Zortress

ADVARSEL

Maligniteter og alvorlige infektioner nyre -transplantationstrombose; Nefrotoksicitet; Og dødelighed i hjertetransplantation

Maligniteter og alvorlige infektioner

• Kun læger, der er oplevet i immunsuppressiv terapi og håndtering af transplantationspatienter, skal ordinere Zortress. Patienter, der modtager lægemidlet, skal styres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkeligt laboratorie- og støttende medicinske ressourcer. Den læge, der er ansvarlig for vedligeholdelsesbehandling ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Øget følsomhed over for infektion og den mulige udvikling af maligniteter såsom lymfom og hudkræft kan skyldes immunsuppression [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Nyretransplantattrombose

• En øget risiko for nyrearteriel og venøs trombose, der resulterede i transplantattab, blev hovedsageligt rapporteret inden for de første 30 dage efter transplantation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Nefrotoksicitet

• Forøget nefrotoksicitet kan forekomme ved anvendelse af standarddoser af cyclosporin i kombination med Zortress. Derfor skal reducerede doser af cyclosporin anvendes i kombination med Zortress for at reducere nyredysfunktionen. Det er vigtigt at overvåge cyclosporin- og everolimus -hele blodtrugkoncentrationerne [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ]

Dødelighed i hjertetransplantation

• Forøget dødelighed, der ofte er forbundet med alvorlige infektioner inden for de første tre måneder efter transplantation, blev observeret i et klinisk forsøg med igen Hjerttransplantationspatienter, der modtager immunsuppressive regimer med eller uden induktionsterapi. Brug i hjertetransplantation anbefales ikke [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Zortress

Zortress (everolimus) er en makrolid immunosuppressant.

Det kemiske navn på Everolimus er (1r 9s 12s 15r 16e 18r 19r 21r 23s 24e 26e 28e 30s 32S 35R) -1 18-Dihydroxy-12 -isse ⁴⁹ ] hexatriaconta-16242628-tetraene-2 ​​3101420-pentaone.

Den molekylære formel er C ₅₃ H ₈₃ INGEN ₁₄ og molekylvægten er 958,25. Den strukturelle formel er:

Zortress leveres som tabletter til oral administration indeholdende 0,25 mg 0,5 mg og 0,75 mg everolimus sammen med butyleret hydroxytoluen -magnesiumstarat -lactose monohydrat hypromellose crospovidon og laktoseanhydrous som inaktive ingredienser.

Bruger til Zortress

Profylakse om afvisning af organ i nyretransplantation

Zortress er indikeret til profylaksen om organafvisning hos voksne patienter ved lav til moderat immunologisk risiko, der modtager en nyretransplantation [se Kliniske studier ]. Zortress is to be administered in combination with basiliximab induction and concurrently with reduced doses of cyclosporine and with corticosteroids. Therapeutic drug monitoring (TDM) of Everolimus and cyclosporine is recommended for all patients receiving these products [see Dosering og administration ].

Profylakse af organafvisning i levertransplantation

Zortress er indikeret til profylakse om afvisning af allograft hos voksne patienter, der får en levertransplantation. Zortress skal administreres ikke tidligere end 30 dage efter transplantation samtidigt i kombination med reducerede doser af tacrolimus og med kortikosteroider [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Kliniske studier ]. TDM of Everolimus and tacrolimus is recommended for all patients receiving these products [see Dosering og administration ].

Begrænsninger af brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Zortress er ikke blevet fastlagt i følgende populationer:

• Nyretransplantationspatienter med høj immunologisk risiko.
• Modtagere af andre transplanterede organer end nyre og lever [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Pædiatriske patienter (mindre end 18 år).

Dosering til Zortress

Patienter, der modtager Zortress, kan kræve dosisjusteringer baseret på everolimus -blodkoncentrationer opnåede tolerabilitet individuel responsændring i samtidig medicin og den kliniske situation. Optimalt dosisjusteringer af Zortress skal være baseret på trugkoncentrationer opnået 4 eller 5 dage efter en tidligere doseringsændring. Dosisjustering er påkrævet, hvis truget koncentration er under 3 ng/ml. Den samlede daglige dosis af zortress skal fordobles ved hjælp af de tilgængelige tabletstyrker (NULL,25 mg 0,5 mg 0,75 mg eller 1 mg). Dosisjustering er også påkrævet, hvis trugkoncentrationen er større end 8 ng/ml på 2 på hinanden følgende mål; Dosis af zortress skal reduceres med 0,25 mg to gange dagligt [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Dosering In Adult Kidney Transplant Patients

En indledende zortress-dosis på 0,75 mg oralt to gange dagligt (NULL,5 mg pr. Dag) anbefales til voksne nyretransplantationspatienter i kombination med reduceret dosis cyclosporin indgivet så hurtigt som muligt efter transplantation [se Dosering og administration Kliniske studier ].

Oral prednison skal initieres en gang oral medicin tolereres. Steroiddoser kan blive yderligere tilspidset på individualiseret basis afhængigt af patientens kliniske status og funktion.

Dosering In Adult Liver Transplant Patients

Start Zortress mindst 30 dage efter transplantation. En indledende dosis på 1 mg oralt to gange dagligt (2 mg pr. Dag) anbefales til voksne levertransplantationspatienter i kombination med reduceret dosis tacrolimus [se Dosering og administration Kliniske studier ].

Steroiddoser kan blive yderligere tilspidset på individualiseret basis afhængigt af patientens kliniske status og funktion.

Terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) - Everolimus

Rutine everolimus fuldblod terapeutisk medikamentkoncentrationsovervågning anbefales til alle patienter. Det anbefalede everolimus terapeutiske interval er 3 til 8 ng/ml [se Klinisk farmakologi ]. Careful attention should be made to clinical signs and symptoms tissue biopsies and laboratory parameters. It is important to monitor Everolimus blood concentrations in patients with hepatic impairment during concomitant administration of CYP3A4 inducers or inhibitors or cannabidiol when swkløe cyclosporine formulations and/or when cyclosporine dosing is reduced according to recommended target concentrations [see Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Der er en interaktion mellem cyclosporin på everolimus, og følgelig kan Everolimus -koncentrationer falde, hvis cyclosporineksponering reduceres. Der er lidt til ingen farmakokinetisk interaktion mellem tacrolimus på everolimus, og dermed reduceres jævnkoncentrationer ikke, hvis tacrolimus -eksponeringen reduceres [se Lægemiddelinteraktioner ].

Everolimus anbefalede terapeutisk rækkevidde fra 3 til 8 ng/ml er baseret på en LC/MS/MS -assay -metode. I øjeblikket i klinisk praksis kan Everolimus helblodkoncentrationer måles ved kromatografiske eller immunoassay -metoder. Fordi de målte everolimus -hele blodtrugkoncentrationer afhænger af det anvendte anvendte individuelle patientprøvekoncentrationsværdier fra forskellige assays muligvis ikke kan udskiftes. Overvejelse af assayresultater skal foretages med viden om den anvendte specifikke assay. Derfor bør kommunikation opretholdes med laboratoriet, der udfører assayet.

Terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) - Cyclosporin hos nyretransplantationspatienter

Både cyclosporindoser og målområdet for koncentrationer af hele blod skal reduceres, når det gives i et regime med Zortress for at minimere risikoen for nefrotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

De anbefalede cyclosporin -terapeutiske intervaller, når de administreres med Zortress, er 100 til 200 ng/ml gennem måned 1 posttransplantation 75 til 150 ng/ml i måneders 2 og 3 posttransplantation 50 til 100 ng/ml ved måned 4 posttransplantat og 25 til 50 ng/ml fra måned 6 til måned 12 posttransplant. Mediantrugkoncentrationerne observeret i det kliniske forsøg varierede mellem 161 til 185 ng/ml til måned 1 posttransplantation og mellem 111 til 140 ng/ml ved måned 2 og 3 posttransplantation. Mediantrugkoncentrationen var 99 ng/ml ved måned 4 posttransplantation og varierede mellem 46 til 75 ng/ml fra måneder 6 til måned 12 posttransplant [se Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Cyclosporin USP -modificeret skal administreres som orale kapsler to gange dagligt, medmindre cyclosporin oral opløsning eller intravenøs indgivelse af cyclosporin ikke kan undgås. Cyclosporin USP -modificeret bør initieres så hurtigt som muligt og senest 48 timer efter reperfusion af transplantatet og dosis justeres til målkoncentrationer fra dag 5 og fremefter.

Hvis værdiforringelse af nyrefunktion er progressiv, skal behandlingsregimet justeres. Hos nyretransplantationspatienter skal cyclosporindosis være baseret på cyclosporin fuldblodtrugkoncentrationer [se Klinisk farmakologi ].

Ved nyretransplantation er der begrænsede data vedrørende dosering af Zortress med reduceret cyclosporintrugkoncentrationer på 25 til 50 ng/ml efter 12 måneder. Zortress er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg med andre formuleringer af cyclosporin. Før doseringsreduktion af cyclosporin skal det konstateres, at stabilitets-averolimus-fuldblodtrugkoncentration er mindst 3 ng/ml. Der er en interaktion mellem cyclosporin på everolimus, og følgelig kan everolimus -koncentrationer falde, hvis cyclosporineksponering reduceres [se Lægemiddelinteraktioner ].

Terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) â € tacrolimus hos levertransplantationspatienter

Både tacrolimus -doser og målområdet for koncentrationer af fuldblod skal reduceres, når det gives i et regime med Zortress for at minimere den potentielle risiko for nefrotoksicitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ].

Det anbefalede tacrolimus-terapeutiske interval, når det administreres med Zortress, er hele blodtrug (C-0H) koncentrationer på 3 til 5 ng/ml i tre uger efter den første dosis af Zortress (ca. måned 2) og gennem måned 12 posttransplantation.

Median tacrolimus -trugkoncentrationer observeret i det kliniske forsøg varierede mellem 8,6 til 9,5 ng/ml ved uge 2 og 4 posttransplantation (inden påbegyndelse af everolimus). Median tacrolimus -trugkoncentrationer varierede mellem 7 til 8,1 ng/ml ved uge 5 og 6 posttransplantation mellem 5,2 til 5,6 ng/ml ved måned 2 og 3 posttransplantation og mellem 4,3 til 4,9 ng/ml mellem måneder 4 og 12 posttransplant [se Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Tacrolimus skal administreres som orale kapsler to gange dagligt, medmindre intravenøs administration af tacrolimus ikke kan undgås.

Hos levertransplantationspatienter skal tacrolimus -dosis være baseret på tacrolimus helblodtrugkoncentrationer [se Klinisk farmakologi ].

I levertransplantation er der begrænsede data vedrørende dosering af Zortress med reduceret tacrolimus -trugkoncentrationer på 3 til 5 ng/ml efter 12 måneder. Før doseringsreduktion af tacrolimus skal det konstateres, at stabiliteten i steady-state everolimus hele blodtrug er mindst 3 ng/ml. I modsætning til interaktionen mellem cyclosporin og everolimus tacrolimus påvirker ikke everolimus -trugkoncentrationer, og følgelig reducerer Everolimus -koncentrationer ikke, hvis eksponeringen af ​​tacrolimus reduceres.

Administration

Zortress -tabletter skal sluges hel med et glas vand og ikke knuses før brug.

Administrer zortress konsekvent cirka 12 timers mellemrum med eller uden mad for at minimere variationen i absorption og på samme tid som cyclosporin eller tacrolimus [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Koncentrationer af hele blodtrug af everolimus skal overvåges nøje hos patienter med nedsat leverfunktion. For patienter med mild nedsat leverfunktion (børnepugh klasse A) skal den indledende daglige dosis reduceres med cirka en tredjedel af den normalt anbefalede daglige dosis. For patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh klasse B eller c) skal den indledende daglige dosis reduceres til cirka halvdelen af ​​den normalt anbefalede daglige dosis. Yderligere dosisjustering og/eller dosis titrering bør foretages, hvis en patients helblodtrugkoncentration af everolimus målt ved et LC/MS/MS -assay ikke er inden for måltrugkoncentrationsområdet fra 3 til 8 ng/ml [se Klinisk farmakologi ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Zortress fås som 0,25 mg 0,5 mg 0,75 mg og 1 mg tabletter.

