Aldacton

ADVARSEL

Aldacton har vist sig at være et tumorigen i kroniske toksicitetsundersøgelser hos rotter (se FORHOLDSREGLER ). Aldacton skal kun bruges under de betingelser, der er beskrevet under indikationer og anvendelse. Den unødvendige anvendelse af dette lægemiddel bør undgås.

Beskrivelse til Aldacton

Aldacton orale tabletter indeholder 25 mg 50 mg eller 100 mg af aldosteronantagonisten spironolacton 17-hydroxy-7a-mercapto-3-oxo-17a-præg-4-en-21-carboxylsyre γ-lactonacetat, som har følgende strukturelle formel:

Spironolacton er praktisk talt uopløselig i vandopløselig i alkohol og frit opløselig i benzen og i chloroform.

Inaktive ingredienser inkluderer calciumsulfat majsstivelsessmag hypromellose jernoxid magnesiumstearat polyethylenglycol povidon og titandioxid.

Anvendelser til Aldacton

Hjertesvigt

Aldacton er indikeret til behandling af NYHA-klasse III-IV hjertesvigt og reduceret ejektionsfraktion for at øge overlevelsesødem og reducere behovet for indlæggelse for hjertesvigt.

Aldacton administreres normalt i forbindelse med andre hjertesvigtbehandlinger.

Hypertension

Aldacton er indikeret som tilføjelsesbehandling til behandling af hypertension for at sænke blodtrykket hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på andre midler. Sænkning af blodtryk reducerer risikoen for dødelige og ikke -dødelige kardiovaskulære begivenheder primært streger og myokardieinfarkt. Disse fordele er set i kontrollerede forsøg med antihypertensive lægemidler fra en lang række farmakologiske klasser.

Kontrol af højt blodtryk skal være en del af omfattende hjerte -kar -risikostyring, herunder som passende lipidkontroldiabeteshåndtering antitrombotisk terapi rygestopøvelse og begrænset natriumindtag. Mange patienter vil kræve mere end et lægemiddel for at nå blodtryksmål. For specifikke råd om mål og ledelse se offentliggjorte retningslinjer som dem i National High Blood Pressure Education Program's Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Talrige antihypertensive medikamenter fra en række farmakologiske klasser og med forskellige virkningsmekanismer er vist i randomiserede kontrollerede forsøg for at reducere kardiovaskulær sygelighed og dødelighed, og det kan konkluderes, at det er reduktion af blodtryk og ikke en anden farmakologisk egenskab af de lægemidler, der er stort set ansvarlige for disse fordele. Den største og mest konsistente kardiovaskulære resultatfordel har været en reduktion i risikoen for slagtilfælde, men reduktioner i myokardieinfarkt og hjerte -kar -dødelighed er også set regelmæssigt.

Forhøjet systolisk eller diastolisk tryk forårsager øget hjerte -kar -risiko, og den absolutte risikoforøgelse pr. MMHg er større ved højere blodtryk, så selv beskedne reduktioner af alvorlig hypertension kan give en betydelig fordel. Relativ risikoreduktion fra reduktion af blodtryk er ens på tværs af populationer med varierende absolut risiko, så den absolutte fordel er større hos patienter, der har en højere risiko uafhængig af deres hypertension (for eksempel patienter med diabetes eller hyperlipidæmi), og sådanne patienter forventes at drage fordel af mere aggressiv behandling til et lavere blodtryksmål.

Nogle antihypertensive lægemidler har mindre blodtrykseffekter (som monoterapi) hos sorte patienter og mange antihypertensive lægemidler har yderligere godkendte indikationer og virkninger (f.eks. På Angina hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom). Disse overvejelser kan vejlede valg af terapi.

Ødemer forbundet med levercirrhose eller nefrotisk syndrom

Aldacton er indikeret til styring af ødemer i følgende indstillinger:

• Cirrhose af leveren, når ødemer ikke reagerer på væske- og natriumbegrænsning.
• Nefrotisk syndrom, når behandling af den underliggende sygdomsbegrænsning af væske- og natriumindtagelse og brugen af ​​andre diuretika udgør en utilstrækkelig respons.

