Acthrel

Diagnostisk brug

Beskrivelse for acthrel

Acththt® (corticorelin -ovine -triflutat til injektion) er en steril ikke -pyrogen lyofiliseret hvidt kagepulver indeholdende cortikorelin -ovin triflutat en trifluoroacetatsalt af et syntetisk peptid, der bruges til bestemmelse af tålmodighedskortikotrof responsivitet. Corticorelin OVINE har en aminosyresekvens, der er identisk med ovine corticotropin-frigivende hormon (OCRH). Corticorelin OVINE er en analog af det naturligt forekommende humane CRH (HCRH) peptid. Begge peptider er potente stimulatorer af adrenocorticotropic hormon (ACTH) frigivelse fra den forreste hypofyse. ACTH stimulerer cortisolproduktion fra binyrebarken. Den strukturelle formel for corticorelin -ovine -triflutat er beskrevet nedenfor:

Ser-gun-glu-pro-pro-de-leu-asp-leu-thr-phe-his-leu-iarg-glu-sal-lu-glu-met-thr-lys-asp-fin-la-la-gln-gln-gln-his-asn-arg-lys-lyu-lyu-aspile ₂ • XCF ₂ COOH

hvorimod x = 4 -8.

Den empiriske formel af corticorelin -ovine er C ₂₀₅ H ₃₃₉ N ₅₉ O ₆₃ S med en molekylvægt på 4670,35 daltoner.

Bruger til acthrel

Acthrel ^® er indikeret til anvendelse i differentierende hypofyse og ektopisk produktion af ACTH hos patienter med ACTH-afhængig Cushings syndrom.

Differentialdiagnose

Der er to former for Cushings syndrom:

1. ACTH-afhængig (83%), hvor hypercortisolisme skyldes enten hypofysehypersekretion af ACTH (Cushings sygdom), der er resultatet af et adenom (40%normalt mikroenomer) eller ikke-adenomatøs hyperplasi muligvis af hypothalamisk oprindelse (28%) eller til hypercortisolism, der er sekundær til enctopic sekretion af acth (15%) og og 15%) og 15%) og 15%) og 28%)
2. ACTH-Independent (17%), hvor hypercortisolisme skyldes autonom cortisol-sekretion af en binyretumor (9% adenomer 8% carcinomer).

Efter etablering af hypercortisolisme, der var i overensstemmelse med tilstedeværelsen af ​​Cushings syndrom og efter eliminering af autonom binyrehyperfunktion, som dens årsag, bruges cortikorelin -testen til at hjælpe med at etablere kilden til overdreven ACTH -sekretion.

Isosulfan Blue

Corticorelin-stimuleringstesten hjælper med at skelne mellem etiologierne af ACTH-afhængig hypercortisolisme som følger:

• Høj basal plasma ACTH plus høj basal plasma cortisol (20 - 40 mcg/dl). Acthrel ^® Injektion (1 mcg/kg) resulterer i:
  1. Forøgede plasma -ACTH -niveauer
  2. Øget plasma -cortisolniveauer
     Diagnose: Cushings sygdom (Acth of hypofyse oprindelse)
• Høj basal plasma ACTH (kan være meget høj) plus høj basal plasma cortisol (20 - 40 mcg/dl). Acthrel ^® Injektion (1 mcg/kg) resulterer i:
  1. Lille eller intet svar på plasma ACTH -niveauer
  2. Lille eller intet svar på plasma -cortisolniveauer
     Diagnose: ektopisk ACTH -syndrom

Testmetodologi

For at evaluere status for hypofysen-binyre-aksen i differentieringen af ​​en hypofysekilde fra en ektopisk kilde til overdreven ACTH-sekretion En cortikorelin-testprocedure kræver mindst fem blodprøver.

Procedure

1. Venøse blodprøver skal trækkes 15 minutter før og umiddelbart før acthrel ^® administration. Den ACTH -baseline opnås ved gennemsnit af værdierne for de to prøver.
2. Administrer acthrel ^® som en intravenøs infusion over et 30 til 60-andet interval i en dosis på 1 mcg/kg kropsvægt. Højere doser anbefales ikke (se FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ).
3. Tegn venøse blodprøver på 15 30 og 60 minutter efter administration.
4. Blodprøver skal håndteres som anbefalet af laboratoriet, der bestemmer deres ACTH -indhold. Det er ekstremt vigtigt at erkende, at pålideligheden af ​​acthrel ^® Test er direkte relateret til laboratoriets inter-assay og intra-assay af laboratoriet, der udfører assayet.

