Altoprev

Beskrivelse for Altoprev

Altoprev® Lovastatin Udvidet-release-tabletter indeholder et kolesterolsænkende middel isoleret fra en stamme på Aspergillus . Efter oral indtagelse er lovastatin, som er en inaktiv lacton, hydrolyseret til den tilsvarende ß-hydroxyacidform. Dette er en hovedmetabolit og inhibitor af 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reduktase. Dette enzym katalyserer omdannelsen af ​​HMGCOA til mevalonat, som er et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i biosyntesen af ​​kolesterol.

Lovastatin er [1 S-[1a (R*) 3a7β8β (2 S*4 S*) 8Ap]]-123788A-HEXAHYDRO-37-Dimethyl-8- [2- (Tetrahydro-4-Hydroxy-6-Oxo-2H-Pyran-2-yl) ethyl] -1-naphthalenyl 2-methylbutano-oxo-2h-pyran-2-2-yl) ethyl] -1-Naphthalenyl 2-Methylbutanoote. Den empiriske formel med lovastatin er C ₂₄ H ₃₆ O ₅ og dens molekylvægt er 404,55. Dens strukturelle formel er:

Lovastatin er et hvidt ikke -hybroskopisk krystallinsk pulver, der er uopløseligt i vand og sparsomt opløselig i ethanolmethanol og acetonitril. Opløselig i ethanolmethanol og acetonitril.

Altoprev® tabletter med udvidet frigivelse er designet til en gang om dagen oral administration og leverer 20 mg 40 mg eller 60 mg lovastatin. Foruden den aktive ingrediens Lovastatin indeholder hver tablet følgende inaktive ingredienser: acetyltributylcitrat; Butyleret hydroxy -anisol; Candellila Wax; Celluloseacetat; Confectioner's sukker (indeholder majsstivelse); F d

Anvendelser til Altoprev

Altoprev er indikeret:

• At reducere risikoen for myokardieinfarkt ustabil angina og koronar revaskulariseringsprocedurer hos voksne med høj risiko for koronar hjertesygdom.
• Som et supplement til diæt for at reducere lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) og bremse udviklingen af ​​koronar aterosklerose hos voksne med koronar hjertesygdom.
• Som et supplement til diæt for at reducere LDL-C hos voksne med primær hyperlipidæmi inklusive heterozygot familiær hypercholesterolæmi (HEFH).

Dosage for Altoprev

Vigtige doserings- og administrationsoplysninger

• Tag Altoprev oralt en gang dagligt om aftenen.
• Den maksimale anbefalede dosering af Altoprev er 60 mg oralt en gang dagligt.
• Sluge tabletter hele. Opdel ikke knus eller tygge de tabletter med udvidet frigivelse [se Klinisk farmakologi ].
• Hvis der er gået glip af dosis, skal du tage den ubesvarede dosis så hurtigt som muligt. Dobbelt ikke den næste dosis.
• Den anbefalede dosering af Altoprev afhænger af en patients indikation for brugen af ​​LDLC -niveau og individuel risiko for kardiovaskulære begivenheder.
• For patienter, der kræver en højintensiv statin eller ikke er i stand til at nå deres LDL-C-mål, der modtager Altoprev 60 mg dagligt, foreskriver alternativ LDL-sænkende behandling.
• Vurder LDL-C, når det er klinisk passende allerede 4 uger efter påbegyndelse af Altoprev, og juster doseringen om nødvendigt.

Anbefalet dosering hos voksne patienter

Det anbefalede doseringsområde af Altoprev er 20 til 60 mg en gang dagligt om aftenen.

Anbefalet dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion

• Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [Creatinine Clearance (CLCR) <30 mL/min] consider if the benefits of increasing the dosage above 20 mg daily outweighs the increased risk of myopathy og rhabdomyolysis [se Advarsler og forholdsregler og Brug i specifikke populationer ].
• Der er ingen henstillinger for doseringsjustering til patienter med mild eller moderat nyrefunktion.

Doseringsændringer på grund af lægemiddelinteraktioner

Samtidig brug af Altoprev med følgende lægemidler kræver doseringsmodifikation af Altoprev [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Patienter, der tager Danazol Diliasm Dronedarone eller Verapamil

Overskrid ikke Altoprev 20 mg dagligt.

Patienter, der tager amiodaron

Overskrid ikke Altoprev 40 mg dagligt.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Altoprev Tabletter med udvidet frigivelse er tilgængelige som følger:

Opbevaring og håndtering

Altoprev Tabletter med udvidet frigivelse leveres som følger:

Opbevaring

Opbevares ved 20-25 ° C (68-77 ° F) -ekursioner tilladt til 15 ° C -30 ° C (59 ° F -86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Undgå overdreven varme og fugtighed.

Fremstillet til: Covis Pharma Zug 6300 Schweiz. Revideret: mar 2024.