Tabel 1: Beskrivelse af zortress (everolimus) tabletter

Opbevaring og håndtering

Zortress (Everolimus) tabletter er pakket i børneafvisende blemmer.

Tabel 11: Beskrivelse af zortress (everolimus) tabletter

Hver styrke fås i kasser med 60 tabletter (6 blisterstrimler på 10 tabletter hver).

Opbevaring

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Protect from light and moisture.

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: Feb 2024

Bivirkninger for Zortress

Alvorlige og ellers vigtige bivirkninger

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten.

• Overfølsomhedsreaktioner [se Kontraindikationer ]
• Lymfomer og andre maligniteter [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlige infektioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nyretransplantattrombose [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Leverarterie trombose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Zortress and Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotoksicitet [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hjertetransplantation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Angioødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Sårheling og væskekumulering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interstitiel lungesygdom/ikke-infektiøs pneumonitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperlipidæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Proteinuri [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Polyoma -virusinfektioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Trombotisk mikroangiopati/thrombotisk thrombocytopenisk purpura/hæmolytisk uremisk syndrom (TMA/TTP/HUS) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Ny startdiabetes efter transplantation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Mandlig infertilitet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan de observerede bivirkningsrater ikke sammenlignes direkte med satserne i andre forsøg og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Nyretransplantation

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Zortress i et åbent randomiseret forsøg med de novo-nyretransplantationspatienter med koncentrationsstyret everolimus ved en indledende zortress-startdosis på 1,5 mg pr. Dag [måltrugkoncentrationer 3 til 8 ng/ml med reduceret eksponering cyclosporin (n = 274) sammenlignet med mycophenolic syre (N = 273) med standard eksponering cyclosparine. Alle patienter modtog basiliximab -induktionsterapi og kortikosteroider. Befolkningen var mellem 18 og 70 år mere end 43% var 50 år eller ældre (middelalderen var 46 år i Zortress Group 47 år kontrolgruppe); Et flertal af modtagerne var mandlige (64% i Zortress Group 69% kontrolgruppe); og et flertal af patienterne var kaukasiske (70% i Zortress Group 69% kontrolgruppe). Demografiske egenskaber var sammenlignelige mellem behandlingsgrupper. De hyppigste sygdomme, der førte til transplantation, blev afbalanceret mellem grupper og inkluderede hypertension/nefrosclerosis glomerulonephritis/glomerulær sygdom og diabetes mellitus. Signifikant flere patienter afbrød Zortress 1,5 mg pr. Dagsbehandling (83/277 30%) end ophørte kontrolregimen (60/277 22%). Af de patienter, der for tidligt ophørte med behandlingen, skyldtes de fleste ophør på grund af bivirkninger: 18% i Zortress-gruppen sammenlignet med 9% i kontrolgruppen (p-værdi = 0,004). Denne forskel var mere fremtrædende mellem behandlingsgrupper blandt kvindelige patienter. Hos de patienter blev der opsamlet reaktioner med at afbryde undersøgelser af undersøgelser op til 7 dage efter undersøgelsen af ​​medicinering af medicin og alvorlige bivirkninger op til 30 dage efter undersøgelsen af ​​undersøgelsen af ​​medicin.

Afbrydelse af zortress i en højere dosis (3 mg pr. Dag) var 95/279 34% inklusive 20% på grund af bivirkninger, og dette regime anbefales ikke (se nedenfor).

De samlede forekomster af alvorlige bivirkninger var 57% (159/278) i Zortress -gruppen og 52% (141/273) i mycophenolsyre -gruppen. Infektioner og angreb rapporteret som alvorlige bivirkninger havde den højeste forekomst i begge grupper [20% (54/274) i Zortress -gruppen og 25% (69/273) i kontrolgruppen]. Forskellen skyldtes hovedsageligt den højere forekomst af virale infektioner i mycophenolsyre -gruppen hovedsageligt CMV- og BK -virusinfektioner. Skadeforgiftning og proceduremæssige komplikationer rapporteret som alvorlige bivirkninger havde den næsthøjeste forekomst i begge grupper [14% (39/274) i Zortress -gruppen og 12% (32/273) i kontrolgruppen] efterfulgt af nyre- og urinforstyrrelser [10% (28/274) i Zortress -gruppen og 13% (36/273) i kontrolgruppen] og Vasculular DiSorserders (10% (26/274/274) i Zortress -gruppen og 7% (20/273) i kontrolgruppen].

I alt 13 patienter døde i løbet af de første 12 måneder af studiet; 7 (3%) i Zortress -gruppen og 6 (2%) i kontrolgruppen. De mest almindelige dødsårsager på tværs af studiegrupperne var relateret til hjerteforhold og infektioner.

Der var 12 (4%) transplantattab i Zortress-gruppen og 8 (3%) i kontrolgruppen i løbet af den 12-måneders studieperiode. Af transplantatstab 4 skyldtes nyrearterie og to på grund af nyreneveintrombose i Zortress -gruppen (2%) sammenlignet med to nyrearterie tromboser i kontrolgruppen (1%) [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

De mest almindelige (større end eller lig med 20%) bivirkninger, der blev observeret i Zortress -gruppen, var: Perifert ødem -forstoppelse Hypertension kvalme anæmi urinvejsinfektion og hyperlipidæmi.

Infektioner

Den samlede forekomst af bakteriel svamp og virusinfektioner rapporteret som bivirkninger var højere i kontrolgruppen (68%) sammenlignet med Zortress -gruppen (64%) og skyldtes primært et øget antal virale infektioner (21% i kontrolgruppen og 10% i Zortress -gruppen). Forekomsten af ​​CMV -infektioner rapporteret som bivirkninger var 8% i kontrolgruppen sammenlignet med 1% i Zortress -gruppen; og 3% af de alvorlige CMV -infektioner i kontrolgruppen mod 0% i Zortress -gruppen blev betragtet som alvorlige [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

BK -virus

BK -virusinfektioner var lavere i forekomsten i Zortress -gruppen (2 patienter 1%) sammenlignet med kontrolgruppen (11 patienter 4%). En af de to BK -virusinfektioner i Zortress -gruppen og to af de 11 BK -virusinfektioner i kontrolgruppen blev også rapporteret som alvorlige bivirkninger. BK -virusinfektioner resulterede ikke i transplantattab i nogen af ​​grupperne i det kliniske forsøg.

Sårheling og væskesamlinger

Sårhelingsrelaterede reaktioner blev identificeret gennem en retrospektiv søgning og anmodning om yderligere data. Den samlede forekomst af sårrelaterede reaktioner, herunder lymfocele-seroma-hæmatomafluftning, incisional brok og infektioner var 35% i Zortress-gruppen sammenlignet med 26% i kontrolgruppen. Flere patienter krævede intraoperativ reparationsdebridement eller dræning af incisional sårkomplikationer og mere krævet dræning af lymfoceler og seromer i Zortress -gruppen sammenlignet med kontrol.

Bivirkninger på grund af større fluidsamlinger såsom ødemer og andre typer væskesamlinger var 45% i Zortress -gruppen og 40% i kontrolgruppen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Neoplasmer

Bivirkninger på grund af ondartede og godartede neoplasmer blev rapporteret hos 3% af patienterne i Zortress -gruppen og 6% i kontrolgruppen. De hyppigst rapporterede neoplasmer i kontrolgruppen var basalcellekarcinompladecellecarcinom hudpapilloma og seborrheisk keratose. En patient i Zortress -gruppen, der gennemgik en melanom excision før transplantation døde på grund af metastatisk melanom [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ny begyndelse af diabetes mellitus (NODM)

INGENDM reported based on adverse reactions and random serum glucose values was 9% in the Zortress group compared to 7% in the control group.

Endokrine effekter hos mænd

I Zortress -gruppen serumtestosteronniveauer faldt signifikant, mens FSH -niveauerne signifikant steg uden at væsentlige ændringer blev observeret i kontrolgruppen. I både Zortress og kontrolgrupperne forblev middel testosteron- og FSH -niveauer forblev inden for det normale interval, hvor det gennemsnitlige FSH -niveau i Zortress -gruppen var ved den øvre grænse for det normale interval (11.1 U/L). Flere patienter blev rapporteret med erektil dysfunktion i Zortress -behandlingsgruppen sammenlignet med kontrolgruppen (5% sammenlignet med henholdsvis 2%).

Table 2 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced dose cyclosporine or mycophenolic acid with standard dose cyclosporine. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tabel 2: Forekomst af hyppige (større end eller lig med 10% i enhver behandlingsgruppe) Bivirkninger (sikkerhedspopulation*)

Bivirkning, der forekom med mindst en 5% højere frekvens i Zortress 1,5 mg -gruppen sammenlignet med kontrolgruppen, var: perifert ødem (45% sammenlignet med 40%) hyperlipidæmi (21% sammenlignet med 16%) dyslipidæmi (15% sammenlignet med 9%) og stomatitis/mund ulceration (8% sammenlignet med 3%).

En tredje behandlingsgruppe af zortress 3 mg pr. Dag (NULL,5 mg to gange dagligt; måltrugkoncentrationer 6 til 12 ng/ml) med reduceret eksponering cyclosporin blev inkluderet i den ovenfor beskrevne undersøgelse. Selv om den nedre dosis -gruppegruppe så effektiv som den nedre dosis Zortress -gruppe var værre, og følgelig kan højere doser af Zortress ikke anbefales. Ud af 279 patienter steg 95 (34%) undersøgelsesmedicinen med 57 (20%), der gjorde det på grund af bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der førte til seponering af Zortress, når de blev anvendt i denne højere dosis, var skadesforgiftning og proceduremæssige komplikationer (Zortress 1,5 mg: 5% Zortress 3 mg: 7% og kontrol: 2%) infektioner (henholdsvis 2% 6% og 3%) nyr- og urinordninger (henholdsvis 4% 7% og 4%) og gastrointestinaliske lidelser (1% 3%).

Kombinationen af ​​fastdosis Zortress og standarddoser af cyclosporin i tidligere kliniske nyrekliniske forsøg resulterede i hyppige forhøjelser af serumkreatinin med højere gennemsnit og median serumkreatininværdier observeret end i den aktuelle undersøgelse med reduceret eksponering cyclosporin. Disse resultater indikerer, at Zortress øger det cyclosporin-inducerede nefrotoksicitet og derfor kun bør bruges i et koncentrationsstyret regime med reduceret eksponering cyclosporin [se Bokset advarsel Indikationer og brug ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Levertransplantation

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Zortress, der starter 30 dage efter transplantation i et åbent randomiseret forsøg med levertransplantationspatienter. Syv hundrede og nitten (719) patienter, der opfyldte kriterierne for inkludering/ekskludering [se Kliniske studier ] blev randomiseret til en af ​​de tre behandlingsgrupper i undersøgelsen. I løbet af de første 30 dage før randomisering modtog patienter tacrolimus og kortikosteroider med eller uden mycophenolat mofetil (ca. 70% til 80% modtog MMF). Intet induktionsantistof blev administreret. Ved randomisering blev MMF afbrudt, og patienterne blev randomiseret til zortress initial dosis på 1 mg to gange om dagen (2 mg dagligt) og justeret til protokol specificerede måltrugkoncentrationer på 3 til 8 ng/ml med reduceret eksponering tacrolimus [protokol specificerede måltrug 3 til 5 ng/ml] (n = 245) [se Klinisk farmakologi ] eller til en kontrolgruppe af standardeksponering tacrolimus [protokolspecificeret måltrug 8 til 12 ng/ml op til måned 4 posttransplantation derefter 6 til 10 ng/ml måned 4 til måned 12 posttransplantation] (n = 241). En tredje randomiseret gruppe blev ophørt for tidligt [se Kliniske studier ] og er ikke beskrevet i dette afsnit.

Befolkningen var mellem 18 og 70 år mere end 50% var 50 år gammel (middelalderen var 54 år i Zortress Group 55 år i Tacrolimus Control Group); 74% var mandlige i både Zortress og kontrolgrupper, og et flertal var kaukasiske (86% Zortress Group 80% kontrolgruppe). Demografiske egenskaber var sammenlignelige mellem behandlingsgrupper. De hyppigste sygdomme, der førte til transplantation, blev afbalanceret mellem grupper. De hyppigste årsager til slutstadiets leversygdom (ESLD) var alkoholisk cirrhose hepatitis C og hepatocellulært karcinom og blev afbalanceret mellem grupper.