Fordi det øger serumkaliumaldactonen kan være nyttig til behandling af ødemer, når administration af andre diuretika har forårsaget hypokalæmi.

Primær hyperaldosteronisme

Aldacton er angivet i følgende indstillinger:

• Kortvarig præoperativ behandling af patienter med primær hyperaldosteronisme.
• Langvarig vedligeholdelsesbehandling for patienter med diskrete aldosteronproducerende binyreadenomer, der ikke er kandidater til operation.
• Langvarig vedligeholdelsesbehandling for patienter med bilateral mikro- eller makronodulær binyrehyperplasi (idiopatisk hyperaldosteronisme).

Dosering til Aldacton

Generelle overvejelser

Aldacton kan tages med eller uden mad, men bør tages konsekvent med hensyn til mad [se Klinisk farmakologi ].

Behandling af hjertesvigt

Hos patienter med serumkalium ≤5,0 mEq/L og EGFR> 50 ml/min/1,73 m ² Start behandling ved 25 mg en gang dagligt. Patienter, der tolererer 25 mg en gang dagligt, kan få deres dosering øget til 50 mg en gang dagligt som klinisk indikeret. Patienter, der udvikler hyperkalæmi på 25 mg en gang dagligt, kan have deres dosering reduceret til 25 mg hver anden dag [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. In patients with an eGFR between 30 og 50 mL/min/1.73 m2 consider initiating therapy at 25 mg every other day because of the risk of hyperkalemia [see Brug i specifikke populationer ].

Behandling af essentiel hypertension

Den anbefalede indledende daglige dosis er 25 til 100 mg aldacton, der administreres i enten enkelt- eller opdelte doser, anbefales. Dosering kan titreres med to ugers intervaller. Doser større end 100 mg/dag giver generelt ikke yderligere reduktioner i blodtrykket.

Behandling af ødemer

Hos patienter med cirrhose initierer terapi i hospitalets omgivelser og titrere langsomt [se Brug i specifikke populationer ]. The recommended initial daily dosage is 100 mg of ALDACTONE administered in either single or divided doses but may range from 25 to 200 mg daily. When given as the sole agent for diuresis administer for at least five days before increasing dose to obtain desired effect.

Behandling af primær hyperaldosteronisme

Administrer aldacton i doser på 100 til 400 mg dagligt som forberedelse til operation. For patienter, der betragtes som uegnet til operation, kan aldacton anvendes som langvarig vedligeholdelsesbehandling ved den laveste effektive dosering bestemt for den enkelte patient.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Tabletter

25 mg rund lysegul filmovertrukket med Searle og 1001 afbosset på den ene side og Aldacton og 25 på den anden side.

Tabletter

50 mg oval lys orange scorede filmovertrukket med Searle og 1041 afbosset på den scorede side og Aldacton og 50 på den anden side.

Tabletter

100 mg rund ferskenfarvet scorede filmovertrukket med Searle og 1031 afbosset på den scorede side og Aldacton og 100 på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Aldacton 25 mg Tabletter er runde lysegul filmovertrukket med Searle og 1001 afbosset på den ene side og Aldacton og 25 på den anden side leveret som:

NDC - nummerstørrelse

0025-1001-31 flaske på 100

Aldacton 50 mg Tabletter er oval lys orange scorede filmovertrukket med Searle og 1041 afbosset på den scorede side og Aldacton og 50 på den anden side leveret som:

NDC - nummerstørrelse

0025-1041-31 flaske på 100

Aldacton 100 mg Tabletter er runde ferskenfarvede scorede filmovertrukne med Searle og 1031 afbosset på den scorede side og Aldacton og 100 på den anden side leveret som:

NDC - nummerstørrelse

0025-1031-31 flaske på 100

Opbevares under 77 ° C (25 ° C).