Cortisolbestemmelser kan udføres på de samme blodprøver for de samme tidspunkter som beskrevet ovenfor. Forholdsregler for blodprøvehåndtering, der er bemærket for ACTH, skal følges for cortisol.

Fortolkning af testresultater

Fortolkningen af ​​ACTH- og cortisolresponserne efter ACThrel ^® Administration kræver en viden om den kliniske status for den individuelle patientforståelse af hypothalamisk-hypofyse-binenal fysiologi og fortrolighed med de normale hormonelle områder og de standarder, der bruges af laboratoriet, der udfører ACTH- og cortisol-assays.

Cushings sygdom

Resultaterne af udfordring med corticorelin -injektion er rapporteret hos ca. 300 patienter med Cushings sygdom. Selvom ACTH- og cortisolresponserne var varierende, blev en hyperrespons til cortikorelin set hos et flertal af patienterne på trods af høje basale cortisolniveauer. Dette responsmønster indikerer en forringelse af den negative feedback af cortisol på hypofysen. Patienter med hypofyseafhængig Cushings sygdom testet med cortikorelin viser ikke den negative sammenhæng mellem basale og stimulerede niveauer af ACTH og cortisol, der findes i normale forsøgspersoner. En positiv sammenhæng mellem basale ACTH -niveauer og maksimale ACTH -trin efter cortikorelinadministration er fundet hos Cushings sygdomspatienter.

Ektopisk ACTH -sekretion

Patienter med Cushings syndrom på grund af ektopisk ACTH -sekretion (n = 32) viste sig at have meget høje basale niveauer af ACTH og cortisol, som ikke blev yderligere stimuleret af cortikorelin. Der har imidlertid været sjældne tilfælde af patienter med ektopiske kilder til ACTH, der har reageret på corticorelin -testen.

Resumé af ACTH -svar hos patienter med høj basal cortisol

Cushings sygdom ACTH Responses

(gennemsnit af 181 patienter)
Basal ACTH 63 ± 72 pg/ml (gennemsnit ± SD)
Peak ACTH 189 ± 262 pg/ml (gennemsnit ± SD)
Gennemsnit af individuel ændring fra baseline 227%

Ektopisk ACTH -sekretion Responses

(gennemsnit for 31 patienter)
Basal ACTH 266 ± 464 pg/ml (gennemsnit ± SD)
Peak ACTH 276 ± 466 pg/ml (gennemsnit ± SD)
Gennemsnit af individuel ændring fra baseline 15%

Falske negative svar på corticorelin -testen hos Cushings sygdomspatienter forekommer ca. 5 til 10% af tiden, hvilket kan føre klinikeren til en forkert diagnose af ektopisk produktion af ACTH ved den frekvens (se Indikationer Differentialdiagnose ).

Dosering til acthrel

Dosering

En enkelt intravenøs dosis af acthrel ^® Ved 1 mcg/kg anbefales til test af hypofyse corticotrophin -funktion. En dosis på 1 mcg/kg er den laveste dosis, der producerer maksimale cortisolresponser og signifikante (skønt tilsyneladende sub-maksimale) ACTH-responser. Doser over 1 mcg/kg anbefales ikke (se FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ).

Ved en dosis på 1 mcg/kg svar ^® er forlænget og forbliver forhøjede i op til 2 timer. Det maksimale forøgelse i plasma Acth forekommer mellem 15 og 60 minutter efter acthrel ^® Administration, hvorimod det maksimale forøgelse i plasmakortisol forekommer mellem 30 og 120 minutter. I en klinisk undersøgelse af 30 normale raske mænd svar ^® Administration i den tidlige eftermiddag forekom henholdsvis 42 ± 29 minutter og 65 ± 26 minutter (gennemsnit ± SD). Hvis en gentagen evaluering ved hjælp af Corticorelin -stimuleringstesten med Acthrel ^® er nødvendigt Det anbefales, at gentagelsestesten udføres på det samme tidspunkt af dagen som den originale test, fordi der er forskelle i basalniveauer og spids responsniveauer efter kl. eller P.M. administration til normale mennesker.

