Affinator

Beskrivelse af affinitor

AFINITOR (Everolimus) og Afinitor Disperz (Everolimus -tabletter til oral suspension) er kinaseinhibitorer.

Det kemiske navn på Everolimus er (1R9S12S15R16E18R19R21R23S24E26E28E30S32S35R) -118- dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S3R4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-1930-dimethoxy151721232935-hexamethyl-1136-dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.0 ⁴⁹ ] Hexatriaconta 16242628-Tetraenen-23101420penanon. Den molekylære formel er C ₅₃ H ₈₃ INGEN ₁₄ og molekylvægten er 958,2. Den strukturelle formel er:

Afinitor til oral administration indeholder 2,5 mg 5 mg 7,5 mg eller 10 mg everolimus og følgende inaktive ingredienser: vandfri lactosebutyleret hydroxytoluen crospovidon hypromellose lactose monohydrat og magnesiumstearat.

Afinitor Disperz til oral administration indeholder 2 mg 3 mg eller 5 mg everolimus og følgende inaktive ingredienser: butyleret hydroxytoluen -kolloidal siliciumdioxid crospovidon hypromellose lactose monohydrat magnesium stearate mannitol og mikrokrystallin cellulose.

Anvendelser til Afinitor

Hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft

AFINITOR® er indikeret til behandling af postmenopausale kvinder med avanceret hormonreceptor-positiv HER2Negativ brystkræft i kombination med Exemestane efter svigt i behandling med letrozol eller anastrozol.

Neuroendokrine tumorer (NET)

AFINITOR er indikeret til behandling af voksne patienter med progressive neuroendokrine tumorer af pancreasoprindelse (PNET) med uanvendelig lokalt avanceret eller metastatisk sygdom.

AFINITOR er indikeret til behandling af voksne patienter med progressiv veldifferentieret ikke-funktionelt NET for gastrointestinal (GI) eller lungeoprindelse med ikke-omsættelig lokalt avanceret eller metastatisk sygdom.

Begrænsninger af brug

Afinitor er ikke indikeret til behandling af patienter med funktionelle carcinoidtumorer [se Kliniske studier ].

Nyrecellekarcinom (RCC)

Afinitor er indikeret til behandling af voksne patienter med avanceret RCC efter svigt i behandling med sunitinib eller sorafenib.

Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -associeret renal angiomyolipoma

Afinitor er indikeret til behandling af voksne patienter med nyreangiomyolipoma og TSC kræver ikke øjeblikkelig operation.

Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -associeret underafhængige gigantcelle-astrocytom (SEGA)

Afinitor og Afinitor Disperz® er indikeret hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 1 år og ældre med TSC til behandling af SEGA, der kræver terapeutisk indgriben, men ikke kan være burativt resekteret.

Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -associerede anfald af delvis begyndelse

Afinitor Disperz er indikeret til den adjunktive behandling af voksne og pædiatriske patienter i alderen 2 år og ældre med TSC-associerede partielle anfald.

Dosering til Afinitor

Vigtige doseringsoplysninger

• Afinitor og Afinitor Disperz er to forskellige doseringsformer. Vælg den anbefalede doseringsformular baseret på indikationen [se Indikationer og brug ]. Do not combine Affinator and Affinator DISPERZ to achieve the total dose.
• Ændre doseringen for patienter med nedsat leverfunktion eller for patienter, der tager lægemidler, der hæmmer eller inducerer pglycoprotein (P-gp) og CYP3A4 [se Dosering og administration ].

Anbefalet dosering til hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft

Den anbefalede dosering af Afinitor er 10 mg oralt en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Anbefalet dosering til neuroendokrine tumorer (NET)

Den anbefalede dosering af Afinitor er 10 mg oralt en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Anbefalet dosering til nyrecellekarcinom (RCC)

Den anbefalede dosering af Afinitor er 10 mg oralt en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Anbefalet dosering til tuberøs sklerosekompleks (TSC) -associeret renal angiomyolipoma

Den anbefalede dosering af Afinitor er 10 mg oralt en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Anbefalet dosering til tuberøs sklerosekompleks (TSC) -associeret underafhængige gigantcelle-astrocytom (SEGA)

Den anbefalede startdosis af Afinitor/Afinitor Disperz er 4,5 mg/m² oralt en gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet [se Dosering og administration ].

Anbefalet dosering til tuberøs sklerosekompleks (TSC) -associeret partielle anfald

Den anbefalede startdosering af Afinitor Disperz er 5 mg/m² mundtligt en gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet [se Dosering og administration ].

Terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) og dosis titrering til tuberøs sklerose kompleks (TSC) tilknyttet underafhængig gigantcelle astrocytom

• Monitor Everolimus helblodtrugkoncentrationer på tidspunkter, der er anbefalet i tabel 1.
• Titrere dosis for at opnå trugkoncentrationer på 5 ng/ml til 15 ng/ml.
• Juster dosis ved hjælp af følgende ligning:

Ny dosis* = nuværende dosis X (målkoncentration divideret med den aktuelle koncentration)

*Den maksimale dosisforøgelse ved enhver titrering må ikke overstige 5 mg. Flere dosis titreringer kan være påkrævet for at nå måltrugkoncentrationen.

• Brug det samme assay og laboratorium til TDM under behandling.

Tabel 1: Anbefalet timing af terapeutisk lægemiddelovervågning

Dosering Modifications For Bivirknings

Tabel 2 opsummerer anbefalinger til doseringsændringer af Afinitor/Afinitor Disperz til styring af bivirkninger.

Tabel 2: Anbefalede doseringsændringer for Afinitor/Afinitor Disperz for bivirkninger

Dosering Modifications For Leverskrivning i leveren

De anbefalede doseringer af Afinitor/Afinitor Disperz til patienter med leverfunktion er beskrevet i tabel 3 [se Brug i specifikke populationer ]:

Tabel 3: Anbefalede doseringsændringer for patienter med nedsat leverfunktion

Dosering Modifications For P-gp And CYP3A4 Hæmmere

• Undgå den samtidige brug af P-gp og stærke CYP3A4-hæmmere [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Undgå at indtage grapefrugt og grapefrugtjuice.
• Reducer dosis til patienter, der tager Afinitor/Afinitor Disperz med en P-gp og moderat CYP3A4-hæmmer som anbefalet i tabel 4 [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Tabel 4: Anbefalede doseringsændringer til samtidig brug af Afinitor/Afinitor Disperz med en PGP og moderat CYP3A4 -hæmmer

Dosering Modifications For P-gp And CYP3A4 Inducerere

• Undgå samtidig brug af St. John's Wort (Hypericum perforatum).
• Forøg dosis for patienter, der tager Afinitor/Afinitor Disperz med en P-gp og stærk CYP3A4-inducer som anbefalet i tabel 5 [se Lægemiddelinteraktioner Klinisk farmakologi ].

Tabel 5: Anbefalede doseringsændringer til samtidig brug af AfInitor/Afinitor Disperz med PGP og stærke CYP3A4 -inducere

Administration og forberedelse

• Administrer Afinitor/Afinitor Disperz på samme tid hver dag.
• Administrer Afinitor/Afinitor Disperz konsekvent enten med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ].
• Hvis en dosis af Afinitor/Afinitor Disperz går glip af, kan det administreres op til 6 timer efter det tidspunkt, det normalt administreres. Efter mere end 6 timer skal dosis springes over den dag. Den næste dag skal Afinitor/Afinitor Disperz administreres på det sædvanlige tidspunkt. Dobbeltdoser bør ikke administreres for at kompensere for den dosis, der blev savnet.

Affinator

• Affinator should be swallowed whole with a glass of water. Do not break or crush tablets.

Affinator DISPERZ

• Bær handsker for at undgå mulig kontakt med everolimus, når man forbereder suspensioner af Afinitor Disperz til en anden person.
• Administrere kun som en suspension.
• Administrer suspension umiddelbart efter forberedelse. Kasser suspension, hvis det ikke administreres inden for 60 minutter efter forberedelse.
• Forbered kun suspension i vand.

Brug af en oral sprøjte til at fremstille oral ophæng

• Placer den foreskrevne dosis i en 10 ml sprøjte. Overskrid ikke i alt 10 mg pr. Sprøjte. Hvis der kræves højere doser, skal du forberede en yderligere sprøjte. Bryd ikke eller knus tabletter.
• Tegn ca. 5 ml vand og 4 ml luft ind i sprøjten.
• Placer den fyldte sprøjte i en beholder (spids op) i 3 minutter, indtil tabletterne er i ophæng.
• Inverter forsigtigt sprøjten 5 gange umiddelbart før administration.
• Efter administration af den forberedte suspension trækker ca. 5 ml vand og 4 ml luft i den samme sprøjte og hvirvler indholdet for at suspendere resterende partikler. Administrer hele indholdet af sprøjten.

Brug af et lille drikkeglas til at forberede oral suspension

• Placer den foreskrevne dosis i et lille drikkeglas (maksimal størrelse 100 ml) indeholdende ca. 25 ml vand. Overskrid ikke i alt 10 mg pr. Glas. Hvis der kræves højere doser, skal du forberede et ekstra glas. Bryd ikke eller knus tabletter.
• Tillad 3 minutter for suspension at forekomme.
• Rør indholdet forsigtigt med en ske umiddelbart inden drikke.
• Efter administration af den forberedte suspension tilsættes 25 ml vand og omrøres med den samme ske for at suspend resterende partikler igen. Administrer hele indholdet af glasset.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Affinator

Tabletter hvid til lidt gul og langstrakt med en revalet kant:

• 2,5 mg: indgraveret med LCL på den ene side og NVR på den anden.
• 5 mg: indgraveret med 5 på den ene side og NVR på den anden.
• 7,5 mg: indgraveret med 7p5 på den ene side og NVR på den anden.
• 10 mg: indgraveret med Uhe på den ene side og NVR på den anden.

Affinator DISPERZ

Tabletter til oral ophæng hvid til lidt gullig rund og flad med en revalet kant:

Mucinex DM bivirkninger blodtryk

• 2 mg: indgraveret med D2 på den ene side og NVR på den anden.
• 3 mg: indgraveret med D3 på den ene side og NVR på den anden.
• 5 mg: indgraveret med D5 på den ene side og NVR på den anden.

Opbevaring og håndtering

Affinator

2,5 mg tabletter : Hvid til lidt gule langstrakte tabletter med en skrøbelig kant og indgraveret med LCL på den ene side og NVR på den anden; Fås i:

Blister af 28 tabletter ............... NDC 0078-0594-51

Hver karton indeholder 4 blisterkort på 7 tabletter hver

5 mg tabletter : Hvid til lidt gule langstrakte tabletter med en svækket kant og indgraveret med 5 på den ene side og NVR på den anden; Fås i:

Blister af 28 tabletter ............... NDC 0078-0566-51

Hver karton indeholder 4 blisterkort på 7 tabletter hver

7,5 mg tabletter : Hvid til lidt gule langstrakte tabletter med en revalet kant og indgraveret med 7p5 på den ene side og NVR på den anden; Fås i:

Blister af 28 tabletter ............... NDC 0078-0620-51

Hver karton indeholder 4 blisterkort på 7 tabletter hver

10 mg tabletter : Hvid til lidt gule langstrakte tabletter med en svækket kant og indgraveret med UHE på den ene side og NVR på den anden; Fås i:

Blister af 28 tabletter ............... NDC 0078-0567-51

Hver karton indeholder 4 blisterkort på 7 tabletter hver

Affinator DISPERZ

2 mg tabletter til oral ophæng : Hvid til lidt gullige runde flade tabletter med en skrøbelig kant og indgraveret med D2 på den ene side og NVR på den anden; Fås i:

Blister af 28 tabletter ............... NDC 0078-0626-51

Hver karton indeholder 4 blisterkort på 7 tabletter hver

3 mg tabletter til oral ophæng : Hvid til lidt gullige runde flade tabletter med en skrøbelig kant og indgraveret med D3 på den ene side og NVR på den anden; Fås i:

Blister af 28 tabletter ............... NDC 0078-0627-51

Hver karton indeholder 4 blisterkort på 7 tabletter hver

5 mg tabletter for oral suspension : Hvid til lidt gullige runde flade tabletter med en skrøbelig kant og indgraveret med D5 på den ene side og NVR på den anden; Fås i:

Blister af 28 tabletter ............... NDC 0078-0628-51

Hver karton indeholder 4 blisterkort på 7 tabletter hver

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F). Se USP -kontrolleret stuetemperatur .

Opbevares i den originale beholder beskyttelse mod lys og fugt.

Følg specielle håndterings- og bortskaffelsesprocedurer for lægemidler mod kræft. ¹

Referencer

1. OSHA farlige stoffer. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html.

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: Feb 2022

Bivirkninger for Afinitor

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Ikke-infektiøs pneumonitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Infektioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Alvorlige overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Angioødem med samtidig brug af ACE -hæmmere [se Advarsler og forholdsregler ]
• Stomatitis [se Advarsler og forholdsregler ]
• Nyresvigt [se Advarsler og forholdsregler ]
• Nedsat sårheling [se Advarsler og forholdsregler ]
• Metaboliske lidelser [se Advarsler og forholdsregler ]
• Myelosuppression [se Advarsler og forholdsregler ]
• Strålingssensibilisering og tilbagekaldelse af stråling [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan de observerede bivirkningsrater ikke sammenlignes direkte med satserne i andre forsøg og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft

Sikkerheden af ​​afinitor (10 mg oralt en gang dagligt) i kombination med Exemestane (25 mg oralt en gang dagligt) (n = 485) vs. placebo i kombination med Exemestane (n = 239) blev evalueret i et randomiseret kontrolleret forsøg (bolero-2) hos patienter med avanceret eller metastatisk hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft. Medianalderen for patienterne var 61 år (28 til 93 år) og 75% var hvide. Medianopfølgningen var cirka 13 måneder.

De mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥ 30%) var stomatitisinfektioner udsat for træthedsdiarré og nedsat appetit. De mest almindelige bivirkninger i grad 3-4 (forekomst ≥ 2%) var stomatitisinfektioner hyperglykæmi træthed dyspnø pneumonitis og diarré. De mest almindelige laboratorie abnormiteter (forekomst ≥ 50%) var hypercholesterolæmi hyperglykæmi forøgede aspartattransaminase (AST) anæmi leukopeni -thrombocytopeni -lymfopeni øgede alanintransaminase (ALT) og hypertriglyceridemia. De mest almindelige klasse 3-4 laboratorie abnormiteter (forekomst ≥ 3%) var lymfopeni hyperglykæmi anæmi hypokalæmi øgede AST øgede ALT og thrombocytopeni.

Dødelige bivirkninger forekom hos 2% af patienterne, der modtog afinitor. Hastigheden af ​​bivirkninger, der resulterede i permanent seponering, var 24% for Afinitor -armen. Dosisjusteringer (afbrydelser eller reduktioner) forekom hos 63% af patienterne i Afinitor -armen.

Bivirkninger rapporteret med en forekomst på ≥ 10% for patienter, der modtager afinitor vs. placebo, er vist i tabel 6. Laboratorie abnormiteter er vist i tabel 7. Den medianbehandling af behandlingen med Afinitor var 23,9 uger; 33% blev udsat for Afinitor i en periode på ≥ 32 uger.

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 10% af patienter med hormonreceptor-positiv brystkræft i Bolero-2

Tabel 7: Udvalgte laboratorie abnormiteter rapporteret hos ≥ 10% af patienterne med hormonreceptor-positiv brystkræft i Bolero-2

Topisk profylakse til stomatitis

I en enkelt armundersøgelse (swish; n = 92) hos postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft, der begyndte afinitor (10 mg oralt en gang dagligt) i kombination med eksemestan Afinitor og Exemestane. Der skulle ikke konsumeres mad eller drikke i mindst 1 time efter svingning og spytte Dexamethason mundskyl. Det primære mål med denne undersøgelse var at vurdere forekomsten af ​​grad 2 til 4 stomatitis inden for 8 uger. Forekomsten af ​​grad 2 til 4 stomatitis inden for 8 uger var 2%, hvilket var lavere end de 33% rapporteret i Bolero-2-forsøget. Forekomsten af ​​grad 1 stomatitis var 19%. Ingen tilfælde af grad 3 eller 4 stomatitis blev rapporteret. Oral candidiasis blev rapporteret hos 2% af patienterne i denne undersøgelse sammenlignet med 0,2% i Bolero-2-forsøget.

Samtidig administration af Afinitor/Afinitor Disperz og Dexamethason Alkoholfri oral opløsning er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter.

Pancreas neuroendokrine tumorer (PNET)

I et randomiseret kontrolleret forsøg (Radiant-3) af Afinitor (n = 204) vs. placebo (n = 203) hos patienter med avanceret PNet var medianalderen for patienter 58 år (20 til 87 år) 79% var hvide og 55% var mandlige. Patienter på placebo-armen kunne krydse over til åben-label-afinitor ved sygdomsprogression.

De mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥ 30%) var stomatitis udslæt diarré træthed ødem abdominal smerte kvalme feber og hovedpine. De mest almindelige bivirkninger i grad 3-4 (forekomst ≥ 5%) var stomatitis og diarré. De mest almindelige laboratorie abnormaliteter (forekomst ≥ 50%) var anæmi hyperglykæmi forøget alkalisk phosphatase hypercholesterolæmi faldt bicarbonat og øgede AST. De mest almindelige klasse 3-4 laboratorie abnormaliteter (forekomst ≥ 3%) var hyperglykæmi lymfopeni-anæmi hypophosphatemia øget alkalisk phosphatase neutropeni steg AST hypokalæmi og thrombocytopeni.

Dødsfald under dobbeltblind behandling, hvor en bivirkning var den primære årsag, forekom hos syv patienter på Afinitor. Dødsårsager på Afinitor -armen omfattede et tilfælde af hvert af følgende: akut nyresvigt Akut respiratorisk nødhjælpshjerdearresteddød (årsag ukendt) leverfejl lungebetændelse og sepsis. Efter tværgående til open-label-afinitor var der tre yderligere dødsfald på grund af hypoglykæmi og hjertestop hos en patient med insulinom på grund af myokardieinfarkt med kongestiv hjertesvigt og den anden på grund af pludselig død. Hastigheden af ​​bivirkninger, der resulterede i permanent seponering, var 20% for Afinitor -gruppen. Dosisforsinkelse eller reduktion var nødvendig hos 61% af AFINITOR -patienter. Grad 3-4 nyresvigt forekom hos seks patienter i Afinitor-armen. Trombotiske begivenheder inkluderede fem patienter med lungeembolus i Afinitor -armen såvel som tre patienter med trombose i Afinitor -armen.

Tabel 8 sammenligner forekomsten af ​​bivirkninger rapporteret med en forekomst på ≥ 10% for patienter, der modtager AFINITOR vs. placebo. Laboratorie abnormaliteter er sammenfattet i tabel 9. Den median varighed af behandlingen hos patienter, der modtog afinitor, var 37 uger.

Hos kvindelige patienter i alderen 18 til 55 år forekom uregelmæssig menstruation i 5 ud af 46 (11%) afinitor-behandlede hunner.

Tabel 8: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 10% af patienterne med PNET i Radiant-3

Tabel 9: Udvalgte laboratorie abnormiteter rapporteret hos ≥ 10% af patienterne med PNET i Radiant-3

Neuroendokrine tumorer (NET) Of Gastrointestinal (GI) Or Lung Origin

I et randomiseret kontrolleret forsøg (Radiant-4) af Afinitor (n = 202 behandlet) vs. placebo (n = 98 behandlet) hos patienter med avanceret ikke-funktionel NET for GI eller lungeoprindelse medianalderen for patienter var 63 år (22-86 år) 76% var hvide og 53% var kvinder. Den median varighed af eksponering for Afinitor var 9,3 måneder; 64% af patienterne blev behandlet i ≥ 6 måneder, og 39% blev behandlet i ≥ 12 måneder. AFINITOR blev afbrudt for bivirkninger hos 29% af patienterne dosisreduktion eller forsinkelse var påkrævet hos 70% af AFINITOR-behandlede patienter.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 42% af afinitor-behandlede patienter og inkluderede 3 dødelige begivenheder (hjertefejl respirationssvigt og septisk chok). Bivirkninger, der forekommer ved en forekomst på ≥ 10% og ved ≥ 5% absolut forekomst over placebo (alle kvaliteter) eller ≥ 2% højere forekomst over placebo (grad 3 og 4), er vist i tabel 10. Laboratorie abnormiteter er vist i tabel 11.

Tabel 10: Bivirkninger i ≥ 10% af AFINITOR-behandlede patienter med ikke-funktionelt NET for GI eller lungeoprindelse i Radiant-4

Tabel 11: Udvalgte laboratorie abnormaliteter hos ≥ 10% af AFINITOR-behandlede patienter med ikke-funktionelt NET for GI eller lungeoprindelse i Radiant-4

Nyrecellekarcinom (RCC)

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Afinitor (n = 274) og placebo (n = 137) i et randomiseret kontrolleret forsøg (rekord-1) hos patienter med metastatisk RCC, der modtog forudgående behandling med sunitinib og/eller sorafenib. Medianalderen for patienterne var 61 år (27 til 85 år) 88% var hvide og 78% var mandlige. Den medianvarighed af blindet undersøgelsesbehandling var 141 dage (19 til 451 dage) for patienter, der fik afinitor.

De mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥ 30%) var stomatitisinfektioner asthenia træthed hoste og diarré. De mest almindelige bivirkninger i grad 3-4 (forekomst ≥ 3%) var infektioner dyspnø træthed stomatitis dehydrering pneumonitis abdominal smerte og astheni. De mest almindelige laboratorie abnormiteter (forekomst ≥ 50%) var anæmi hypercholesterolæmi hypertriglyceridæmi hyperglykæmi lymfopeni og øget kreatinin. De mest almindelige klasse 3-4 laboratorie abnormaliteter (forekomst ≥ 3%) var lymfopeni hyperglykæmi anæmi hypophosphatemia og hypercholesterolæmi.

Dødsfald på grund af akut respirationssvigt (NULL,7%) infektion (NULL,7%) og akut nyresvigt (NULL,4%) blev observeret på afinitorarmen. Hastigheden af ​​bivirkninger, der resulterede i permanent seponering, var 14% for Afinitor -gruppen. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af behandling, var pneumonitis og dyspnø. Infektioner stomatitis og pneumonitis var de mest almindelige årsager til behandlingsforsinkelse eller dosisreduktion. De mest almindelige medicinske interventioner, der kræves under afinitorbehandling, var til infektioner anæmi og stomatitis.

Bivirkninger rapporteret med en forekomst på ≥ 10% for patienter, der modtager afinitor vs. placebo, er vist i tabel 12. Laboratorie abnormiteter er vist i tabel 13.

Tabel 12: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 10% af patienterne med RCC og med en højere hastighed i Afinitor-armen end i placebo-armen i rekord-1

Andre bemærkelsesværdige bivirkninger, der forekommer hyppigere med afinitor end med placebo, men med en forekomst af <10% include:

Gastrointestinal: Mavesmerter (9%) dry mouth (8%) hemorrhoids (5%) dysphagia (4%)

Generel: Vægttab (9%) chest pain (5%) chills (4%) impaired wound healing ( <1%)

Åndedrætsgård og mediastinal: Pleural effusion (7%) Pharyngolaryngeal smerte (4%) Rhinorrhea (3%)

Hud og subkutant væv: Håndfod syndrom (rapporteret som palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom) (5%) negleforstyrrelse (5%) erythema (4%) onychoclasis (4%) hudlæsion (4%) acneiform dermatitis (3%) angioedema ( <1%)

Metabolisme og ernæring: Forværring af allerede eksisterende diabetes mellitus (2%) Ny begyndelse af diabetes mellitus ( <1%)

Psykiatrisk: Søvnløshed (9%)

Nervesystem: Svimmelhed (7%) paresthesia (5%)

Okulær: Øjenlågødem (4%) konjunktivitis (2%)

Vaskulær: Hypertension (4%) deep vein thrombosis ( <1%)

Nyre og urin: Nyresvigt (3%)

Hjerte: Takykardi (3%) kongestiv hjertefejl (1%)

Muskuloskeletal og bindevæv: Kæbe smerte (3%)

Hæmatologisk: Blødning (3%)

Tabel 13: Udvalgte laboratorie abnormiteter rapporteret hos patienter med RCC med en højere hastighed i Afinitor-armen end placebo-armen i rekord-1

Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -associeret renal angiomyolipoma

Dataene beskrevet nedenfor er baseret på et randomiseret (2: 1) dobbeltblind placebokontrolleret forsøg (eksistens-2) af AFINITOR hos 118 patienter med nyreangiomyolipoma som et træk ved TSC (n = 113) eller sporadisk lymfangioleiomyomatosis (n = 5). Medianalderen for patienterne var 31 år (18 til 61 år) 89% var hvide og 34% var mandlige. Den medianvarighed af blindet undersøgelsesbehandling var 48 uger (2 til 115 uger) for patienter, der fik afinitor.

Den mest almindelige bivirkning, der blev rapporteret for AFINITOR (forekomst ≥ 30%), var stomatitis. De mest almindelige bivirkninger i grad 3-4 (forekomst ≥ 2%) var stomatitis og amenoré. De mest almindelige laboratorie abnormiteter (forekomst ≥ 50%) var hypercholesterolæmi hypertriglyceridæmi og anæmi. Den mest almindelige klasse 3-4 laboratorie abnormitet (forekomst ≥ 3%) var hypophosphatemia.

Hastigheden af ​​bivirkninger, der resulterede i permanent seponering, var 3,8% hos de afinitor-behandlede patienter. Bivirkninger, der førte til permanent seponering i Afinitor -armen, var overfølsomhed/angioødem/bronchospasme krampeanfald og hypophosphatemia. Dosisjusteringer (afbrydelser eller reduktioner) på grund af bivirkninger forekom hos 52% af afinitor-behandlede patienter. Den mest almindelige bivirkning, der førte til justering af afinitor -dosis, var stomatitis.

Bivirkninger rapporteret med en forekomst på ≥ 10% for patienter, der får afinitor og forekommer hyppigere med Afinitor end med placebo, er vist i tabel 14. Laboratorieafvikninger er vist i tabel 15.

Tabel 14: Bivirkninger rapporteret i ≥ 10% af AFINITOR-behandlede patienter med TSC-associeret nyreangiomyolipoma i eksister-2

Amenorrhea forekom hos 15% af afinitor-behandlede hunner (8 af 52). Andre bivirkninger, der involverede det kvindelige reproduktive system, var Menorrhagia (10%) menstruations uregelmæssigheder (10%) og vaginal blødning (8%).

Følgende yderligere bivirkninger forekom hos mindre end 10%af afinitor-behandlede patienter: epistaxis (9%) faldt appetit (6%) otitis medier (6%) depression (5%) unormal smag (5%) øgede blodluteiniserende hormone (3%) niveauer (4%) øget blodfolle-stimulering af hormon (FSH) niveauer (3%) hyperansensitivitet (3%) Ældre (4%) øget hormulerende hormon (FSH) niveau (3%) pneumonitis (1%) og angioødem (1%).

Tabel 15: Udvalgte laboratorie abnormiteter rapporteret hos AFINITOR-behandlede patienter med TSC-associeret nyreangiomyolipoma i eksistens-2

Opdaterede sikkerhedsoplysninger fra 112 patienter behandlet med Afinitor i en median varighed på 3,9 år identificerede følgende yderligere bivirkninger og valgte laboratorie abnormiteter: øget delvis thromboplastin -tid (63%) øget protrombintid (40%) faldt fibrinogen (38%) urintruksinfektion (31%) proteinuri (18%) abdominal smerter (16%) prurit) Gastroenteritis (12%) myalgi (11%) og lungebetændelse (10%).

