Addyi

ADVARSEL

Hypotension og synkope i visse indstillinger

Kontraindiceret med alkohol

Brugen af ​​addyi og alkohol øger risikoen for alvorlig hypotension og synkope [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Derfor er alkoholbrug kontraindiceret hos patienter, der tager addyi [se Kontraindikationer ]. Før man ordinerer Addyi, vurderer sandsynligheden for, at patienten undlader alkohol under hensyntagen til patientens nuværende og tidligere drikkeadfærd og anden relevant social og medicinsk historie. Rådgiverpatienter, der er ordineret Addyi om vigtigheden af ​​at undlade at stemme fra alkoholbrug. På grund af den øgede risiko for hypotension og synkope på grund af en interaktion med alkoholaddyi er kun tilgængelig gennem et begrænset program under en risikovurderings- og afbødningsstrategi (REMS) kaldet Addyi REMS -programmet [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kontraindiceret med stærke eller moderate CYP3A4 -hæmmere

Den samtidige anvendelse af addyi og moderat eller stærke CYP3A4 -hæmmere øger flibanserinkoncentrationer, der kan forårsage alvorlig hypotension og synkope [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Therefore the use of moderate or strong CYP3A4 inhibitors is contraindicated in patients taking Addyi [see Kontraindikationer ].

Kontraindiceret hos patienter med nedsat leverfunktion

Brugen af ​​addyi hos patienter med leverfunktion øger flibanserin -koncentrationer, der kan forårsage alvorlig hypotension og synkope [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Therefore Addyi is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Kontraindikationer ].

Beskrivelse til Addyi

Addyi (Flibanserin) er en tablet til oral administration. Det kemiske navn på flibanserin er 2hbenzimidazol-2-en 13-dihydro-1- [2- [4- [3- (trifluormethyl) phenyl] -1-piperazinyl] ethyl]. Dens empiriske formel er C ₂₀ H ₂₁ F ₃ N ₄ O og dens molekylvægt er 390,41.

Den strukturelle formel er:

Flibanserin er en hvid til off-white pulver, der er uopløselig i vand, der sparsomt opløseligt i methanolethanolacetonitril og toluenopløselig i acetone frit opløseligt i chloroform og meget opløselig i methylenchlorid.

Hver Addyi -tablet indeholder 100 mg flibanserin. Inaktive ingredienser består af lactose -monohydratmikrokrystallinsk cellulose hypromellose croscarmellose natriummagnesium stearat talk makrogol og farvelægningsmidler titandioxid og jernoxid.

Anvendelser til Addyi

Addyi er indikeret til behandling af premenopausale kvinder med erhvervet generaliseret hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse (HSDD) som kendetegnet ved lavt seksuelt lyst, der forårsager markant nød eller interpersonel vanskelighed og ikke skyldes:

• En sameksisterende medicinsk eller psykiatrisk tilstand
• Problemer inden for forholdet eller
• Virkningerne af et medicin eller andet lægemiddelstof.

Erhvervet HSDD henviser til HSDD, der udvikler sig hos en patient, der tidligere ikke havde problemer med seksuel lyst. Generaliseret HSDD henviser til HSDD, der forekommer uanset hvilken type stimuleringssituation eller partner.

Begrænsninger af brug

• Addyi er ikke indikeret til behandling af HSDD hos postmenopausale kvinder eller hos mænd.
• Addyi er ikke indikeret for at forbedre seksuel præstation.

Dosering til Addyi

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af addyi administreres 100 mg oralt en gang om dagen ved sengetid. Addyi er doseret ved sengetid, fordi administration i vågne timer øger risikoen for hypotension synkope utilsigtet skade og centralnervesystem (CNS) depression (såsom somnolens og sedation).

Savnet dosis

Hvis en dosis addyi går glip af ved sengetid, instruerer patienten om at tage den næste dosis ved sengetid den næste dag. Instruer patienten om ikke at fordoble den næste dosis.

Seponering af Addyi

Stop addyi efter 8 uger, hvis patienten ikke rapporterer en forbedring af hendes symptomer.

Initiering af addyi efter moderat eller stærk CYP3A4 -hæmmerbrug

Hvis der startes addyi efter moderat eller stærk CYP3A4 -inhibitorbrug Start Addyi 2 uger efter den sidste dosis af CYP3A4 -hæmmeren.

Hvis du starter en moderat eller stærk CYP3A4 -hæmmer efter addyi, skal du bruge den moderate eller stærke CYP3A4 -hæmmer 2 dage efter den sidste dosis af addyi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter : 100 mg oval lyserød afbosset på den ene side med F100 og tom på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Addyi fås som en 100 mg oval lyserød filmovertrukket tablet, der blev afbosset på den ene side med F100 og tom på den anden side. Fås i flasker med 30 tabletter. ( NDC 58604-214-30)

Opbevaring

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Distribueret af: Sprout Pharmaceuticals Inc. Raleigh NC 27609 USA. Revideret: SEP 2021

Bivirkninger for Addyi

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Hypotension og synkope [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• CNS -depression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, kan sammenlignes med satserne i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i praksis.

bedste kvarter at bo i medellin

Den godkendte 100 mg addyi -dosering ved sengetid blev administreret til 2997 premenopausale kvinder med erhvervet generaliseret HSDD i kliniske forsøg, som 1672 modtog behandling i mindst 6 måneder 850 modtog behandling i mindst 12 måneder og 88 modtog behandling i mindst 18 måneder [se Kliniske studier ].

Data fra fem 24-ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg hos premenopausale kvinder med HSDD

Dataene, der er præsenteret nedenfor, er afledt af fem 24-ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg hos premenopausale kvinder med erhvervet generaliseret HSDD. I disse fem forsøg blev hyppigheden og mængden af ​​alkoholbrug ikke registreret. Tre af disse forsøg (undersøgelser 1 til 3) leverede også effektivitetsdata [se Kliniske studier ]. One of these trials (Study 5) did not evaluate the 100 mg bedtime dose.

I fire forsøg blev 100 mg addyi ved sengetid administreret til 1543 premenopausale kvinder med HSDD, hvoraf 1060 afsluttede 24 ugers behandling. Den kliniske forsøgspopulation var generelt sund uden signifikante comorbide medicinske tilstande eller samtidige medicin. Aldersområdet var 18-56 år gammel med en gennemsnitlig alder på 36 år gammel og 88% var kaukasiske og 9% var sorte.

Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos henholdsvis 0,9% og 0,5% af henholdsvis ADDYI-behandlede patienter og placebo-behandlede patienter.

Bivirkninger, der fører til ophør

Afbrydelsesgraden på grund af bivirkninger var 13% blandt patienter behandlet med 100 mg addyi ved sengetid og 6% blandt patienter behandlet med placebo. Tabel 1 viser de mest almindelige bivirkninger, der fører til seponering i fire forsøg med premenopausale kvinder med HSDD.

Tabel 1: Bivirkninger*, der fører til seponering i randomiseret dobbeltblind placebokontrollerede forsøg hos premenopausale kvinder med HSDD

Mest almindelige bivirkninger

Tabel 2 opsummerer de mest almindelige bivirkninger rapporteret i fire forsøg med premenopausale kvinder med HSDD. Denne tabel viser bivirkninger rapporteret hos mindst 2% af patienterne behandlet med addyi og ved en højere forekomst end med placebo [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The majority of these adverse reactions began within the first 14 days of treatment.