Syvogtyve procent (27%) afbrød undersøgelsesmedicin i Zortress-gruppen sammenlignet med 22% for Tacrolimus-kontrolgruppen i løbet af de første 12 måneder af studiet. Den mest almindelige årsag til seponering af studiemedicin skyldtes bivirkninger (henholdsvis 19% og 11%) inklusive proteinuri tilbagevendende hepatitis C og Pancytopenia i Zortress -gruppen. Efter 24 måneder var hastigheden for seponering af undersøgelsesmedicinering hos levertransplantationspatienter større for Zortress -gruppen (42%) sammenlignet med Tacrolimus Control Group (33%).

De samlede forekomster af alvorlige bivirkninger var 50% (122/245) i Zortress -gruppen og 43% (104/241) i kontrolgruppen efter 12 måneder og lignende efter 24 måneder (henholdsvis 56% og 54%). Infektioner og angreb blev rapporteret som alvorlige bivirkninger med den højeste forekomst efterfulgt af gastrointestinale lidelser og hepatobiliære lidelser.

I løbet af de første 12 måneder af undersøgelsen blev der rapporteret om 13 dødsfald i Zortress -gruppen (en patient tog aldrig Zortress). I den samme 12-måneders periode blev der rapporteret 7 dødsfald i Tacrolimus-kontrolgruppen. Dødsfald forekom i begge grupper af forskellige årsager og var for det meste forbundet med leverrelaterede problemer infektioner og sepsis. I de følgende 12 måneders undersøgelse blev der rapporteret om fire yderligere dødsfald i hver behandlingsgruppe.

De mest almindelige bivirkninger (rapporteret for større eller lig med 10% patienter i enhver gruppe) i Zortress -gruppen var: diarré hovedpine perifert ødem hypertension kvalme pyrexia abdominal smerte og leukopeni (se tabel 3).

Infektioner

Den samlede forekomst af infektioner rapporteret som bivirkninger var 50% for Zortress og 44% i kontrolgruppen og lignende efter 24 måneder (henholdsvis 56% og 52%). De infektionstyper blev rapporteret som følger: Bakteriel 16% mod 12% viral 17% mod 13%; og svampeinfektioner 2% mod 5% for henholdsvis Zortress og kontrol [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Sårheling og væskesamlinger

Sårhelingskomplikationer blev rapporteret som bivirkninger for 11% af patienterne i Zortress -gruppen sammenlignet med 8% af patienterne i kontrolgruppen op til 24 måneder. Pleurale effusioner blev rapporteret hos 5% i begge grupper og ascites hos 4% af patienterne i Zortress -gruppen og 3% i kontrolarmen.

Neoplasmer

Maligne og godartede neoplasmer blev rapporteret som bivirkninger hos 4% af patienterne i Zortress -gruppen og 7% i kontrolgruppen efter 12 måneder. I Zortress -gruppen blev der rapporteret om maligne tumorer sammenlignet med 9 tilfælde i kontrolgruppen. Til Zortress -gruppen omfattede dette lymfomlymfoproliferativ lidelse og en hepatocellulær carcinom, og for kontrolgruppen omfattede Kaposis sarkom (2) metastatisk kolorektal kræft glioblastoma malign hepatisk neoplasme pancreatisk neuroendokrin tumor hemophagocytisk histiocytose og squamous cellecinomas. Efter 24 måneder var malignehastighedsraterne ens (henholdsvis 10% og 11%) [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lipid abnormaliteter

Hyperlipidæmi adverse reactions (including the preferred terms: hyperlipidemia hyperKolesterolemia blood Kolesterol increased blood triglycerider increased hypertriglyceridemia lipids increased total Kolesterol/HDL ratio increased and dyslipidemia) were reported for 24% Zortress patients and 10% control patients at 12 måneder. Results were similar at 24 måneder (28% and 12% respectively).

Ny begyndelse af diabetes efter transplantation (nodat)

Af patienterne uden diabetes blev mellitus ved randomisering nodat rapporteret i 32% i Zortress -gruppen sammenlignet med 29% i kontrolgruppen efter 12 måneder og lignende ved 24 måneder.

Table 3 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced exposure tacrolimus or standard dose tacrolimus from randomization to 24 months. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tabel 3: Forekomst af hyppigste (større end eller lig med 10% i enhver behandlingsgruppe) Bivirkninger efter 12 måneder og 24 måneder efter levertransplantation (sikkerhedspopulation*)

Mindre almindelige bivirkninger

Mindre almindelige bivirkninger, der generelt forekommer i større end eller lig med 1% til mindre end 10% af enten nyre- eller levertransplantationspatienter behandlet med Zortress inkluderer:

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Anæmi leukocytose lymfadenopati neutropeni pancytopenia thrombocythemia thrombocytopeni

Hjerte- og vaskulære lidelser: Angina pectoris atrieflimmer Hjertsvigt Kongestive hjertebank

Endokrine lidelser: Cushingoid hyperparathyreoidisme hypothyreoidisme

Øjenlidelser: Cataract conjunktivitis vision sløret

Gastrointestinale lidelser: Abdominal distention abdominal brok ascites forstoppelse dyspepsi dysfagi epigastrisk ubehag flatulens gastritis gastroofageal reflux sygdom gingival hypertrofi hæmatemese hæmorroider ileus mund ulceration peritonitis stomatitis

Generelle lidelser og administrative stedforhold: Brysthurt brystsmerter kulderystelser træthed incisional brok inguinal hernia ondskab ødem inklusive generaliseret ødemer smerte

Hepatobiliære lidelser: Hepatisk enzym Forøget galdegangstenose bilirubin Forøget cholangitis cholestasis hepatitis (ikke-infektion)

Infektioner and Infestations: BK -virusinfektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Bacteremia bronchitis candidiasis cellulitis cmv folliculitis gastroenteritis herpes infektioner influenza nedre luftvej nasopharyngitis onychomycosis oral candidiasis oral herpes øvrealyelitis pneumonia pyelonephritis sepsisisisis tina pedis øvre -respiratorisk trauselinfektionsinfektion Urethritis urinvejsinfektion sårinfektion [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Skadeforgiftning og proceduremæssige komplikationer: INSCIECE SITE-komplikationer inklusive infektioner Perinephrisk opsamling Seroma sår Dehiscence Incisional Hernia Perinephric Hematoma Lokaliseret intra-abdominal væskeopsamling Forringet heling Lymophocele Lymphorrhea

Undersøgelser: blodalkalisk phosphatase øget blodkreatinin Forøget blodglukose Forøget hæmoglobin faldt antallet

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Blod urinstof øget acidose anorexia dehydrering diabetes mellitus [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Nedsat appetitfluidretention Gout Hypercalcæmi Hypertriglyceridæmi Hyperuricæmi Hypokalcæmi Hypokalæmi Hypoglykæmi Hypomagnesæmi Hyponatræmi Jernmangel Ny begyndt diabetes mellitus vitamin B12 mangel

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Arthralgia led hævende muskelspasmer muskuløs svaghed muskuloskeletal smerte myalgi osteoarthritis osteonecrosis osteopenia osteoporose spondylitis

Nervesystemforstyrrelser: Svimmelhed hemiparese Hypoestesi sløv migræne neuralgi paræstesi somnolens synkope tremor

Psykiatriske lidelser: Agitation angst depression hallucination

Nyre- og urinforstyrrelser: Blærespasme Hydronephrosis Micturation Urgency Nephritis Interstitial Nocturia Pollakiuria Polyuria Proteinuria [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] pyuria nyrearterie trombose [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Akut nyresvigt nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Renal rørformet nekrose urinretention

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser: Amenorrhea godartet prostatahyperplasi erektil dysfunktion ovarie cyste scrotalt ødem

Respiratorisk thorax mediastinal lidelser: Atelectasis bronchitis dyspnø hoste epistaxis nedre luftvejsinfektion nasal overbelastning oropharyngeal smerte pleural effusioner lungeødem

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Acne alopecia dermatitis acneiform ecchymosis hirsutisme hyperhidrosis hypertrichosis nat sved pruritus udslæt

Vaskulære lidelser: Venøs tromboembolisme (inklusive dyb venetrombose) phlebitis lungeemboli

Mindre almindelige alvorlige bivirkninger, der forekommer generelt hos mindre end 1% af enten nyre- eller levertransplantationspatienter behandlet med Zortress inkluderer:

• Angioødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Interstitiel lungesygdom/ikke-infektiøs pneumonitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger ]
• Perikardiale effusioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis
• Trombotisk mikroangiopati (TMA) thrombotisk thrombocytopenisk purpura (TTP) og hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Oplevelse af postmarketing

Bivirkninger identified from the postmarketing use of the combination regimen of Zortress and cyclosporine that are not specific to any one transplant indication include angioedema [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Erythroderma leukocytoclastisk vaskulitis pancreatitis pulmonal alveolær proteinose og lungeemboli. Der har også været rapporter om mandlig infertilitet med mTOR -hæmmere inklusive zortress [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner for Zortress

Interaktioner med stærke inhibitorer eller inducerere af CYP3A4 og P-glycoprotein

Everolimus metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 i leveren og til en vis grad i tarmvæggen og er et substrat for multidrug efflux pumpe P-glycoprotein (P-gp). Derfor kan absorption og efterfølgende eliminering af systemisk absorberet everolimus blive påvirket af medicinske produkter, der påvirker CYP3A4 og/eller P-gp. Samtidig behandling med stærke inhibitorer (f.eks. Ketoconazol itraconazol voriconazol clarithromycin telithromycin ritonavir boceprevir telaprevir) og inducerere (f.eks. Rifampin rifabutin) af CYP3A4 anbefales ikke. Inhibitorer af P-gp (f.eks. Digoxin-cyclosporin) kan reducere udstrømningen af ​​everolimus fra tarmceller og øge everolimus-blodkoncentrationer. In vitro everolimus var en konkurrencedygtig hæmmer af CYP3A4 og af CYP2D6, der potentielt øgede koncentrationerne af medicinske produkter, der blev elimineret af disse enzymer. Således skal der udvises forsigtighed, når man coadminister Zortress med CYP3A4 og CYP2D6 -underlag med et smalt terapeutisk indeks [se Dosering og administration ].

Alle in vivo -interaktionsundersøgelser blev udført uden samtidig cyclosporin. Farmakokinetiske interaktioner mellem Zortress og samtidig administrerede lægemidler diskuteres nedenfor. Studieinteraktionsundersøgelser er ikke blevet udført med andre lægemidler end dem, der er beskrevet nedenfor.

Cyclosporin (CYP3A4/P-gp-hæmmer og CYP3A4-substrat)

Den stabile state Cmax og område under kurven (AUC) estimater af everolimus blev signifikant forøget ved samtidig administration af enkelt dosis cyclosporin [se Klinisk farmakologi ]. Dose adjustment of Zortress might be needed if the cyclosporine dose is altered [see Dosering og administration ]. Zortress had a clinically minor influence on cyclosporine pharmacokinetics in transplant patients receiving cyclosporine (Neoral).

Ketoconazol og andre stærke CYP3A4 -hæmmere

Ketoconazoladministration med flere dosis til raske frivillige øgede markant enkeltdosisestimater af everolimus Cmax AUC og halveringstid. Det anbefales, at stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ].

Erythromycin (moderat CYP3A4 -hæmmer)

Flere dosis erythromycin-administration til raske frivillige øgede signifikant enkeltdosisestimater af everolimus Cmax AUC og halveringstid. Hvis erythromycin er coadministreret everolimus -blodkoncentrationer, skal overvåges, og en dosisjustering foretaget efter behov [se Klinisk farmakologi ].

Verapamil (CYP3A4 og P-gp-underlag)

Verapamil-administration af flere dosis til raske frivillige øgede signifikant enkeltdosisestimater af everolimus Cmax og AUC. Everolimus halveringstid blev ikke ændret. Hvis verapamil er coadministeret everolimus blodkoncentrationer skal overvåges, og en dosisjustering foretaget efter behov [se Klinisk farmakologi ].