Bivirkninger for Altoprev

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af etiketten:

• Myopati og rhabdomyolyse [se Advarsler og forholdsregler ]
• Immunmedieret nekrotiserende myopati [se Advarsler og forholdsregler ]
• Lever dysfunktion [se Advarsler og forholdsregler ]
• Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøgs bivirkninger

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I kliniske forsøg blev 467 patienter behandlet med Altoprev med en gennemsnitlig eksponering på cirka 11,6 uger. Befolkningens middelalder var 56 år 43% af befolkningen var kvindelige 86% var hvide 6% var sorte eller afroamerikanske 1% var asiatiske og 7% var andre racer [se Kliniske studier ]. Adverse reactions occurring in ≥5% of patients in any treatment group are shown in Table 2 below.

Tabel 2. Bivirkninger, der forekommer ≥5% hos lovastatin-behandlede patienter fra samlede studier

Forhøjelser i leverenzymtest

I AFCAPS/TEXCAPS-undersøgelsen blev 6605 patienter behandlet med lovastatin øjeblikkelig frigivelse (n = 3304) eller placebo (n = 3301). Patienter med på hinanden følgende forhøjelser af enten alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) (> 3 gange ULN) over en median på 5,1 års opfølgning var ikke signifikant forskellig mellem Lovastatin øjeblikkelig frigivelse og placebogrupper. Forhøjede transaminaser resulterede i seponering af 6 (NULL,2%) patienter fra terapi i den lovastatin-grupper med øjeblikkelig frigivelse og 4 (NULL,1%) i placebogruppen.

I Excel-undersøgelsen var forekomsten af ​​vedvarende stigninger i serumtransaminaser over 48 uger 0,1% for placebo 0,1% ved 20 mg dagligt 0,9% ved 40 mg dagligt og 1,5% ved 80 mg dagligt hos patienter behandlet med lovastatin øjeblikkelig frigivelse (ikke en godkendt dosis af Altoprev) [se Dosering og administration ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Altoprev efter godkendelse af Altoprev. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Skelet: Muskelkramper myopati rhabdomyolyse. Der har været sjældne rapporter om immunmedieret nekrotisering af myopati forbundet med statinbrug.

Neurologisk: Dysfunktion af visse kraniale nerver (inklusive ændring af smagsnedsættelse af ekstra-okulær bevægelse ansigtsparese) Tremor Vertigo Paræstesi Perifer neuropati Perifer nerveparese Psy Psychic Forstyrrelser Angst Insomnia depression.

Der har været sjældne efter markedsføringsrapporter om kognitiv svækkelse (f.eks. Hukommelsestab glemsomhed amnesi Hukommelsesnedsættelse Forvækkelse) forbundet med statinbrug. Disse kognitive problemer er rapporteret for alle statiner. Rapporterne er generelt ikke -seriøse og reversible ved statinoptaget med variable tider til symptomdebut (1 dag til år) og symptomopløsning (median på 3 uger). Der har været sjældne rapporter om nybegyndt eller forværring af myasthenia gravis inklusive okulær myasthenia og rapporter om gentagelse, når den samme eller en anden statin blev administreret.

Overfølsomhedsreaktioner: Der er rapporteret et tilsyneladende overfølsomhedssyndrom sjældent, som har inkluderet en eller flere af følgende funktioner: anafylaksisk angioødema lupus erythematøs-lignende syndrom polymyalgi rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positiv anemi esr. Urticaria-fotosensitivitetsfeber kulderystelser skylning af ubehag dyspnø Toksisk epidermal nekrolyse erythema multiforme inklusive Stevens-Johnson syndrom.

Gastrointestinal: Pancreatitis hepatitis inklusive kronisk aktiv hepatitis cholestatisk gulsot fedtændring i leveren; og sjældent cirrhose fulminant hepatisk nekrose og hepatom; Anorexia opkast dødelig og ikke-dødelig leverfejl.

Hud : alopecia kløe lichen planus. Der er rapporteret om en række hudændringer (f.eks. Noduler, der er misfarvet tørhed af hud/slimhinder, ændringer til hår/negle).

Reproduktiv: Gynecomastia -tab af libido erektil dysfunktion.

Øje: Progression af grå stær (objektivopaciteter) oftalmoplegi.

Laboratorie abnormiteter: alkalisk phosphatase y-glutamyltranspeptidase og bilirubin; Skjoldbruskkirtelfunktions abnormiteter.

Respiratorisk: interstitiel lungesygdom.

Lægemiddelinteraktioner for Altoprev

Lægemiddelinteraktioner That Increase The Risk Of Myopati og rhabdomyolyse With Altoprev

Tabel 3 Inkluderer en liste over medikamenter, der øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse, når det bruges samtidig med Altoprev og instruktioner til forebyggelse eller styring af dem [se Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Tabel 3: Lægemiddelinteraktioner that Increase the Risk of Myopathy og Rhabdomyolysis with Altoprev

Altoprev Effects on Other Medicins

Tabel 4 viser Altoprevs virkning på andre lægemidler og instruktioner til forebyggelse eller styring af dem.