Tabel 2: Almindelige bivirkninger* I randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg hos premenopausale kvinder med HSDD

Mindre almindelige bivirkninger

I fire forsøg i premenopausale kvinder med HSDD behandlet med 100 mg addyi ved sengetid mindre almindelige bivirkninger (rapporteret i ≥1% men <2% of Addyi-treated patients og at a higher incidence than with placebo) included:

• Angst (Addyi 1.8%; placebo 1,0%)
• Forstoppelse (Addyi 1,6%; placebo 0,4%)
• Mavesmerter (addyi 1,5%; placebo 0,9%)
• Metrorrhagia (Addyi 1,4%; placebo 1,4%)
• Udslæt (addyi 1,3%; placebo 0,8%)
• Sedation (addyi 1,3%; placebo 0,2%) og
• Vertigo (Addyi 1%; placebo 0,3%).

Appendicitis

I de fem forsøg med premenopausale kvinder med HSDD-blindtarmsbetændelse blev rapporteret i 6/3973 (NULL,2%) flibanserin-behandlede patienter, mens der ikke var nogen rapporter om blindtarmsbetændelse i de placebo-behandlede patienter i 1905.

Utilsigtet skade

I fem forsøg med premenopausale kvinder med HSDD blev der rapporteret om utilsigtet skade i 42/1543 (NULL,7%) addyi-behandlede patienter og 47/1905 (NULL,5%) placebo-behandlede patienter. Blandt disse 89 patienter, der oplevede skader 9/42 (21%) ADDYI-behandlede patienter og 3/47 (6%) placebo-behandlede patienter rapporterede bivirkninger, der var i overensstemmelse med CNS-depression (f.eks. Somnolens træthed eller sedation) inden for de foregående 24 timer.

Bivirkninger hos patienter, der rapporterede hormonel prævention

I fire forsøg med premenopausale kvinder med HSDD 1466 -patienter (43%) rapporterede samtidig brug af hormonelle prævention (HC) ved tilmelding af studier. Disse forsøg var ikke prospektivt designet til at vurdere en interaktion mellem Addyi og HC. Addyi-behandlede patienter, der rapporterede HC-anvendelse, havde en større forekomst af svimmelhed somnolens og træthed sammenlignet med addyi-behandlede patienter, der ikke rapporterede HC-brug (svimmelhed 9,9% i HC-ikke-brugere 13,4% i HC-brugere; somnolens 10,6% i HC ikke-brugere 12,3% i HC-brugere; Fatigue 7,5% i HC nonus HoS HARD HAR HUR HER i HC ikke i HC i HC i HC i HC i HC i 4.4% i i HC i 4.4. Brugere). Der var ingen meningsfulde forskelle i forekomsten af ​​disse bivirkninger hos placebo-behandlede patienter, der rapporterede eller ikke rapporterede HC-brug [se Lægemiddelinteraktioner ].

Data fra andre forsøg

En død fandt sted i en 54 år gammel postmenopausal kvinde behandlet med 100 mg addyi taget ved sengetid (Addyi er ikke godkendt til behandling af postmenopausale kvinder med HSDD) [se Indikationer og brug ]. This patient had a history of hypertension og hypercholesterolemia og baseline alcohol consumption of 1-3 drinks daily. She died of acute alcohol intoxication 14 days after starting Addyi. Blood alcohol concentration on autopsy was 0.289 g/dL. The autopsy report also noted coronary artery disease. A relationship between this patient's death og use of Addyi is unknown [see Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypotension synkope og CNS -depression i undersøgelser af raske forsøgspersoner

Hypotension synkope og CNS -depression med alkohol

Alkohol- og Addyi -administration på samme tid

Den første alkoholinteraktionsundersøgelse blev udført hos 25 raske forsøgspersoner (23 mænd og 2 premenopausale kvinder). Undersøgelsen udelukkede emner, der drak færre end fem alkoholiske drikke om ugen og dem med en historie med ortostatisk hypotension eller synkope. En enkelt dosis på 100 mg addyi blev administreret samtidig med 0,4 g/kg eller 0,8 g/kg alkohol om morgenen; Alkohol blev konsumeret over 10 minutter. Hypotension eller synkope, der kræver terapeutisk indgriben (ammoniakssalte og/eller placering i liggende eller trendelenberg-position) forekom i 4 (17%) af de 23 forsøgspersoner, der blev administreret 100 mg addyi og 0,4 g/kg alkohol (ækvivalent til to 12 ounce-dåser med øl indeholdende 5% alkoholindhold To 5 ounce glas af vin indeholdt 12% alkoholindhold eller to 1,5 Ounce-skydninger af ølet med 5% alkoholindhold To 5 ounce glas af vin indeholdt 12% alkoholindhold eller to 1,5 ° C. 80-bevis ånd i en 70 kg person). I disse fire forsøgspersoner var alle mænd, hvor størrelsen af ​​de systoliske blodtryksreduktioner varierede fra 28 til 54 mmHg, og størrelsen af ​​det diastoliske blodtryksreduktion varierede fra 24 til 46 mmHg. Derudover blev 6 (25%) af de 24 forsøgspersoner co-administreret 100 mg addyi og 0,8 g/kg alkohol (svarende til fire 12 ounce dåser øl indeholdende 5% alkoholindhold fire 5 ounce glas vin indeholdende 12% alkoholindhold eller fire 1,5 ounce-skud af 80-bevis spirit. Størrelsen af ​​den systoliske blodtryksreduktion i disse 6 forsøgspersoner varierede fra 22 til 48 mmHg, og de diastoliske blodtryksreduktioner varierede fra 0 til 27 mmHg. Et af disse forsøgspersoner krævede terapeutisk intervention (ammoniakssalt og placeringssøgle med foden af ​​sengen forhøjet). Der var ingen begivenheder, der krævede terapeutiske interventioner, da addyi eller alkohol blev administreret alene.

I denne undersøgelse blev der rapporteret om somnolens hos 67% 74% og 92% af forsøgspersoner, der modtog addyi alene addyi i kombination med henholdsvis 0,4 g/kg alkohol og addyi i kombination med henholdsvis 0,8 g/kg alkohol. [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

I den anden alkoholinteraktionsundersøgelse modtog 96 sunde premenopausale kvinder en enkelt dosis på 100 mg addyi samtidigt med 0,2 g/kg 0,4 g/kg eller 0,6 g/kg alkohol (svarende til en to eller tre alkoholholdige drikkevarer i en 70 kg person) om morgenen. Undersøgelsen udelukkede forsøgspersoner med en historie med synkope ortostatisk hypotension hypotensive begivenheder og svimmelhed og dem med et hvilende systolisk blodtryk mindre end 110 mmHg eller diastolisk blodtryk mindre end 60 mmHg.