Administration

Acthrel ^® skal rekonstitueres aseptisk med 2 ml natriumchloridinjektion USP (NULL,9% natriumchlorid) på brugstidspunktet ved at injicere 2 ml saltvands fortyndingsmiddel i det lyofiliserede lægemiddelproduktkage. For at undgå dannelse af boble skal du ikke ryste hætteglasset; Rul i stedet hætteglasset for at opløse produktet. Den sterile opløsning, der indeholder 50 mcg cortikorelin/ml, er derefter klar til injektion ved den intravenøse rute. Den dosering, der skal administreres, bestemmes af patientens vægt (1 MCG corticorelin/kg). Nogle af de bivirkninger kan reduceres ved at administrere lægemidlet som en infusion over 30 sekunder i stedet for som en bolusinjektion .

fluticasonpropionat 44 mcg inhalation aerosol

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.

Hvor leveret

Acthrel ^® leveres som en steril ikke -pyrogen lyofiliseret hvid kage indeholdende 100 mcg corticorelin -ovine (som trifluoracetatet) 0,88 mg ascorbinsyre 10 mg lactose og 26 mg cysteinhydrochlorid monohydrat. Sporemængder af chloridion kan være til stede fra fremstillingsprocessen. Pakken giver en enkeltdosis gummikappet 5 ml brun-glas hætteglas ( NDC 55566-0302-1) indeholdende 100 mcg cortikorelin ivine (som trifluoracetatet). Acthrel ^® er stabil i den lyofiliserede form, når den opbevares kølet ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) og beskyttet mod lys. Den rekonstituerede opløsning er stabil op til 8 timer under køleforhold. Kasser ubrugt rekonstitueret løsning.

Fremstillet til: Ferring Pharmaceuticals Inc. Parsippany NJ 07054. Revideret: SEP 2018

Bivirkninger til acthrel

Overfølsomhedsreaktioner er rapporteret med 1 mcg/kg eller 100 mcg/patient og inkluderer skylning af ansigtshalsen og øvre bryst; Dyspnø vejrtrækning urticaria og angioødem (involverer tunge læbe og hævelse i ansigtet). Personer har også rapporteret en trang til at tage en dyb indånding, der opstår med en timing, der ligner men sjældnere end skylning. Højere doser (> 3 mcg/kg) er forbundet med mere langvarig skylning af takykardi -hypotension dyspnø og 'brystkomprimering' eller tæthed. Derudover blev der observeret doser på> 5 mcg/kg signifikante stigninger i hjerterytmen og fald i blodtrykket. De kardiovaskulære effekter forekom 2-3 minutter efter injektion og varede i 30-60 minutter. Ansigtsskyllingen var mere langvarig, der varede op til 4 timer i nogle emner. Alle tegn og symptomer kunne reduceres ved at administrere lægemidlet som en 30-sekunders infusion i stedet for ved bolusinjektion.

De samlede doser på op til 200 mcg cortikorelin blev administreret som en bolusinjektion til 60 mænd og kvinder, herunder både sunde normale forsøgspersoner og patienter med endokrine lidelser. I de fleste tilfælde blev der kun bemærket mindre bivirkninger, såsom kortvarig skylning og følelser af dyspnø. Imidlertid havde nogle få patienter med lidelser i hypofysen-binyreaksen store symptomer. En patient havde et bundfald i blodtryk og pulsfrekvens og udviklede asystol, hvilket krævede genoplivning. Hos to patienter med Cushings sygdom og i en med sekundær binyreinsufficiens forekom der et 'fraværslignende' tab af bevidsthed, der startede inden for få sekunder efter injektion af cortikorelin og varede fra 10 sekunder til 5 minutter. Dette blev ledsaget af et let fald i blodtrykket. En patient med en veldokumenteret anfaldsdiatese oplevede en Grand Mal Epileptisk anfald efter acthrel ^® administration. Patienten havde afbrudt antikonvulsant terapi dagen for proceduren (se Lægemiddelinteraktioner ).

forårsager prednison hurtig hjerterytme

Lægemiddelinteraktioner for acthrel

Plasma -ACTH -responsen på cortikorelininjektion hæmmes eller stumpes i normale forsøgspersoner, der er forbehandlet med dexamethason. Brugen af ​​en heparinopløsning til at opretholde i.v. Kanylepatency under corticorelin -testen anbefales ikke. En mulig interaktion mellem cortikorelin og heparin kan have været ansvarlig for en større hypotensiv reaktion, der opstod efter cortikorelinadministration (se Bivirkninger ).