TSC-associeret underafhængige gigantcelle astrocytom (SEGA)

Dataene beskrevet nedenfor er baseret på et randomiseret (2: 1) dobbeltblind placebokontrolleret forsøg (eksisterer-1) af AFINITOR hos 117 patienter med SEGA og TSC. Medianalderen for patienterne var 9,5 år (NULL,8 til 26 år) 93% var hvide og 57% var mandlige. Den medianvarighed af blindet undersøgelsesbehandling var 52 uger (24 til 89 uger) for patienter, der fik afinitor.

De mest almindelige bivirkninger rapporteret for AFINITOR (forekomst ≥ 30%) var stomatitis og luftvejsinfektion. De mest almindelige bivirkninger i grad 3-4 (forekomst ≥ 2%) var stomatitis pyrexia pneumonia gastroenteritis aggression agitation og amenorrhea. De mest almindelige laboratorie abnormiteter (forekomst ≥ 50%) var hypercholesterolæmi og forhøjet delvis thromboplastin -tid. Den mest almindelige klasse 3-4 laboratorie abnormalitet (forekomst ≥ 3%) var neutropeni.

Der var ingen bivirkninger, der resulterede i permanent seponering. Dosisjusteringer (afbrydelser eller reduktioner) på grund af bivirkninger forekom hos 55% af afinitor-behandlede patienter. Den mest almindelige bivirkning, der førte til justering af afinitor -dosis, var stomatitis.

Bivirkninger rapporteret med en forekomst på ≥ 10% for patienter, der modtager afinitor og forekommer hyppigere med AFINITOR end med placebo, rapporteres i tabel 16. Laboratorieafvigelser er vist i tabel 17.

Tabel 16: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 10% af AFINITOR-behandlede patienter med TSC-associeret SEGA i eksistens-1

Amenorrhea forekom hos 17% af afinitor-behandlede hunner i alderen 10 til 55 år (3 af 18). For denne samme gruppe af afinitor-behandlede hunner blev der rapporteret om følgende menstruations abnormiteter: dysmenorrhea (6%) menorrhagia (6%) metrorrhagia (6%) og uspecificeret menstruations uregelmæssighed (6%).

Følgende yderligere bivirkninger forekom hos mindre end 10%af afinitor-behandlede patienter: kvalme (8%) smerter i ekstremitet (8%) søvnløshed (6%) lungebetændelse (6%) epistaxis (5%) overfølsomhed (3%) øgede blodluteiniserende hormon (LH) niveauer (1%) og pneumonitis (1%).

Tabel 17: Udvalgte laboratorie abnormiteter rapporteret hos afinitor-behandlede patienter med TSC-associeret SEGA i eksistens-1

Opdaterede sikkerhedsoplysninger fra 111 patienter behandlet med Afinitor i en medianvarighed på 47 måneder identificerede følgende yderligere bemærkelsesværdige bivirkninger og valgte laboratorie abnormiteter: nedsat appetit (14%) hyperglykæmi (13%) hypertension (11%) urinvægt (9%) faldt fibrinogen (8%) cellulitis (6%) abdominal smerter (5%) faldt (5%) faldt (5%) forhøjet kreatinin (5%) og azoospermia (1%).

TSC-associerede anfald af delvis begyndte

Dataene beskrevet nedenfor er baseret på den 18-ugers kernefase af en randomiseret dobbeltblind multicenter tre-armforsøg (eksisterer-3), der sammenligner to everolimus-trugniveauer (3-7 ng/ml og 9-15 ng/ml) med placebo som adjunktiv antiepileptisk terapi hos patienter med TSC-associeret partial-ilset, hvorvidt anklager. I alt 366 patienter blev randomiseret til Afinitor Disperz Low Trough (LT) (n = 117) Afinitor Disperz High Trough (HT) (n = 130) eller placebo (n = 119). Medianalderen for patienterne var 10 år (NULL,2 til 56 år; 28% var <6 years 31% were 6 to < 12 years 22% were 12 to < 18 years and 18% were ≥ 18 years) 65% were white and 52% were male. Patients received between one and three concomitant antiepileptic drugs.

Den mest almindelige bivirkning rapporteret for Afinitor Disperz i begge arme (forekomst ≥ 30%) var stomatitis. De mest almindelige bivirkninger i grad 3-4 (forekomst ≥ 2%) var stomatitis lungebetændelse og uregelmæssig menstruation. Den mest almindelige laboratorie abnormitet (forekomst ≥ 50%) var hypercholesterolæmi. Den mest almindelige klasse 3-4 laboratorie abnormalitet (forekomst ≥ 2%) var neutropeni.

Bivirkninger, der førte til undersøgelse af medikamentet, forekom hos henholdsvis 5% og 3% af patienterne i LT- og HT -armene. Den mest almindelige bivirkning (forekomst ≥ 1%), der førte til seponering, var stomatitis. Dosisjusteringer (afbrydelser eller reduktioner) på grund af bivirkninger forekom hos henholdsvis 24% og 35% af patienterne i LT- og HT -armene. De mest almindelige bivirkninger (forekomst ≥ 3%), der førte til dosisjusteringer i Afinitor Disperz -armene, var stomatitis lungebetændelse og pyrexia.

Bivirkninger rapporteret med en forekomst på ≥ 10% for patienter, der modtager Afinitor Disperz, er vist i tabel 18. Laboratorieafvigelser er vist i tabel 19.

Tabel 18: Bivirkninger rapporteret i ≥ 10% af Afinitor Disperz-behandlede patienter med TSC-associerede partielle anfald i eksistens-3

Følgende yderligere bivirkninger opstod i <10% of Affinator DISPERZ treated patients (% Affinator DISPERZ LT % Affinator DISPERZ HT): nedsat appetit (9% 7%) pneumonia (2% 4%) aggression (2% 0.8%) proteinuria (0% 2%) menorrhagia (0.9% 0.8%) and pneumonitis (0% 0.8%).

Tabel 19: Udvalgte laboratorie abnormiteter rapporteret i ≥ 10% AFINITOR DISPERZ-behandlede patienter med TSC-associerede partielle anfald

Opdateret sikkerhedsoplysninger fra 357 patienter behandlet med Afinitor Disperz i en medianvarighed på 48 uger identificerede følgende yderligere bemærkelsesværdige bivirkninger: overfølsomhed (NULL,6%) angioødem (NULL,3%) og ovariecysten (NULL,3%).

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af Afinitor/Afinitor Disperz. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler:

• Blod og lymfatiske lidelser: Trombotisk mikroangiopati
• Hjerte: Hjertesvigt med nogle tilfælde rapporteret med pulmonal hypertension (inklusive pulmonal arteriel hypertension) som en sekundær begivenhed
• Gastrointestinal: Akut pancreatitis
• Hepatobiliary: Cholecystitis og cholelithiasis
• Infektioner: Sepsis og septisk chok
• Nervesystem: Refleks sympatisk dystrofi
• Vaskulær: Arterielle trombotiske begivenheder Lymfødem
• Skadeforgiftning og proceduremæssige komplikationer: Strålingssensibilisering og tilbagekaldelse af stråling

Lægemiddelinteraktioner for Afinitor

Effekt af andre lægemidler på Afinitor/Afinitor Disperz

Hæmmere

Undgå den samtidige brug af P-gp og stærke CYP3A4-hæmmere [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Reducer dosis for patienter, der tager Afinitor/Afinitor Disperz med en P-gp og moderat CYP3A4-hæmmer som anbefalet [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Inducerere

Forøg dosis for patienter, der tager Afinitor/Afinitor Disperz med en P-gp og stærk CYP3A4-inducer som anbefalet [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Effekter af kombinationsanvendelse af angiotensin -konvertering af enzym (ACE) hæmmere

Patienter, der tager samtidige ACE -hæmmere med Afinitor/Afinitor Disperz, kan have en øget risiko for angioødem. Undgå den samtidige brug af ACE -hæmmere med Afinitor/Afinitor Disperz [se Advarsler og forholdsregler ].

Advarsler for Afinitor

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Langsigtede bivirkninger af Neulasta

Forholdsregler for Afinitor

Ikke-infektiøs pneumonitis

Non-infectious pneumonitis is a class effect of rapamycin derivatives. Non-infectious pneumonitis was reported in up to 19% of patients treated with AFINITOR/AFINITOR DISPERZ in clinical trials some cases were reported with pulmonary hypertension (including pulmonary arterial hypertension) as a secondary event. The incidence of Grade 3 and 4 non-infectious pneumonitis was up to 4% and up to 0.2% respectively [see Bivirkninger ]. Fatal outcomes have been observed.

Overvej en diagnose af ikke-infektiøs pneumonitis hos patienter, der præsenterer med ikke-specifikke respiratoriske tegn og symptomer. Overvej opportunistiske infektioner såsom pneumocystis jiroveci lungebetændelse (PJP) i den differentielle diagnose. Rådgiv patienter om straks at rapportere eventuelle nye eller forværrede luftvejssymptomer.

Fortsæt afinitor/Afinitor Disperz uden dosisændring hos patienter, der udvikler radiologiske ændringer, der tyder på ikke-infektiøs pneumonitis og har få eller ingen symptomer. Billeddannelse ser ud til at overvurdere forekomsten af ​​klinisk pneumonitis.

For grad 2 til 4 ikke-infektiøse pneumonitis tilbageholdelse eller permanent afbryd afinitor/Afinitor Disperz baseret på sværhedsgrad [se Dosering og administration ]. Corticosteroids may be indicated until clinical symptoms resolve. Administrer profylakse til PJP, når der kræves samtidig brug af kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler. The development of pneumonitis has been reported even at a reduced dose.

Infektioner

Affinator/Affinator DISPERZ has immunosuppressive properties and may predispose patients to bacterial fungal viral or protozoal infections including infections with opportunistic pathogens [se Bivirkninger ]. Localized and systemic infections including pneumonia mycobacterial infections other bacterial infections invasive fungal infections (e.g. aspergillosis candidiasis or PJP) and viral infections (e.g. reactivation of hepatitis B virus) have occurred. Some of these infections have been severe (e.g. sepsis septic shock or resulting in multisystem organ failure) or fatal. The incidence of Grad 3 and 4 infections was up to 10% and up to 3% respectively. The incidence of serious infections was reported at a higher frequency in patients <6 years of age [se Brug i specifikke populationer ].

Komplet behandling af forudgående eksisterende invasive svampeinfektioner, inden behandlingen startes. Overvåg for tegn og symptomer på infektion. Tilbageholde eller permanent afbryde Afinitor/Afinitor Disperz baseret på sværhedsgraden af ​​infektion [se Dosering og administration ].

Administrer profylakse til PJP, når der kræves samtidig brug af kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler.

Alvorlige overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner på Afinitor/Afinitor Disperz er blevet observeret og inkluderer anafylaksisk dyspnø skyllende brystsmerter og angioødem (f.eks. Hævelse af luftvejene eller tungen med eller uden åndedrætssvækkelse) [se Kontraindikationer ]. The incidence of Grad 3 hypersensitivity reactions was up to 1%. Permanently discontinue Affinator/Affinator DISPERZ for the development of clinically significant hypersensitivity.

Angioødem med samtidig brug af angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere

Patienter, der tager samtidige ACE -hæmmere med Afinitor/Afinitor Disperz, kan have en øget risiko for angioødem (f.eks. Hævelse af luftvejene eller tungen med eller uden respiratorisk svækkelse). I en samlet analyse af randomiserede dobbeltblinde onkologiske kliniske forsøg var forekomsten af ​​angioødem hos patienter, der tog afinitor med en ACE-hæmmer, 6,8% sammenlignet med 1,3% i kontrolarmen med en ACE-hæmmer. Permanent afbryde Afinitor/Afinitor Disperz for Angioedema.

Stomatitis

Stomatitis including mouth ulcers and oral mucositis has occurred in patients treated with Affinator/Affinator DISPERZ at an incidence ranging from 44% to 78% across clinical trials. Grades 3-4 stomatitis was reported in 4% to 9% of patients [se Bivirkninger ]. Stomatitis most often occurs within the first 8 weeks of treatment. When starting Affinator/Affinator DISPERZ initiating dexamethasone alcohol-free oral solution as a swish and spit mouthwash reduces the incidence and severity of stomatitis [se Bivirkninger ]. If stomatitis does occur mouthwashes and/or other topical treatments are recommended. Avoid alcohol- hydrogen peroxide- iodine- or thyme-containing products as they may exacerbate the condition. Do not administer antifungal agents unless fungal infection has been diagnosed.

Nyresvigt

Tilfælde af nyresvigt (inklusive akut nyresvigt) Nogle med et dødeligt resultat har fundet sted hos patienter, der tager afinitor. Forhøjelser af serumkreatinin og proteinuri er rapporteret hos patienter, der tager Afinitor/Afinitor Disperz [se Bivirkninger ]. The incidence of Grad 3 and 4 elevations of serum creatinine was up to 2% and up to 1% respectively. The incidence of Grad 3 and 4 proteinuria was up to 1% and up to 0.5% respectively. Monitor renal function prior to starting Affinator/Affinator DISPERZ and annually thereafter. Monitor renal function at least every 6 months in patients who have additional risk factors for renal failure.

Risiko for nedsat sårheling

Nedsat sårheling kan forekomme hos patienter, der får lægemidler, der hæmmer VEGF -signalvejen. Derfor har Afinitor/Afinitor Disperz potentialet til at påvirke sårheling negativt.

Tilbageholde Afinitor/Afinitor Disperz i mindst 1 uge før valgfri kirurgi. Administrer ikke i mindst 2 uger efter større kirurgi og indtil tilstrækkelig sårheling. Sikkerheden ved genoptagelse af behandling ved opløsning af sårhelingskomplikationer er ikke fastlagt.