Tabel 4: Altoprev -effekter på andre lægemidler

Advarsler for Altoprev

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Altoprev

Myopati og rhabdomyolyse

Altoprev may cause myopathy og rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria og rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis with statins including Altoprev.

Risikofaktorer for myopati

Risikofaktorer for myopati inkluderer alder 65 år eller større ukontrolleret hypothyreoidisme Nyren nedsat samtidig brug med visse andre lægemidler (inklusive andre lipidsænkende terapier) og højere Altoprev-dosering [Se Lægemiddelinteraktioner ].

Trin for at forhindre eller reducere risikoen for myopati og rhabdomyolyse

Den samtidige anvendelse af stærke CYP3A4 -hæmmere med Altoprev er kontraindiceret. Hvis kortvarig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere kræves midlertidigt at suspendere Altoprev i løbet af varigheden af ​​stærk CYP3A4-hæmmerbehandling. Den samtidige brug af altoprev med gemfibrozil eller cyclosporin anbefales ikke [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Altoprev dosage modifications are recommended for patients taking amiodarone danazol diltiazem dronedarone og verapamil [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Lipidmodificerende doser (> 1 gram/dag) af niacin -fibrater Colchicine og Ranolazine kan også øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse [se Lægemiddelinteraktioner ].

Brug af grapefrugtjuice anbefales ikke, når du tager Altoprev [se Lægemiddelinteraktioner ].

Afbryd Altoprev, hvis der forekommer markant forhøjede CK -niveauer, eller hvis myopati enten diagnosticeres eller mistænkes. Muskelsymptomer og CK -højder kan løse, hvis Altoprev ophører. Afbryder midlertidigt Altoprev hos patienter, der oplever en akut eller alvorlig tilstand med høj risiko for at udvikle nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse (f.eks. Sepsis; chok; alvorlig hypovolæmi; større kirurgi; traumer; alvorlig metabolisk endokrin eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrolleret epilepsi).

Informer patienter om risikoen for myopati og rhabdomyolyse, når de starter eller øger altoprev -doseringen. Instruer patienter om straks at rapportere enhver uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis de ledsages af ubehag eller feber.

Immunmedieret nekrotiserende myopati

Der har været sjældne rapporter om immunmedieret nekrotisering af myopati (IMNM) en autoimmun myopati forbundet med statinbrug inklusive rapporter om tilbagefald, når den samme eller en anden statin blev administreret. IMNM er kendetegnet ved proximal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, der vedvarer trods seponering af statinbehandling; positivt anti-HMGCOA-reduktase-antistof; Muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati; og forbedring med immunsuppressive midler. Yderligere neuromuskulær og serologisk test kan være nødvendig. Behandling med immunsuppressive midler kan være påkrævet. Afbryd Altoprev, hvis der er mistanke om imnm.

Lever dysfunktion

Stigninger i serumtransaminaser er sket med Altoprev [se Bivirkninger ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms og resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. Persistent increases to more than three times the upper limit of normal (ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1.9% of patients receiving Altoprev in clinical studies. Marked persistent increases of hepatic transaminases have also occurred with Altoprev. There have been rare post marketing reports of fatal og non-fatal hepatic failure in patients taking statins including Altoprev.

Patienter, der forbruger betydelige mængder alkohol og/eller har en historie med leversygdom, kan have en øget risiko for leverskade.

Overvej leverenzymtestning før altoprev -initiering, og når den blev klinisk indikeret derefter. Altoprev er kontraindiceret hos patienter med akut leversvigt eller dekompenseret cirrhose [se Kontraindikationer ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms og/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs promptly discontinue Altoprev.

Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer

Stigninger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer er rapporteret med statiner inklusive Altoprev. Optimer livsstilsforanstaltninger, herunder regelmæssig træning, der opretholder en sund kropsvægt og foretager sunde madvalg.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

I en 21-måneders kræftfremkaldende undersøgelse hos mus med lovastatin øjeblikkelig frigivelse var der en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​hepatocellulære carcinomer og adenomer hos både mænd og kvinder ved 500 mg/kg/dag. Denne dosis producerede en total eksponering for plasmamedicin 3 til 4 gange den for mennesker, der blev givet den højeste anbefalede dosis af lovastatin øjeblikkelig frigivelse (lægemiddeleksponering blev målt som total HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet i ekstraheret plasma). Tumorforhøjelser blev ikke set ved 20 og 100 mg/kg/dagdoser, der producerede lægemiddeleksponeringer på 0,3 til 2 gange mennesker ved dosis på 80 mg/dag lovastatin øjeblikkelig frigivelse. En statistisk signifikant stigning i lungeadenomer blev set hos kvindelige mus ca. 4 gange den menneskelige eksponering for øjeblikkelig frigivelse. [Selvom mus blev givet 300 gange den humane dosis (HD) på en mg/kg kropsvægtbasisplasmaniveauer af total inhiberende aktivitet, var kun 4 gange højere hos mus end hos mennesker, der blev givet 80 mg lovastatin øjeblikkelig frigivelse.