Advarsler om acthrel

Ingen oplysninger leveret

Forholdsregler for acthrel

Generel

Alvorligheden af ​​bivirkninger på en cortikorelininjektion ser ud til at være dosisafhængig. Doseringer over 1 mcg/kg anbefales ikke. Mens der er observeret få bivirkninger, der er blevet observeret ved 1 mcg/kg eller 100 mcg -dosis højere doser, er blevet forbundet med kortvarig takykardi nedsat blodtrykstab af bevidsthed og asystol (se Bivirkninger ). These symptoms can be substantially reduced by administering the drug as a 30-second intravenous infusion instead of a bolus injection. At a dose of 200 mcg corticorelin 4 of 60 volunteers og patients with disturbances of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis were reported to have had decreased blood pressures. One patient had a severe hypotensive reaction with asystole. Three other patients had an 'absence-like' loss of consciousness lasting approximately 5 minutes. In subsequent investigations by the same researchers over a 3-year period using 100 mcg of corticorelin one patient in approximately 150 to 200 experienced a severe drop in blood pressure og loss of sinus rhythm after receiving 55 mcg of corticorelin which may have been due to interaction with heparin (see Lægemiddelinteraktioner ).

Overfølsomhed

Overfølsomhed reactions have been reported in patients receiving Acthrel ^® . Reaktioner inkluderede urticaria skylning af ansigtshalsen og øvre bryst; Dyspnø vejrtrækning af urticaria og angioødem, der involverer tunge læbe og ansigtets hævelse (se Bivirkninger ). Should a hypersensitivity reaction occur discontinue Acthrel ^® Monitor and Treat If angivet.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Dyreforsøg er ikke blevet udført med cortikorelin for at evaluere kræftfremkaldende potentiale mutagenicitet eller virkning på fertilitet.

Graviditet

Dyreproduktionsundersøgelser er ikke blevet udført med cortikorelin. Det vides heller ikke, om corticorelin kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde eller kan påvirke reproduktionskapaciteten. Acthrel ^® bør kun gives til en gravid kvinde, hvis det er klart nødvendigt.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om corticorelin udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i forsigtighed med human mælk skal udøves, når acthrel ^® administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Der er kun udført nogle få tests på børn. Doseringer var 1 mcg/kg kropsvægt. Patientundersøgelser har kun involveret børn med flere hypothalamiske og/eller hypofysehormonmangel eller tumorer. Kun to undersøgelser med normale pædiatriske individer er blevet udført. Der er ikke rapporteret nogen forskelle i respons på cortikalorelin -testen hos de undersøgte børn.

Oplysninger om overdosering til acthrel

Symptomer på overdosis inkluderer alvorlig ansigtsskylning af kardiovaskulære ændringer og dyspnø. I tilfælde af toksisk overdosis (se Bivirkninger ) Bivirkninger skal behandles symptomatisk.

Kontraindikationer for acthrel

Acthrel is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to ovine corticorelin or any of its excipients.

Klinisk farmakologi for Acthrel

Farmakodynamik

I normale forsøgspersoner resulterer intravenøs administration af cortikorelin i en hurtig og vedvarende stigning i plasma -ACTH -niveauer og en næsten parallel stigning i plasma -cortisol. Derudover forårsager intravenøs indgivelse af cortikorelin til normale forsøgspersoner en samtidig og langvarig frigivelse af den relaterede proopiomelanocortin-peptider ß- og y-lipotropiner (ß-og γ-LPH) og ß-endorphin (ß -end). Der er udført et antal dosis-responsundersøgelser på normale forsøgspersoner ved anvendelse af en række cortikorelindoser. I en undersøgelse blev doser af corticorelin, der spænder fra 0,001 til 30 mcg/kg kropsvægt, administreret til 29 raske frivillige. Blodprøver blev taget over en 2-timers periode til bestemmelse af plasma ACTH og cortisolkoncentrationer. Der var et direkte dosisafhængigt forhold, der var mere udtalt for ACTH end for cortisol. Tærskeldosis var 0,03 mcg/kg Den halvmaksimale dosis var 0,3-1,0 mcg/kg, og den maksimale effektive dosis var 3-10 mcg/kg.