I denne undersøgelse oplevede ingen forsøgspersoner synkope eller hypotension, der kræver terapeutisk intervention. Imidlertid var forsøgspersoner, der allerede var hypotensive (blodtryk under 90/60 mmHg) eller symptomatiske (f.eks. Dizzy), mens de var i den semi-genvundne position, ikke tilladt at stå for ortostatiske målinger, og dem med blodtryk under 90/40 mmHg, mens i den semi-genindstillede position havde blodtrykket gentaget, indtil det blev underlagt dem for at ændre position. Flere forsøgspersoner var manglende eller forsinket ortostatiske målinger (generelt på grund af hypotension eller svimmelhed), når de modtog addyi og alkohol sammenlignet med dem, der modtog alkohol alene eller Addyi alene. Dette mønster af manglende eller forsinkede ortostatiske målinger vedrører en risiko for hypotension og synkope, hvis disse forsøgspersoner havde fået lov til at stå.

I denne undersøgelse blev der rapporteret om somnolens i 81-89% af emnerne, der blev administreret addyi med alkohol sammenlignet med 25-41% af emnerne, der blev administreret alkohol alene, og 84% af forsøgspersoner tog Addyi alene. Svimmelhed blev rapporteret hos 27-40% af emnerne administreret addyi med alkohol sammenlignet med 6-20% af emnerne indgivet alkohol alene og 31% af emnerne, der tog Addyi alene. [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alkoholbrug med forskellige tidsintervaller før Addyi -administration

I en tredje alkoholinteraktionsundersøgelse forbrugte 64 sunde premenopausale kvinder 0,4 g/kg alkohol (svarende til 2 alkoholholdige drikkevarer i en 70 kg person) to fire eller seks timer før de modtog Addyi 100 mg eller placebo om eftermiddagen. Undersøgelsen udelukkede emner med en historie eller tilstedeværelse af ortostatisk hypotensionshistorie om hypotension synkope eller svimmelhed. Før de modtog alkohol havde emnerne i Addyi -armen taget Addyi i tre dage for at opnå stabil tilstand. Synkope forekom i et emne, der modtog alkohol alene. Forekomsterne af ortostatisk hypotension og hypotension (blodtryk under 90/60 mmHg) på alle tidspunkter var ens blandt personer, der blev administreret alkohol, før addyi -personer administrerede alkohol alene og emner administrerede Addyi alene. Tre forsøgspersoner var ikke i stand til at stå på grund af at føle sig svimmel eller hypotension; To følgende alkohol og addyi adskilt med 2 og 6 timer og et emne, der modtog Addyi alene.

I denne undersøgelse blev der rapporteret om somnolens hos 35-53% af emnerne administreret addyi og alkohol sammenlignet med 5-8% af forsøgspersoner, der tog alkohol alene, og 50% af emnerne tager Addyi alene. Svimmelhed blev rapporteret hos 5-13% af emnerne administreret addyi og alkohol sammenlignet med 0-3% af forsøgspersoner, der tog alkohol alene, og 12% af forsøgspersoner tager Addyi alene.

Alkoholbrug om aftenen før sengetid Addyi -administration

Hvad kan viagra bruges til

I en anden alkoholinteraktionsundersøgelse forbrugte 24 premenopausale kvinder 0,4 g/kg alkohol (svarende til 2 alkoholholdige drikkevarer i en 70 kg person) i løbet af aftenmåltidet to og en halv til fire timer, før de tog addyi 100 mg ved sengetid. Der var ingen tilfælde af synkope. Efter stigning den følgende morgen var forekomsten af ​​hypotension 23% blandt personer, der blev administreret addyi efter alkohol 23% blandt personer, der blev administreret alkohol alene og 36% med Addyi alene. Ingen tilfælde af somnolens eller svimmelhed blev rapporteret i denne undersøgelse. Konklusioner er begrænset, fordi blodtryk og ortostatiske målinger ikke blev foretaget efter Addyi -administration før den følgende morgen.

Hypotension og synkope med fluconazol

In a pharmacokinetic drug interaction study of 100 mg ADDYI and 200 mg fluconazole (a moderate CYP3A4 inhibitor moderate CYP2C9 inhibitor and a strong CYP2C19 inhibitor) in healthy subjects hypotension or syncope requiring placement supine with legs elevated occurred in 3/15 (20%) subjects treated with concomitant ADDYI and fluconazole compared to no such Bivirkninger hos personer behandlet med addyi alene eller fluconazol alene. En af disse 3 forsøgspersoner blev ikke reagerende med et blodtryk på 64/41 mm Hg og krævede transport til hospitalets akuttafdeling, hvor hun krævede intravenøs saltvand. På grund af disse bivirkninger blev undersøgelsen stoppet. I denne undersøgelse øgede den samtidige brug af addyi og fluconazol flibanserin eksponering 7 gange [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Synkope med ketoconazol

I en farmakokinetisk medikamentinteraktionsundersøgelse af 50 mg flibanserin og 400 mg ketoconazol forekom en stærk CYP3A4 -hæmmersynkop i 1/24 (4%) raske forsøgspersoner behandlet med samtidig flibanserin og ketoconazol 1/24 (4%) modtog flibanserin alene og ingen fag, der modtog Ketoconazol alene. I denne undersøgelse øgede den samtidige anvendelse af flibanserin og ketoconazol flibanserin eksponering 4,5 gange [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Synkope i dårlige CYP2C19 -metabolisatorer

In a pharmacogenomic study of 100 mg ADDYI in subjects who were poor or extensive CYP2C19 metabolizers syncope occurred in 1/9 (11%) subjects who were CYP2C19 poor metabolizers (this subject had a 3.2 fold higher flibanserin exposure compared to CYP2C19 extensive metabolizers) compared to no such adverse reactions in subjects who were CYP2C19 extensive Metabolisatorer [se Lægemiddelinteraktioner Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under post-godkendelse af Addyi. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Immunsystemforstyrrelser: Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksereaktioner, der er i overensstemmelse med angioødem (f.eks. Hævelse af ansigtslæber og mund) kløe og urticaria.

Lægemiddelinteraktioner for Addyi

Tabel 3 indeholder klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner (DI) med Addyi.

Tabel 3: Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Addyi

Advarsler for Addyi

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Addyi

Hypotension og synkope på grund af en interaktion med alkohol

At tage addyi inden for to timer efter indtagelse af alkohol øger risikoen for alvorlig hypotension og synkope. For at reducere denne risikostyringspatienter til at vente mindst to timer efter at Bokset advarsel og Bivirkninger ]. Patients who drink three or more stogard alcoholic drinks should skip their Addyi dose that evening. One stogard alcoholic drink contains 14 grams of pure alcohol og is equivalent to one 12-ounce regular beer (5% alcohol) 5-ounces wine (12% alcohol) or 1.5 ounces of distilled spirits/shot (40% alcohol).

Efter at have taget Addyi på sengetid rådgiver patienterne om ikke at bruge alkohol før den følgende dag.

Hypotension og synkope med CYP3A4 -hæmmere

Moderat eller stærke CYP3A4 -hæmmere

Den samtidige anvendelse af addyi med moderat eller stærke CYP3A4 -hæmmere øger markant flibanserinkoncentrationer, der kan føre til hypotension og synkope [Se Bivirkninger ]. The concomitant use of Addyi with a moderate or strong CYP3A4 inhibitor is contraindicated. If the patient requires a moderate or strong CYP3A4 inhibitor discontinue Addyi at least 2 days prior to starting the moderate or strong CYP3A4 inhibitor. In cases where the benefit of initiating a moderate or strong CYP3A4 inhibitor within 2 days of stopping Addyi clearly outweighs the risk of flibanserin exposure related hypotension og syncope monitor the patient for signs of hypotension og syncope. Discontinue the moderate or strong CYP3A4 inhibitor for 2 weeks before restarting Addyi [see Lægemiddelinteraktioner ].