Geriatriske patienter

I det randomiserede hormonreceptor-positive HER2-negative brystkræftundersøgelse (Bolero-2) var forekomsten af ​​dødsfald på grund af nogen årsag inden for 28 dage efter den sidste afinitor-dosis 6% hos patienter ≥ 65 år sammenlignet med 2% hos patienter <65 years of age. Adverse reactions leading to permanent treatment discontinuation occurred in 33% of patients ≥ 65 years of age compared to 17% in patients < 65 years of age. Careful monitoring and appropriate dose adjustments for adverse reactions are recommended [se Dosering og administration Brug i specifikke populationer ].

Metaboliske lidelser

Hyperglykæmi hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia have been reported in patients taking Affinator/Affinator DISPERZ at an incidence up to 75% 86% and 73% respectively. The incidence of these Grad 3 and 4 laboratory abnormalities was up to 15% and up to 0.4% respectively [se Bivirkninger ]. In non-diabetic patients monitor fasting serum glucose prior to starting Affinator/Affinator DISPERZ and annually thereafter. In diabetic patients monitor fasting serum glucose more frequently as clinically indicated. Monitor lipid profile prior to starting Affinator/Affinator DISPERZ and annually thereafter. When possible achieve optimal glucose and lipid control prior to starting Affinator/Affinator DISPERZ. For Grad 3 to 4 metabolic events withhold or permanently discontinue Affinator/Affinator DISPERZ based on severity [se Dosering og administration ].

Myelosuppression

Anæmi lymphopenia neutropenia and thrombocytopenia have been reported in patients taking Affinator/Affinator DISPERZ. The incidence of these Grad 3 and 4 laboratory abnormalities was up to 16% and up to 2% respectively [se Bivirkninger ]. Monitor complete blood count (CBC) prior to starting Affinator/Affinator DISPERZ every 6 months for the first year of treatment and annually thereafter. Withhold or permanently discontinue Affinator/Affinator DISPERZ based on severity [se Dosering og administration ].

Risiko for infektion eller reduceret immunrespons med vaccination

Sikkerheden ved immunisering med levende vacciner under Afinitor/Afinitor Disperz -terapi er ikke undersøgt. På grund af den potentielle øgede risiko for infektion skal du undgå brugen af ​​levende vacciner og tæt kontakt med personer, der har modtaget levende vacciner under behandling med Afinitor/Afinitor Disperz. På grund af den potentielle øgede risiko for infektion eller reduceret immunrespons med vaccination fuldfører den anbefalede barndomsserie af vaccinationer i henhold til American Council on Immunization Practices (ACIP) retningslinjer inden behandlingsstart. En accelereret vaccinationsplan kan være passende.

Strålingssensibilisering og tilbagekaldelse af stråling

Sensibilisering og tilbagekaldelse i nogle tilfælde er der blevet rapporteret alvorlig, der involverer kutane og viscerale organer (inklusive stråling af esophagitis og lungebetændelse) Bivirkninger ].

Overvåg patienter nøje, når Afinitor/Afinitor Disperz administreres under eller sekventielt med strålebehandling.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på dyreforsøg og mekanismen for handling afinitor/Afinitor Disperz kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. I dyreforsøg forårsagede Everolimus embryo-føtal toksicitet hos rotter, når de blev administreret i perioden med organogenese ved moderens eksponeringer, der var lavere end human eksponeringer ved den kliniske dosis på 10 mg en gang dagligt. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvindelige patienter om reproduktivt potentiale for at undgå at blive gravid og bruge effektiv prævention under behandling med Afinitor/Afinitor Disperz og i 8 uger efter den sidste dosis. Rådgive mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Afinitor/Afinitor Disperz og i 4 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientoplysninger og instruktioner til brug ).

Ikke-infektiøs pneumonitis

Rådgiv patienter om risikoen for at udvikle ikke-infektiøst pneumonitis og straks rapportere eventuelle nye eller forværrede luftvejssymptomer til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Infektioner

Rådgive patienter om, at de er mere modtagelige for infektioner, og at de straks skal rapportere eventuelle tegn eller symptomer på infektioner til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhedsreaktioner

Rådgiv patienter om risikoen for klinisk signifikante overfølsomhedsreaktioner og om hurtigt at kontakte deres sundhedsudbyder eller søge akutpleje for tegn på overfølsomhedsreaktion, herunder udslæt kløende bikuber, der trækker vejret eller sluger skylle brystsmerter eller svimmelhed [se Kontraindikationer Advarsler og forholdsregler ].

Angioødem med samtidig brug af ACE -hæmmere

Rådgive patienter om at undgå ACE -hæmmere og straks kontakte deres sundhedsudbyder eller søge akutpleje for tegn eller symptomer på angioødem [se Advarsler og forholdsregler ].

Stomatitis

Rådgive patienter om risikoen for stomatitis og til at bruge alkoholfri mundskyl under behandlingen [se Advarsler og forholdsregler ].

Nedskærmning af nyren

Rådgive patienter om risikoen for at udvikle nyresvigt og behovet for at overvåge deres nyrefunktion med jævne mellemrum under behandlingen [se Advarsler og forholdsregler ].

Risiko for nedsat sårheling

Rådgiv patienter om, at Afinitor/Afinitor Disperz kan forringe sårheling. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder om enhver planlagt kirurgisk procedure [se Advarsler og forholdsregler ].

Geriatriske patienter

Informer patienter om, at i en undersøgelse udført hos patienter med brystkræft, var forekomsten af ​​dødsfald og bivirkninger, der førte til permanent seponering, højere hos patienter ≥ 65 år sammenlignet med patienter <65 years [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Metaboliske lidelser

Rådgive patienter om risikoen for metaboliske lidelser og behovet for at overvåge glukose og lipider med jævne mellemrum under terapi [se Advarsler og forholdsregler ].

Myelosuppression

Rådgive patienter om risikoen for myelosuppression og behovet for at overvåge CBC'er med jævne mellemrum under terapi [se Advarsler og forholdsregler ].

Risiko for infektion eller reduceret immunrespons med vaccination

Rådgive patienter om at undgå brug af levende vacciner og tæt kontakt med dem, der har modtaget levende vacciner [se Advarsler og forholdsregler ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 8 uger efter den sidste dosis. Rådgiver patienter om at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 4 uger efter den sidste dosis [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer ].

Strålingssensibilisering og tilbagekaldelse af stråling

Strålingssensibilisering og tilbagekaldelse kan forekomme hos patienter behandlet med stråling før under eller efter afinitor/Afinitor Disperz -behandling. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de har haft eller planlægger at modtage strålebehandling [se Advarsler og forholdsregler ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med Afinitor/Afinitor Disperz og i 2 uger efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgiv mænd og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for nedsat fertilitet [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Administration af everolimus i op til 2 år indikerede ikke onkogent potentiale hos mus og rotter op til de højeste doser, der blev testet (NULL,9 mg/kg), svarende til henholdsvis 3,9 og 0,2 gange den estimerede humane eksponering baseret på AUC i den anbefalede dosis af AFinitor 10 mg oralt en gang dagligt.

Everolimus var ikke genotoksisk i et batteri af in vitro -assays (Ames -mutationstest i Salmonella -mutationstest i L5178Y muselymfomceller og kromosomafvigelsesassay i V79 kinesiske hamsterceller). Everolimus was not genotoxic in an in vivo mouse bone marrow micronucleus test at doses up to 500 mg/kg/day (1500 mg/m²/day approximately 255fold the recommended dose of AFINITOR 10 mg orally once daily and approximately 200-fold the median dose administered to patients with TSC-associated SEGA and TSC-associated partial-onset seizures Baseret på BSA) administreret som 2 doser 24 timers mellemrum.

Baseret på ikke-kliniske fund kan Afinitor/Afinitor Disperz forringe mandlig fertilitet. I en 13-ugers mandlig fertilitetsundersøgelse i rotter blev testikulær morfologi påvirket ved doser på 0,5 mg/kg og derover. Sædmotilitetssædantal og plasmatestosteronniveauer blev formindsket hos rotter behandlet med 5 mg/kg. Eksponeringerne ved disse doser (52 ng • HR/ml og 414 ng • HR/ml henholdsvis) var inden for området for human eksponering ved den anbefalede dosis af AFinitor 10 mg oralt en gang dagligt (560 ng • HR/ml) og resulterede i infertilitet i rotterne ved 5 mg/kg. Effekter på mandlig fertilitet forekom ved AUC0-24H-værdier 10% til 81% lavere end menneskelig eksponering ved den anbefalede dosis af Afinitor 10 mg oralt en gang dagligt. Efter en 10-13 ugers ikke-behandlingsperiode steg fertilitetsindekset fra nul (infertilitet) til 60%.

Orale doser af everolimus hos hunrotter ved doser ≥ 0,1 mg/kg (ca. 4% den humane eksponering baseret på AUC i den anbefalede dosis af AFINITOR 10 mg oralt en gang dagligt) resulterede i øget forekomst af forudgående implantationstab, hvilket antydede, at lægemidlet kan reducere kvindelig fertilitet.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dyreforsøg og handlingsmekanismen [se Klinisk farmakologi ] Afinitor/Afinitor Disperz kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Der er begrænsede sagsrapporter om afinitor -brug hos gravide kvinder; Disse rapporter er dog ikke tilstrækkelige til at informere om risici ved fødselsdefekter eller spontanabort. I dyreforsøg forårsagede Everolimus embryo-føtal toksiciteter hos rotter, når de blev administreret i perioden med organogenese ved moderens eksponeringer, der var lavere end menneskelig eksponeringer ved den anbefalede dosis af Afinitor 10 mg oralt en gang dagligt (se Data ). Advise pregnant women of the potential risk to the fetus.

I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort 2% til 4% og 15% til 20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

I dyrefor reproduktive undersøgelser af everolimus til kvindelige rotter før parring og gennem organogenese inducerede induceret embryo-føtal toksicitet, herunder øget resorptionsfor-implantation og tab efter implantation, nedsat antal levende fostre Malformation (f.eks. Sternal Cleft) og retarderet skeletudvikling. Disse effekter forekom i fravær af mødretoksiciteter. Embryo-føtal toksicitet hos rotter forekom ved doser ≥ 0,1 mg/kg (NULL,6 mg/m²) med resulterende eksponeringer på ca. 4% af den menneskelige eksponering ved den anbefalede dosis af AFINITOR 10 mg oralt en gang dagligt baseret på område under kurven (AUC). Hos kaniner er embryo-toksicitet tydeligt, da en stigning i resorptioner forekom ved en oral dosis på 0,8 mg/kg (NULL,6 mg/m²) ca. 1,6 gange den anbefalede dosis af AFINITOR 10 mg oralt en gang dagligt eller median dosis indgivet til patienter med tuberøs sklerosekompleks (TSC) -associated underafhængymisk giant cellefradrisk ( Den mediandosis indgivet til patienter med TSC-associerede anfald af delvis begyndelse baseret på BSA. Effekten hos kaniner forekom i nærvær af mødretoksiciteter.

I en før-og post-fødsel udviklingsundersøgelse hos rotter blev dyr doseret fra implantation gennem laktation. Ved en dosis på 0,1 mg/kg (NULL,6 mg/m²) var der ingen bivirkninger ved levering og amning eller tegn på moderlig toksicitet; Der var dog reduktioner i kropsvægt (op til 9% reduktion fra kontrollen) og i overlevelse af afkom (~ 5% døde eller manglede). Der var ingen lægemiddelrelaterede effekter på udviklingsparametrene (morfologisk udviklingsmotoraktivitetslæring eller fertilitetsvurdering) i afkom.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​everolimus eller dets metabolitter i human mælk virkningerne af everolimus på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktion. Everolimus og dens metabolitter overførte mælken fra ammende rotter i en koncentration 3,5 gange højere end i moderlig serum. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra Everolimus rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med Afinitor/Afinitor Disperz og i 2 uger efter den sidste dosis.

Hvad bruges cialis til behandling

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditet Testing

Kontrol Brug i specifikke populationer ].

Svangerskabsforebyggelse

Affinator/Affinator DISPERZ can cause fetal harm when administered to pregnant women [se Brug i specifikke populationer ].

Hunner

Rådgive kvindelige patienter om reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Afinitor/Afinitor Disperz og i 8 uger efter den sidste dosis.

Mænd

Rådgive mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Afinitor/Afinitor Disperz og i 4 uger efter den sidste dosis.

Infertilitet

Hunner

Menstruations uregelmæssigheder sekundære amenoré og stigninger i luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) forekom hos kvindelige patienter, der tog afinitor/afinitor Disperz. Baseret på disse fund kan Afinitor/Afinitor Disperz forringe fertilitet hos kvindelige patienter [se Bivirkninger Ikke -klinisk toksikologi ].

Mænd

Tilfælde af reversibel azoospermi er rapporteret hos mandlige patienter, der tager afinitor. Hos mandlige rotter blev sædmotilitetssæd -tællingsplasmatestosteronniveauer og fertilitet formindsket ved AUC svarende til dem i den kliniske dosis af Afinitor 10 mg oralt en gang dagligt. Baseret på disse fund kan Afinitor/Afinitor Disperz forringe fertilitet hos mandlige patienter [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

TSC-associeret sega

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Afinitor/Afinitor Disperz er blevet etableret hos pædiatriske patienter i alderen 1 år og ældre med TSC-associeret SEGA, der kræver terapeutisk indgriben, men ikke kan være burativt resekteret. Anvendelse af Afinitor/Afinitor Disperz til denne indikation understøttes af bevis fra et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg hos voksne og pædiatriske patienter (findes-1); en åben-label-enkeltarmforsøg hos voksne og pædiatriske patienter (undersøgelse 2485); og yderligere farmakokinetiske data hos pædiatriske patienter [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ]. The safety and effectiveness of Affinator/Affinator DISPERZ have not been established in pediatric patients less than 1 year of age with TSC-associated SEGA.

I eksistens-1 blev forekomsten af ​​infektioner og alvorlige infektioner rapporteret ved en højere frekvens hos patienter <6 years of age. Ninety-six percent of 23 Affinator-treated patients < 6 years had at least one infection compared to 67% of 55 Affinator-treated patients ≥ 6 years. Thirty-five percent of 23 Affinator-treated patients < 6 years of age had at least 1 serious infection compared to 7% of 55 Affinator-treated patients ≥ 6 years.