Der var en stigning i forekomsten af ​​papilloma i den ikke-glandulære slimhinde i maven af ​​mus, der begyndte ved eksponeringer af 1 til 2 gange, for mennesker, der fik lovastatin øjeblikkelig frigivelse. Kirtelminden blev ikke påvirket. Den menneskelige mave indeholder kun kirtelslimhinde.

I en 24-måneders carcinogenicitetsundersøgelse hos rotter var der et positivt dosisresponsforhold for hepatocellulær carcinogenicitet hos mænd ved lægemiddeleksponeringer mellem 2-7 gange for menneskets eksponering ved 80 mg/dag lovastatin øjeblikkelig frigivelse (doser hos rotter var 5 30 og 180 mg/kg/dag).

En øget forekomst af skjoldbruskkirtel-neoplasmer hos rotter ser ud til at være et svar, der er set med andre HMG-CoA-reduktaseinhibitorer.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid-and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid-and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid-and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagenicitet med lovastatin øjeblikkelig frigivelse i en mikrobiel mutagen-test under anvendelse af mutante stammer af Salmonella typhimurium med eller uden rotte- eller muselevermetabolisk aktivering. Derudover blev der ikke observeret noget bevis for skader på genetisk materiale i en In vitro Alkalisk elueringsassay ved hjælp af rotte- eller mushepatocytter En V-79 pattedyrscelle fremad mutationsundersøgelse en In vitro Kromosomafvigelsesundersøgelse i CHO -celler eller en forgæves Kromosomal aberrationsassay i museknoglemarv.

Lægemiddelrelateret testikulær atrofi nedsat spermatogenese spermatocytisk degeneration og gigantisk celledannelse blev set hos hunde, der startede ved 20 mg/kg/dag 11 gange menneskelig eksponering efter kropsoverfladeareal (mg/m ² ) with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight 4 times human exposure by body surface area (mg/m ² ) Selvom denne virkning ikke blev observeret i en efterfølgende fertilitetsundersøgelse, da denne samme dosis blev administreret i 11 uger (hele cyklus af spermatogenese inklusive epididymal modning). Hos rotter behandlet med denne samme reduktaseinhibitor ved 180 mg/kg/dag 29 gange menneskelig eksponering efter kropsoverfladeareal (mg/m ² ) Seminiferøs tubuledegeneration (nekrose og tab af spermatogent epitel) blev observeret. Ingen mikroskopiske ændringer blev observeret i testiklerne fra rotter i begge undersøgelser. Den kliniske betydning af disse fund er uklar.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Afbryd Altoprev, når graviditet genkendes. Overvej alternativt de igangværende terapeutiske behov hos den enkelte patient. Altoprev reducerer syntese af kolesterol og muligvis andre biologisk aktive stoffer afledt af kolesterol; Derfor kan Altoprev forårsage fosterskader, når det administreres til gravide patienter baseret på virkningsmekanismen [se Klinisk farmakologi ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Aterosklerose is a chronic process og the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Epinephrin 0,3 mg auto-injektion

Tilgængelige data fra case-serier og potentielle og retrospektive observationsgruppeundersøgelser gennem årtiers brug med statiner hos gravide kvinder har ikke identificeret en lægemiddelassocieret risiko for større medfødte misdannelser. Offentliggjorte data fra potentielle og retrospektive observationsgruppeundersøgelser med lovastatinbrug hos gravide kvinder er utilstrækkelige til at afgøre, om der er en medikamentassocieret risiko for spontanabort (se Data ). I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret teratogene virkninger i gravide rottermus eller kaniner oralt indgivet lovastatin i doser, der resulterede i op til 25 5 og 4 gange den menneskelige eksponering ved den maksimale humane dosis på 80 mg lovastatin øjeblikkelig frigivelse baseret på kropsoverfladeareal (mg/mg/mg/mg/mg/mg ² ) (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Data

Menneskelige data

En Medicaid-kohort-koblingsundersøgelse af 1152 statin-eksponerede gravide kvinder sammenlignet med 886996 kontroller fandt ikke en signifikant teratogen virkning fra moderlig anvendelse af statiner i første trimester af graviditeten efter justering til potentielle konfunderer-inklusive moderlig aldersdiabetes mellitus hypertension og alkohol og alkohol og tobacco-brug-ved hjælp af rekvisititet scorbaserede metode. Den relative risiko for medfødte misdannelser mellem gruppen med statinbrug og gruppen uden brug af statin i første trimester var 1,07 (95% konfidensinterval 0,85 til 1,37) efter kontrol for konfunderere, især allerede eksisterende diabetes mellitus. Der var heller ingen statistisk signifikante stigninger i nogen af ​​de organspecifikke misdannelser, der blev vurderet efter regnskab for konfunderere. I størstedelen af ​​graviditeterne blev statinbehandling initieret før graviditet og blev afbrudt på et tidspunkt i første trimester, da graviditet blev identificeret. Undersøgelsesbegrænsninger inkluderer afhængighed af læge, der koder for at definere tilstedeværelsen af ​​en misdannelsesmangel på kontrol for visse konfunder, såsom kropsmasseindeks brug af receptpligtig dispensering som verifikation for brugen af ​​en statin og mangel på information om ikke-levende fødsler.

det græske fastland

Dyredata

In pregnant rats given oral gavage doses of 100 200 400 800 mg/kg/day lovastatin from gestation days 6 through 20 during the period of organogenesis reduced fetal body weights were observed at all doses and skeletal malformations were observed at ≥400 mg/kg/day corresponding to 50 times the 80 mg/day -release maximum human dose based on body surface area (mg/m ² ).