Flere samtidige svage CYP3A4 -hæmmere

Samtidig brug af flere svage CYP3A4-hæmmere, der kan omfatte urtetilskud (f.eks. Ginkgo resveratrol) eller ikke-receptpligtige lægemidler (f.eks. Cimetidin), kan også føre til klinisk relevante stigninger i flibanserinkoncentrationer, der kan øge risikoen for hypotension og synkope [se Lægemiddelinteraktioner ].

Depression af centralnervesystemet

Addyi can cause CNs depression (e.g. somnolence sedation). In five 24-week rogomized placebo-controlled double-blind trials of premenopausal women with HSDD the incidence of somnolence sedation or træthed was 21% og 8% in patients treated with 100 mg Addyi once daily at bedtime og placebo respectively [see Bivirkninger og Kliniske studier ]. The risk of CNs depression is increased if Addyi is taken during waking hours or if Addyi is taken with alcohol or other CNs depressants or with medications that increase flibanserin concentrations such as CYP3A4 inhibitors [see Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Patienter bør ikke køre eller deltage i andre aktiviteter, der kræver fuld årvågenhed før mindst 6 timer efter at have taget addyi, og indtil de ved, hvordan addyi påvirker dem [se Kliniske studier ].

Hypotension og synkope med Addyi alene

Brugen af ​​addyi - uden andre samtidige medicin, der er kendt for at forårsage hypotension eller synkope - kan forårsage hypotension og synkope. I fem 24-ugers randomiserede placebokontrollerede dobbeltblinde forsøg med premenopausale kvinder med HSDD-hypotension blev rapporteret i 0,2% og <0,1% of Addyi-treated patients og placebo-treated patients respectively; syncope was reported in 0.4% og 0,2% of Addyitreated patients og placebo-treated patients respectively. The risk of hypotension og syncope is increased if Addyi is taken during waking hours or if higher than the recommended dose is taken [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ]. Consider the benefits of Addyi og the risks of hypotension og syncope in patients with preexisting conditions that predispose to hypotension. Patients who experience pre-syncope should immediately lie supine og promptly seek medical help if the symptoms do not resolve. Prompt medical attention should also be obtained for patients who experience syncope.

Synkope og hypotension hos patienter med nedsat leverfunktion

Anvendelsen af ​​ADDYI hos patienter med enhver grad af leverfunktion øger signifikant flibanserinkoncentrationer, der kan føre til hypotension og synkope. Derfor er brugen af ​​addyi kontraindiceret hos patienter med leverfunktion [se Kontraindikationer Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksereaktioner, der er i overensstemmelse med angioødem (f.eks. Hævelse af ansigtslæber og mund) kløe og urticaria, er rapporteret med addyi. Addyi er kontraindiceret hos kvinder med kendt overfølsomhed over for Addyi eller nogen af ​​dens komponenter [se Bivirkninger ]. Immediately discontinue Addyi og initiate appropriate treatment if a hypersensitivity reaction occurs.

Mammary tumorer i hunmus

I en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse hos mus var der en statistisk signifikant og dosisrelateret stigning i forekomsten af ​​ondartede brysttumorer i hunmus ved eksponeringer 3 og 10 gange den anbefalede kliniske dosis. Der blev ikke set sådanne stigninger hos mandlige mus eller hos mandlige eller kvindelige rotter [se Ikke -klinisk toksikologi ]. The clinical significance of these findings is unknown.

Oplysninger om patientrådgivning

Se FDA-godkendt patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Hypotension og synkope

Informer patienter om, at addyi kan forårsage alvorlig hypotension og synkope, især når de tages tæt på tid med alkoholholdige drikkevarer eller med moderat eller stærke CYP3A4 -hæmmere.

• Rådgiver patienter til at vente mindst to timer efter at have indtaget en eller to standard alkoholholdige drikkevarer, før de tager addyi ved sengetid eller at springe over deres addyi -dosis, hvis de har fortæret 3 eller flere standard alkoholiske drikke den aften. Efter at have taget Addyi på sengetid rådgiver patienterne om ikke at bruge alkohol før den følgende dag.
• Rådgiv patienter, der modererer eller stærke CYP3A4-hæmmere er kontraindiceret med Addyi og beder patienter om at rapportere brugen af ​​en ny recept eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der indeholder CYP3A4-hæmmere (f.eks. Grapefruit Juice St. Johnâ € ™ s Wort).
• Rådgiv patienter, der oplever pre-synkope eller lettheder til at lægge sig og ringe efter hjælp, hvis symptomerne vedvarer [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

CNS depression

Rådgiv patienter om, at addyi kan forårsage CNS -depression såsom somnolens og sedation, og at risikoen øges med andre CNS -depressiva og med visse lægemiddelinteraktioner (f.eks. Hypnotika benzodiazepiner opioider). Risikoen øges også, hvis addyi tages i vågne timer. Rådgiv patienter om at undgå at deltage i aktiviteter, der kræver fuld årvågenhed (f.eks. Driftsmaskiner eller kørsel) indtil mindst 6 timer efter addyi -dosis, og indtil de ved, hvordan addyi påvirker dem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Sygeplejerske mødre

Rådgive patienter om ikke at amme, hvis de tager addyi [se Brug i specifikke populationer ].

Dosering af sengetid

Rådgiver patienter om kun at tage en tablet ved sengetid og ikke tage addyi på noget andet tidspunkt på dagen [se Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

En to-årig carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i CD-1-mus med diætadministration på 0 10 80 200 og 1000/1200 mg/kg/dag flibanserin. Statistisk signifikante stigninger i kombinerede brysttumorer (adenocanthomas og adenocarcinomer) blev observeret hos hunmus indgivet flibanserin doser på 200 og 1200 mg/kg/dag (eksponeringer baseret på AUC var 3 og 10 gange den kliniske eksponering i den anbefalede kliniske dosis). Der blev ikke observeret nogen stigninger i brysttumorer hos hanmus. Statistisk signifikante stigninger blev også set for kombinerede hepatocellulære adenomer/carcinomer i hunmus behandlet med flibanserin 1200 mg/kg/dag og for hepatocellulære carcinomer i mandlige mus behandlet med flibanserin 1000 mg/kg/dag (eksponeringer baseret på AUC blev 8 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede kliniske dose).

Der var ingen signifikante stigninger i tumorforekomst i en toårig carcinogenicitetsundersøgelse udført i Wistar-rotter med diætadministration på 0 10 30 og 100 mg/kg/dag flibanserin (op til 5-8 gange human eksponering ved den anbefalede kliniske dosis).

Mutagenese

Flibanserin var negativ til mutagenese in vitro i Salmonella typhimurium (Ames -test) og i kinesiske hamster -ovarieceller. Flibanserin var positiv til kromosomale afvigelser i dyrkede humane lymfocytter, men negativt for kromosomale afvigelser in vivo i rotte -knoglemarv Micronucleus -assay og negativ for DNA -skade i rottelever i kometassayet.