Selvom der ikke kan træffes en afgørende bestemmelse på grund af det begrænsede antal patienter og mangel på en komparatorarm i den åbne etiketopfølgningsperioder med eksisterende-1 og undersøgelse 2485 AFINITOR ikke syntes at have en negativ indflydelse på vækst og pubertal udvikling hos de 115 pædiatriske patienter, der blev behandlet med AFINITOR i en medianvarighed på 4,1 år.

TSC-associerede anfald af delvis begyndte

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Afinitor Disperz er blevet fastlagt til den adjunktive behandling af pædiatriske patienter i alderen 2 år og ældre med TSC-associerede anfald af delvis begyndelse. Brug af Afinitor Disperz til denne indikation understøttes af bevis fra en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse hos voksne og pædiatriske patienter (eksisterer-3) med yderligere farmakokinetiske data hos pædiatriske patienter [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ]. The safety and effectiveness of Affinator DISPERZ and Affinator have not been established for the adjunctive treatment of pediatric patients less than 2 years of age with TSC-associated partial-onset seizures.

Forekomsten af ​​infektioner og alvorlige infektioner blev rapporteret ved en højere frekvens hos patienter <6 years of age compared to patients ≥ 6 years old. Seventy-seven percent of 70 Affinator DISPERZ-treated patients < 6 years had at least one infection compared to 53% of 177 Affinator DISPERZ-treated patients ≥ 6 years. Sixteen percent of 70 Affinator DISPERZ-treated patients < 6 years of age had at least 1 serious infection compared to 4% of 177 Affinator DISPERZ-treated patients ≥ 6 years of age. Two fatal cases due to infections were reported in pediatric patients.

Andre indikationer

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Afinitor/Afinitor Disperz hos pædiatriske patienter er ikke etableret i:

• Hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft
• Neuroendokrine tumorer (NET)
• Nyrecellekarcinom (RCC)
• TSC-associeret nyreangiomyolipoma

Geriatrisk brug

Hos Bolero-2 var 40% af patienter med brystkræft behandlet med AFINITOR ≥ 65 år, mens 15% var ≥ 75 år. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet mellem ældre og yngre patienter. Forekomsten af ​​dødsfald på grund af enhver årsag inden for 28 dage efter den sidste afinitor -dosis var 6% hos patienter ≥ 65 år sammenlignet med 2% hos patienter <65 years of age. Adverse reactions leading to permanent treatment discontinuation occurred in 33% of patients ≥ 65 years of age compared to 17% in patients < 65 years of age.

I rekord-1 var 41% af patienterne med nyrecellekarcinom behandlet med AFINITOR ≥ 65 år, mens 7% var ≥ 75 år. Hos stråling-3 30% af patienterne med PNET behandlet med AFINITOR var ≥ 65 år, mens 7% var ≥ 75 år gammel. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter.

Leverskrivning i leveren

Affinator/Affinator DISPERZ exposure may increase in patients with hepatic impairment [se Klinisk farmakologi ].

For patienter med brystkræft Nett Dosering og administration ].

For patients with TSC-associated SEGA and TSC-associated partial-onset seizures who have severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) reduce the starting dose of AFINITOR/AFINITOR DISPERZ as recommended and adjust the dose based on everolimus trough concentrations [see Dosering og administration ].

Overdoseringsoplysninger til Afinitor

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Afinitor

Affinator/Affinator DISPERZ is contraindicated in patients with clinically significant hypersensitivity to everolimus or to other rapamycin derivatives [se Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Afinitor

Handlingsmekanisme

Everolimus er en hæmmer af pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) en serin-threoninkinase nedstrøms for PI3K/Akt-vejen. MTOR -stien er dysreguleret i adskillige humane kræftformer og i tuberøs sklerosekompleks (TSC). Everolimus binder til et intracellulært protein FKBP-12, hvilket resulterer i en inhiberende kompleks dannelse med mTOR-kompleks 1 (mTORC1) og således inhibering af mTOR-kinaseaktivitet. Everolimus reducerede aktiviteten af ​​S6 ribosomal proteinkinase (S6K1) og eukaryotisk initieringsfaktor 4E-bindende protein (4E-BP1) nedstrømseffektorer af mTOR involveret i proteinsyntese. S6K1 er et substrat af mTORC1 og phosphorylerer aktiveringsdomænet 1 af østrogenreceptoren, hvilket resulterer i liganduafhængig aktivering af receptoren. Derudover inhiberede Everolimus ekspressionen af ​​hypoxia-inducerbar faktor (f.eks. HIF-1) og reducerede ekspressionen af ​​vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF). Inhibering af mTOR af everolimus har vist sig at reducere celleproliferationsangiogenese og glukoseoptagelse i in vitro- og/eller in vivo -studier.

Konstitutiv aktivering af PI3K/Akt/mTOR -vejen kan bidrage til endokrin resistens i brystkræft. In vitro-undersøgelser viser, at østrogenafhængige og HER2 brystkræftceller er følsomme over for de inhiberende virkninger af everolimus, og at kombinationsbehandling med everolimus og Akt HER2 eller aromataseinhibitorer forbedrer antitumoraktiviteten af ​​everolimus på en synergistisk måde.

To regulatorer af mTORC1-signalering er oncogen-undertrykkerne tuberin-sclerose-komplekser 1 og 2 (TSC1 TSC2). Tab eller inaktivering af enten TSC1 eller TSC2 fører til aktivering af nedstrøms signalering. I TSC fører en genetisk lidelse inaktiverende mutationer i enten TSC1 eller TSC2 -genet til dannelse af hamartoma i hele kroppen såvel som anfald og epileptogenese. Overaktivering af mTOR resulterer i neuronal dysplasi aberrant aksonogenese og dendritdannelse øgede excitatoriske synaptiske strømme reducerede myelinering og forstyrrelse af den kortikale laminære struktur, der forårsager abnormiteter i neuronal udvikling og funktion. Behandling med en mTOR-hæmmer i dyremodeller af mTOR-dysregulering i hjernen resulterede i anfaldsundertrykkelse forebyggelse af udviklingen af ​​nybegynder anfald og forebyggelse af for tidlig død.

Farmakodynamik

Forholdet mellem eksponering-respons

Hos patienter med TSC-associeret underafhængige gigantcelle-astrocytom (SEGA) blev størrelsen af ​​reduktionen i SEGA-volumen korreleret med Everolimus-trug-koncentrationen.

Hos patienter med TSC-associerede partielle anfald blev størrelsen af ​​reduktionen i absolut anfaldsfrekvens korreleret med Everolimus-trugkoncentrationen.

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret placebokontrolleret tværundersøgelse blev 59 raske forsøgspersoner administreret en enkelt oral dosis af afinitor (20 mg og 50 mg) og placebo. Afinitor ved enkeltdoser op til 50 mg forlængede ikke QT/QTC -intervallet.

Farmakokinetik

Absorption

Efter administration af AFINITOR hos patienter med avancerede faste tumorer nås peak everolimus -koncentrationer 1 til 2 timer efter administration af orale doser, der spænder fra 5 mg til 70 mg. Efter enkeltdoser er Cmax dosisproportional med daglig dosering mellem 5 mg og 10 mg. Med enkeltdoser på 20 mg og højere er stigningen i Cmax mindre end dosisproportional; Imidlertid viser AUC dosis-proportionalitet over 5 mg til 70 mg dosisområdet. Steady-state blev opnået inden for 2 uger efter dosering af en gang dagligt.

Hos patienter med TSC-associeret sega everolimus cmin var ca. dosisproportional inden for dosisområdet fra 1,35 mg/m² til 14,4 mg/m².

Effekt af mad

Hos raske forsøgspersoner reducerede et fedtfattigt måltid (indeholdende ca. 1000 kalorier og 55 gram fedt) systemisk eksponering for afinitor 10 mg (målt ved AUC) med 22% og den maksimale blodkoncentration Cmax med 54%. Lysfedt måltider (indeholdende ca. 500 kalorier og 20 gram fedt) reducerede AUC med 32% og Cmax med 42%.

Hos raske forsøgspersoner, der modtog 9 mg afinitor Disperz-måltider med højt fedtindhold (indeholdende ca. 1000 kalorier og 55 gram fedt) reducerede Everolimus AUC med 12% og Cmax med 60% og fedtfattig måltider (indeholdende ca. 500 kalorier og 20 gram fedt) reducerede Everolimus AUC med 30% og Cmax med 50%.

Relativ biotilgængelighed

AUCINF af Everolimus var ækvivalent mellem Afinitor Disperz og Afinitor; Cmax af everolimus i Afinitor Disperz -doseringsformen var 20% til 36% lavere end af Afinitor. De forudsagte trugkoncentrationer i stabil tilstand var ens efter daglig administration.

Fordeling

Forholdet mellem blod og plasma af everolimus, som er koncentrationsafhængig i området fra 5 til 5000 ng/ml, er 17% til 73%. Mængden af ​​everolimus begrænset til plasmaet er ca. 20% ved blodkoncentrationer observeret hos kræftpatienter, der blev givet afinitor 10 mg oralt en gang dagligt. Plasmaproteinbinding er ca. 74% både hos raske forsøgspersoner og hos patienter med moderat leverfunktion.

Eliminering

Den gennemsnitlige eliminering af halveringstid for everolimus er cirka 30 timer.

Metabolisme

Everolimus er et substrat af CYP3A4. Efter oral administration Everolimus er den vigtigste cirkulerende komponent i humant blod. Seks hovedmetabolitter af everolimus er blevet påvist i humant blod inklusive tre monohydroxylerede metabolitter to hydrolytiske ringåbnede produkter og et phosphatidylcholin-konjugat af everolimus. Disse metabolitter blev også identificeret i dyrearter anvendt i toksicitetsundersøgelser og viste cirka 100 gange mindre aktivitet end everolimus selv.

Udskillelse

Der er ikke gennemført specifikke elimineringsundersøgelser hos kræftpatienter. Efter indgivelse af en 3 mg enkelt dosis radiomærket everolimus hos patienter, der modtog cyclosporin 80% af radioaktiviteten, blev udvundet fra fæces, mens 5% blev udskilt i urinen. Det overordnede stof blev ikke påvist i urin eller fæces.

Specifikke populationer

Intet forhold var tydeligt mellem oral clearance og alder eller køn hos patienter med kræft.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der blev ikke påvist nogen signifikant indflydelse af kreatinin -clearance (25 til 178 ml/min) ved oral clearance (Cl/F) af everolimus.

Patienter med nedsat leverfunktion

Compared to normal subjects there was a 1.8-fold 3.2-fold and 3.6-fold increase in AUC for subjects with mild (Child-Pugh class A) moderate (Child-Pugh class B) and severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment respectively. In another study the average AUC of everolimus in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) was twice that found in subjects with normal hepatic function [see Dosering og administration Brug i specifikke populationer ].

Pædiatriske patienter

Hos patienter med TSC-associeret SEGA eller TSC-associerede partielle anfald, som de gennemsnitlige CMIN-værdier normaliseres til Mg/m² dosis hos pædiatriske patienter ( <18 years of age) were lower than those observed in adults suggesting that everolimus clearance adjusted to BSA was higher in pediatric patients as compared to adults.

Race eller etnicitet

Baseret på en tværundersammenligning havde japanske patienter på gennemsnittet eksponeringer, der var højere end ikke-japanske patienter, der fik den samme dosis. Oral clearance (CL/F) er i gennemsnit 20% højere hos sorte patienter end hos hvide patienter.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Effekt af CYP3A4 og P-glycoprotein (P-gp) hæmmere på everolimus:

Everolimus -eksponering steg, da Afinitor blev indgivet med:

• Ketoconazol (en P-gp og stærk CYP3A4-hæmmer) -Cmax og AUC steg med henholdsvis 3,9 og 15 gange.
• erythromycin (en P-gp og moderat CYP3A4-hæmmer) -Cmax og AUC steg med henholdsvis 2-og 4,4 gange.
• Verapamil (en P-gp og moderat CYP3A4-hæmmer) -Cmax og AUC steg med henholdsvis 2,3 og 3,5 gange.

Effekt af CYP3A4 og P-gp-inducere på Everolimus

Samtidig administration af afinitor med rifampin A P-gp og stærk inducer af CYP3A4 faldt Everolimus AUC med 63% og Cmax med 58% sammenlignet med AFINITOR alene [Se Dosering og administration ].

Effekt af everolimus på CYP3A4 -underlag

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner mellem AFINITOR og HMG-CoA-reduktaseinhibitorer atorvastatin (et CYP3A4-substrat) pravastatin (et ikke-CYP3A4-substrat) og simvastatin (et CYP3A4-substrat).

Samtidig administration af en oral dosis af midazolam (følsom CYP3A4-substrat) med AFinitor resulterede i en 25% stigning i Midazolam Cmax og en stigning på 30% i Midazolam AUC0-INF.

Samtidig administration af Afinitor med Exemestane øgede Exemestane Cmin med 45% og C2H med 64%; De tilsvarende østradiolniveauer ved stabil tilstand (4 uger) var imidlertid ikke forskellige mellem de 2 behandlingsarme. Der blev ikke observeret nogen stigning i bivirkninger relateret til eksemestan hos patienter med hormonreceptor-positiv HER2-negativ avanceret brystkræft, der modtog kombinationen.

Samtidig administration af afinitor med langtidsvirkende octreotid øgede octreotid Cmin med ca. 50%.

Effekt af everolimus på antiepileptiske lægemidler (AED'er)

Everolimus øgede præ-dosis-koncentrationer af carbamazepin clobazam oxcarbazepin og clobazams metabolit N-desmethylclobazam med ca. 10%. Everolimus havde ingen indflydelse på præ-dosis-koncentrationer af AED'er, der er substrater af CYP3A4 (f.eks. Clonazepam og zonisamid) eller andre AED'er, herunder valproinsyre topiramat phenobarbital og phenytoin.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

I unge rotte-toksicitetsundersøgelser dosisrelateret forsinket opnåelse af udviklingsmæssige vartegn, herunder forsinket øjenoptagelse forsinket reproduktionsudvikling hos mænd og kvinder og øget latenstid under indlærings- og hukommelsesfaserne blev observeret i doser så lave som 0,15 mg/kg/dag.