Distribueret af Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. New York NY 10017. Revideret: Dec 2022

Bivirkninger for Aldactone

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• Hyperkalæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotension og forværring af nyrefunktionen [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Elektrolyt og metaboliske abnormiteter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Gynecomastia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat neurologisk funktion/ koma hos patienter med nedsat leverfunktionskirrhose og ascites [se Brug i specifikke populationer ]

Følgende bivirkninger forbundet med anvendelse af spironolacton blev identificeret i kliniske forsøg eller efter markedsføringsrapporter. Fordi disse reaktioner blev rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at estimere deres frekvens pålideligt eller at etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Fordøjelsesmulighed: Gastrisk blødning ulceration gastritis diarré og kramper kvalme opkast.

bivirkninger af en vandpille

Reproduktiv: Nedsat libido manglende evne til at opnå eller opretholde erektion uregelmæssige menstruation eller amenorrhea postmenopausal blødning af bryst- og brystvortesmerter.

Hæmatologisk: Leukopeni (inklusive agranulocytose) thrombocytopeni.

Overfølsomhed: Feber urticaria makulopapulær eller erythematøse kutane udbrud Anafylaktiske reaktioner Vasculitis.

Metabolisme: Hyperkalæmielektrolytforstyrrelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ] Hyponatræmi hypovolæmi.

Muskuloskeletal: Benkramper.

Nervesystem/psykiatrisk: Sløvhed mental forvirring ataksi svimmelhed hovedpine døsighed.

Lever/galde: Der er rapporteret om meget få tilfælde af blandet kolestatisk/hepatocellulær toksicitet med en rapporteret dødelighed med spironolactonadministration.

Nyre: Nyredysfunktion (inklusive nyresvigt).

Hud: Stevens-Johnson Syndrome (SJS) Toksisk epidermal nekrolyse (ti) medikamentudslæt med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) alopecia pruritis.

Lægemiddelinteraktioner for Aldactone

Medicin og kosttilskud øget serumkalium

Samtidig administration af aldacton med kaliumtilskud eller medikamenter, der kan øge kalium, kan føre til svær hyperkalæmi. Generelt ophør med kaliumtilskud hos patienter med hjertesvigt, der starter Aldactone [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ]. Check serum potassium levels when ACE inhibitor or ARB therapy is altered in patients receiving ALDACTONE.

Eksempler på medikamenter, der kan øge kalium, inkluderer:

• ACE -hæmmere
• Angiotensinreceptorblokkere
• Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS)
• Heparin og lav molekylvægt Heparin
• Trimethoprim

Lithium

Som andre diuretika reducerer aldacton nyreklarering af lithium og øger derfor risikoen for lithiumtoksicitet. Overvåg lithiumniveauer med jævne mellem Klinisk farmakologi ].

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)

Hos nogle patienter kan administrationen af ​​en NSAID reducere den diuretiske natriuretiske og antihypertensive virkning af diuretika. Derfor, når Aldacton og NSAIDs bruges samtidig med at overvåge tæt for at bestemme, om den ønskede effekt af diuretiket opnås [se Klinisk farmakologi ].

Digoxin

Spironolacton og dets metabolitter forstyrrer radioimmunoassays for digoxin og øger den tilsyneladende eksponering for digoxin. Det er ukendt, i hvilket omfang hvis nogen spironolacton kan øge den faktiske digoxineksponering. Hos patienter, der tager samtidig digoxin, skal du bruge et assay, der ikke interagerer med spironolacton.

Cholestyramin

Hyperkalemisk metabolisk acidose er rapporteret hos patienter, der blev givet aldacton samtidigt med cholestyramin.

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre kan reducere effektiviteten af ​​spironolacton. Derfor, når aldacton og acetylsalicylsyre anvendes, kan aldactone samtidig være nødvendigt at titreres til højere vedligeholdelsesdosis, og patienten skal observeres tæt for at bestemme, om den ønskede effekt opnås [se Klinisk farmakologi ].

Abiraterone

Spironolacton binder til androgenreceptoren og kan øge prostataspecifikt antigen (PSA) niveauer i abirateron-behandlede prostatacancerpatienter. Samtidig brug af spironolacton og abirateron anbefales ikke.