Værdiforringelse af fertiliteten

Kvindelige og mandlige rotter blev administreret flibanserin 14 og 28 dage før parring for at vurdere for potentielle effekter på fertilitet og tidlig reproduktiv ydeevne. Flibanserin øgede lidt varigheden af ​​østruscyklussen, men havde ingen bivirkninger på fertilitet eller tidlig embryonisk udvikling i doser op til 200 mg/kg/dag (~ 20 gange menneskelig eksponering ved den anbefalede kliniske dosis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen undersøgelser af Addyi hos gravide for at informere, om der er en stofassocieret risiko hos mennesker. Hos dyr forekom føtal toksicitet kun i nærvær af betydelig moders toksicitet, herunder reduktioner i vægtøgning og sedation. Bivirkninger med reproduktive og udviklingsmæssige virkninger bestod af nedsat føtal vægtstrukturel anomalier og stigninger i føtaltab ved eksponeringer, der er større end 15 gange eksponeringer opnået med den anbefalede menneskelige dosering [se Data ]. Animal studies cannot rule out the potential for fetal harm.

I den generelle befolkning (ikke at tage addyi) er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter 2% til 4% af levende fødsler, og den estimerede baggrundsrisiko for spontanabort af klinisk anerkendte graviditeter er 15% til 20%.

Data

Dyredata

Gravide rotter blev administreret flibanserin i doser på 0 20 80 og 400 mg/kg/dag (3 15 og 41 gange kliniske eksponeringer ved den anbefalede humane dosis baseret på AUC) under organogenese. Den højeste dosis var forbundet med signifikant moderisk toksicitet, som det fremgår af alvorlige kliniske tegn og markante reduktioner i vægtøgning under dosering. I kulderne af højdosis dæmninger blev der nedsat føtalvægte nedsat ossifikation af forelimberne og øget antal lænde ribben og to fostre med anophthalmia sekundært til svær mødroksicitet. Niveauet uden negativ virkning for embryofetal -toksicitet var 80 mg/kg/dag (15 gange klinisk eksponering baseret på AUC).

Gravide kaniner blev administreret flibanserin i doser på 0 20 40 og 80 mg/kg/dag (4 8 og 16 gange den kliniske eksponering ved den anbefalede humane dosis) under organogenese. Markerede fald i moderlig kropsvægtforøgelse (> 75%) abort og komplet kuldresorption blev observeret ved 40 og 80 mg/kg/dag, hvilket indikerede signifikant moderisk toksicitet ved disse doser. Stigninger i resorptioner og nedsatte føtalvægte blev observeret ved ≥ 40 mg/kg/dag. Ingen behandlingsrelaterede teratogene virkninger blev observeret i fostre på ethvert dosisniveau. Niveauet NO-bivirkninger for moder- og embryofetaleffekter var 20 mg/kg/dag (3-4 gange klinisk eksponering baseret på AUC).

Gravide rotter blev administreret flibanserin i doser på 0 20 80 og 200 mg/kg/dag (3 15 og ~ 20 gange kliniske eksponeringer ved den anbefalede humane dosis) fra graviditetsdagen indtil dag 21 af amning for at vurdere for effekter på peri- og postnatal udvikling. Den højeste dosis var forbundet med kliniske tegn på toksicitet hos gravide og ammende rotter. Alle doser resulterede i sedation og fald i kropsvægtforøgelse under graviditet. Flibanserin forlængede drægtighed i nogle dæmninger i alle dosisgrupper og nedsatte implantationer Antal fostre og føtalvægte ved 200 mg/kg/dag. Dosering af dæmninger med 200 mg/kg faldt også PUP -vægtøgning og levedygtighed i laktationsperioden og forsinket åbning af vagina og auditive kanaler. Flibanserin havde ingen effekter på læringsreflekser fertilitet eller reproduktionskapacitet af F1 -generationen. Niveauet uden negativ virkning for mødre -toksicitet og peri/postnatal effekter var 20 mg/kg/dag [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Hvor ofte tager du penicillin

Amning

Risikooversigt

Flibanserin udskilles i rottemælk. Det er ukendt, om Flibanserin er til stede i human mælk, uanset om Addyi har effekter på det ammede spædbarn, eller om Addyi påvirker mælkeproduktionen. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger, inklusive sedation i et ammet spædbørns amning, anbefales ikke under behandling med Addyi.

Pædiatrisk brug

Addyi is not indicated for use in pediatric patients.

Geriatrisk brug

Addyi is not indicated for use in geriatric patients. Safety og effectiveness have not been established in geriatric patients.

Leverskrivning i leveren

Addyi is contraindicated for use in patients with any degree of hepatic impairment. Flibanserin exposure increased 4.5-fold in patients with hepatic impairment compared to those with normal hepatic function increasing the risk of hypotension syncope og CNS -depression [se Bokset advarsel Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

CYP2C19 Dårlige metabolisatorer

CYP2C19 -dårlige metabolisatorer havde øget flibanserin -eksponeringer sammenlignet med CYP2C19 omfattende metabolisatorer. Derudover forekom synkope i et emne, der var en CYP2C19 dårlig metaboliser [se Bivirkninger og Klinisk farmakologi ]. Therefore increase monitoring for adverse reactions (e.g. hypotension) in patients who are CYP2C19 poor metabolizers. The frequencies of poor CYP2C19 metabolizers are approximately 2â€5% among Caucasians og Africans og approximately 2â€15% among Asians.

Overdoseringsoplysninger til Addyi

Overdosering af addyi kan forårsage en stigning i forekomsten eller sværhedsgraden af ​​nogen af ​​de rapporterede bivirkninger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Bivirkninger ]. In the event of overdosage treatment should address the symptoms og supportive measures as needed. There is no known specific antidote for flibanserin.

Kontraindikationer for Addyi

Addyi is contraindicated in patients:

• Brug af samtidig moderat eller stærke CYP3A4 -hæmmere [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Med nedsat leverfunktion [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Med kendt overfølsomhed over for addyi eller nogen af ​​dens komponenter. Reaktioner inklusive anafylaksisk reaktioner, der er i overensstemmelse med angioødem (f.eks. Hævelse af ansigtslæber og mund) kløe og urticaria er rapporteret [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Addyi

Handlingsmekanisme

Mekanismen for addyis virkning i behandlingen af ​​premenopausale kvinder med hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse er ikke kendt.

Farmakodynamik

Receptorbinding

In vitro flibanserin demonstrerede høj affinitet for følgende serotonin (5-hydroxytryptamin eller 5-HT) receptorer: agonistaktivitet ved 5-HT1A og antagonistisk aktivitet ved 5-HT2A. Flibanserin har også moderate antagonistiske aktiviteter ved 5-HT2B 5-HT2C og dopamin D4-receptorer.

Alkohol Interaction

Se Kliniske forsøg oplever

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​addyi på QT-intervallet blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind placebo- og aktiv- (enkelt dosis moxifloxacin) kontrolleret crossover-undersøgelse hos 56 raske mænd og kvinder. Personer i Addyi -grupperne modtog enten 50 mg to gange om dagen (svarende til den daglige anbefalede dosering) eller 100 mg tre gange om dagen (3 gange den daglige anbefalede dosering) administreret i 5 dage. Tidsrammen for målinger af elektrokardiogram (EKG) dækkede maksimale plasmakoncentrationer af flibanserin og relevante metabolitter. I denne undersøgelse forlængede Addyi ikke QT -intervallet i noget klinisk relevant omfang. Den gennemsnitlige stigning i hjerterytme forbundet med 100 mg tre gange om dagen dosis addyi sammenlignet med placebo varierede fra 1,7 til 3,2 slag pr. Minut.