Atorvastatin (CYP3A4-substrat) og pravastatin (P-gp-underlag)

Enkeltdosis administration af Zortress med enten atorvastatin eller pravastatin til raske forsøgspersoner påvirkede ikke farmakokinetikken af ​​atorvastatin pravastatin og everolimus såvel som total HMG-CoA-reduktase-bioreaktivitet i plasma i klinisk relevant omfang. Imidlertid kan disse resultater ikke ekstrapoleres til andre HMG-CoA-reduktaseinhibitorer. Patienter skal overvåges for udvikling af rhabdomyolyse og andre bivirkninger som beskrevet i den respektive mærkning for disse produkter.

Simvastatin og Lovastatin

På grund af en interaktion med cyclosporin kliniske undersøgelser af Zortress med cyclosporin udført hos nyretransplantationspatienter stærkt afskrækkede patienter med modtagelse ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Rifampin (stærk CYP3A4/P-gp-inducere)

Forbehandling af raske forsøgspersoner med rifampin med flere dosis efterfulgt af en enkelt dosis af Zortress øgede everolimus-clearance og reducerede Everolimus Cmax og AUC-estimater. Kombination med rifampin anbefales ikke [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ].

Midazolam (CYP3A4/5 -underlag)

Enkeltdosis administration af midazolam til raske frivillige efter administration af multipel-dosis Zortress indikerede, at everolimus er en svag hæmmer af CYP3A4/5. Dosisjustering af Midazolam eller andre CYP3A4/5 -underlag er ikke nødvendig, når Zortress administreres med Midazolam eller andre CYP3A4/5 -underlag [Se Klinisk farmakologi ].

Andre mulige interaktioner

Moderate inhibitorer af CYP3A4 og P-gp kan øge everolimus-blodkoncentrationer (f.eks. Fluconazol; makrolidantibiotika; nicardipin diltiazem; nelfinavir indinavir amprenavir). Inducerere af CYP3A4 kan øge metabolismen af ​​everolimus og reducere everolimus -blodkoncentrationer (f.eks. St. John's Wort [Hypericum perforatum]; Anticonvulsants: Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin; Efavirenz Nevirapine).

Octreotid

Coadministration af everolimus og depot octreotid øgede octreotid Cmin med ca. 50%.

Tacrolimus

Der er lidt til ingen farmakokinetisk interaktion af tacrolimus på everolimus, og følgelig er dosisjustering af Zortress ikke nødvendig, når Zortress administreres med tacrolimus.

Cannabidiol

Blodniveauerne af everolimus kan stige ved samtidig anvendelse med cannabidiol. Når cannabidiol og zortress administreres nøje overvåger for en stigning i everolimus -blodniveauer og for bivirkninger, der tyder på everolimus -toksicitet. En dosisreduktion af Zortress skal betragtes som nødvendigt, når Zortress administreres med cannabidiol [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for Zortress

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Zortress

Håndtering af immunsuppression

Kun læger, der er oplevet i styring af systemisk immunsuppressiv terapi i transplantation, bør ordinere Zortress. Patienter, der modtager lægemidlet, skal styres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkeligt laboratorie- og støttende medicinske ressourcer. Den læge, der er ansvarlig for vedligeholdelsesbehandlingen, skal have komplet information, der kræves for opfølgningen af ​​patienten. I begrænsede data med fuldstændig eliminering af calcineurininhibering (CNI) var der en øget risiko for akut afvisning.

Lymfomer og andre maligniteter

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Zortress, har en øget risiko for at udvikle lymfomer og andre maligniteter, især af huden. Risikoen ser ud til at være relateret til intensiteten og varigheden af ​​immunsuppression snarere end til brugen af ​​ethvert specifikt middel.

Som sædvanlig for patienter med øget risiko for eksponering for hudkræft for sollys og ultraviolet lys bør begrænses ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en solcreme med en høj beskyttelsesfaktor.

Alvorlige infektioner

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Zortress, har en øget risiko for at udvikle bakteriel viral svampe- og protozoal infektion, herunder opportunistiske infektioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger ]. These infections may lead to serious including fatal outcomes. Because of the danger of over-immunosuppression which can cause increased susceptibility to infection combination immunosuppressant therapy should be used with caution.

Antimikrobiel profylakse til pneumocystis jiroveci (carinii) lungebetændelse og profylakse for cytomegalovirus (CMV) anbefales i transplantationsmodtagere.

Nyretransplantattrombose

En øget risiko for nyrearteriel og venøs trombose, der resulterer i transplantattab, er normalt rapporteret inden for de første 30 dage efter transplantation [se Bokset advarsel ].

Leverarterie trombose

Pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) -inhibitorer er forbundet med en stigning i leverarterie -trombose (HAT). Rapporterede tilfælde har for det meste forekom inden for de første 30 dage efter transplantation og fører også også til transplantattab eller død. Derfor bør Zortress ikke administreres tidligere end 30 dage efter levertransplantation.

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotoksicitet

Hos nyretransplantationsmodtagere øger Zortress med standard dosis cyclosporin risikoen for nefrotoksicitet, hvilket resulterer i en lavere glomerulær filtreringshastighed. Nedsatte doser af cyclosporin er påkrævet til brug i kombination med zortress for at reducere nyredysfunktionen [se Bokset advarsel Indikationer og brug Klinisk farmakologi ].

Hos levertransplantationsmodtagere er Zortress ikke undersøgt med standard dosis tacrolimus. Nedsatte doser af tacrolimus skal bruges i kombination med zortress for at minimere den potentielle risiko for nefrotoksicitet [se Indikationer og brug Klinisk farmakologi ].

Nyrefunktion skal overvåges under administrationen af ​​Zortress. Overvej at skifte til andre immunsuppressive terapier, hvis nyrefunktionen ikke forbedres efter dosisjusteringer, eller hvis dysfunktionen menes at være lægemiddelrelateret. Der skal udvises forsigtighed, når man bruger andre lægemidler, der vides at forringe nyrefunktionen.

Hjertetransplantation

I et klinisk forsøg med de novo -hjertetransplantationspatienter resulterede zortress i et immunsuppressivt regime med eller uden induktionsterapi i en øget dødelighed, der ofte er forbundet med alvorlige infektioner inden for de første tre måneder efter transplantation sammenlignet med kontrolregimen. Brug af zortress i hjertetransplantation anbefales ikke.

Angioødem

Zortress has been associated with the development of angioedema. The concomitant use of Zortress with other drugs known to cause angioedema such as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors may increase the risk of developing angioedema.

Sårheling og væskekumulering

Zortress increases the risk of delayed wound healing and increases the occurrence of wound-related complications like wound dehiscence wound infection incisional hernia lymphocele and seroma. These wound-related complications may require more surgical intervention. Generalized fluid accumulation including peripheral edema (e.g. lymphoedema) and other types of localized fluid collection such as pericardial and pleural effusions and ascites have also been reported.

Interstitial lungesygdom (ILD)/ikke-infektiøs pneumonitis

En diagnose af interstitiel lungesygdom (ILD) bør overvejes hos patienter, der præsenterer med symptomer, der er i overensstemmelse med infektiøs lungebetændelse, men ikke reagerer på antibiotikabehandling, og i hvilken infektiøse neoplastiske og andre ikke-lægemiddelårsager er blevet udelukket gennem passende undersøgelser. Tilfælde af ILD, der antyder lunge intraparenchymal inflammation (pneumonitis) og/eller fibrose af ikke-infektiøs etiologi, rapporterede nogle med pulmonal hypertension [inklusive pulmonale arterielle hypertension (PAH)] som en sekundær begivenhed hos patienter, der får rapamycins og deres derivater inklusive zortress. De fleste tilfælde løser generelt med lægemiddelafbrydelse med eller uden glukokortikoidbehandling. Dog er der også sket dødelige sager.

Hyperlipidæmi

Forøget serumcholesterol og triglycerider, der kræver behov for anti-lipidbehandling, er rapporteret at forekomme efter påbegyndelse af zortress, og risikoen for hyperlipidæmi øges med højere everolimus helblodtrugkoncentrationer [se Bivirkninger ]. Use of anti-lipid therapy may not normalize lipid levels in patients receiving Zortress.

Enhver patient, der administreres Zortress, skal overvåges for hyperlipidæmi. Hvis detekterede interventioner såsom diætøvelse og lipidsænkende midler skal initieres som beskrevet af National Cholesterol Education Program-retningslinjerne. Risikoen/fordelen bør overvejes hos patienter med etableret hyperlipidæmi, før de påbegyndes et immunsuppressivt regime, der indeholder Zortress. Tilsvarende bør risikoen/fordelen ved fortsat Zortress -terapi revurderes hos patienter med svær ildfast hyperlipidæmi. Zortress er ikke undersøgt hos patienter med baseline -kolesterolniveauer større end 350 mg/dL.

På grund af en interaktion med cyclosporin-kliniske forsøg med Zortress og cyclosporin hos nyretransplantationspatienter afskrækkede patienter stærkt fra at modtage HMG-CoA-reduktaseinhibitorer simvastatin og lovastatin. Under Zortress-terapi med cyclosporinpatienter administrerede en HMG-CoA-reduktaseinhibitor og/eller fibrat overvåges for den mulige udvikling af rhabdomyolyse og andre bivirkninger som beskrevet i den respektive mærkning for disse midler [se Lægemiddelinteraktioner ].

Proteinuri

Anvendelsen af ​​Zortress hos transplantationspatienter har været forbundet med øget proteinuri. Risikoen for proteinuri steg med højere everolimus helblodtrugkoncentrationer. Patienter, der modtager zortress, skal overvåges for proteinuri [se Bivirkninger ].

Polyomvirusinfektioner

Patienter, der får immunsuppressiva, inklusive Zortress, har en øget risiko for opportunistiske infektioner, herunder polyomvirusinfektioner. Polyomvirusinfektioner hos transplantationspatienter kan have alvorlige og til tider dødelige resultater. Disse inkluderer polyomvirus-associeret nefropati (PVAN) for det meste på grund af BK-virusinfektion og JC-virus associeret progressiv multiple leukoencephalopati (PML). PVAN er blevet observeret hos patienter, der får immunsuppressiva inklusive Zortress. Pvan er forbundet med alvorlige resultater; inklusive forværret nyrefunktion og tab af nyretransplantat [se Bivirkninger ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN or PML. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Interaktion med stærke hæmmere og inducerere af CYP3A4

Samtidig administration af zortress med stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ketoconazol itraconazol Voriconazol Clarithromycin Telithromycin Ritonavir Boceprevir Telaprevir) eller stærke Cyp3A4 -inducere (f.eks Lægemiddelinteraktioner ].

Trombotisk mikroangiopati/thrombotisk thrombocytopenisk purpura/hæmolytisk uremisk syndrom

Den samtidige anvendelse af Zortress med cyclosporin kan øge risikoen for trombotisk mikroangiopati (TMA)/thrombotisk thrombocytopenisk purpura (TTP)/hæmolytisk uremisk syndrom (HUS). Overvåg hæmatologiske parametre [se Bivirkninger ].

Ny begyndelse af diabetes efter transplantation

Zortress has been shown to increase the risk of new onset diabetes mellitus after transplant. Blood glucose concentrations should be monitored closely in patients using Zortress.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dyreforsøg og handlingsmekanismen [se Klinisk farmakologi ] Zortress kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreforsøg forårsagede Everolimus embryo-føtal toksicitet, når de blev administreret i perioden med organogenese ved moderens eksponeringer, der var lig med eller mindre end menneskelige eksponeringer ved den anbefalede laveste startdosis. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvindelige patienter om reproduktivt potentiale for at undgå at blive gravid og bruge effektiv prævention, mens du bruger Zortress og i 8 uger efter afslutningen af ​​behandlingen [se Brug i specifikke populationer ].

Mandlig infertilitet

Azoospermia eller oligospermi kan observeres [se Bivirkninger Ikke -klinisk toksikologi ]. Zortress is an anti-proliferative drug and affects rapidly dividing cells like the germ cells.

Immuniseringer

Brugen af ​​levende vacciner bør undgås under behandling med Zortress; Eksempler inkluderer (ikke begrænset til) følgende: Intranasal influenza mæslinger fåresyge Rubella Oral Polio BCG gul feber Varicella og Ty21A Typhoid -vacciner.

Interaktion med grapefrugtjuice

Grapefrugt og grapefrugtjuice hæmmer cytochrome P450 3A4 og P-gp-aktivitet og bør derfor undgås med samtidig anvendelse af Zortress og cyclosporin eller tacrolimus.