Advarsler for Aldacton

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Aldacton

Hyperkalæmi

Aldacton kan forårsage hyperkalæmi. Denne risiko øges ved nedsat nyrefunktion eller samtidig kaliumtilskud Kaliumholdige saltstativer eller medikamenter, der øger kalium, såsom angiotensin, der konverterer enzyminhibitorer og angiotensinreceptorblokkere [se Lægemiddelinteraktioner ].

Overvåg serumkalium inden for 1 uge efter initiering eller titrering af aldacton og derefter regelmæssigt. Hyppigere overvågning kan være nødvendig, når aldacton gives med andre lægemidler, der forårsager hyperkalæmi eller hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Hvis hyperkalæmi forekommer, reducerer dosis eller afbryder aldacton og behandler hyperkalæmi.

Hypotension og forværring af nyrefunktionen

Overdreven diurese kan forårsage symptomatisk dehydreringshypotension og forværring af nyrefunktionen, især hos saltudtømmede patienter eller dem, der tager angiotensin, der konverterer enzyminhibitorer og angiotensin II-receptorblokkere. Forværring af nyrefunktion kan også forekomme ved samtidig anvendelse af nefrotoksiske lægemidler (f.eks. Aminoglycosider cisplatin og NSAID'er). Overvåg volumenstatus og nyrefunktion med jævne mellemrum.

Elektrolyt og metaboliske abnormiteter

Ud over at forårsage hyperkalæmi kan aldacton forårsage hyponatræmi hypomagnesæmi hypokalcæmi hypochloremisk alkalose og hyperglykæmi. Asymptomatisk hyperuricæmi kan forekomme, og sjældent gigt udfældes. Overvåg serumelektrolytter urinsyre og blodglukose med jævne mellemrum.

Gynecomastia

Aldacton kan forårsage gynecomastia. Hos Rales blev patienter med hjertesvigt behandlet med en gennemsnitlig dosis på 26 mg spironolacton en gang dagligt ca. 9% af de mandlige forsøgspersoner udviklede Gynecomastia. Risikoen for gynecomastia øges på en dosisafhængig måde med en begyndelse, der varierer meget fra 1-2 måneder til over et år. Gynecomastia er normalt reversibel.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Oralt administreret aldacton har vist sig at være et tumorigen i diætadministrationsundersøgelser udført i Sprague Dawley -rotter med dens proliferative virkninger manifesteret på endokrine organer og leveren. I en 18-måneders undersøgelse ved anvendelse af doser på ca. 50 150 og 500 mg/kg/dag var der statistisk signifikante stigninger i godartede adenomer i skjoldbruskkirtlen og testiklerne og hos mandlige rotter en dosisrelateret stigning i proliferative ændringer i leveren (inklusive hepatocytomegaly og hyperplastiske nodules). I 24-måneders undersøgelser, hvor rotter blev administreret doser på ca. 10 30 100 og 150 mg aldacton/kg/dag, omfattede området for proliferative virkninger signifikante stigninger i hepatocellulære adenomer og testikulære interstitielle celletumorer hos mænd og signifikante stigninger i skjoldbroidefolleulære celleadomer og carcinomas i begge køn. Der var også en statistisk signifikant stigning i godartet livmoderendometrial stromale polypper hos kvinder.

Bivirkninger af tb -hudtest

Mutagenese

Hverken aldacton eller kalium kanrenoat frembragte mutagene virkninger i tests ved anvendelse af bakterier eller gær. I fravær af metabolisk aktivering har hverken aldacton eller kalium canrenoate vist sig at være mutagen i pattedyrforsøg In vitro . I nærvær af metabolisk aktivering er det rapporteret, at aldacton er negativ i nogle pattedyrmutagenicitetstest In vitro og inconclusive (but slightly positive) for mutagenicity in other mammalian tests In vitro . I nærvær af metabolisk aktivering er det rapporteret In vitro Uoverensstemmende hos andre og negative hos endnu andre.