I gravide mus fik orale sonde-doser på 8 80 800 mg/kg/dag lovastatin fra drægtighed dage 6 til 15 i perioden med organogenese reduceret føtal kropsvægte blev observeret ved ≥80 mg/kg/dag og skeletmalformationer, der blev observeret ved 800 mg/kg/dag, der svarede til 5 og 50 gange 80 mg/skeletalmalformationer maksimal maksimalt Overfladeareal (mg/m ² ).

Hos gravide kaniner fik en oral sonde -dosis på 15 mg/kg/dag lovastatin fra drægtighed dage 6 til 18 i perioden med organogenese blev der ikke observeret teratogene virkninger. Doser var 4 gange 80 mg/dag lovastatin øjeblikkelig frigivelse maksimal menneskelig dosis baseret på kropsoverfladeareal (mg/m ² ).

I gravide rotter fik orale sonde-doser på 2 20 200 mg/kg/dag lovastatin ved oral sonde fra drægtighed dag 15 gennem amning Dag 21 (fravænning) Forøget dødelighed af afkom blev observeret ved ≥20 mg/kg/dag og udviklingsdeparater blev observeret ved 200 mg/kg/dag, der svarede til 2,4 og 24 gange henholdsvis 80 mg/day lovastat-frigørelse af mennesket på kropsoverfladeareal (mg/m ² ).

Amning

Risikooversigt

There is no information about the presence of lovastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including Altoprev decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammet spædbarn baseret på handlingsmekanismen rådgiver patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med Altoprev [se Graviditet og Klinisk farmakologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Altoprev er ikke blevet etableret hos pædiatriske patienter.

Geriatrisk brug

Af de 467 patienter, der modtog Altoprev i kliniske studier, var 18% 65 år og ældre. I de kliniske undersøgelser, der blev udført med Lovastatin øjeblikkelig frigivelse (Excel og AFCAPS/TEXCAPS), var 21% (3094/14850) af patienter ≥65 år gammel. I farmakokinetiske undersøgelser med lovastatin-øjeblikkelig frigiver det gennemsnitlige plasmaniveau af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet at være ca. 45% højere hos ældre patienter mellem 70-78 år sammenlignet med patienter mellem 18-30 år [se [se Klinisk farmakologi ].

Avanceret alder (≥65 år) er en risikofaktor for Altoprev-associeret myopati og rhabdomyolyse. Dosisudvælgelse for en ældre patient skal være forsigtig med at genkende den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi og den højere risiko for myopati. Overvåg geriatriske patienter, der modtager Altoprev for den øgede risiko for myopati [se Advarsler og forholdsregler ].

Nedskærmning af nyren

I en undersøgelse af patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 10-30 ml/min) var plasmakoncentrationerne af totale hæmmere efter en enkelt dosis af lovastatin cirka to gange højere end dem hos raske frivillige.

Nedskrivning af nyren er en risikofaktor for myopati og rhabdomyolyse. Overvåg alle patienter med nedsat nyrefunktion for udvikling af myopati. Hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion, skal du overveje, om fordelene ved at øge doseringen over 20 mg dagligt opvejer den øgede risiko for myopati og rhabdomyolyse [se Dosering og administration Advarsler og forholdsregler og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Altoprev is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis [se Kontraindikationer og Advarsler og forholdsregler ].

Overdoseringsoplysninger til Altoprev

Ingen specifikke modgift til Altoprev er kendt. I tilfælde af en overdosis af Altoprev skal du overveje at kontakte Poison Help Line (1-800-222-1222) eller en medicinsk toksikolog for yderligere henstillinger for overdosering af overdosering.

Kontraindikationer for Altoprev

Altoprev is contraindicated in the following conditions:

• Samtidig administration af stærke CYP3A -hæmmere og erythromycin [se Lægemiddelinteraktioner ].
• Akut leversvigt eller dekompenseret cirrhose [se Advarsler og forholdsregler ].
• Overfølsomhed over for lovastatin eller eventuelle excipienser i Altoprev. Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaxis angioødem og stevens-johnson syndrom er rapporteret [se Bivirkninger ].

Klinisk farmakologi for Altoprev

Handlingsmekanisme

Lovastatin er et lactonprodug, der er hydrolyseret forgæves Til sin aktive ß-hydroxyacid danner en hæmmer af HMG-CoA-reduktase det hastighedsbegrænsende enzym, der omdanner HMG-CoA til at mevalonere en forløber for kolesterol.