Patienter med arvelige lidelser/andet

Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance LAPP-lactase-mangel eller glukose-galactose-malabsorption bør ikke tage Zortress, da dette kan resultere i diarré og malabsorption.

Cannabidiol Lægemiddelinteraktioner

Når cannabidiol og zortress administreres nøje overvåger for en stigning i everolimus -blodniveauer og for bivirkninger, der tyder på everolimus -toksicitet. En dosisreduktion af Zortress skal betragtes som nødvendigt, når Zortress administreres med cannabidiol [se Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Administration

Informer patienter om, at Zortress skal tages mundtligt to gange om dagen ca. 12 timers mellemrum konsekvent enten med eller uden mad.

Informer patienter om at undgå grapefrugt og grapefrugtjuice, der øger koncentrationer af blodmedicinen af ​​Zortress [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Rådgiv patienter om, at Zortress skal bruges samtidig med reducerede doser af cyclosporin, og at enhver ændring i doser af disse medicin skal foretages under lægeovervågning. En ændring i cyclosporindosis kan også kræve en ændring i doseringen af ​​Zortress.

Informer patienter om nødvendigheden af ​​gentagne laboratorieundersøgelser i henhold til lægeanbefalinger, mens de tager Zortress

Udvikling af lymfomer og andre maligniteter

Informer patienter om, at de risikerer at udvikle lymfomer og andre maligniteter, især om huden på grund af immunsuppression. Rådgive patienter om at begrænse eksponering for sollys og ultraviolet (UV) lys ved at bære beskyttelsesbeklædning og bruge en solcreme med en høj beskyttelsesfaktor [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Øget risiko for infektion

Informer patienter om, at de har en øget risiko for at udvikle en række infektioner, herunder opportunistiske infektioner på grund af immunsuppression. Rådgive patienter om at kontakte deres læge, hvis de udvikler nogen symptomer på infektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nyretransplantattrombose

Informer patienter om, at Zortress har været forbundet med en øget risiko for nyrearteriel og venøs trombose, hvilket resulterer i transplantattab normalt inden for de første 30 dage efter transplantation [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotoksicitet

Rådgiv patienter om risikoen for nedsat nyrefunktion med kombinationen af ​​zortress og cyclosporin samt behovet for rutinemæssig blodkoncentrationsovervågning for begge lægemidler. Rådgive patienter om vigtigheden af ​​serumkreatininovervågning [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Angioødem

Informer patienter om risikoen for angioødem, og at samtidig brug af ACE -hæmmere kan øge denne risiko. Rådgive patienter om at søge hurtig lægehjælp, hvis der opstår symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Sårhelingskomplikationer og væskekumulering

Informer patienter om, at brugen af ​​Zortress er blevet forbundet med nedsat eller forsinket sårhelende væskeakkumulering og behovet for omhyggelig observation af deres snitsted [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Interstitial lungesygdom (ILD)/ikke-infektiøs pneumonitis

Informer patienter om, at brugen af ​​Zortress kan øge risikoen for ikke-infektiøs pneumonitis. Rådgive patienter om at søge lægehjælp, hvis de udvikler kliniske symptomer, der er i overensstemmelse med lungebetændelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hyperlipidæmi

Informer patienter om, at brugen af ​​Zortress har været forbundet med øget serumcholesterol og triglycerider, der kan kræve behandling og behovet for overvågning af blodlipidkoncentrationer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Proteinuri

Informer patienter om, at brugen af ​​Zortress har været forbundet med en øget risiko for proteinuri [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Graviditet og amning

Rådgiv kvinder i den fødedygtige alder for at undgå at blive gravid under hele behandlingen og i 8 uger efter Zortress -terapi er stoppet. Zortress kan forårsage føtal skade, hvis det tages under graviditeten. Rådgive en gravid kvinde om den potentielle risiko for et foster. Råd også til ikke at amme, mens du tager Zortress [se Brug i specifikke populationer ].

Mand og kvindelig fertilitet

Informer mandlige og kvindelige patienter om, at zortress kan forringe fertiliteten [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer Ikke -klinisk toksikologi ].

Medicin, der forstyrrer zortress

Nogle medicin kan øge eller mindske blodkoncentrationer af Zortress. Rådgive patienter om at informere deres læge, hvis de tager et af følgende: Antifungals Antibiotika Antivirale formande Anti-epileptiske lægemidler inklusive carbamazepin-phenytoin og barbiturater Herbal/Diety Supplements (St. John's Wort) Cannabidiol og/eller rifampin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ny begyndelse af diabetes

Informer patienter om, at brugen af ​​Zortress kan øge risikoen for diabetes mellitus og at kontakte deres læge, hvis de udvikler symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Immuniseringer

Informer patienter om, at vaccinationer kan være mindre effektive, mens de bliver behandlet med Zortress. Rådgive patienter om, at levende vacciner bør undgås [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patient med arvelige lidelser

Rådgiv patienter om at informere deres læger om, at hvis de har arvelige lidelser ved galactoseintolerance (lapp-lactase-mangel eller glukose-galactose malabsorption) for ikke at tage Zortress [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Everolimus var ikke kræftfremkaldende hos mus eller rotter, når den blev administreret dagligt ved oral sonde i 2 år i doser op til 0,9 mg/kg den højeste dosis, der blev testet. I disse undersøgelser var AUC'er hos mus højere (mindst 20 gange) end dem hos mennesker, der modtog 0,75 mg to gange dagligt, og AUC'er hos rotter var i samme rækkevidde som i mennesker, der modtog 0,75 mg to gange dagligt.

Everolimus var ikke mutagen i den bakterielle omvendte mutation Muslymfom -thymidinkinaseassayet eller kromosomafvigelsen ved anvendelse af V79 -kinesiske hamsterceller eller in vivo efter to daglige doser på 500 mg/kg i musemikronucleus -assayet.

I en 13-ugers mandlig fertilitets oral sondeundersøgelse i rotter blev testikulær morfologi påvirket ved 0,5 mg/kg og derover, og sædmotilitetssæd-hovedtælling og plasmatestosteronkoncentrationer blev formindsket ved 5 mg/kg, hvilket forårsagede et fald i mandlig fertilitet. Der var bevis for reversibilitet af disse fund hos dyr, der blev undersøgt efter 13 uger efter dosering. Dosis på 0,5 mg/kg hos hanrotter resulterede i AUC'er i området for kliniske eksponeringer, og dosis på 5 mg/kg resulterede i AUC'er ca. 5 gange AUC'erne hos mennesker, der modtog 0,75 mg to gange dagligt.

Orale doser af everolimus hos kvindelige rotter større eller lig med 0,1 mg/kg (ca. 0,13 gange den estimerede AUC 0-24H hos patienter, der fik startdosis 0,75 mg to gange dagligt), resulterede i øget forekomst af forudgående implantationstab.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dyreforsøg og handlingsmekanismen [se Klinisk farmakologi ] Zortress kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Der er begrænsede sagsrapporter om brug af zortress hos gravide kvinder; Imidlertid er disse rapporter utilstrækkelige til at informere en lægemiddelassocieret risiko for negative udviklingsresultater. Reproduktionsundersøgelser hos dyr har vist, at Everolimus var maternalt toksisk hos kaniner og forårsagede embryo-føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved eksponeringer nær eller under dem, der blev opnået hos humane transplantationspatienter. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt; I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter imidlertid 2% til 4%, og for spontanabort er 15% til 20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

Everolimus krydsede morkagen og var giftig for Conceptus.

Everolimus indgivet dagligt til gravide rotter ved oral sonde ved 0,1 mg/kg (ca. en tiende eksponering hos mennesker, der blev administreret den laveste startdosis på 0,75 mg to gange dagligt) fra inden parring gennem organogenese resulterede i øget præimplantationstab og embryonale resorptioner. Disse effekter forekom i fravær af mødretoksiciteter.

Everolimus indgivet dagligt ved oral sonde til gravide kaniner under organogenese resulterede i aborter mødretoksicitet og dødelighed og øgede føtalresorptioner. Ved disse doser var eksponeringen for everolimus (AUC) ca. en tiendedel- en halv- og en og halvdel fold eksponeringerne hos mennesker, der administrerede henholdsvis den kliniske dosis.

I en undersøgelse før og efter fødslen blev udvikling af rotter doseret fra implantation gennem laktation. Ved en dosis på 0,1 mg/kg (NULL,6 mg/m²) var der ingen bivirkninger ved levering og amning eller tegn på moderlig toksicitet; Der var dog reduktioner i kropsvægt (op til 9% reduktion) og i overlevelse af afkom (~ 5%). Der var ingen lægemiddelrelaterede effekter på udviklingsparametrene (morfologisk udviklingsmotoraktivitetslæring eller fertilitetsvurdering) i afkom.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​zortress i human mælk virkningerne på ammede spædbørn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Everolimus og/eller dets metabolitter overføres let til mælk af ammende rotter i en koncentration 3,5 gange højere end i moderlig rotte -serum. I præ-post-fødsel og unge undersøgelser hos rotter eksponering for everolimus i den postnatale periode forårsagede udviklingstoksicitet [se Brug i specifikke populationer Ikke -klinisk toksikologi ]. Advise lactating women not to breastfeed because of the potential for serious adverse reactions in infants exposed to Everolimus.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Kvinder bør ikke være gravide eller blive gravide, mens de modtager Zortress. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale om, at dyreforsøg er blevet udført, der viser, at Zortress er skadelig for moderen og udvikler foster [se Brug i specifikke populationer ]. Hunner of reproductive potential are recommended to use highly effective contraception methods while receiving Zortress and up to 8 weeks after treatment has been stopped.

Infertilitet

Hunner

Amenorrhea forekom hos kvindelige patienter, der tog Zortress [se Bivirkninger ]. Zortress may cause pre­implantation loss in females based on animal data [see Ikke -klinisk toksikologi ]. Female fertility may be compromised by treatment with Zortress.

Mænd

Zortress treatment may impair fertility in males based on human [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Bivirkninger ] og dyrefund [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Den sikre og effektive anvendelse af Zortress i nyre- eller levertransplantationspatienter, der er yngre end 18 år, er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Der er begrænset klinisk erfaring med brugen af ​​Zortress hos patienter i alderen 65 år eller ældre. Der er ingen beviser, der antyder, at ældre patienter kræver en anden doseringsanbefaling fra yngre voksne patienter [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Everolimus helblodtrugkoncentrationer skal overvåges nøje hos patienter med nedsat leverfunktion. For patienter med mild nedsat leverfunktion (børnepugh klasse A) skal dosis reduceres med cirka en tredjedel af den normalt anbefalede daglige dosis. For patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh klasse B eller c) skal den indledende daglige dosis reduceres til ca. halvdelen af ​​den normalt anbefalede daglige dosis. Yderligere dosisjustering og/eller dosis titrering bør foretages, hvis en patients helblodtrugkoncentration af everolimus målt ved et LC/MS/MS -assay ikke er inden for måltrugkoncentrationsområdet fra 3 til 8 ng/ml [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Zortress

Rapporteret erfaring med overdosis hos mennesker er meget begrænset. Der er et enkelt tilfælde af en utilsigtet indtagelse af 1,5 mg everolimus hos et 2-årigt barn, hvor der ikke blev observeret nogen bivirkninger. Enkelt doser op til 25 mg er blevet administreret til transplantationspatienter med acceptabel akut tolerabilitet. Enkelt doser op til 70 mg (uden cyclosporin) er blevet givet med acceptabel akut tolerabilitet. Generelle støttende foranstaltninger skal følges i alle tilfælde af overdosering. Everolimus betragtes ikke som dialet i nogen relevant grad (mindre end 10% af everolimus fjernet inden for 6 timer efter hæmodialyse). I dyreforsøg viste Everolimus et lavt akut giftigt potentiale. Der blev ikke observeret nogen dødelighed eller alvorlig toksicitet efter enkelt orale doser på 2000 mg/kg (grænsetest) hos enten mus eller rotter.

Kontraindikationer for Zortress

Overfølsomhedsreaktioner

Zortress is contraindicated in patients with known hypersensitivity to Everolimus sirolimus or to components of the drug product.

Klinisk farmakologi for Zortress

Handlingsmekanisme

Everolimus inhiberer antigene og interleukin (IL-2 og IL-15) stimuleret aktivering og spredning af T- og B-lymfocytter.