Værdiforringelse af fertiliteten

I en tre-litter reproduktionsundersøgelse, hvor kvindelige rotter modtog diætdoser på 15 og 50 mg aldacton/kg/dag, var der ingen virkninger på parring og fertilitet, men der var en lille stigning i forekomsten af ​​dødfødte hvalpe ved 50 mg/kg/dag. Når det blev injiceret i kvindelige rotter (100 mg/kg/dag i 7 dage i.p.) viste det sig, at aldacton øgede længden af ​​den estrøse cyklus ved at forlænge diestrus under behandling og inducere konstant diestrus i en to-ugers observationsperiode efter behandling. Disse virkninger var forbundet med retarderet ovariefollikeludvikling og en reduktion i cirkulerende østrogenniveauer, som forventes at forringe parringsfrugtbarhed og fecundity. Aldacton (100 mg/kg/dag) administrerede i.p. For kvindelige mus i en to-ugers samlivsperiode med ubehandlede hanner reducerede antallet af parrede mus, der blev undfanget (virkning, der blev vist sig at være forårsaget af en hæmning af ægløsning) og faldt antallet af implanterede embryoner i dem, der blev gravid (virkning, der blev vist sig at være forårsaget af en hæmning af implantation) og ved 200 mg/kg øgede også latency-perioden til matering.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på virkningsmekanisme og fund i dyreforsøg kan spironolacton påvirke kønsdifferentiering af hanen under embryogenese (se Data ). Rotte -embryofetalundersøgelser rapporterer feminisering af mandlige fostre og endokrin dysfunktion hos kvinder udsat for spironolacton i utero. Begrænsede tilgængelige data fra offentliggjorte sagsrapporter og sagserier demonstrerede ikke en tilknytning af større misdannelser eller andre ugunstige graviditetsresultater med spironolacton. Der er risici for moderen og fosteret forbundet med hjertesvigt cirrhose og dårligt kontrolleret hypertension under graviditet (se Kliniske overvejelser ). På grund af den potentielle risiko for det mandlige foster på grund af anti-androgene egenskaber ved spironolacton og dyredata undgår spironolacton hos gravide kvinder eller rådgiver en gravid kvinde om den potentielle risiko for et mandligt foster.

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% -4% og 15% -20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Gravide kvinder med kongestiv hjertesvigt har en øget risiko for for tidlig fødsel. Slagvolumen og hjerterytme øges under graviditeten stigende hjerteproduktion, især i første trimester. Klinisk klassificering af hjertesygdomme kan forværres med graviditet og føre til mødredød. Overvåg nøje gravide patienter for destabilisering af deres hjertesvigt.

Gravide kvinder med symptomatisk cirrhose har generelt dårlige resultater, herunder leverfejl Variceal blødning for tidlig levering af føtal vækstbegrænsning og mødredød. Resultaterne er værre med sameksisterende esophageal varices. Gravide kvinder med cirrhose af leveren skal overvåges omhyggeligt og styres i overensstemmelse hermed.

Hypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia gestational diabetes premature delivery og delivery complications (e.g. need for cesarean section og post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction og intrauterine death.

Data

Dyredata

Teratologiske undersøgelser med aldacton er blevet udført hos mus og kaniner i doser på op til 20 mg/kg/dag. På kropsoverfladeareal er denne dosis i musen væsentligt under den maksimale anbefalede humane dosis og i kaninen tilnærmer sig den maksimale anbefalede humane dosis. Ingen teratogene eller andre embryotoksiske virkninger blev observeret hos mus, men dosis på 20 mg/kg forårsagede en øget resorptionshastighed og et lavere antal levende fostre hos kaniner. På grund af dens antiandrogene aktivitet og kravet om testosteron til mandlig morfogenese kan aldacton have potentialet for negativ indflydelse på kønsdifferentiering af hanen under embryogenese. Når de blev administreret til rotter ved 200 mg/kg/dag mellem drægtighedsdage 13 og 21 (sen embryogenese og fosterudvikling) blev feminisering af mandlige fostre observeret. Afkom udsat under sen graviditet til 50 og 100 mg/kg/dag doser af aldacton udviste ændringer i reproduktionskanalen inklusive dosisafhængige fald i vægte af den ventrale prostata og seminalvesikel hos mænd, der var æggestokkene og livmoderen, der blev forstørret hos kvinder og andre indikationer af endokrin dysfunktion, der vedligeholdt til Adulthood. Aldacton har kendt endokrine virkninger hos dyr, herunder progestational og antiandrogene virkninger.