Farmakodynamik

Inhibering af HMG-CoA-reduktase ved lovastatin fremskynder ekspressionen af ​​LDL-receptorer efterfulgt af optagelsen af ​​LDL-C fra blod til leveren, der fører til et fald i plasma LDL-C og total kolesterol. Vedvarende inhibering af kolesterolsyntese i leveren mindsker også niveauerne af lipoproteiner med meget lav densitet. Den maksimale LDL-C-reduktion af lovastatin opnås normalt med 4 uger og opretholdes efter det.

Farmakokinetik

Absorption

En farmakokinetisk undersøgelse udført med Altoprev involverede måling af de systemiske koncentrationer af lovastatin (pro-lægemiddel) lovastatinsyre (aktivt drug) og total og aktive hæmmere af HMG-CoA-reduktase. De farmakokinetiske parametre hos 12 forsøgspersoner med hypercholesterolæmi ved stabil tilstand efter 28 dages behandling af Altoprev 40 mg er sammenfattet i tabel 5.

Tabel 5 Altoprev ^® vs. Lovastatin øjeblikkelig frigivelse (IR) (steady-state farmakokinetiske parametre på dag 28)

Egenskaber med udvidet frigivelse af Altoprev er kendetegnet ved en langvarig absorptionsfase, der resulterer i en længere Tmax og lavere Cmax for lovastatin (pro-lægemiddel) og dens vigtigste metabolit-lovastatinsyre sammenlignet med lovastatin øjeblikkelig frigivelse.

Ved dosis på 40 mg dosis var biotilgængeligheden af ​​lovastatin (pro-medikament) målt ved AUC0-24HR større for Altoprev sammenlignet med lovastatin øjeblikkelig frigivelse (som målt ved en kemisk assay), mens biotilgængeligheden af ​​total og aktiv hæmmere af HMG-CoA-reduktase blev ækvivalent til lovastatin øjeblikkelig-frigivelse (som målt ved en engly).

Altoprev appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Effekt af mad

Da Altoprev blev givet efter et måltidsplasmakoncentrationer af lovastatinsyre og lovastatinsyre var ca. 0,5 - 0,6 gange dem, der blev fundet, da Altoprev blev administreret i fastende tilstand, hvilket indikerer, at mad reducerer biotilgængeligheden af ​​Altoprev. Der var en sammenhæng mellem biotilgængeligheden af ​​altoprev og dosering efter måltider. Biotilgængelighed blev sænket under følgende betingelser (fra højere biotilgængelighed til lavere biotilgængelighed) i følgende rækkefølge: under fasteforhold natten over før sengetid med middag og med en højt fedtfattig morgenmad. I en multicenter -randomiseret parallel gruppestudie blev patienter indgivet 40 mg Altoprev på tre forskellige tidspunkter; Før morgenmaden efter middagen og ved sengetid. Selvom der ikke var nogen statistisk forskel i omfanget af lipidændring mellem de tre grupper, var der en numerisk større reduktion i LDL-C og TG og en stigning i HDL-C, da Altoprev blev administreret ved sengetid. Resultaterne af denne undersøgelse vises i tabel 6.

Tabel 6 Altoprev 40 mg (mindst kvadrater gennemsnitsprocent ændringer fra baseline til slutpunkt ved 4 ugers behandling*)

Fordeling

Både lovastatin og dets ß-hydroxyacidmetabolit er meget bundet (> 95%) til humane plasmaproteiner. Dyrestudier demonstrerede, at Lovastatin krydser blod-hjerne og placentale barrierer.

Eliminering

Metabolisme

Lovastatin er en lacton, der let hydrolyseres forgæves til den tilsvarende ß-hydroxyacid en hæmmer af HMG-CoA-reduktase. Inhibering af HMG-CoA-reduktase er grundlaget for et assay i farmakokinetiske undersøgelser af ß-hydroxyacidmetabolitterne (aktive inhibitorer) og efter basishydrolyse aktive plus latente hæmmere (totale hæmmere) i plasma efter administration af lovastatin.

De vigtigste aktive metabolitter, der er til stede i humant plasma, er ß-hydroxyacid af lovastatin dets 6'hydroxyderivat og to yderligere metabolitter.

Udskillelse

I en enkeltdosisundersøgelse med Altoprev var mængderne af lovastatin og lovastatinsyre, der udskilles i urinen, under den nedre kvantificeringsgrænse (NULL,0 ng/ml), hvilket indikerede, at ubetydelig udskillelse af altoprev forekommer gennem nyren.

Lovastatin gennemgår omfattende første-pass-ekstraktion i leveren sit primære handlingssted med efterfølgende udskillelse af medikamentækvivalenter i galden.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

I en undersøgelse med Lovastatin øjeblikkelig frigivelse, der omfattede 16 ældre patienter mellem 70-78 år, der modtog Lovastatin øjeblikkelig frigivelse 80 mg/dag (ikke en godkendt dosis af Altoprev) [se Dosering og administration ] Det gennemsnitlige plasmaniveau af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet blev øget ca. 45% sammenlignet med 18 patienter mellem 18-30 år [se Brug i specifikke populationer ].