Farmakokinetik

Flibanserin viste dosis-proportional farmakokinetik for Cmax efter enkelt orale doser på 100 mg til 250 mg (den anbefalede og 2,5 gange den anbefalede dosering) i henholdsvis sunde kvindelige forsøgspersoner. Stabil tilstand blev opnået efter 3 dages dosering. Omfanget af eksponering (AUC0-∞) med en gang daglig dosering af 100 mg flibanserin blev forøget 1,4 gange sammenlignet med en enkelt dosis.

Figur 1: Gennemsnitlig SD-plasma-flibanserin-koncentrationstidsprofiler hos raske kvindelige forsøgspersoner efter en enkelt oral dosis på 100 mg flibanserin (lineær skala)

Absorption

Efter oral administration af en enkelt 100 mg dosis flibanserin hos sunde premenopausale kvinder (n = 8) middelværdi (SD) Cmax var 419 (206) ng/ml og middelværdi (SD) AUC0-INF var 1543 (511) ng*HR/ml. Median (rækkevidde) tid til at nå Cmax var 0,75 (NULL,75 til 4,0) timer. Absolut biotilgængelighed af flibanserin efter oral dosering er 33%.

Effekt af mad

Maden øgede absorptionens omfang og bremsede absorptionshastigheden af ​​en 50 mg dosis flibanserin (halvdelen af ​​den anbefalede dosering). Måltider med lavt moderat og fedtfattigt øgede flibanserin AUC0-INF med 1,18- 1,43- og 1,56 gange; Forøget Cmax med 1,02- 1,13- og 1,15 gange; og langvarig median Tmax til 1,5 0,9 1,8 timer fra henholdsvis 0,8 timer under faste forhold.

Fordeling

Cirka 98% af flibanserin er bundet til humane serumproteiner hovedsageligt til albumin.

Eliminering

Metabolisme

Flibanserin metaboliseres primært af CYP3A4 og i mindre grad af CYP2C19. Baseret på in vitro og/eller in vivo -data CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 og CYP2D6 bidrager minimalt til metabolismen af ​​flibanserin. Efter en enkelt oral opløsningsdosis på 50 mg ¹⁴ C-radiolared flibanserin 44% af det samlede beløb ¹⁴ C-flibanserin-relateret radioaktivitet blev udvundet i urin, og 51% blev udvundet i fæces. Flibanserin metaboliseres i vid udstrækning til mindst 35 metabolitter de fleste af dem, der forekommer i lave koncentrationer i plasma. To metabolitter kunne karakteriseres, der viste plasmakoncentrationer, der ligner dem, der blev opnået med flibanserin: 621-dihydroxy-flibanserin-621-disulfat og 6-hydroxyflibanserin- 6-sulfat. Disse to metabolitter er inaktive.

Udskillelse

Flibanserin har en gennemsnitlig terminal halveringstid på cirka 11 timer.

Specifikke populationer

Leverskrivning i leveren

Enkelt 50 mg orale doser af flibanserin blev administreret til 10 patienter med mild leverfunktion (børnepugh-score på 6 point) 4 patienter med moderat leverfunktion (børnepugh score på 8-9 point) og 14 raske individer matchet efter alder og køn. Systemisk flibanserin-eksponering (AUC0-INF) steg 4,5 gange hos patienter med mild leverfunktion sammenlignet med personer med normal leverfunktion og T½ var længere (26 timer sammenlignet med 10 timer i matchende sunde kontroller). På grund af det lille antal patienter (n = 4) med moderat leverfunktion, der er tilmeldt undersøgelsen, er det ikke muligt at gøre konklusioner om den kvantitative virkning af moderat leverfunktion på flibanserin -eksponering. Addyi er kontraindiceret hos patienter med nedsat leverfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nedskærmning af nyren

Enkelt 50 mg orale doser af flibanserin blev administreret til 7 patienter med mild til moderat nyrefunktion (GFR 30 til 80 ml/min) 9 patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (GFR <30 mL/min not on dialysis) og 16 healthy subjects matched by age weight og gender. Flibanserin exposure (AUC0-INF) increased 1.1-fold in patients with mild to moderate renal impairment og 1.2-fold in patients with severe renal impairment compared to the healthy control subjects.

Race/etnicitet

En sammenligning på tværs af studier mellem raske japanske kvinder og kaukasiske kvinder med HSDD viste, at flibanserineksponering var cirka 1,4 gange højere hos japanske kvinder. Da den gennemsnitlige flibanserin -eksponering hos japanske kvinder blev justeret for vægt, var auctauss hos japanske kvinder 2246 ng*HR/ml, hvilket kan sammenlignes med 2080 ng*HR/ml hos kaukasiske kvinder. Ligheden i vægtjusteret auctauss antyder, at vægt ikke race er den faktor, der bidrager til den observerede forskel i flibanserin-eksponering mellem japanske og kaukasiske kvinder.

Alder

Der er ikke foretaget nogen formel undersøgelse for at undersøge virkningen af ​​alder på flibanserin -eksponeringer.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Medicin, der øger eksponering for flibanserin

Virkningerne af andre lægemidler på farmakokinetikken i flibanserin er vist i tabel 4 som ændring i forhold til flibanserin indgivet alene (test/reference).

Moderat CYP3A4/Moderat CYP2C9/Strong CYP2C19 Inhibitor (Fluconazole)

I en undersøgelse af 15 raske kvindelige forsøgspersoner steg en fluconazol 400 mg belastningsdosis efterfulgt af 200 mg indgivet en gang dagligt i 5 dage øget flibanserin 100 mg enkelt dosiseksponering (AUC0-INF) 7 gange og Cmax 2,2 gange sammenlignet med flibanserin 100 mg alene. Tre af 15 forsøgspersoner (20%) oplevede hypotension eller synkope fra samtidig brug af fluconazol og flibanserin; Derfor blev undersøgelsen stoppet tidligt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Stærk CYP3A4 -hæmmer (ketoconazol)

I en undersøgelse af 24 sunde kvindelige forsøgspersoner indgivet ketoconazol 400 mg en gang dagligt i 5 dage efter en let morgenmad steg flibanserin 50 mg enkeltdosiseksponering (AUC0-INF) 4,5 gange og Cmax 1,8 gange sammenlignet med flibanserin 50 mg alene [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Stærk CYP3A4 -hæmmer (itraconazol)

I en undersøgelse af 12 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner indgivet én gang dagligt i 4 dage efter en belastningsdosis på 400 mg øget flibanserin 50 mg enkelt dosiseksponering (AUC0-INF) 2,6 gange med flibanser, når flibanserin blev givet 2 timer efter Iraconazol på dagen 5 sammenlignet med at udsætte sig for at få udsat for at få udsat for at få udsat for at få udsat for at udsætte sig for en belastning af dosering på 400 mg, øget, når flibanseren blev givet 2 timer efter øget, da flibanseren blev givet 2 timer efter at have en undersøgelse. Den 200 mg itraconazol -dosis hæmmer ikke maksimalt CYP3A4 -enzymet [se Lægemiddelinteraktioner ].