Amning

Risikooversigt

Spironolacton er ikke til stede i brystmælk; Dog begrænsede data fra en ammende kvinde på 17 dage efter postpartum rapporterer tilstedeværelsen af ​​den aktive metabolit Canrenon i human modermælk i lave mængder, som forventes at være klinisk ubetydelige. I dette tilfælde blev der ikke rapporteret om bivirkninger for det ammede spædbarn efter kortvarig eksponering for spironolacton; Imidlertid er langsigtede effekter på et ammet spædbarn ukendte. Der er ingen data om spironolactoneffekter på mælkeproduktionen. Overvej de udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning sammen med mors kliniske behov for spironolacton og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra spironolacton eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Aldacton udskilles væsentligt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Fordi ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktionsmonitor nyrefunktion.

Brug i nedsat nyrefunktion

Aldacton udskilles væsentligt af nyrerne, og risikoen for bivirkninger på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter med nedsat nyrefunktion har en øget risiko for hyperkalæmi. Overvåg kalium tæt.

Brug i nedsat leverfunktion

Aldacton kan forårsage pludselige ændringer af væske- og elektrolytbalance, som kan udfælde nedsat neurologisk funktion forværre leverencephalopati og koma hos patienter med leversygdom med cirrhose og ascites. Hos disse patienter initierer aldacton på hospitalet [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Clearance af spironolacton og dens metabolitter reduceres hos patienter med cirrhose. Hos patienter med cirrhose starter med den laveste indledende dosis og titrerer langsomt [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Aldacton

Den orale LD50 af aldacton er større end 1000 mg/kg hos mus rotter og kaniner.

Akut overdosering af aldacton kan manifesteres ved døsighed mental forvirring makulopapulær eller erythematøs udslæt kvalme opkastning af svimmelhed eller diarré. Sjældent tilfælde af hyponatræmi hyperkalæmi eller leverkoma kan forekomme hos patienter med svær leversygdom, men disse er usandsynlige på grund af akut overdosering. Hyperkalæmi kan forekomme især hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Behandling

Inducere opkast eller evakuere maven ved skylning. Der er ingen specifik modgift. Behandling understøtter for at opretholde hydratiseringselektrolytbalance og vitale funktioner. Patienter, der har nedsat nyrefunktion, kan udvikle hyperkalæmi. I sådanne tilfælde afbryder Aldactone.

Kontraindikationer for Aldacton

Aldacton er kontraindiceret hos patienterne med:

• Hyperkalæmi
• Addisons sygdom
• Samtidig brug af eplerenon

Klinisk farmakologi for Aldactone

Handlingsmekanisme

Spironolacton og dets aktive metabolitter er specifikke farmakologiske antagonister af aldosteron, der primært virker gennem konkurrencedygtig binding af receptorer ved den aldosteronafhængige natrium-potassiumudvekslingssted i den distale indviklede nyre tubule. Spironolacton får øgede mængder natrium og vand til at udskilles, mens kalium bevares. Spironolacton fungerer både som vanddrivende og som et antihypertensivt lægemiddel ved denne mekanisme. Det kan gives alene eller med andre vanddrivende midler, der virker mere proximalt i nyretubulen.