Mandlige og kvindelige patienter

I en enkelt dosis farmakokinetisk undersøgelse med Altoprev var der ingen statistisk signifikante forskelle i farmakokinetiske parametre mellem mænd (n = 12) og kvinder (n = 10), skønt eksponeringen havde en tendens til at være højere hos mænd end hunner.

Nedskærmning af nyren

I en undersøgelse af patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance 10-30 ml/min) var plasmakoncentrationerne af totale hæmmere efter en enkelt dosis af lovastatin cirka to gange højere end dem hos raske frivillige.

Medicin Interaction Studies

Risikoen for myopati øges med høje niveauer af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet i plasma. Stærke hæmmere af CYP3A kan hæve plasmaniveauerne af HMG-CoA-reduktaseinhiberende aktivitet og øge risikoen for myopati [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Lovastatin er et underlag for CYP3A4 [se Lægemiddelinteraktioner ]. Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3A og can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study1 10 subjects consumed 200 mL of double-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with one rather than 3 cans of water) three times daily for 2 days og an additional 200 mL double-strength grapefruit juice together with og 30 og 90 minutes following a single dose of 80 mg lovastatin on the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in mean increases in the concentration of lovastatin og its betahydroxyacid metabolite (as measured by the area under the concentration-time curve) of 15-fold og 5-fold respectively (as measured using a chemical assay – liquid chromatography/togem mass spectrometry). In a second study 15 subjects consumed one 8 oz glass of single-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water) with breakfast for 3 consecutive days og a single dose of 40 mg lovastatin in the evening of the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active og total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using a validated enzyme inhibition assay different from that used in the first study both before (for active inhibitors) og after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34fold og 1.36-fold respectively og of lovastatin og its β-hydroxyacid metabolite (measured using a chemical assay – liquid chromatography/togem mass spectrometry) of 1.94-fold og 1.57-fold respectively. Effekten af ​​mængder grapefrugtjuice mellem dem, der blev anvendt i disse to undersøgelser af Lovastatin -farmakokinetik, er ikke undersøgt.

Tabel 7 Effekten af ​​andre lægemidler på lovastatineksponering, da begge blev co-administreret

Digoxin

Hos patienter med hypercholesterolæmi resulterede samtidig administration af lovastatin og digoxin ikke i nogen effekt på digoxinplasmakoncentrationer.

Orale hypoglykæmiske midler

I farmakokinetiske undersøgelser af lovastatin øjeblikkelig frigivelse i hypercholesterolemisk ikke-insulinafhængige diabetespatienter var der ingen lægemiddelinteraktion med glipizid eller med chlorpropamid.

Kliniske studier

Primær hyperlipidæmi hos voksne

Altoprev has been shown to reduce Total-C LDL-C og TG og increase HDL-C in patients with hyperlipidemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment og the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

I en 12-ugers multicenter placebo-kontrolleret dobbeltblind forsøg hos voksne mænd og kvinder 21 til 70 år med primær hyperlipidæmi, blev den daglige administration af Altoprev 20 til 60 mg om aftenen sammenlignet med placebo. Altoprev producerede dosisrelaterede reduktioner i LDLC og total-C. Lipidændringerne med Altoprev -behandling i dette forsøg fra baseline til slutpunkt vises i tabel 8.

Tabel 8 Altoprev vs. placebo (gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline efter 12 uger)*

Udvalget af LDL-C-svar er repræsenteret grafisk i følgende figur (figur 2):

Figur 2 Altoprev vs. Placebo LDL-C Procentændring fra baseline efter 12 uger

Distributionen af ​​LDL-C-svar repræsenteres grafisk af bokserne i figur 2. Boksens bundlinje repræsenterer den 25. percentil og den øverste linje den 75. percentil. Den vandrette linje i kassen repræsenterer medianen, og det grå område er det 95% konfidensinterval for medianen. Området for svar er afbildet af halerne og outliers.

Udvidet klinisk evaluering af Lovastatin øjeblikkelig frigivelse (Excel) undersøgelse

Lovastatin øjeblikkelig frigivelse blev sammenlignet med placebo hos 8245 patienter med hyperlipidæmi [total-C 240 til 300 mg/dl LDL-C> 160 mg/dL] i den randomiserede dobbeltblinde parallelle 48 ugers excel-forsøg. Alle ændringer i lipidmålingerne (se tabel 9) observeret hos patienter, der blev administreret lovastatin øjeblikkelig frigivelse, var dosisrelateret og signifikant forskellig fra placebo (P≤0.001). Disse resultater blev opretholdt under hele forsøget.