I celler binder Everolimus til et cytoplasmatisk protein FK506-bindende protein-12 (FKBP-12) for at danne et immunsuppressivt kompleks (Everolimus: FKBP-12), der binder til og hæmmer pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) en vigtig regulatorisk kinase. I nærvær af everolimus -phosphorylering af p70 S6 ribosomal proteinkinase (p70S6K) hæmmes et substrat af mTOR. Følgelig inhiberes phosphorylering af det ribosomale S6 -protein og efterfølgende proteinsyntese og celleproliferation. Everolimus: FKBP-12-komplekset har ingen indflydelse på calcineurinaktivitet.

Hos rotter og ikke -menneskelige primatmodeller reducerer Everolimus effektivt nyre -allograftafvisning, hvilket resulterer i langvarig transplantatoverlevelse.

Farmakokinetik

Everolimus farmakokinetik er blevet karakteriseret efter oral administration af enkelt- og flere doser til voksne nyretransplantationspatienter, der hepatisk hæmmede patienter og raske forsøgspersoner.

Absorption

Efter oral dosering af top everolimus -koncentrationer forekommer 1 til 2 timer efter dosis. I løbet af dosisområdet fra 0,5 mg til 2 mg to gange dagligt er det dagligt cmax og AUC-proportionale hos transplantationspatienter hos stabil tilstand.

Fødeeffekt

I 24 raske forsøgspersoner reducerede en fedtfattig morgenmad (NULL,5 g fedt) Everolimus Cmax med 60% forsinket Tmax med en median 1,3 timer og reducerede AUC med 16% sammenlignet med en fastende administration. For at minimere variationen skal everolimus tages konsekvent med eller uden mad [se Dosering og administration ].

Fordeling

Forholdet mellem blod og plasma af everolimus er koncentrationsafhængig i området fra 17% til 73% i forhold til 5 ng/ml til 5000 ng/ml. Plasmaproteinbinding er ca. 74% hos raske forsøgspersoner og hos patienter med moderat leverfunktion. Det tilsyneladende distributionsvolumen, der er forbundet med terminalfasen (VZ/F) fra en enkeltdosis farmakokinetisk undersøgelse hos vedligeholdelsesnyretransplantationspatienter, er 342 til 107 L (interval: 128 til 589 L).

Eliminering

Metabolisme

Everolimus er et substrat af CYP3A4 og P-gp. Efter oral administration Everolimus er den vigtigste cirkulerende komponent i humant blod. Seks hovedmetabolitter af everolimus er blevet påvist i humant blod inklusive 3 monohydroxylerede metabolitter 2 hydrolytiske ringåbnede produkter og et phosphatidylcholin-konjugat af everolimus. Disse metabolitter blev også identificeret i dyrearter anvendt i toksicitetsundersøgelser og viste cirka 100 gange mindre aktivitet end everolimus selv.

Udskillelse

Efter en enkelt dosis radiomærket everolimus blev tildelt til transplantationspatienter, der fik cyclosporin, blev størstedelen (80%) af radioaktivitet udvundet fra fæces, og kun et mindre beløb (5%) blev udskilt i urin. Forældremedicin blev ikke påvist i urin og fæces.

Farmakokinetik In Kidney Transplant Patients

Stabilitet nås på dag 4 med en ophobning i blodkoncentrationer på 2- til 3 gange sammenlignet med eksponeringen efter den første dosis. Tabel 4 nedenfor giver et resumé af farmakokinetiske parametre for stabil tilstand.

Tabel 4: Farmakokinetiske parametre for stabil tilstand (gennemsnit /- SD) efter administration af 0,75 mg to gange dagligt

Halveringstiden estimater fra 12 vedligeholdelsesrenaltransplantationspatienter, der modtog enkeltdoser af everolimus-kapsler ved 0,75 mg eller 2,5 mg med deres vedligeholdelsescyclosporinregime, indikerer, at farmakokinetikken af ​​everolimus er lineære over det klinisk relevante dosisområde. Resultaterne indikerer halveringstiden for everolimus hos vedligeholdelsesrenaltransplantationspatienter, der modtog enkeltdoser på 0,75 mg eller 2,5 mg zortress i steady-state cyclosporinbehandling, var 30 ± 11 timer (interval: 19 til 53 timer).

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Everolimus er kendt for at være et substrat for både cytochrome CYP3A4 og P-gp. Den farmakokinetiske interaktion mellem everolimus og samtidig administrerede lægemidler diskuteres nedenfor. Undersøgelsesundersøgelser med lægemiddelinteraktion er ikke blevet udført med andre stoffer end dem, der er beskrevet nedenfor [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Cyclosporin (CYP3A4/P-gp-hæmmer og CYP3A4-substrat)

Zortress should be taken concomitantly with cyclosporine in kidney transplant patients. Everolimus concentrations may decrease when doses of cyclosporine are reduced unless the Zortress dose is increased [see Dosering og administration Lægemiddelinteraktioner ].

I en enkeltdosisundersøgelse i raske forsøgspersoner blev cyclosporin (neoral) administreret i en dosis på 175 mg øget everolimus AUC med 168% (rækkevidde: 46% til 365%) og Cmax med 82% (interval: 25% til 158%), når det administreres med 2 mg zortress sammenlignet med administration af Zortress alene [See alene Lægemiddelinteraktioner ].

Ketoconazol og andre stærke CYP3A4 -hæmmere

Multipel-dosis administration af 200 mg ketoconazol to gange dagligt i 5 dage til 12 raske frivillige øgede signifikant Everolimus Cmax AUC og halveringstid med henholdsvis 3,9 gange 15 gange og 89%, når de blev administreret med 2 mg zortress. Det anbefales, at stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner ].

Erythromycin (moderat CYP3A4 -hæmmer)

Multipel-dosis administration af 500 mg erythromycin 3 gange dagligt i 5 dage til 16 raske frivillige steg signifikant Everolimus Cmax AUC og halveringstid med henholdsvis 2 gange 4,4 gange og 39%, når de blev administreret med 2 mg zortress. Hvis erythromycin er coadministreret everolimus -blodkoncentrationer, skal overvåges, og en dosisjustering foretaget efter behov [se Lægemiddelinteraktioner ].

Verapamil (CYP3A4-hæmmer og P-gp-underlag)

Multipel-dosis administration af 80 mg verapamil 3 gange dagligt i 5 dage til 16 raske frivillige øgede signifikant everolimus Cmax og AUC med henholdsvis 2,3 gange og 3,5 gange, når de blev administreret med 2 mg zortress. Everolimus halveringstid blev ikke ændret. Hvis verapamil er coadministeret everolimus blodkoncentrationer skal overvåges, og en dosisjustering foretaget efter behov [se Lægemiddelinteraktioner ].

Atorvastatin (CYP3A4-substrat) og pravastatin (P-gp-underlag)

Efter administration af en enkelt dosis på 2 mg zortress til 12 raske forsøgspersoner Den samtidige administration af en enkelt oral dosisadministration af atorvastatin 20 mg eller pravastatin 20 mg reducerede kun let Everolimus Cmax og AUC med henholdsvis 9% og 10%. Der var ingen åbenbar ændring i den gennemsnitlige T½ eller median Tmax. I den samme undersøgelse øgede den samtidige Zortress -dosis lidt den gennemsnitlige Cmax af atorvastatin med 11% og faldt AUC med 7% lidt med 7%. Den samtidige Zortress -dosis faldt den gennemsnitlige Cmax og AUC for Pravastatin med henholdsvis 10% og 5%. Ingen doseringsjusteringer er nødvendige for samtidig administration af zortress og atorvastatin og pravastatin [se Lægemiddelinteraktioner ].

Midazolam (CYP3A4/5 -underlag)

Hos 25 raske mandlige forsøgspersoner samarbejdede samtidig administration af en enkelt dosis midazolam 4 mg oral opløsning med stabil tilstand everolimus (10 mg daglig dosis i 5 dage) i en 25% stigning i Midazolam Cmax og en stigning på 30% i midazolam AUC; hvorimod den terminale halveringstid i midazolam og den metaboliske AUC-forhold (1âhydroxymidazolam/midazolam) ikke blev påvirket [se Lægemiddelinteraktioner ].

Rifampin (stærk CYP3A4 og P-gp-inducer)

Forbehandling af 12 raske forsøgspersoner med rifampin med flere dosis (600 mg en gang dagligt i 8 dage) efterfulgt af en enkelt dosis på 4 mg Zortress øgede everolimus-clearance næsten 3 gange og faldt Cmax med 58% og AUC med 63%. Kombination med rifampin anbefales ikke [se Lægemiddelinteraktioner ].

Specifikke populationer

Leverskrivning i leveren

I forhold til AUC af everolimus hos personer med normal leverfunktion var den gennemsnitlige AUC hos 6 patienter med mild leverfunktion (børnepugh klasse A) 1,6 gange højere efter administration af en 10 mg enkelt dosis. I 2 uafhængigt undersøgte grupper på 8 og 9 patienter med moderat leverfunktion (børnepugh-klasse B) var den gennemsnitlige AUC 2,1 gange og 3,3 gange højere efter administration af henholdsvis en 2 mg eller en 10 mg enkelt dosis; og hos 6 patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (børnepugh klasse C) var den gennemsnitlige AUC 3,6 gange højere efter administration af en 10 mg enkelt dosis. For patienter med mild nedsat leverfunktion (børnepugh klasse A) skal dosis reduceres med cirka en tredjedel af den normalt anbefalede daglige dosis. For patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion (børnepugh klasse B eller c) skal den indledende daglige dosis reduceres til cirka halvdelen af ​​den normalt anbefalede daglige dosis. Yderligere dosisjustering og/eller dosis titrering bør foretages, hvis en patients helblodtrugkoncentration af everolimus målt ved et LC/MS/MS -assay ikke er inden for måltrugkoncentrationsområdet fra 3 til 8 ng/ml [se Dosering og administration ].

Nedskærmning af nyren

Der blev ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser hos patienter med nedsat nyrefunktion. Posttransplant -nyrefunktion (creatinine clearance -interval: 11 til 107 ml/min) påvirkede ikke farmakokinetikken i everolimus; Derfor er der ikke behov for nogen doseringsjusteringer hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Geriatri

En begrænset reduktion i everolimus oral Cl/F på 0,33% om året blev estimeret hos voksne (aldersgruppe undersøgt var 16 til 70 år). Der er ingen beviser for at antyde, at ældre patienter vil kræve en anden doseringsanbefaling fra yngre voksne patienter.

Race

Baseret på analyse af befolkningsfarmakokinetik oral clearance (CL/F) er i gennemsnit 20% højere hos sorte transplantationspatienter.

Everolimus helblodkoncentrationer observeret i nyre og hos levertransplantationspatienter

Everolimus i nyretransplantation

Baseret på eksponeringseffektivitet og eksponeringssikkerhedsanalyser af kliniske forsøg og anvendelse af et LC/MS/MS-assaymetodemetode, har nyretransplantationspatienter, der opnår everolimus helblodtrugkoncentrationer større end eller lig med 3 ng/ml, vist sig at have en lavere forekomst af behandlet biopsi-foragt akut afvisning af akut afvisning sammenlignet med patienter, hvis trækkoncentrationer var under 3 NG/ML. Patienter, der opnåede Everolimus -trugkoncentrationer inden for området fra 6 til 12 ng/ml Dosering og administration ].

I nyreklinisk forsøg [se Kliniske studier ] Everolimus helblodtrugkoncentrationer blev målt på dag 3 7 og 14 og måneder 1 2 3 4 6 7 9 og 12. Andelen af ​​patienter, der modtog 0,75 mg to gange dagligt Zortress -behandlingsregime, der havde Everolimus helblodkoncentrationer inden for henholdsvis protokollen på 3 til 8 ng/ml på dag 3 7 og 14 var 55% 71% og 69%. Cirka 80% af patienterne havde Everolimus helblodtrugkoncentrationer inden for 3 til 8 ng/ml målområdet i måned 1 og forblev stabilt inden for rækkevidde gennem måned 12 posttransplantation. Den median everolimus -trugkoncentration for 0,75 mg to gange daglig behandlingsgruppe var mellem 3 og 8 ng/ml gennem undersøgelsesvarigheden.