Farmakodynamik

Aldosteron -antagonistaktivitet: Forøgede niveauer af mineralocorticoid aldosteron er til stede i primær og sekundær hyperaldosteronisme. EDEMATOLE STATER, hvor sekundær aldosteronisme normalt er involveret, inkluderer kongestiv hjertesvigt lever cirrhose og nefrotisk syndrom. Ved at konkurrere med aldosteron til receptorsteder giver spironolacton effektiv terapi til ødemer og ascites under disse forhold.

Spironolacton modvirker sekundær aldosteronisme induceret af volumenudtømning og tilhørende natriumtab forårsaget af aktiv vanddrivende terapi.

Farmakokinetik

Absorption

Den gennemsnitlige tid til at nå maksimal plasmakoncentration af spironolacton og den aktive metabolit Canrenone hos raske frivillige er henholdsvis 2,6 og 4,3 timer.

Effekt af mad

Maden øgede biotilgængeligheden af ​​spironolacton (målt ved AUC) med ca. 95,4%. Patienter skal etablere et rutinemønster til at tage aldacton med hensyn til måltider [se Dosering og administration ].

Fordeling

Spironolacton og dets metabolitter er mere end 90% bundet til plasmaproteiner.

Eliminering

Den gennemsnitlige halveringstid for spironolacton er 1,4 timer. De gennemsnitlige halveringstidværdier for dets metabolitter inklusive Canrenone 7-a- (thiomethyl) spirolacton (TMS) og 6-ß-hydroxy-7-a- (thiomethyl) spirolacton (HTMS) er henholdsvis 16,5 13,8 og 15 timer.

Metabolisme

Spironolacton er hurtigt og omfattende metaboliseret. Metabolitter kan opdeles i to hovedkategorier: dem, hvor svovl af overordnet molekyle fjernes (f.eks. Canrenone), og dem, hvor svovl bevares (f.eks. TMS og HTMS). Hos mennesker er styrken af ​​TM'er og 7-a-thiospirolacton til at vende virkningerne af den syntetiske mineralocorticoid fludrocortison på urinelektrolytsammensætning ca. en tredje slægtning til spironolacton. Men da serumkoncentrationerne af disse steroider ikke blev bestemt, kunne deres ufuldstændige absorption og/eller første-pass metabolisme ikke udelukkes som en grund til deres reducerede forgæves aktiviteter.

Udskillelse

Metabolitterne udskilles primært i urinen og sekundært i galden.

Specifikke populationer

Virkningen af ​​alder sex race/etnicitet og nedsat nyrefunktion på farmakokinetikken i spironolacton er ikke specifikt undersøgt.

Patienter med nedsat leverfunktion

Det er rapporteret, at den terminale halveringstid for spironolacton er forøget hos patienter med cirrhotiske ascites [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Lægemidler og kosttilskud øger serumkalium: Samtidig administration af aldacton med kaliumtilskudssaltstativerer indeholdende kalium En diæt rig på kalium eller medikamenter, der kan øge kalium inklusive ess-hæmmere angiotensin II-antagonister, der ikke er steroide hyperkalemia [Seaids) heparin og lav molecular vægt heparin, ført til alvorlige hyperkalemia (seaider) heparin og lav molecular vægt heparin lækker sig til alvorlig hyperkalemia ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Lithium

Aldacton reducerer nyreklarering af lithiuminduktion af en høj risiko for lithiumtoksicitet [se Lægemiddelinteraktioner ].

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)

Hos nogle patienter kan administrationen af ​​en NSAID reducere den diuretiske natriuretiske og antihypertensive effekt af loop kaliumsparende og thiaziddiuretika [se Lægemiddelinteraktioner ].

Acetylsalicylsyre

En enkelt dosis på 600 mg acetylsalicylsyre inhiberede den natriuretiske virkning af spironolacton, som blev antaget, skyldes hæmning af rørformet sekretion af Canrenone, der forårsager nedsat effektivitet af spironolacton [se Lægemiddelinteraktioner ].

