tager Accolate. Dette sker normalt ikke altid hos mennesker, der også tager en steroidmedicin gennem munden, der stoppes, eller dosis sænkes. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har det:
• En følelse af stifter og nåle eller følelsesløshed i dine arme eller ben
  • influenza som symptomer
  • udslæt
  • smerte og swelling of your sinuses
• Ændringer i adfærd eller humør. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har ændringer i dine adfærdsproblemer med at sove eller føle dig meget trist.
• Overfølsomhedsreaktioner. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har alvorlige kløe vejrtrækningsproblemer hududslæt hudblister eller hud rødme eller hævelse.

De mest almindelige bivirkninger af Accolate i mennesker 12 år og ældre inkluderer:

• hovedpine
• infektion
• kvalme
• diarre
• smerte (generalized)

De mest almindelige bivirkninger af Accolate hos børn 5 til 11 år inkluderer:

• hovedpine
• mavesmerter

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Accolate. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din sundhedsudbyder for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Du kan også rapportere bivirkninger til Par Pharmaceutical Inc. på 1-800-828-9393.

Hvordan skal jeg gemme Accolate?

• Opbevares på 68 ° F til 77 ° F (20 ° C -25 ° C).
• Hold accolat tabletter tørre.
• Hold mig på en stram lukket beholder og hold mig ude af lyset.
• Opbevares og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Accolate.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Accolate til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Accolate til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Denne patientinformationsbrættet opsummerer den vigtigste information om Accolate. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Accolate, der er skrevet til sundhedspersonale.

For mere information, gå til www.parpharm.com eller ring 1-800-828-9393.

Hvad er ingredienserne i Accolate?

Aktiv ingrediens: Zafirlukast

Inaktive ingredienser: Croscarmellose -natriumlactose -magnesiumstearat -mikrokrystallinsk cellulosepovidon hypromellose og titandioxid.

Hvordan ser akolat tabletter ud?

• Tabletten på 10 mg er hvid og rund med P markeret på den ene side og 10 på den anden.
• Tablet på 20 mg er hvid og rund med P markeret på den ene side og 20 på den anden.