Everolimus i levertransplantation

I leveren klinisk forsøg [se Kliniske studier ] Zortress -dosering blev initieret efter 30 dage efter transplantation. Helblodtrug Everolimus -koncentrationer blev målt inden for 5 dage efter den første dosis efterfulgt af ugentlige intervaller i 3 til 4 uger og derefter månedligt derefter. Cirka 49% 37% og 18% af patienterne var henholdsvis under 3 ng/ml ved 1 2 og 4 uger efter påbegyndelse af Zortress -dosering. Størstedelen af ​​patienterne (ca. 70% til 80%) havde Everolimus -gennem blodkoncentrationer inden for målområdet fra 3 til 8 ng/ml fra måned 2 til måned 24 posttransplantation.

Cyclosporinkoncentrationer observeret hos nyretransplantationspatienter

I nyretransplantationsforsøget [se Kliniske studier ] Mål Cyclosporin helblodtrugkoncentration for Zortress -behandlingsarmen på 0,75 mg to gange dagligt var 100 til 200 ng/ml gennem måned 1 posttransplantat 75 til 150 ng/ml ved måned 2 og 3 posttransplantat 50 til 100 ng/ml ved måned 4 posttransplantat og 25 til 50 ng/ml fra måned 6 efter måned 12 posttransplantat. Tabel 5 nedenfor giver et resumé af de observerede cyclosporin -hele blodtrugkoncentrationer under undersøgelsen.

Tabel 5: Cyclosporintrugkoncentrationer over 12 måneder efter transplantation - Nyrestudie medianværdier (ng/ml) med 10. og 90. percentiler

Tacrolimus Concentrations In Liver Transplant

I levertransplantationsforsøget [se Kliniske studier ] Målet tacrolimus helblodtrugkoncentrationer var større end eller lig med 8 ng/ml i de første 30 dage efter transplantation. Protokollen krævede, at patienterne havde en tacrolimustrugkoncentration på mindst 8 ng/ml i ugen før påbegyndelse af Zortress. Zortress blev indledt efter 30 dage efter transplantation. På det tidspunkt blev målt -tacrolimus -trugkoncentrationerne reduceret til 3 til 5 ng/ml. Tabel 6 nedenfor giver et resumé af tacrolimus -hele blodtrugkoncentrationer observeret under undersøgelsen gennem måned 24 posttransplantation.

Tabel 6: Tacrolimus -trugkoncentrationer over 24 måneder efter transplantation - Leverundersøgelsesmedianværdier (ng/ml) med 10. og 90. percentiler

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

I en oral neonatal og ungdomsudviklingsundersøgelse hos rotter oral administration af everolimus fra postnatal dag 7 til 70 producerede dosisrelateret forsinket opnåelse af udviklingsmæssige varemærker, herunder forsinket øjenåbnende forsinket reproduktiv udvikling hos mænd og hunner og øget latenstid i indlærings- og hukommelsesfaserne blev observeret ved doser så lavt så lavt som 0,15 mg/kg/dag. Eksponeringer i rotten i disse doser var lig med eller mindre end dem, der blev opnået hos voksne humane transplantationspatienter.

Kliniske studier

Forebyggelse af organafvisning efter nyretransplantation

En 24-måneders multinational åben mærket randomiseret (1: 1: 1) -forsøg blev udført sammenligning af to koncentrationsstyrede Zortress-regimer på 1,5 mg pr. Dag startdosis (målrettet mod 3 til 8 ng/ml ved anvendelse af en LC/MS/MS-assay-metode og 3 mg pr. Dag, der starter dosis (målrettet mod 6 til 12 ng/ml/ml ved anvendelse af en LC/MS-assay-metode) med reduceret eksponering CYCL Kortikosteroider til 1,44 g pr. Dag af mycophenolsyre med standardeksponering Cyclosporin og kortikosteroider. Tabel 5, hvorimod målgruppen i mycophenolsyre -gruppen var 200 til 300 ng/ml startdag 5: 200 til 300 ng/ml og 100 til 250 ng/ml fra måned 2 til måned 12.

Alle patienter modtog basiliximab -induktionsterapi. Undersøgelsespopulationen bestod af 18- til 70 år gamle mandlige og kvindelige lav til moderat risiko nyretransplantationsmodtagere, der gennemgik deres første transplantation. Lav til moderat immunologisk risiko blev defineret i undersøgelsen som en ABO-blodtype-kompatibelt første organ- eller vævstransplantationsmodtager med anti-human leukocytantigen (HLA) klasse I-panel-reaktivt antistof (PRA) mindre end 20% ved en komplementafhængig cytotoksicitetsbaseret assay eller mindre end 50% med en flowcytometri eller ELISA-baseret assay og med en negativ T-C-C-C-C-C-Mate. Otte hundrede treogtredive (833) patienter blev randomiseret efter transplantation; 277 randomiseret til Zortress 1,5 mg pr. Dagsgruppe 279 til Zortress 3 mg pr. Dagsgruppe og 277 til mycophenolsyre 1,44 g pr. Dagsgruppe. Undersøgelsen blev udført ved 79 nyretransplantationscentre i hele Europa Sydafrika Nord- og Sydamerika og Asien-Stillehavet. Der var ingen større baselineforskelle mellem behandlingsgrupper med hensyn til modtager- eller donorsygdomskarakteristika. Størstedelen af ​​transplantationsmodtagere i alle grupper (70% til 76%) havde tre eller flere HLA -uoverensstemmelser; Den gennemsnitlige procentdel af panelreaktive antistoffer varierede fra 1% til 2%. Hastigheden af ​​for tidlig seponering efter 12 måneder var 30% og 22% i henholdsvis Zortress 1,5 mg og kontrolgrupper (p = 0,03 Fisher's nøjagtige test) og var mere fremtrædende mellem grupper mellem kvindelige patienter. Resultater ved 12 måneder indikerede, at zortress 1,5 mg pr. Dag kan sammenlignes med kontrol med hensyn til effektivitetsfejl defineret som behandlet biopsi-beviset akut afvisning* Graftab død eller tab til opfølgning. Procentdelen af ​​patienter, der oplever dette slutpunkt og hver enkelt variabel i Zortress- og kontrolgrupperne, er vist i tabel 7.

Tabel 7: Effektivitetssvigt efter behandlingsgruppe (ITT -befolkning) ved 12 måneder efter nyretransplantation

Den estimerede gennemsnitlige glomerulære filtreringshastighed [ved anvendelse af modifikation af diæt i nyresygdom (MDRD) ligning] for Zortress 1,5 mg (måltrugkoncentrationer 3 til 8 ng/ml) og mycophenolsyregrupper var sammenlignelige ved måned 12 i den intention-til-behandling (ITT) population (tabel 8).

Tabel 8: Estimerede glomerulære filtreringshastigheder (ml/min/1,73 m²) med MDRD 12 måneder efter nyretransplantation*

To tidligere undersøgelser sammenlignede faste doser af Zortress 1,5 mg pr. Dag og 3 mg pr. Dag uden TDM kombineret med standardeksponeringscyclosporin og kortikosteroider til mycophenolat mofetil 2 g pr. Dag og kortikosteroider. Antilymphocytantistofinduktion blev forbudt i begge undersøgelser. Begge var multicenter-dobbeltblinde (i de første 12 måneder) randomiserede forsøg (1: 1: 1) på henholdsvis 588 og 583 de novo-nyretransplantationspatienter. Den 12-måneders analyse af GFR viste øgede frekvenser af nedsat nyrefunktion i begge Zortress-grupper sammenlignet med mycophenolat-mofetil-gruppen i begge undersøgelser. Derfor skal reduceret eksponering cyclosporin bruges i kombination med Zortress for at undgå nyredysfunktion og everolimus -trugkoncentrationer skal justeres ved hjælp af TDM for at opretholde trugkoncentrationer mellem 3 til 8 ng/ml [se Bokset advarsel Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Forebyggelse af organafvisning efter levertransplantation

Et 24-måneders multinationalt åbent mærket randomiseret (1: 1: 1) forsøg blev udført hos levertransplantationspatienter, der startede 30 dage efter transplantation. I løbet af de første 30 dage efter transplantation og før randomisering modtog patienter tacrolimus og kortikosteroider med eller uden mycophenolat mofetil. Intet induktionsantistof blev administreret. Cirka 70% til 80% af patienterne modtog mindst en dosis af mycophenolat mofetil ved en median total daglig dosis på 1,5 g i løbet af de første 30 dage. For støtteberettigelse måtte patienter have en tacrolimus -trug -koncentration på mindst 8 ng/ml i ugen før randomisering.

Ved randomisering blev mycophenolat -mofetil afbrudt, og patienterne blev randomiseret til en af ​​to Zortress -behandlingsgrupper [initial dosis på 1 mg to gange om dagen (2 mg dagligt) og justeret til måltrugkoncentrationer ved anvendelse af en LC/MS/MS -analyse på 3 til 8 ng/ml] enten med reduceret eksponering af tacrolimus (måltrugh fuldblodkoncentrationer på 3 til 5 til 5 ng/ml) eller taciL. I Tacrolimus eliminationsgruppen i måned 4 posttransplantation, når Everolimus -trugkoncentrationerne var inden for målområdet fra 6 til 10 ng/ml reduceret eksponering tacrolimus blev fjernet. Zortress med tacrolimus eliminationsgruppe blev afbrudt tidligt på grund af højere forekomst af akut afvisning. I kontrolgruppen modtog patienter standardeksponering tacrolimus (måltruget helblodkoncentrationer på 8 til 12 ng/ml konisk til 6 til 10 ng/ml ved måned 4 posttransplantation). Alle patienter modtog kortikosteroider under forsøget.

Undersøgelsespopulationen bestod af 18- til 70-årige mandlige og kvindelige levertransplantationsmodtagere, der gennemgik deres første transplantations-middelalder, var ca. 54 år mere end 70% af patienterne var mandlige, og størstedelen af ​​patienterne var kaukasiske med ca. 89% af patienterne pr. Behandlingsgruppe, der afsluttede undersøgelsen. De vigtigste stratificeringsparametre for HCV -status (31% til 32% HCV -positive på tværs af grupper) og nyrefunktion (gennemsnitlig baseline EGFR -område 79 til 83 ml/min/1,73 m²) blev også afbalanceret mellem grupper.

I alt 1147 patienter blev tilmeldt indløbsperioden for denne undersøgelse. Ved 30 dage posttransplantation I alt 719 patienter, der var berettigede i henhold til undersøgelses-/ekskluderingskriterier, blev randomiseret i 1 ud af 3 behandlingsgrupper: Zortress med reduceret eksponering tacrolimus; N = 245 Zortress med tacrolimus eliminering (tacrolimus eliminationsgruppe); N = 231 eller standarddosis/eksponering tacrolimus (tacrolimus -kontrol); N = 243. Undersøgelsen blev udført ved 89 levertransplantationscentre i hele Europa, herunder Det Forenede Kongerige og Irland Nord- og Sydamerika og Australien.

Nøgleindeslutningskriterier var modtagere 18 til 70 år EGFR større eller lig med 30 ml/min/1,73 m² tacrolimus truget niveau af større eller lig med 8 ng/ml i ugen før randomisering og evnen til at tage oral medicin.

Nøgleekskluderingskriterier var modtagere af flere faste organtransplantationer Historie om malignitet (undtagen hepatocellulært karcinom inden for Milano -kriterier) Human immundefektvirus og enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der signifikant ændrer absorptionsfordelingsmetabolismen og udskillelsen af ​​undersøgelsesmedicin.

Der var ingen større baselineforskelle mellem behandlingsgrupper med hensyn til modtager- eller donorsygdomskarakteristika. Gennemsnitlige MELD -scoringer på tidspunktet for transplantation koldt iskæmisk tid (CIT) og ABO -matching var ens på tværs af grupper. Generelt var behandlingsgrupperne sammenlignelige med hensyn til de vigtigste determinanter for levertransplantation.

Tacrolimus elimineringsgruppen blev stoppet for tidligt på grund af en højere forekomst af akut afvisning og bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen af ​​behandling i elimineringsfasen af ​​tacrolimus. Derfor anbefales ikke et behandlingsregime af Zortress med tacrolimus eliminering.