Kliniske studier

Hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft

En randomiseret dobbeltblind multicenterundersøgelse (Bolero-2 NCT00863655) af Afinitor i kombination med Exemestane vs. Placebo i kombination med Exemestane blev udført i 724 postmenopausale kvinder med østrogenreceptor-positiv HER2-negativ avanceret brystkræft med gentagelse eller progression efter forudgående terapi med letrool eller en enastrozole. Randomisering blev stratificeret ved dokumenteret følsomhed over for tidligere hormonbehandling (ja vs. NO) og ved tilstedeværelsen af ​​visceral metastase (ja vs. NO). Følsomhed over for forudgående hormonbehandling blev defineret som enten (1) dokumenteret klinisk fordel (komplet respons [CR] delvis respons [PR] stabil sygdom ≥ 24 uger) til mindst en tidligere hormonbehandling i den avancerede indstilling eller (2) mindst 24 måneders adjuvanshormonbehandling inden gentagelse. Patienterne fik lov til at have modtaget 0-1 forudgående kemoterapi for avanceret sygdom. Det største mål for effektivitetsresultatet var progressionsfri overlevelse (PFS) evalueret ved RECIST (responsevalueringskriterier i faste tumorer) baseret på efterforsker (lokal radiologi) vurdering. Andre resultatmål inkluderede samlet overlevelse (OS) og objektiv responsrate (ORR).

Patienter blev randomiseret 2: 1 til afinitor 10 mg oralt en gang dagligt i kombination med eksemestan 25 mg en gang dagligt (n = 485) eller til placebo i kombination med eksemestan 25 mg oralt en gang dagligt (n = 239). De to behandlingsgrupper blev generelt afbalanceret med hensyn til baseline -demografi og sygdomsegenskaber. Patienter fik ikke lov til at krydse over til Afinitor på tidspunktet for sygdomsprogression.

Forsøget demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af PFS ved efterforskervurdering (tabel 20 og figur 1). Resultaterne af PFS -analysen baseret på uafhængig central radiologisk vurdering var i overensstemmelse med efterforskervurderingen. PFS -resultater var også konsistente på tværs af undergrupperne af aldersløbets tilstedeværelse og omfang af viscerale metastaser og følsomhed over for tidligere hormonbehandling.

Orr var højere i afinitoren i kombination med eksemestanarm vs. placebo i kombination med eksemestanarm (tabel 20). Der var 3 komplette svar (NULL,6%) og 58 delvise svar (12%) i afinitorarmen. Der var ingen komplette svar og 4 delvise svar (NULL,7%) i placebo i kombination med eksemestanarm.

Efter en median opfølgning på 39,3 måneder var der ingen statistisk signifikant forskel i OS mellem afinitoren i kombination med eksemestanarm og placebo i kombination med eksemestanarm [HR 0,89 (95% CI: 0,73 1,10)].

Tabel 20: Effektivitet resulterer i hormonreceptor positiv HER-2 negativ brystkræft i Bolero-2

Figur 1: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse af efterforsker Radiologisk gennemgang i hormon â

Neuroendokrine tumorer (NET)

Pancreas neuroendokrine tumorer (PNET)

Et randomiseret dobbeltblindt multicenterforsøg (Radiant-3 NCT00510068) af Afinitor i kombination med bedste understøttende pleje (BSC) sammenlignet med placebo i kombination med BSC blev udført hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk avanceret PNET og sygdomsprogression inden for de foregående 12 måneder. Patienter blev lagdelt ved tidligere cytotoksisk kemoterapi (ja vs. NO) og WHO ydelsesstatus (0 vs. 1 og 2). Behandling med somatostatinanaloger blev tilladt som en del af BSC. Det største effektivitetsresultat blev PFS evalueret af RECIST. Efter dokumenterede radiologiske progression kunne patienter, der er randomiseret til placebo, modtage open-label afinitor. Andre resultatmål inkluderede ORR -responsvarighed og OS.

Patienter blev randomiseret 1: 1 for at modtage enten afinitor 10 mg en gang dagligt (n = 207) eller placebo (n = 203). Demografi var godt afbalanceret (median alder 58 år 55% mandlige 79% hvide). Af de 203 patienter, der blev randomiseret til BSC 172 -patienter (85%), modtog AFINITOR efter dokumenteret radiologisk progression.

Forsøget demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af PFS (tabel 21 og figur 2). PFS -forbedring blev observeret på tværs af alle patientundergrupper uanset forudgående somatostatin -analog anvendelse. PFS -resultaterne af efterforsker Radiologisk gennemgang Central Radiologisk gennemgang og bedømt radiologisk gennemgang er vist nedenfor i tabel 21.

Tabel 21: Progression-fri overlevelse resulterer i PNET i Radiant-3

Figur 2: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse af efterforsker Radiologisk gennemgang i PNET i â

Undersøgerbestemt svarprocent var 4,8% i Afinitor-armen, og der var ingen komplette svar. Den samlede overlevelse (OS) var ikke statistisk signifikant forskellig mellem våben [HR = 0,94 (95% Cl 0,73 1,20); p = 0,30].

Netto af gastrointestinal (GI) eller lungeoprindelse

En randomiseret dobbeltblind multicenterundersøgelse (Radiant-4 NCT01524783) af AFINITOR i kombination med BSC sammenlignet med placebo i kombination med BSC blev udført hos patienter med uanmeldelig lokalt avanceret eller metastatisk brønd differentieret ikke-funktionel netto af GI (ekskluderende pancreatic) eller lungekop. Undersøgelsen krævede, at patienterne havde godt differentieret (lav eller mellemliggende kvalitet) histologi ingen tidligere eller nuværende historie med carcinoidsymptomer og bevis for sygdomsprogression inden for 6 måneder før randomisering. Patienter blev randomiseret 2: 1 for at modtage enten afinitor 10 mg en gang dagligt eller placebo og lagdelt ved tidligere somatostatin analog brug (ja vs. nej) tumoroprindelse og WHO ydelsesstatus (0 vs. 1). Det største mål for effektivitetsresultatet var PFS baseret på uafhængig radiologisk vurdering evalueret af RECIST. Yderligere mål for effektivitetsresultaterne var OS og ORR.

I alt 302 patienter blev randomiseret 205 til afinitorarmen og 97 til placebo -armen. Medianalderen var 63 år (22 til 86 år); 47% var mandlige; 76% var hvide; 74%havde WHO -præstationsstatus på 0 og 26%havde WHO -præstationsstatus på 1. de mest almindelige primære steder med tumor var lunge (30%) ileum (24%) og endetarmen (13%).

Undersøgelsen demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af PFS pr. Uafhængig radiologisk gennemgang (tabel 22 og figur 3). Den sidste OS -analyse viste ikke en statistisk signifikant forskel mellem de patienter, der modtog afinitor eller placebo (HR = 0,90 [95% CI: 0,66 1,24]).

Tabel 22: Progression-fri overlevelse i neuroendokrine tumorer i gastrointestinal eller lungeoprindelse i stråling-4

Figur 3: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse i netto af GI eller lungeoprindelse i Radiant-4

Mangel på effektivitet i lokalt avancerede eller metastatiske funktionelle carcinoidtumorer

Sikkerheden og effektiviteten af ​​AFINITOR hos patienter med lokalt avancerede eller metastatiske funktionelle carcinoidtumorer er ikke påvist. I et randomiseret (1: 1) dobbeltblindt multicenterforsøg (Radiant-2 NCT00412061) hos 429 patienter med carcinoidtumorer afinitor i kombination med langtidsvirkende octreotid (Sandostatin Lar®) blev sammenlignet med placebo i kombination med langtidsvirkende octreotid. Efter dokumenterede radiologiske progression kunne patienter på placebo -armen modtage afinitor; Af dem, der blev randomiseret til placebo 67%, modtog åben mærket afinitor i kombination med langtidsvirkende octreotid. Undersøgelsen opfyldte ikke det største mål for effektivitetsresultatet for en statistisk signifikant forbedring af PFS og den endelige analyse af OS favoriserede placebo i kombination med langtidsvirkende octreotidarm.

Nyrecellekarcinom (RCC)

Et internationalt multicenter randomiseret dobbeltblindt forsøg (rekord-1 NCT00410124), der sammenlignede AFINITOR 10 mg en gang dagligt og placebo både i forbindelse med BSC blev udført hos patienter med metastatisk RCC, hvis sygdom var fremskridt på trods af forudgående behandling med sunitinib sorafenib eller begge sekventielt. Tidligere terapi med bevacizumab interleukin 2 eller interferon-a var også tilladt. Randomisering blev stratificeret i henhold til prognostisk score og tidligere anticancerterapi. Det største mål for effektivitetsresultatet for forsøget blev PFS evalueret af RECIST baseret på en blindet uafhængig central radiologisk gennemgang. Efter dokumenterede radiologiske progression kunne patienter, der er randomiseret til placebo, modtage open-label afinitor. Andre resultatmål indeholdt OS.

I alt blev 416 patienter randomiseret 2: 1 for at modtage afinitor (n = 277) eller placebo (n = 139). Demografi var godt afbalanceret mellem armene (medianalder 61 år; 77% mandlige 88% hvide 74% modtog forudgående sunitinib eller sorafenib og 26% modtog begge sekventielt).

Affinator was superior to placebo for PFS (Table 23 and Figure 4). The treatment effect was similar across prognostic scores and prior sorafenib and/or sunitinib. Final OS results yield a hazard ratio of 0.90 (95% der: 0.71 1.14) with no statistically significant difference between the arms. Planned cross-over from placebo due to disease progression to open-label Affinator occurred in 80% of the 139 patients and may have confounded the OS benefit.

Tabel 23: Progression-fri overlevelse og objektiv responsrate ved central radiologisk gennemgang i RCC i rekord-1

Figur 4: Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse i RCC i rekord-1

Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -associeret renal angiomyolipoma

Et randomiseret (2: 1) dobbeltblind placebokontrolleret forsøg (eksistens-2 NCT00790400) af AFINITOR blev udført hos 118 patienter med nyreangiomyolipoma som et træk ved TSC (n = 113) eller sporadisk lymfangioleiomyomatosis (n = 5). De vigtigste krav til støtteberettigelse til dette forsøg var mindst et angiomyolipom på ≥ 3 cm i den længste diameter på CT/MRI baseret på lokal radiologivurdering ingen øjeblikkelig indikation for kirurgi og alder ≥ 18 år. Patienter modtog afinitor 10 mg eller matchende placebo oralt en gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. CT- eller MR -scanninger for sygdomsvurdering blev opnået ved baseline 12 24 og 48 uger og årligt derefter. Klinisk og fotografisk vurdering af hudlæsioner blev udført ved baseline og derefter hver 12. uge indtil seponering af behandlingen. The major efficacy outcome measure was angiomyolipoma response rate based on independent central radiology review which was defined as a ≥ 50% reduction in angiomyolipoma volume absence of new angiomyolipoma lesion ≥ 1 cm absence of kidney volume increase ≥ 20% and no angiomyolipoma related bleeding of ≥ Grade 2. Key supportive efficacy outcome measures were time to angiomyolipoma progression and skin Lesions svarprocent. De primære analyser af effektivitetsresultatforanstaltninger var begrænset til den blindede behandlingsperiode og udførte 6 måneder efter, at den sidste patient blev randomiseret. Den sammenlignende angiomyolipoma-responsrate-analyse blev stratificeret ved anvendelse af enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) ved randomisering (ja vs. NO).

Af de 118 patienter, der blev tilmeldt 79, blev randomiseret til Afinitor og 39 til placebo. Medianalderen var 31 år (18 til 61 år) 34% var mandlige og 89% var hvide. Hos baseline modtog 17% af patienterne EIAED'er. Ved central radiologi -gennemgang ved baseline havde 92% af patienterne mindst 1 angiomyolipoma på ≥ 3 cm i den længste diameter 29% havde angiomyolipomer ≥ 8 cm 78% havde bilaterale angiomyolipomer og 97% havde hudlæsioner. Medianværdierne for summen af ​​alle målrenale angiomyolipoma -læsioner ved baseline var 85 cm³ (9 til 1612 cm³) og 120 cm³ (3 til 4520 cm³) i henholdsvis afinitor og placebo -arme. Seksogfyrre (39%) patienter havde forudgående nyreembolisering eller nefrektomi. Den medianvarighed af opfølgningen var 8,3 måneder (NULL,7 til 24,8 måneder) på tidspunktet for den primære analyse.

Den nyre angiomyolipoma-responsrate var statistisk signifikant højere hos afinitor-behandlede patienter (tabel 24). Den median responsvarighed var 5,3 måneder (NULL,3 til 19,6 måneder).

There were 3 patients in the AFINITOR arm and 8 patients in the placebo arm with documented angiomyolipoma progression by central radiologic review (defined as a ≥ 25% increase from nadir in the sum of angiomyolipoma target lesion volumes to a value greater than baseline appearance of a new angiomyolipoma ≥ 1 cm in longest diameter an increase in renal volume ≥ 20% from nadir for either kidney and to En værdi større end baseline eller grad ≥ 2 angiomyolipoma-relateret blødning). Tiden til angiomyolipoma -progression var statistisk signifikant længere i Afinitor -armen (HR 0,08 [95% CI: 0,02 0,37]; P <0.0001).

Tabel 24: Angiomyolipoma-svarprocent i TSC-associeret nyre angiomyolipoma i eksistens-2

Hudlæsionsresponsrater blev vurderet af lokale efterforskere for 77 patienter i Afinitor -armen og 37 patienter i placebo -armen, der præsenterede med hudlæsioner ved studieindgangen. Hudlæsionens responsrate var statistisk signifikant højere i Afinitor -armen (26% mod 0 P = 0,0011); Alle hudlæsionsreaktioner var delvise responser defineret som visuel forbedring i 50% til 99% af alle hudlæsioner holdbare i mindst 8 uger (lægens globale vurdering af klinisk tilstand).