Tabel 9 Lovastatin øjeblikkelig frigivelse (IR) vs. placebo (procent ændring fra baseline -gennemsnitsværdier mellem uger 12 og 48)

Heterozygot familiær hypercholesterolæmi hos voksne

Lovastatin øjeblikkelig frigivelse has been shown to be effective in reducing Total-C og LDL-C in heterozygous familial og non-familial forms of primary hypercholesterolemia. A response was seen within 2 weeks og the maximum response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy.

Forebyggelse af koronar hjertesygdom

Luftforsvaret/Texas koronar aterosklerose Forebyggelsesundersøgelse (AFCAPS/TEXCAPS) En dobbeltblind randomiseret placebo-kontrolleret primær forebyggelsesforsøg demonstrerede, at behandling med lovastatin øjeblikkelig frigivelse reducerede hastigheden for akut større koronarhændelser (sammensat endpoint af myocardial infarkt ustabil angina og pludselig hjertets død) sammenlignet med placering af placeringen under et median 5.1. Deltagerne var mænd (i alderen 45 til 73) og hunner (i alderen 55 til 73) uden symptomatisk hjerte-kar-sygdom med gennemsnit til moderat forhøjet total-C og LDL-C under gennemsnittet HDL-C, og som var i høj risiko baseret på forhøjet total-C/HDL-C. Foruden 63% af deltagerne havde mindst en anden risikofaktor (Baseline HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smoking og diabetes).

AFCAPS/TEXCAPS tilmeldte 6605 deltagere (5608 hanner 997 hunner) baseret på følgende lipidindgangskriterier: samlet C-interval fra 180 til 264 mg/dL LDL-C-interval fra 130 til 190 mg/dl HDL-C på ≤45 mg/dl for haner og ≤47 mg/dl for hunde og tg af ≤400 mg/dl. Deltagerne blev behandlet med standardpleje inklusive diæt og enten lovastatin øjeblikkelig frigivelse 20 mg til 40 mg dagligt (n = 3304) eller placebo (n = 3301). Cirka 50% af deltagerne behandlet med lovastatin øjeblikkelig frigivelse blev titreret til 40 mg dagligt, da deres LDL-C forblev> 110 mg/dL ved 20 mg startdosis.

Lovastatin øjeblikkelig frigivelse reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 3). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) og of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across males og females smokers og non-smokers hypertensives og non-hypertensives og older og younger participants. Participants with ≥2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) og coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Figur 3 Akutte større koronarbegivenheder (primært slutpunkt)

Aterosklerose

I den canadiske koronar aterosklerose-interventionsforsøg (CCAIT) blev virkningen af ​​terapi med lovastatin øjeblikkelig frigivelse på koronar aterosklerose vurderet ved koronar angiografi hos hyperlipidemiske patienter. I denne randomiserede dobbeltblinde kontrollerede kliniske forsøg blev patienter behandlet med konventionelle mål (normalt diæt og 325 mg aspirin hver anden dag), og enten lovastatin øjeblikkelig frigivelse 20 mg til 80 mg dagligt eller placebo (80 mg dosis er ikke godkendt til Alteroprev [se Dosering og administration ]). Angiogrammer blev evalueret ved baseline og på to år ved edb -kvantitativ koronar angiografi (QCA). Lovastatin øjeblikkelig frigivelse bremsede signifikant progression af læsioner målt ved den gennemsnitlige ændring pr. Patient i minimum lumendiameter (det primære slutpunkt) og procentdel af diameter og faldt andelene af patienter kategoriseret med sygdomsprogression (33% mod 50%) og med nye læsioner (16% mod 32%).

Patientinformation til Altoprev

Myopati og rhabdomyolyse

Rådgiv patienter om, at Altoprev kan forårsage myopati og rhabdomyolyse. Informer patienter om, at risikoen også øges, når de tager visse typer medicin eller indtagelse af grapefrugtjuice, og at de bør diskutere al medicin både recept og over disk med deres sundhedsudbyder. Instruer patienter om straks at rapportere enhver uforklarlig muskelsmerterhed eller svaghed, især hvis det ledsages af ubehag eller feber [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Lever dysfunktion

Informer patienter om, at Altoprev kan forårsage leverenzymhøjder og muligvis leversvigt. Rådgive patienter om hurtigt at rapportere træthed anoreksi højre øvre abdominal ubehag mørk urin eller gulsot [se Advarsler og forholdsregler ].

Stigninger i HBA1C og fastende serumglukoseniveauer

Informer patienter, der stiger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer, kan forekomme med Altoprev. Opmuntr patienter til at optimere livsstilsforanstaltninger, herunder regelmæssig træning, der opretholder en sund kropsvægt og foretager sunde madvalg [se Advarsler og forholdsregler ].

Graviditet

Rådgive gravide patienter og patienter, der kan blive gravide af den potentielle risiko for et foster. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet for at diskutere, om Altoprev skal afbrydes [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med Altoprev [se Brug i specifikke populationer ].

Savnet dosis

Instruer patienter om kun at tage Altoprev som foreskrevet. Hvis der går glip af en dosis, skal den tages så hurtigt som muligt. Rådgiver patienter om ikke at fordoble deres næste dosis.