Resultater op til 24 måneder præsenteres, hvilket indikerer, at Zortress med reduceret eksponering tacrolimus er sammenlignelig med standard eksponering tacrolimus med hensyn til effektivitetssvigt defineret som behandlet biopsi-beviset akut afvisningstransplantationstransplantattab eller tab til opfølgning gennem 12 til 24 måneders behandling. Procentdelen af ​​patienter, der oplever dette slutpunkt og hver enkelt variabel i Zortress og kontrolgruppen for hvert tidsinterval, er vist i tabel 9.

Tabel 9: Effektivitetssvigt efter behandlingsgruppe (ITT -befolkning) ved 12 og 24 måneder efter levertransplantation

Ved måned 12 var den estimerede gennemsnitlige glomerulære filtreringshastighed (EGFR) ved anvendelse af MDRD -ligningen for Zortress -gruppen 80,9 ml/min/1,73 m² og tacrolimus -kontrol var 70,3 ml/min/1,73 m² i ITT -populationen. Ved måned 24 var EGFR ved anvendelse af MDRD -ligningen for Zortress -gruppen 74,7 ml/min/1,73 m² og for tacrolimus -kontrolen var EGFR 67,8 ml/min/1,73 m² (tabel 10).

Tabel 10: Estimerede glomerulære filtreringshastigheder (ml/min/1,73 m²) med MDRD 12 og 24 måneder efter levertransplantation

Figur 1: Gennemsnit og 95% CI af EGFR (MDRD 4) [ml/min/1,73 m²] ved besøgsvindue og behandling efter levertransplantation (ITT-population- 24-måneders analyse)*

*Zortress -dosering blev indledt 30 dage efter transplantation.

Selvom den indledende protokol var designet i 24 måneder, blev undersøgelsen derefter udvidet til 36 måneder. Hundrede seks (106) patienter (43%) i Zortress -gruppen og 125 patienter (51%) i kontrolgruppen deltog i udvidelsesundersøgelsen fra måned 24 til måned 36 efter transplantation. Resultaterne for Zortress -gruppen ved 36 måneder var i overensstemmelse med resultaterne ved 24 måneder med hensyn til TBPAR -transplantattabsdød og EGFR.

Patientinformation til Zortress

Zortress
[Zor-tres]
(everolimus) tabletter til oral brug

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Zortress?

Zortress can cause serious side effects including:

• Øget risiko for at få visse kræftformer. Mennesker, der tager Zortress, har en større chance for at få lymfom og andre kræftformer, især hudkræft. Tal med din læge om din risiko for kræft.
• Øget risiko for alvorlige infektioner. Zortress weakens the body’s immune system and affects your ability to fight infections. Serious infections can happen with Zortress that may lead to death. People taking Zortress have a higher chance of getting infections caused by viruses bacteria and fungi (yeast).
  • Ring til din læge, hvis du har symptomer på infektion inklusive feber eller kulderystelser.
• Blodprop i blodkarene i din transplanterede nyre. Hvis dette sker, forekommer det normalt inden for de første 30 dage efter din nyretransplantation. Fortæl din læge med det samme, hvis du:
  • Hav smerter i din lysken Længere side eller mave (mave)
  • Lav mindre urin, eller du passerer ikke nogen urin
  • har blod i din urin eller mørk farvet urin (te-farvet)
  • har feber kvalme eller opkast
• Alvorlige problemer med din transplanterede nyre (nefrotoksicitet). Du bliver nødt til at starte med en lavere dosis cyclosporin, når du tager det med Zortress. Din læge skal udføre regelmæssige blodprøver for at kontrollere dine niveauer af både zortress og cyclosporin.
• Øget risiko for død, der kan relateres til infektion hos mennesker, der har haft en hjertetransplantation. Du skal ikke tage Zortress uden at tale med din læge, hvis du har haft en hjertetransplantation.

Se afsnittet Hvad er de mulige bivirkninger af Zortress? For information om andre alvorlige bivirkninger.

Hvad er Zortress?

Zortress is a prescription medicine used to prevent transplant rejection (antirejection medicine) in people who have received a kidney transplant or liver transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system perceives the new transplanted kidney or liver as foreign and attacks it.

Zortress is used with other medicines called cyclosporine corticosteroids and certain other transplant medicines to prevent rejection of your transplanted kidney. Zortress is used with other medicines called tacrolimus and corticosteroids to prevent rejection of your transplanted liver.

Det vides ikke, om Zortress er sikker og effektiv i andre transplanterede organer end nyren og leveren.

Det vides ikke, om Zortress er sikker og effektiv hos børn under 18 år.

Tag ikke Zortress, hvis du er allergisk over for:

• Everolimus (Zortress/Afinitor®) eller nogen af ​​ingredienserne i Zortress. Se slutningen på denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Zortress.
• Sirolims (Rapumine®)

Før du tager Zortress, fortæl din læge om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har leverproblemer
• Har hudkræft, eller den kører i din familie
• har højt kolesteroltal eller triglycerider (fedt i dit blod)
• Har LAPP-lactase-mangel eller glukose-galactose-malabsorption. Du skal ikke tage Zortress, hvis du har denne lidelse.
• er gravide eller kan blive gravide. Zortress kan skade din ufødte baby. Hvis du er i stand til at blive gravid, skal du bruge effektiv prævention under behandlingen og i 8 uger efter din sidste dosis af Zortress. Tal med din læge om fødselskontrolmetoder, der kan være rigtige for dig i løbet af denne tid. Hvis du bliver gravid eller tror, ​​at du er gravid, fortæl din sundhedsudbyder med det samme. Du skal ikke blive gravid under behandling med Zortress.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Zortress passerer ind i din modermælk.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Fortæl især din læge, hvis du tager:

• Antifungal medicin
• Antibiotikamedicin
• Hjertemedicin
• Medicin med høj blodtryk
• En medicin til sænkcolesterol eller triglycerider
• Cyclosporine (Sandimmune® Gengraf® Neoral®)
• tuberkulose (TB) Medicin
• Hiv medicine
• St. John's Wort
• Anfald (antikonvulsant) medicin
• Cannabidiol (Epidiolex®)

Hvordan skal jeg tage Zortress?

• Tag Zortress nøjagtigt, som din læge fortæller dig.
• Gør ikke Stop med at tage Zortress eller ændre din dosis, medmindre din læge fortæller dig det.
• Tag Zortress på samme tid som din dosis cyclosporin eller tacrolimus medicin.
• Gør ikke Stop med at tage eller ændre din dosis cyclosporin eller tacrolimus medicin, medmindre din læge beder dig om det.
• Hvis din læge ændrer din dosis cyclosporin eller tacrolimus, kan din dosis zortress ændre sig.
• Tag Zortress 2 gange om dagen omkring 12 timers mellemrum.
• Sluge zortress -tabletter hele med et glas vand. Knus ikke eller tygg Zortress -tabletter.
• Tag zortress -tabletter med eller uden mad. Hvis du tager Zortress -tabletter med mad, skal du altid tage Zortress -tabletter med mad. Hvis du tager Zortress -tabletter uden mad, skal du altid tage Zortress -tabletter uden mad.
• Din læge udfører regelmæssige blodprøver for at kontrollere din nyre- eller leverfunktion, mens du tager Zortress. Det er vigtigt, at du får disse tests udført, når din læge beder dig om det. Blodprøver overvåger, hvordan dine nyrer eller lever fungerer, og sørg for, at du får den rigtige dosis af Zortress og andre transplantationsmedicin, du måtte være på (cyclosporin eller tacrolimus).
• Hvis du tager for meget Zortress, skal du ringe til din læge eller gå til det nærmeste akut på hospitalet med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Zortress?

• Undgå at modtage levende vacciner, mens du tager Zortress. Nogle vacciner fungerer måske ikke så godt, mens du tager Zortress.
• Gør ikke eat grapefruit or drink grapefruit juice while you are taking Zortress. Grapefruit may increase your blood level of Zortress.
• Begræns den tid, du bruger i sollyset. Undgå at bruge garvningssenge eller sollygter. Folk, der tager Zortress, har en højere risiko for at få hudkræft. Se afsnittet Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Zortress? Bær beskyttelsesbeklædning, når du er i solen, og brug en solcreme med en høj beskyttelsesfaktor (SPF 30 og derover). Dette er især vigtigt, hvis du har lys hud, eller hvis du har en familiehistorie med hudkræft.
• Undgå at blive gravid. Se afsnittet Hvad skal jeg fortælle min læge, før jeg tager Zortress?

Hvad er de mulige bivirkninger af Zortress?

Zortress may cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Zortress?
• Hævelse under din hud, især omkring dine mund øjne og i halsen (angioødem). Din chance for at have hævelse under din hud er højere, hvis du tager Zortress sammen med visse andre lægemidler. Fortæl din læge med det samme, eller gå til det nærmeste alarmrum, hvis du har nogen af ​​disse symptomer på angioødem:
  • Pludselig hævelse af dit ansigts mundstang eller hænder
  • elveblest or welts
  • kløende eller smertefuld hævet hud
  • problemer med at trække vejret
• Forsinket sårheling. Zortress can cause your incision to heal slowly or not heal well. Call your doctor right away if you have any of the following symptoms:
  • Dit snit er rødt varmt eller smertefuldt
  • blodvæske eller pus i dit snit
  • Dit snit åbnes
  • Hævelse af dit snit
• Lunge- eller åndedrætsproblemer. Fortæl din læge med det samme, hvis du har ny eller forværring af hostehoste af åndedrætsbesværet vejrtrækning eller vejrtrækning. Hos nogle patienter har lunge- eller åndedrætsproblemer været alvorlige og kan endda føre til død. Din læge skal muligvis stoppe Zortress eller sænke din dosis.
• Øget kolesterol og triglycerider (fedt i dit blod). Hvis dit kolesterol- og triglyceridniveauer er høje, vil din læge muligvis sænke dem med diætøvelse og visse medicin.
• Protein i din urin (proteinuri).
• Ændring i nyrefunktion. Zortress may cause kidney problems when taken along with a standard dose of cyclosporine medicine instead of a lower dose.

Din læge skal udføre blod- og urinforsøg for at overvåge dine kolesteroltriglycerider og nyrefunktion.

• Virale infektioner. Visse vira kan leve i din krop og forårsage aktive infektioner, når dit immunsystem er svagt. Virale infektioner, der kan ske med Zortress, inkluderer BK-virusassocieret nefropati. BK -virus kan påvirke, hvordan din nyre fungerer og få din transplanterede nyre til at mislykkes.
• Problemer med blod koagulation. Tal med din læge, hvis dette er en bekymring for dig.
• diabetes. Fortæl din læge, hvis du har hyppig vandladning, øget tørst eller sult.
• Infertilitet mand. Zortress can affect fertility in males and may affect your ability to father a child. Talk with your doctor if this is a concern for you.
• Infertilitet Kvinde. Zortress can affect fertility in females and may affect your ability to become pregnant. Tal med din læge, hvis dette er en bekymring for dig.

De mest almindelige bivirkninger af zortress hos mennesker, der har haft en nyre- eller levertransplantation, inkluderer:

Disse almindelige bivirkninger er rapporteret hos både nyre- og levertransplantationspatienter:

• kvalme
• Hævelse af underbenene ankler og fødder
• højt blodtryk

De mest almindelige bivirkninger af zortress hos mennesker, der har haft en nyretransplantation, inkluderer:

• forstoppelse
• Tælling med lavt røde blodlegemer (anæmi)
• Urinvejsinfektion
• Øget fedt i blodet (kolesterol og triglycerider)

De mest almindelige bivirkninger af zortress hos mennesker, der har haft en levertransplantation, inkluderer:

• diarre
• hovedpine
• feber
• mavesmerter
• lave hvide blodlegemer

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Zortress.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Zortress?

• Butik Zortress -tabletter mellem 59 ° F og 86 ° F (15 ° C og 30 ° C).
• Hold Zortress ude af lyset.
• Hold Zortress -tabletter tørre.

Hold Zortress og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om den sikre og effektive brug af Zortress.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Zortress til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Zortress til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din læge eller farmaceut om information om Zortress, der er skrevet til sundhedspersonale.

Hvad er ingredienserne i Zortress?

Aktiv ingrediens: Everolimus

Inaktive ingredienser: Butyleret hydroxytoluen crospovidon hypromellose lactose vandfri lactose monohydrat og magnesiumstearat.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.