Patienter, der blev randomiseret til placebo, fik lov til at modtage afinitor på tidspunktet for angiomyolipoma -progression eller efter tidspunktet for den primære analyse. Efter den primære analyse gennemgik patienter, der blev behandlet med AFINITOR, yderligere opfølgning CT- eller MR-scanninger for at vurdere tumorstatus, indtil seponering af behandlingen eller afslutningen af ​​4 års opfølgning efter den sidste patient blev randomiseret. I alt 112 patienter (79 randomiseret til Afinitor og 33 randomiseret til placebo) modtog mindst en dosis af afinitor. Medianvarigheden af ​​AFINITOR-behandling var 3,9 år (NULL,5 måneder til 5,3 år), og medianvarigheden af ​​opfølgningen var 3,9 år (NULL,9 måneder til 5,4 år). I opfølgningsperioden efter den primære analyse havde 32 patienter (ud over de 33 patienter, der blev identificeret på tidspunktet for den primære analyse) en angiomyolipoma-respons baseret på uafhængig central radiologianmeldelse. Blandt de 65 respondere ud af 112 patienter var median -tiden til Angiomyolipoma -respons 2,9 måneder (NULL,6 til 33,8 måneder). Fjorten procent af de 112 patienter, der blev behandlet med Afinitor, havde angiomyolipoma-progression ved udgangen af ​​opfølgningsperioden. Ingen patient gennemgik en nefrektomi for angiomyolipoma -progression, og en patient gennemgik nyreembolisering, mens den blev behandlet med Afinitor.

Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -associeret underafhængige gigantcelle-astrocytom (SEGA)

Eksisterer-1

Et randomiseret (2: 1) dobbeltblind placebokontrolleret forsøg (Exist-1 NCT00789828) af Afinitor blev udført hos 117 pædiatriske og voksne patienter med SEGA og TSC. Kvalificerede patienter havde mindst en SEGA -læsion ≥ 1 cm i den længste diameter på MR -behandling baseret på lokal radiologivurdering og en eller flere af følgende: seriel radiologisk bevis for SEGA -vækst En ny Sega -læsion ≥ 1 cm i den længste diameter eller ny eller forværring af hydrocephalus. Patienter, der blev randomiseret til behandlingsarmen, modtog afinitor ved en startdosis på 4,5 mg/m² dagligt med efterfølgende dosisjusteringer efter behov for at opnå og opretholde everolimus -trugkoncentrationer på 5 til 15 ng/ml som tolereret. Afinitor eller matchet placebo fortsatte, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. MR -scanninger for sygdomsvurdering blev opnået ved baseline 12 24 og 48 uger og årligt derefter.

Det vigtigste effektivitetsforanstaltningsmåler var SEGA -responsrate baseret på uafhængig central radiologianmeldelse. SEGA-respons blev defineret som en ≥ 50% reduktion i summen af ​​SEGA-volumen i forhold til baseline i fravær af utvetydig forværring af ikke-mål SEGA-læsioner en ny Sega-læsion ≥ 1 cm og ny eller forværring af hydrocephalus. Den primære analyse af SEGA -responsraten var begrænset til den blindede behandlingsperiode og udførte 6 måneder efter, at den sidste patient blev randomiseret. Analysen af ​​SEGA-responsrate blev lagdelt ved anvendelse af enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) ved randomisering (ja vs. NO).

Af de 117 patienter, der blev tilmeldt 78, blev randomiseret til Afinitor og 39 til placebo. Medianalderen var 9,5 år (NULL,8 til 26 år); I alt var 20 patienter <3 years 54 patients were 3 to < 12 years 27 patients were 12 to < 18 years and 16 patients were ≥ 18 years; 57% were male and 93% were white. At baseline 18% of patients were receiving EIAEDs. Based on central radiology review at baseline 98% of patients had at least one SEGA lesion ≥ 1.0 cm in longest diameter 79% had bilateral SEGAs 43% had ≥ 2 target SEGA lesions 26% had growth in or into the inferior surface of the ventricle 9% had evidence of growth beyond the subependymal tissue adjacent to the ventricle and 7% had radiographic evidence of hydrocephalus. The median values for the sum of all target SEGA lesions at baseline were 1.63 cm³ (0.18 to 25.15 cm³) and 1.30 cm³ (0.32 to 9.75 cm³) in the Affinator and placebo arms respectively. Eight (7%) patients had prior SEGA-related surgery. The median duration of follow-up was 8.4 months (4.6 to 17.2 months) at the time of primary analysis.

SEGA-responsraten var statistisk signifikant højere hos afinitor-behandlede patienter (tabel 25). På tidspunktet for den primære analyse var alle SEGA -svar vedvarende, og den medianvarighed af responsen var 5,3 måneder (NULL,1 til 8,4 måneder).

Med en median opfølgning på 8,4 måneder blev SEGA-progression påvist i 15,4% af de 39 patienter, der blev randomiseret til at modtage placebo, og ingen af ​​de 78 patienter randomiserede til at modtage afinitor. Ingen patient i nogen af ​​behandlingsarmen krævede kirurgisk intervention.

Tabel 25: Underafhængige gigantcelle-astrocytomresponsrate i TSC-associeret SEGA i eksistens-1

Patienter, der blev randomiseret til placebo, fik lov til at modtage afinitor på tidspunktet for SEGA -progression eller efter den primære analyse, uanset hvad der skete først. Efter den primære analyse gennemgik patienter, der blev behandlet med AFINITOR, yderligere opfølgende MR-scanninger for at vurdere tumorstatus, indtil seponering af behandlingen eller afslutningen af ​​4 års opfølgning efter den sidste patient blev randomiseret. I alt 111 patienter (78 patienter randomiseret til AFINITOR og 33 patienter randomiseret til placebo) modtog mindst en dosis af Afinitor. Medianvarigheden af ​​AFINITOR-behandling og opfølgning var 3,9 år (NULL,2 til 4,9 år).

I fire år efter, at den sidste patient blev tilmeldt 58% af de 111 patienter, der blev behandlet med Afinitor, havde en ≥ 50% reduktion i SEGA -volumen i forhold til baseline inklusive 27 patienter identificeret på tidspunktet for den primære analyse og 37 patienter med en SEGA -respons efter den primære analyse. Mediantiden til SEGA -respons var 5,3 måneder (NULL,5 til 33,1 måneder). Tolv procent af de 111 patienter, der blev behandlet med Afinitor, havde dokumenteret sygdomsprogression ved udgangen af ​​opfølgningsperioden, og ingen patient krævede kirurgisk intervention for SEGA under undersøgelsen.

Undersøgelse 2485

Undersøgelse 2485 (NCT00411619) was an open-label single-arm trial conducted to evaluate the antitumor activity of Affinator 3 mg/m²/orally once daily in patients with SEGA and TSC. Serial radiological evidence of SEGA growth was required for entry. Tumor assessments were performed every 6 months for 60 months after the last patient was enrolled or disease progression whichever occurred earlier. The major efficacy outcome measure was the reduction in volume of the largest SEGA lesion with 6 months of treatment as assessed via independent central radiology review. Progression was defined as an increase in volume of the largest SEGA lesion over baseline that was ≥ 25% over the nadir observed on study.

I alt 28 patienter modtog AFINITOR for en median varighed på 5,7 år (5 måneder til 6,9 år); 82% af de 28 patienter forblev på Afinitor i mindst 5 år. Medianalderen var 11 år (3 til 34 år) 61% mandlig 86% hvid.

Ved den primære analyse havde 32% af de 28 patienter (95% CI: 16% 52%) en objektiv respons efter 6 måneder defineret som mindst et 50% fald i volumen af ​​den største SEGA -læsion. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen var medianvarigheden af ​​holdbar respons 12 måneder (3 måneder til 6,3 år).

Efter 60 måneder efter, at den sidste patient blev tilmeldt 11% af de 28 patienter havde dokumenteret sygdomsprogression. Ingen patient udviklede en ny Sega -læsion, mens han var på Afinitor. Ni yderligere patienter blev identificeret som at have en ≥ 50% volumetrisk reduktion i deres største SEGA -læsion mellem 1 til 4 år efter påbegyndelse af AFINITOR inklusive 3 patienter, der havde kirurgisk resektion med efterfølgende genvækst inden modtagelse af AFINITOR.

Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -associerede anfald af delvis begyndelse

Effektiviteten af ​​Afinitor Disperz som et supplerende anti-epileptisk lægemiddel (AED) blev evalueret i en randomiseret dobbeltblind multicenter placebo-kontrolleret undersøgelse udført hos patienter med TSC-associerede partielle anfald (Exist-3 NCT01713946). Patienter med en historie med utilstrækkelig kontrol af anfald af delvis begyndte på trods af behandling med ≥ 2 sekventielle AED-regimer blev randomiseret til at modtage placebo- eller AFINITOR-disperz en gang dagligt i en dosis for at opnå et lavt trug (LT) niveau (3-7 ng/ml) eller et højt trug (HT) niveau (9-15 NG/ml). Randomisering blev lagdelt efter aldersgruppe (1 til <6 6 to < 12 12 to <18 ≥ 18 years). The study consisted of 3 phases: an 8-week Baseline observation phase; an 18-week double-blind placebo-controlled Core phase (6-week titration period and a 12-week maintenance period) and an Extension phase of ≥ 48 weeks. Patients were required to have a diagnosis of TSC per the modified Gomez criteria and ≥ 16 partial-onset seizures during the Baseline phase while receiving a stable dose of 1 to 3 concomitant AEDs. The starting doses for Affinator DISPERZ in the Core phase ranged from 3 to 6 mg/m² orally once daily depending on age in patients not receiving concomitant CYP3A4/P-gp inducers and from 5 to 9 mg/m² orally once daily depending on age in patients receiving concomitant CYP3A4/P-gp inducers. During the 6-week titration period everolimus trough levels were assessed every 2 uger and up to 3 dose adjustments were allowed to attempt to reach the targeted everolimus trough concentration range.

Det største mål for effektivitetsresultatet var den procentvise reduktion i anfaldsfrekvens fra basisfasen i vedligeholdelsesperioden i kernefasen. Yderligere mål for effektivitetsresultaterne omfattede responsrate defineret som mindst en 50% reduktion i anfaldsfrekvens fra basisfasen i vedligeholdelsesperioden i kernefasen og anfaldsfriheden i vedligeholdelsesperioden i kernefasen.

I alt 366 patienter blev randomiseret til Afinitor Disperz LT (n = 117) Afinitor Disperz HT (n = 130) eller placebo (n = 119). Medianalderen var 10,1 år (NULL,2 til 56 år); 28% af patienterne var <6 years 31% were 6 to < 12 years 22% were 12 to < 18 years and 18% were ≥ 18 years). The majority were white (65%) and male (52%). The most common major features of TSC were cortical tubers (92%) hypomelanotic macules (84%) and subependymal nodules (83%). While 17% of the patients had SEGA 42% had renal angiomyolipoma and 9% had both SEGA and renal angiomyolipoma; no patients were receiving treatment with Affinator or Affinator DISPERZ for these manifestations of TSC. During the Baseline phase 65% of patients had complex partial seizures 52% had secondarily generalized seizures 19% had simple partial seizures and 2% had generalized onset seizures. The median seizure frequency per week during the Baseline phase was 9.4 for all patients and 47% of patients were receiving 3 AEDs during the Baseline phase. The efficacy results are summarized in Table 26.

Tabel 26: Procentreduktion i anfaldsfrekvens og svarprocent i TSC-associerede partielle anfald i eksistens-3

Patientinformation til Afinitor

Affinator®
(a-fin-det-eller)
(everolimus) tabletter

Affinator DISPERZ®
(A-FIN-IT-OR DIS-PERZ)
(Everolimus -tabletter til oral ophæng)

Læs denne Patient Information Pleedlet, der følger med Afinitor eller Afinitor Disperz, før du begynder at tage den, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller behandling.

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Afinitor og Afinitor Disperz?

Affinator and Affinator DISPERZ can cause serious side effects including:

1. Du kan udvikle lunge- eller åndedrætsproblemer. I nogle mennesker kan lunge- eller åndedrætsproblemer være alvorlige og kan føre til død. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer:

• Ny eller forværret hoste
• Åndenød
• Brystsmerter
• Besværelse eller vejrtrækning

2. Det er måske mere sandsynligt, at du udvikler en infektion såsom lungebetændelse eller en bakteriel svamp eller virusinfektion. Virale infektioner kan omfatte aktiv hepatitis B hos mennesker, der har haft hepatitis B i fortiden (reaktivering). I nogle mennesker (inklusive voksne og børn) kan disse infektioner være alvorlige og kan føre til død. Det kan være nødvendigt at blive behandlet så hurtigt som muligt.

Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har en temperatur på 100,5 ° F eller over kulderystelser eller ikke har det godt. Symptomer på hepatitis B eller infektion kan omfatte følgende:

• Feber
• Kulderystelser
• Skinudslæt
• Ledssmerter og hævelse
• Træthed
• Tab af appetit
• Kvalme
• Bleg afføring eller mørk urin
• Gulning af huden
• Smerter i øverste højre side af maven

3. alvorlige allergiske reaktioner. Ring til din sundhedsudbyder eller få medicinsk hjælp med det samme, hvis du får tegn og symptomer på en alvorlig allergisk reaktion, herunder: udslæt kløende bikuber, der skyller problemer med at trække vejret eller sluge brystsmerter eller svimmelhed.

4. Mulig øget risiko for en type allergisk reaktion kaldet angioødem Hos mennesker, der tager et angiotensin-konverterende enzym (ACE) -inhibitormedicin under behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz. Tal med din sundhedsudbyder, inden du tager Afinitor eller Afinitor Disperz, hvis du ikke er sikker på, om du tager en ACE -hæmmermedicin. Få medicinsk hjælp med det samme, hvis du har problemer med at trække vejret eller udvikle hævelse af din tunge mund eller hals under behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz.