Kliniske studier

Hjertesvigt

The Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) was a placebo controlled double-blind study of the effect of spironolactone on mortality in patients with highly symptomatic heart failure and reduced ejection fraction. To be eligible to participate patients had to have an ejection fraction of ≤ 35% NYHA class III-IV symptoms and a history of NYHA class IV symptoms within the last 6 months before enrollment. Patients with a baseline serum creatinine of > 2.5 mg/dL or a recent increase of 25% or with a baseline serum potassium of > 5.0 mEq/L were excluded.

Opfølgningsbesøg og laboratoriemålinger (inklusive serumkalium og kreatinin) blev udført hver fjerde uge i de første 12 uger derefter hver 3. måned i det første år og derefter hver 6. måned derefter.

Den indledende dosis spironolacton var 25 mg en gang dagligt. Patienter, der var intolerante over for det indledende doseringsregime, fik deres dosis faldet til en 25 mg tablet hver anden dag på en til fire uger. Patienter, der var tolerante over for en tablet dagligt ved 8 uger, kan have fået deres dosis øget til 50 mg dagligt efter efterforskerens skøn. Den gennemsnitlige daglige dosis ved undersøgelse af patienter, der blev randomiseret til spironolacton, var 26 mg.

1663 patients were randomized 1:1 to spironolactone or placebo. 87% of patients were white 7% black 2% Asian. 73% were male and median age was 67. The median ejection fraction was 26%. 70% were NYHA class III and 29% class IV. The etiology of heart failure was ischemic in 55% and non-ischemic in 45%. There was a history of myocardial infarction in 28% of hypertension in 24% and of diabetes in 22%. The median baseline serum creatinine was 1.2 mg/dL and the median baseline creatinine clearance was 57 mL/min.

Ved baseline tog 100% af patienterne loop -vanddrivende og 95% tog en ACE -hæmmer. Andre medicin, der blev anvendt til enhver tid under undersøgelsen, inkluderede digoxin (78%) antikoagulantia (58%) aspirin (43%) og betablokkere (15%).

Det primære slutpunkt for Rales var tid til dødelighed af al årsagen. Rales blev afsluttet tidligt på grund af betydelig dødelighedsfordel, der blev demonstreret under en planlagt midlertidig analyse. Sammenlignet med placebo -spironolacton reducerede risikoen for død med 30% (p <0.001; 95% confidence interval 18% to 40%). Spironolactone also reduced the risk of hospitalization for cardiac causes (defined as worsening heart failure angina ventricular arrhythmias or myocardial infarction) by 30% (p <0.001; 95% confidence interval 18% to 41%).

Overlevelseskurverne efter behandlingsgruppe er vist i figur 1.

Figur 1. Overlevelse af behandlingsgruppen i Rales

Dødelighedsfareforhold for nogle undergrupper er vist i figur 2. Den gunstige virkning af spironolacton på dødeligheden syntes lignende for både køn og alle aldersgrupper undtagen patienter yngre end 55. Der var for få ikke-hvide i Rales til at evaluere, om virkningerne er forskellige fra race. Spironolactones fordel syntes at være større hos patienter med lav baseline serumkaliumniveauer og mindre hos patienter med udstødningsfraktioner <0.2. These subgroup analyses must be interpreted cautiously.

Figur 2. Fareforhold af dødelighed af al årsagen efter undergruppe i Rales

Figur 2: Størrelsen på hver boks er proportional med prøvestørrelsen såvel som begivenhedshastigheden. LVEF betegner venstre ventrikulær ejektionsfraktion Ser kreatinin betegner serumkreatinin CR-godkendelse betegner kreatinin-clearance, og ACEI betegner angiotensin-konverterende enzyminhibitor.

Hypertension

Dosisresponsen fra spironolacton for hypertension har ikke været godt karakteriseret. Hos patienter med hypertension er der observeret fald i systolisk blodtryk i doser fra 25 til 100 mg/dag. Doser større end 100 mg/dag giver generelt ikke yderligere reduktioner i blodtrykket [se Dosering og administration ].

Patientinformation til Aldacton

Patienter, der modtager aldacton, skal rådes til at undgå kaliumtilskud og fødevarer, der indeholder høje niveauer af kalium, inklusive saltstatninger.