Plasma-ACTH-niveauer hos normale forsøgspersoner steg 2 minutter efter injektion af cortikorelin-doser på ≥0,3 mcg/kg og nåede topniveauer efter 10-15 minutter. Plasmakortisolniveauer steg inden for 10 minutter og nåede spidsniveauer ved 30 til 60 minutter. Da dosis af cortikorelin blev forøget, var stigningerne i plasma ACTH og cortisol mere vedvarende, hvilket viser en bifasisk respons med en anden lavere top på 2-3 timer efter injektion. Lignende resultater blev fundet i en anden undersøgelse under anvendelse af 0,3 3,0 og 30 mcg/kg doser. Varigheden af ​​den gennemsnitlige plasma ACTH -stigning efter injektion af 0,3 3,0 og 30 mcg/kg var henholdsvis 4 7 og 8 timer. Virkningen på plasmakortisol var ens, men mere langvarig. Fordi der er forskelle i basalniveauer og spids responsniveauer efter kl. Eller p.m. Administration Det anbefales, at efterfølgende evalueringer hos den samme patient ved anvendelse af corticorelin -stimuleringstesten udføres på samme tid af dagen som den oprindelige evaluering.

Hvordan får baclofen dig til at føle

Baseline ACTH og cortisolniveauer er normalt højere om morgenen. Samlede ACTH -værdier fra normale uhindrede forsøgspersoner (n = 119) var 25 ± 7 pg/ml i A.M. og 10 ± 3 i P.M.; Lignende samlede cortisolværdier (n = 170) var 11 ± 3 mcg/dl i A.M. og 4 ± 2 mcg/dl i p.m. Den normale uhindrede person har omkring syv til ti sekretoriske episoder af ACTH hver dag. De fleste af dem forekommer i de tidlige morgentimer og er ansvarlige for morgenplasma -cortisol -bølgen. Følgende figur viser den daglige døgnrytme af ACTH- og cortisol -sekretioner hos en normal uhindret person. Insulinplasma reninaktivitetsprolactin og væksthormonfrigivelse påvirkes ikke af cortikorelinadministration hos mennesker.

Kontinuerlig 24-timers infusion af corticorelin (NULL,5 1,0 og 3,0 mcg/kg/t) øgede plasmakoncentrationer til et plateau på 15-20 pg/ml ved den tredje time og urinfri cortisol når 173 ± 43 mcg/dl med 24 timer sammenlignelige til de niveauer, der blev observeret hos patienter med større depression, men end mindre end niveauer, der er noteret i Cushing's sygdom. Kontinuerlig infusion afskaffede ikke den døgnrytme af plasma ACTH og cortisol, men så ud til at desensibilisere kortikotrofen. Intermitterende doser af corticorelin (25 mcg hver 4. time i 72 timer) fortsatte dog med at fremkalde de forventede ACTH- og cortisol -responser.

Intravenøs administration af 1 mcg/kg corticorelin i kombination med 10 pressorenheder intramuskulær vasopressin havde en synergistisk effekt på ACTH og en mindre markeret synergistisk effekt på cortisolsekretion.

De basale og spids responsniveauer af ACTH og cortisol til en 1 mcg/kg eller 100 mcg dosis corticorelin indgivet til normale frivillige om morgenen og aftenen er angivet nedenfor. Disse værdier blev opnået ved at kombinere resultaterne fra 9 kliniske forsøg udført i A.M. og 4 kliniske forsøg udført i P.M.

Følgende tabel skal kun bruges som en generel guide.

Basalkoncentrationer og spidsrespons fra ACTH og cortisol hos normale individer efter 1 mcg/kg eller 100 mcg acthrel ^®

Farmakokinetik

Efter en enkelt intravenøs injektion af 1 mcg/kg cortikorelin til normale mænd forsvinder forsvinden af ​​immunreaktiv cortikorelin (IR-cortikorelin) fra plasma en biexponentiel forfaldskurve. Plasma-halvlives for IR-Corticorelin er 11,6 ± 1,5 minutter (gennemsnit ± SE) for den hurtige komponent og 73 ± 8 minutter for den langsomme komponent. Det gennemsnitlige distributionsvolumen for IR-Corticorelin er 6,2 ± 0,5 l med en omtrentlig metabolisk afstand på 95 ± 11 l/m ² /dag. Gradede intravenøse doser af cortikorelin (NULL,01 0,03 0,1 0,3 1 3 10 30 mcg/kg) producerede en lineær stigning i plasma IR-cortikorelin. Corticorelin ser ikke ud til at være bundet specifikt af et cirkulerende plasmaprotein.

Patientinformation til acthrel

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER afsnit.