Moderat CYP3A4 -hæmmer (grapefrugtjuice)

I en undersøgelse af 26 sunde kvindelige forsøgspersoner øgede grapefrugtjuice (240 ml) flibanserin 100 mg enkelt dosiseksponering (AUC0-INF) med 1,4 gange og Cmax 1,1 gange sammenlignet med flibanserin 100 mg alene [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Svag CYP3A4 -hæmmer (orale prævention)

I en metaanalyse af 17 orale præventionsbrugere og 91 ikke-brugere i fase 1-undersøgelser havde de orale præventionsbrugere en 1,4 gange højere flibanserin AUC og 1,3 gange højere Cmax sammenlignet med de ikke-brugere [se Bivirkninger og Lægemiddelinteraktioner ].

Stærk CYP2D6 -hæmmer (paroxetin)

Paroxetin er en stærk CYP2D6 -hæmmer. I en undersøgelse af 19 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner faldt flibanserineksponering med ca. 4%, når flibanserin 50 mg to gange dagligt blev givet med paroxetin sammenlignet med flibanserin alene. Paroxetin blev doseret ved 20 mg en gang dagligt i 3 dage efterfulgt af 40 mg en gang dagligt i 7 dage.

Medicin, der mindsker eksponering for flibanserin

Stærk CYP3A4 -inducer (Rifampin)

I en undersøgelse af 24 sunde kvindelige forsøgspersoner rifampin 600 mg givet en gang dagligt i 7 dage før administration af 100 mg flibanserin nedsatte eksponeringen af ​​flibanserin med 95% [se markant [se Lægemiddelinteraktioner ].

Moderat CYP3A4 -inducer (etravirin)

Stabil tilstand etravirin En moderat CYP3A4 -inducer faldt flibanserin -eksponeringer med ca. 21% [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 4: Lægemidler, der øger eksponering for flibanserin

Effekter af flibanserin på andre lægemidler

Virkningerne af flibanserin på farmakokinetikken af ​​andre lægemidler er vist i tabel 5 som ændring i forhold til det andet lægemiddel, der administreres alene (test/reference).

Digoxin- og P-glycoprotein-underlag

Et enkelt center åbent label randomiseret tovejs crossover-undersøgelse hos 24 raske mænd og kvinder vurderede effekten af ​​flibanserin på farmakokinetikken i digoxin. Flibanserin 100 mg blev administreret en gang dagligt over 5 dage efterfulgt af en enkelt dosis på 0,5 mg digoxin A P-gp-substrat. Flibanserin øgede digoxin AUC0-INF med 2,0 gange og Cmax med 1,5 gange sammenlignet med digoxin alene [se Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemidler, der er metaboliseret af CYP3A4 (SIMVASTATIN)

En åben mærket randomiseret crossover-undersøgelse hos 12 raske mænd og kvinder vurderede effekten af ​​flibanserin 50 mg to gange dagligt i 4 dage på farmakokinetikken af ​​simvastatin 40 mg en gang dagligt. Flibanserin øgede AUC0-INF for simvastatin A-substrat af CYP3A4 1,3 gange og Cmax med 1,2- gange. Flibanserin co-administreret med simvastatin øgede simvastatinsyre AUC0-INF med 1,5 gange og Cmax med 1,4 gange.

Orale prævention

En undersøgelse hos 24 raske kvinder vurderede effekten af ​​100 mg flibanserin en gang dagligt i 2 uger på farmakokinetikken i en enkeltdosis af ethinyløstradiol (EE) 30 mcg/levonorgestrel (LNG) 150 mcg. Flibanserin øgede EE AUC0-INF med 1,09 gange og EE Cmax med 1,1 gange. Flibanserin reducerede LNG AUC0-INF med 1,06 gange og ændrede ikke LNG Cmax. [se Bivirkninger Lægemiddelinteraktioner ].

Lægemidler metaboliseret af CYP2B6 (Bupropion)

En åben mærket randomiseret to-periode crossover-undersøgelse hos 28 raske kvinder vurderede virkningen af ​​flibanserin på farmakokinetikken i bupropion. Flibanserin 50 mg to gange dagligt blev administreret i 2 dage efterfulgt af 100 mg en gang dagligt i 13 dage. Bupropion 150 mg to gange dagligt blev givet i 8 dage fra dag 6 af Flibanserin -behandling. Flibanserin ændrede ikke bupropion-aucts (NULL,0 gange ændring) og Cmax (NULL,0 gange ændring), men hydroxybupropion AUCTSS faldt med 9% og Cmax med 11%.

Tabel 5: Effekter af flibanserin på eksponering af andre lægemidler

Farmakogenomik

Patienter, der er dårlige metabolisatorer af CYP2D6 CYP2C9 eller CYP2C19, er mangelfulde i henholdsvis CYP2D6 CYP2C9 eller CYP2C19 -enzymaktivitet. Omfattende metabolisatorer har normale fungerende CYP -enzymer.

CYP2C19 Dårlige metabolisatorer

En undersøgelse, der sammenligner flibanserin -eksponering i CYP2C19 -dårlige metabolisatorer med CYP2C19 omfattende metabolisatorer blev udført i stedet for en lægemiddelinteraktionsundersøgelse med addyi og en stærk CYP2C19 -hæmmer. Hos 9 kvinder, der var dårlige metabolisatorer af CYP2C19 Cmax og AUC0-INF af flibanserin 100 mg, steg en gang dagligt 1,5 gange (NULL,1-2,1) og 1,3 gange (NULL,9-2,1) sammenlignet med eksponeringer blandt 8 omfattende metabolisatorer af CYP2C19. Flibanserin halveringstid blev forøget fra 11,1 timer i de omfattende metabolisatorer af CYP2C19 til 13,5 timer i de fattige metabolisatorer af CYP2C19 [Se Bivirkninger og Brug i specifikke populationer ].

Frekvenserne af dårlige metabolisatorer af CYP2C19 er ca. 2 € 5% blandt kaukasiere og afrikanere og cirka 2 år 15% blandt asiater.

CYP2D6 Dårlige metabolisatorer

En undersøgelse, der sammenligner flibanserin -eksponering i CYP2D6 -dårlige metabolisatorer med CYP2D6 omfattende metabolisatorer blev udført ud over en lægemiddelinteraktionsundersøgelse med paroxetin en stærk CYP2D6 -hæmmer. I 12 dårlige metabolisatorer af CYP2D6 steady tilstand Cmax og AUC af flibanserin 50 mg to gange dagligt blev reduceret med henholdsvis 4% og steg med henholdsvis 18% sammenlignet med eksponeringer blandt 19 omfattende metabolisatorer mellemliggende metabolisatorer og ultra hurtige metabolisatorer af CYP2D6.

Soltheanin L-Theanine bivirkninger

CYP2C9 dårlige metabolisatorer

En undersøgelse, der sammenlignede flibanserin -eksponering i CYP2C9 -dårlige metabolisatorer med CYP2C9 omfattende metabolisatorer blev udført i stedet for en lægemiddelinteraktionsundersøgelse med addyi og en stærk CYP2C9 -hæmmer. Hos 8 kvinder, der var dårlige metabolisatorer af CYP2C9 Cmax og AUC0-INF af flibanserin 100 mg, faldt en gang dagligt 23% og 18% sammenlignet med eksponeringer blandt 8 omfattende metabolisatorer af CYP2C9.