5. Mundsår og sår. Mundsår og sår er almindelige under behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz, men kan også være alvorlige. Når du starter behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz, kan din sundhedsudbyder muligvis bede dig om også at starte en receptpligtig mundskyl for at reducere sandsynligheden for at få mavesår eller sår og for at reducere deres sværhedsgrad. Følg din sundhedsudbyders instruktioner om, hvordan du bruger denne receptpligtig mundskyl. Hvis du udvikler ubehag i smerter eller åbne sår i munden, fortæl din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at genstarte denne mundskyl eller bruge en speciel mundskyl eller mundgel, der ikke indeholder alkoholperoxidjod eller timian.

6. Du kan udvikle nyresvigt. I nogle mennesker kan dette være alvorligt og kan føre til død. Din sundhedsudbyder skal udføre test for at kontrollere din nyrefunktion før og under din behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz.

Hvis du har nogen af ​​de alvorlige bivirkninger, der er anført ovenfor, skal du muligvis stoppe med at tage afinitor eller Afinitor Disperz i et stykke tid eller bruge en lavere dosis. Følg din sundhedsudbyders instruktioner.

Hvad er afinitor?

Affinator is a prescription medicine used to treat:

• Avanceret hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft sammen med medicinen Exemestane hos postmenopausale kvinder, der allerede har modtaget visse andre lægemidler for deres kræft.
• Voksne med en type kræft i bugspytkirtlen kendt som pancreas neuroendokrin tumor (PNET), der er kommet frem og ikke kan behandles med kirurgi.
• Voksne med en type kræft kendt som neuroendokrin tumor (NET) af maven og tarmen (gastrointestinal) eller lunge, der er kommet frem og ikke kan behandles med operation.

Affinator is not for use in people with carcinoid tumors that actively produce hormones.

• Voksne med avanceret nyrekræft (nyrecellekarcinom eller RCC), når visse andre lægemidler ikke har fungeret.
• Mennesker med følgende typer tumorer, der ses med en genetisk tilstand kaldet tuberøs sklerosekompleks (TSC):
  • Voksne med en nyretumor kaldet Angiomyolipoma, når deres nyretumor ikke kræver operation med det samme.
  • Voksne og børn 1 års alder og ældre med en hjernesvulst kaldet underafhængige gigantcelle -astrocytom (SEGA), når tumoren ikke kan fjernes fuldstændigt ved operation.

Hvad er Afinitor Disperz?

Affinator DISPERZ is a prescription medicine used to treat:

• Voksne og børn 1 års alder og ældre med en genetisk tilstand kaldet tuberøs sklerosekompleks (TSC), der har en hjernesvulst kaldet underafhængige gigantcelle -astrocytom (SEGA), når tumoren ikke kan fjernes fuldstændigt ved operation.
• Voksne og børn 2 år og ældre med en genetisk tilstand kaldet tuberøs sklerosekompleks (TSC), der har visse typer anfald (epilepsi) som en tilføjet behandling af andre antiepileptiske lægemidler.

Det vides ikke, om Afinitor og Afinitor Disperz er sikre og effektive hos børn til behandling:

• Hormonreceptor-positiv HER-2 negativ brystkræft
• En type kræft kaldet neuroendokrine tumorer (NET)
• Nyrekræft (nyrecellekarcinom)
• En nyretumor kaldet Angiomyolipoma, der kan ske hos børn med en genetisk tilstand kaldet tuberøs sklerosekompleks (TSC).

Tag ikke Afinitor eller Afinitor Disperz Hvis du har haft en alvorlig allergisk reaktion på Everolimus. Tal med din sundhedsudbyder, inden du tager denne medicin, hvis du er allergisk over for:

• en medicin, der indeholder sirolimus
• en medicin, der indeholder temsirolimus

Spørg din sundhedsudbyder, om du ikke ved det.

Før du tager Afinitor eller Afinitor Disperz, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har eller har haft nyreproblemer
• Har eller har haft leverproblemer
• Har diabetes eller højt blodsukker
• Har høje kolesterolniveauer i blodet
• Har infektioner
• Tidligere havde hepatitis B
• Er planlagt til at modtage vaccinationer. Du skal ikke modtage en levende vaccine eller være omkring mennesker, der for nylig har modtaget en levende vaccine under din behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz. Hvis du ikke er sikker på den type immunisering eller vaccine, skal du spørge din sundhedsudbyder. For børn med TSC og SEGA eller visse typer anfald fungerer med din sundhedsudbyder for at afslutte den anbefalede barndomsserie med vacciner, før dit barn begynder at behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz.
• Er gravide kan blive gravid eller have en partner, der kan blive gravid. Afinitor eller Afinitor Disperz kan skade din ufødte baby.

Hunner who are able to become pregnant:

• • Din sundhedsudbyder giver dig en graviditetstest, før du starter behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz.
  • Du skal bruge effektiv prævention under behandlingen og i 8 uger efter din sidste dosis af Afinitor eller Afinitor Disperz.

Mænd Med en kvindelig partner skal du bruge effektiv prævention under behandlingen og i 4 uger efter din sidste dosis af Afinitor eller Afinitor Disperz. Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, der kan være rigtige for dig i løbet af denne tid. Hvis du bliver gravid eller tror, ​​at du er gravid, fortæl din sundhedsudbyder med det samme.

• Er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Afinitor eller Afinitor Disperz passerer ind i din modermælk. Amm ikke under behandlingen og i 2 uger efter din sidste dosis af Afinitor eller Afinitor Disperz.
• Planlægger at have operation, eller hvis du har haft en nylig operation. Du skal stoppe med at tage afinitor eller afinitor Disperz mindst 1 uge før planlagt operation. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Afinitor og Afinitor Disperz?
• Har modtaget strålebehandling eller planlægger at modtage strålebehandling i fremtiden. Se Hvad er de mulige bivirkninger af Afinitor og Afinitor Disperz?

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Hvad bruges gurkemeje curcumin til

Affinator or Affinator DISPERZ may affect the way other medicines work and other medicines can affect how Affinator or Affinator DISPERZ work. Taking Affinator or Affinator DISPERZ with other medicines can cause serious side effects.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem, og vis den til din sundhedsudbyder og apotek, når du får en ny medicin. Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• St. John's Wort ( Hypericum perforatum )
• Medicin til:
  • Svampeinfektioner
  • Bakterielle infektioner
  • Tuberkulose
  • Anfald
  • HIV-AIDS
  • Hjertesilstande eller højt blodtryk
• Medicin, der svækker dit immunsystem (din krops evne til at bekæmpe infektioner og andre problemer)

Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om du ikke er sikker på, om din medicin er en af ​​dem, der er taget for de ovennævnte forhold. Hvis du tager medicin til de betingelser, der er anført over din sundhedsudbyder, kan det være nødvendigt at ordinere en anden medicin, eller din dosis af Afinitor eller Afinitor Disperz kan være nødvendigt at ændre. Du skal også fortælle din sundhedsudbyder, før du begynder at tage ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Afinitor eller Afinitor Disperz?

• Din sundhedsudbyder vil ordinere dosis af Afinitor eller Afinitor Disperz, der passer til dig.
• Tag Afinitor eller Afinitor Disperz nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig at.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis af Afinitor eller Afinitor Disperz eller bede dig om midlertidigt at afbryde dosering om nødvendigt.
• Tag kun Afinitor eller Afinitor Disperz. Bland ikke afinitor og Afinitor Disperz sammen.
• Brug en saks til at åbne blisterpakken.
• Tag Afinitor eller Afinitor Disperz 1 gang hver dag på omtrent samme tid.
• Tag Afinitor eller Afinitor Disperz på samme måde hver gang enten med mad eller uden mad.
• Hvis du tager for meget Afinitor eller Afinitor Disperz, skal du kontakte din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets alarmrum med det samme. Tag pakken af ​​Afinitor eller Afinitor Disperz med dig.
• Hvis du går glip af en dosis af Afinitor eller Afinitor Disperz, kan du tage det, hvis det er mindre end 6 timer efter den tid, du normalt tager den. Hvis det er mere end 6 timer efter, at du normalt tager din Afinitor eller Afinitor Disperz, spring dosis til den dag. Den næste dag skal du tage Afinitor eller Afinitor Disperz på dit sædvanlige tidspunkt. Tag ikke 2 doser for at kompensere for en ubesvaret dosis. Hvis du ikke er sikker på, hvad du skal ringe til din sundhedsudbyder.
• Du skal have blodprøver, før du starter Afinitor eller Afinitor Disperz og efter behov under din behandling. Disse vil omfatte test for at kontrollere din blodlegemer, der tæller nyre- og leverfunktionscholesterol og blodsukkerniveau.
• Hvis du tager Afinitor eller Afinitor Disperz til behandling af Sega eller Afinitor Disperz til behandling af visse typer anfald med TSC, skal du også have blodprøver regelmæssigt for at måle, hvor meget medicin der er i dit blod. Dette vil hjælpe din sundhedsudbyder med at beslutte, hvor meget Afinitor eller Afinitor Disperz du skal tage.

Affinator

• Sluge afinitor -tabletter hele med et glas vand. Tag ikke nogen tablet, der er brudt eller knust.

Affinator DISPERZ

• Hvis din sundhedsudbyder ordinerer Afinitor Disperz, ser du instruktionerne til brug, der følger med din medicin til instruktioner om, hvordan du forbereder og tager din dosis.
• Hver dosis af Afinitor Disperz skal være forberedt som en suspension, før den gives.
• Affinator DISPERZ can cause harm to an unborn baby. When possible the suspension should be prepared by an adult who is not pregnant or planning to become pregnant.
• Bær handsker for at undgå mulig kontakt med everolimus, når man forbereder suspensioner af Afinitor Disperz til en anden person.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Afinitor eller Afinitor Disperz?

Du skal ikke drikke grapefrugtjuice eller spise grapefrugt under din behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz. Det kan gøre mængden af ​​Afinitor eller Afinitor Disperz i dit blod øges til et skadeligt niveau.

Hvad er de mulige bivirkninger af Afinitor eller Afinitor Disperz?

Affinator and Affinator DISPERZ can cause serious side effects including:

• Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Afinitor og Afinitor Disperz? Formore information.
• Risiko for sårhelingsproblemer. Sår kan ikke heles korrekt under Afinitor og Afinitor Disperz -behandling. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du planlægger at blive operation, før du starter eller under behandling med Afinitor og Afinitor Disperz.
  • Du skal stoppe med at tage Afinitor og Afinitor Disperz mindst 1 uge før planlagt operation.
  • Din sundhedsudbyder skal fortælle dig, hvornår du muligvis begynder at tage Afinitor og Afinitor Disperz igen efter operationen.
• Forøgede niveauer af blodsukker og fedt (kolesterol og triglycerid) i blodet. Din sundhedsudbyder skal udføre blodprøver for at kontrollere dit fastende blodsukkercholesterol og triglyceridniveauer i blodet, før du starter, og under behandling med Afinitor eller Afinitor Disperz.
• Nedsat blodlegemer. Affinator and Affinator DISPERZ can cause you to have decreased red blood cells white blood cells and platelets. Your healthcare provider should do blood tests to check your blood cell counts before you start and during treatment with Affinator or Affinator DISPERZ.
• Forværring af bivirkninger fra strålebehandling Det kan undertiden være alvorligt. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har haft eller planlægger at modtage strålebehandling.

De mest almindelige bivirkninger af afinitor hos mennesker med avanceret hormonreceptor-positiv HER2-negativ brystkræft Advanced neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen og tarmen (gastrointestinal) eller lunge og avanceret nyrekræft inkluderer:

• Infektioner
• Udslæt
• Føles svag eller træt
• Diarre
• Hævelse af arme hænder fødder ankler ansigt eller andre dele af kroppen
• Maveområde (abdominal) smerte
• Kvalme
• Feber
• Hoste
• Hovedpine
• Nedsat appetit

De mest almindelige bivirkninger af Afinitor og Afinitor Disperz hos mennesker, der har Sega nyrealangiomyolipoma eller visse typer anfald med TSC, inkluderer Luftvejsinfektioner.

Andre bivirkninger, der kan forekomme med Afinitor og Afinitor Disperz:

• Fravær af menstruationsperioder (menstruation). Du kan gå glip af 1 eller flere menstruationsperioder. Fortæl din sundhedsudbyder, om dette sker.
• Affinator and Affinator DISPERZ may affect fertility in females and may affect your ability to become pregnant. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.
• Affinator and Affinator DISPERZ may affect fertility in males and may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig eller ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Afinitor og Afinitor Disperz. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme Afinitor eller Afinitor Disperz?

• Opbevar afinitor eller afinitor Disperz ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Hold afinitor eller Afinitor Disperz i den pakke, den kommer ind.
• Åbn blisterpakken lige før du tager Afinitor eller Afinitor Disperz.
• Hold afinitor eller afinitor Disperz tør og væk fra lys.
• Brug ikke Afinitor eller Afinitor Disperz, der er forældet eller ikke længere nødvendigt.

Hold afinitor eller afinitor Disperz og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information about the safe and effective use of Affinator and Affinator DISPERZ.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Afinitor eller Afinitor Disperz til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Afinitor eller Afinitor Disperz til andre mennesker, selvom de har det samme problem, du har. Det kan skade dem. Denne indlægsseddel opsummerer den vigtigste information om Afinitor og Afinitor Disperz. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information skrevet til sundhedspersonale.

Hvad er ingredienserne i Afinitor?

Aktiv ingrediens: Everolimus.

Inaktive ingredienser: vandfri lactose, butyleret hydroxytoluen crospovidon hypromellose lactose monohydrat og magnesiumstearat.

Hvad er ingredienserne i Afinitor Disperz?

Aktiv ingrediens: Everolimus.

Inaktive ingredienser: Butyleret hydroxytoluen -kolloidal siliciumdioxid crospovidon hypromellose lactose monohydrat magnesiumstearat mannitol og mikrokrystallinsk cellulose.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.