Kliniske studier

Forsøg i premenopausale HSDD -patienter

Effektiviteten af ​​addyi til behandling af HSDD hos premenopausale kvinder blev etableret i tre 24-ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg (undersøgelser 1 2 og 3). De tre forsøg omfattede premenopausale kvinder med erhvervet generaliseret HSDD på mindst 6 måneders varighed. I de erhvervede kliniske forsøg blev HSDD defineret som HSDD, der udviklede sig hos patienter, der tidligere ikke havde problemer med seksuel lyst. Generaliseret HSDD blev defineret som HSDD, der ikke var begrænset til visse typer stimuleringssituationer eller partnere. Patienterne blev behandlet med addyi 100 mg en gang dagligt ved sengetid (n = 1187) eller placebo (n = 1188). De fleste af forsøgsdeltagerne var kaukasiske (NULL,6%); Resten var sort (NULL,6%) og asiatiske (NULL,5%). Middelalderen for undersøgelsesdeltagerne var 36 år gammel (område 19 til 55 år gammel); Den gennemsnitlige varighed i det monogame heteroseksuelle forhold var 11 år, og den gennemsnitlige varighed af HSDD var cirka 5 år. Gennemførelsesgraden på tværs af disse tre forsøg var henholdsvis 69% og 78% for Addyi- og placebogrupperne.

Disse forsøg havde hver to co-primær effektivitet slutpunkter den ene til at tilfredsstille seksuelle begivenheder (SSE'er) og den anden for seksuel lyst:

• Ændringen fra baseline til uge 24 i antallet af månedlige SSE'er (dvs. seksuel omgang Oral sex onani eller kønsstimulering af partneren). SSE'erne var baseret på patientens reaktioner på følgende spørgsmål: Havde du en seksuel begivenhed? Og var sexen tilfredsstillende for dig?
• Undersøgelser 1 og 2 havde et andet endningspunkt for seksuel lyst end undersøgelse 3:
  • I undersøgelser 1 og 2 var det co-primære slutpunkt for seksuel lyst, ændringen fra baseline til uge 24 i den beregnede månedlige seksuelle ønsket score og var baseret på patientens reaktioner på spørgsmålet: Angiv dit mest intense niveau af seksuel lyst. Hver dag vurderede patienter deres seksuelle lystniveau fra 0 (intet ønske) til 3 (stærkt ønske) og registrerede deres respons i en elektronisk dagbog (Ediary). Disse svar blev opsummeret over en 28-dages periode for at give den beregnede månedlige seksuelle ønsket score, der varierede fra 0 til 84.
  • I undersøgelse 3 var Desire Domain of the Female Secumle Function Index (FSFI Desire) det co-primære slutpunkt for seksuel lyst. Ønskedomænet for FSFI har to spørgsmål. Det første spørgsmål stiller patienter i løbet af de sidste 4 uger, hvor ofte følte du dig seksuel lyst eller interesse? med svar, der spænder fra 1 (næsten aldrig eller aldrig) til 5 (næsten altid eller altid). Det andet spørgsmål stiller patienter i løbet af de sidste 4 uger, hvordan ville du bedømme dit niveau (grad) af seksuel lyst eller interesse? med svar, der spænder fra 1 (meget lav eller slet ikke) til 5 (meget høj). FSFI Desire -score blev beregnet ved at tilføje patientens svar på disse to spørgsmål, der derefter multiplicerede dette beløb med 0,6. FSFI Desire Domain Score varierede fra 1,2 til 6.

Ønsket domæne for det kvindelige seksuelle funktionsindeks (FSFI Desire) blev også brugt som et sekundært slutpunkt i studier 1 og 2.

De tre forsøg havde et sekundært slutpunkt, der målte gider (en komponent i nød) relateret til seksuel lyst ved hjælp af spørgsmål 13 af den kvindelige seksuelle nødskala-reviderede (FSDS-R). Dette spørgsmål spørger, hvor ofte følte du dig: generet af lav seksuel lyst? Patienter vurderede deres seksuelle nød over en 7-dages tilbagekaldelsesperiode og reagerede på en skala fra 0 (aldrig) til 4 (altid).

Effektiviteten er resultatet af undersøgelser 1 2 og 3 er sammenfattet i tabel 6. I alle tre forsøg resulterede addyi i statistisk signifikant forbedring sammenlignet med placebo i ændringen fra baseline i månedlige SSE'er i uge 24. I undersøgelse 1 og 2 var der ingen statistisk signifikante forskelle mellem addyi og placebo for Ediary Sessional Desire Endpoint (ændring i basis til uge 24). I modsætning hertil i undersøgelse 3 var der statistisk signifikant forbedring af ændringen fra baseline til uge 24 i seksuel lyst (ved hjælp af FSFI Desire Domain) med Addyi sammenlignet med placebo. FSFI Desire Domain-fund var konsistente på tværs af alle tre forsøg, ligesom resultaterne for det sekundære slutpunkt, der vurderede nød ved hjælp af spørgsmål 13 af FSDS-R.

Tabel 6: Effektivitet resulterer i premenopausale HSDD -patienter i studier 1 2 og 3

Undersøgelsesanalyser blev udført for at vurdere, om behandlingseffekterne varierede afhængigt af baselineantalet af SSES FSFI Desire Score og FSDS-R-spørgsmål 13 nødsscore. Ingen bemærkelsesværdige forskelle blev identificeret blandt disse undergrupper.

Støttende analyser blev udført for at hjælpe med at fortolke den kliniske meningsfulde af de observerede behandlingseffekter. Disse analyser definerede respondenter for hvert effektivitetsdepunkt ved forankringsændring fra baseline til afslutning af behandlingen med patientens globale indtryk af forbedring (PGI-I). Den første analyse betragtede respondenterne som dem, der rapporterede at være meget forbedret eller meget forbedret. I denne analyse var den absolutte forskel i procentdelen af ​​respondenter med Addyi og procentdelen af ​​respondenter med placebo på tværs af de tre forsøg 8-9% for SSES (29-39% for Addyi; 21-31% for placebo) 10-13% for FSFI Desire Domain (43-48% for Addyi; 31-38% for placebo) og 7-13% for FSDS-R-spørged Addyi; Den anden analyse betragtede respondenterne som dem, der rapporterede at være mindst minimalt forbedret. Den absolutte forskel i procentdelen af ​​respondenter med Addyi og procentdelen af ​​respondenterne med placebo på tværs af de tre forsøg var 10-15% for SSES (44-48% for Addyi; 33-36% for placebo) 12-13% for FSFI Desire Domain (43-51% for Addyi; 31-39% for placebo) og 9-12% for FSD-R-spørgsmål 13 (50-60% for ADDY; 41-48% for placebo).

Effekter på kørsel

I en randomiseret placebokontrolleret 4-vejs crossover-undersøgelse i 83 sunde premenopausale kvindelige forsøgspersoner blev der ikke påvist en negativ virkning på selve målinger af at køre ydeevne eller psykomotoriske ydelser, ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patientinformation til Addyi

Ingen oplysninger leveret. Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER afsnit.