Ammita

Beskrivelse af Amitiza

Amitiza (Lubiprostone) er en chloridkanalaktivator til oral brug.

Det kemiske navn for lubiprostone er (-)-7-[(2R4AR5R7AR) -2- (11-difluoropentyl) -2-hydroxy6-oxooctahydrocyclopenta [b] pyran-5-yl] heptansyre. Den molekylære formel af lubiproston er C ₂₀ H ₃₂ F ₂ O ₅ med en molekylvægt på 390,46 og en kemisk struktur som følger:

Lubiproston -lægemiddelstof forekommer, da hvide lugtfrie krystaller eller krystallinsk pulver er meget opløseligt i ether og ethanol og er praktisk talt uopløselig i hexan og vand. Amitiza fås som en præget oval blød gelatin -kapsel i to styrker. Lyserøde kapsler indeholder 8 mcg lubiproston og følgende inaktive ingredienser: ferroxidgelatin-mellemkædede triglycerider oprenset vand sorbitol og titandioxid. Orange kapsler indeholder 24 mcg lubiproston og følgende inaktive ingredienser: D

• • kvalme
  • mavesmerter
  • diarre
  • gas
  • oppustethed og
  • hovedpine

Anvendelser til Amitiza

Kronisk idiopatisk forstoppelse hos voksne

Ammita ^® er indikeret til behandling af kronisk idiopatisk forstoppelse (CIC) hos voksne.

Opioid-induceret forstoppelse hos voksne patienter med kronisk ikke-kræftsmerter

Ammita is indicated for the treatment of opioid-induced constipation (OIC) in adult patients with chronic non-cancer pain including patients with chronic pain related to prior cancer or its treatment who do not require frequent (e.g. weekly) opioid dosage escalation.

Begrænsninger af brug

Effektiviteten af ​​amitiza i behandlingen af ​​opioid-induceret forstoppelse hos patienter, der tager diphenylheptan opioider (f.eks. Methadon) er ikke blevet etableret. [se Kliniske studier ]

Irritabelt tarmsyndrom med forstoppelse

Ammita is indicated for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C) in women at least 18 years old.

Dosering for Ammita

Anbefalet dosering

Den anbefalede orale dosering af Amitiza ved indikation og justeringer for patienter med moderat (børnepugh -klasse B) og svær (børnepugh klasse C) levernedsættelse er vist i tabel 1.

Tabel 1. Anbefalet doseringsregime

Administrationsinstruktioner

• Tag Amitiza oralt med mad og vand.
• Slukkapsler hele og går ikke i stykker eller tygger.
• Læger og patienter skal med jævne mellemrum vurdere behovet for fortsat terapi.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Ammita is available as an oval gelatin capsule containing 8 mcg or 24 mcg of lubiprostone.

• 8 MCG -kapsler er lyserøde og er trykt med 'SPI' på den ene side
• 24 mcg kapsler er orange og er trykt med 'SPI' på den ene side

Opbevaring og håndtering

Ammita fås som en oval blød gelatin -kapsel indeholdende 8 mcg eller 24 mcg lubiprostone med 'SPI' trykt på den ene side. Amitiza er tilgængelig som følger:

8 mcg lyserød kapsel

• Flasker på 60 ( NDC 64764-080-60)

24 mcg orange kapsel

• Flasker på 60 ( NDC 64764-240-60)

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F).

Beskyt mod lette og ekstreme temperaturer.

Markedsført af: Sucampo Pharma Americas LLC Bedminster NJ 07921. Revideret: Novemebr 2020
og
Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 0242. Revideret: Nov 2020

Bivirkninger til Amitiza

Følgende bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder ved mærkning:

• Kvalme [se Advarsler og forholdsregler ]
• Diarré [se Advarsler og forholdsregler ]
• Synkope og hypotension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Dyspnø [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Under klinisk udvikling af Amitiza til CIC OIC og IBS-C 1648 blev patienter behandlet med Amitiza i 6 måneder, og 710 patienter blev behandlet i 1 år (ikke gensidigt eksklusiv).

Kronisk idiopatisk forstoppelse

Bivirkninger i voksen dosisfindingseffektivitet og langvarige kliniske undersøgelser

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Amitiza 24 mcg to gange dagligt hos 1113 patienter med CIC over 3- eller 4-ugers 6-måneders og 12-måneders behandlingsperioder; og fra 316 patienter, der modtager placebo over kortvarig eksponering (≤4 uger). Placebo -befolkningen (n = 316) havde en gennemsnitlig alder på 48 (område 21 til 81) år; var 87% kvindelig; 81% kaukasiske 10% afroamerikanske 7% latinamerikanske 1% asiatiske og 12% ældre (≥65 år). Af de patienter, der blev behandlet med Amitiza 24 mcg to gange dagligt (n = 1113), var middelalderen 50 (interval 19-86) år; 87% var kvinder; 86% kaukasiske 8% afroamerikanske 5% latinamerikanske 1% asiatiske og 17% ældre (≥65 år).

De mest almindelige bivirkninger (> 4%) i CIC var kvalme diarré hovedpine abdominal smerte abdominal distension og flatulens.

Tabel 2 viser data for de bivirkninger, der forekom hos mindst 1% af patienterne, og som forekom oftere med Amitiza end placebo.

Tabel 2. Bivirkninger* I kliniske forsøg med voksne med CIC

Kvalme

Cirka 29% af patienterne, der modtog Amitiza, oplevede kvalme; 4% af patienterne havde svær kvalme, og 9% af patienterne ophørte med behandlingen på grund af kvalme. Kvalmehastigheden var lavere blandt mandlige (8%) og ældre (19%) patienter. Ingen patienter i de kliniske studier blev indlagt på hospitalet på grund af kvalme.

Diarre

Cirka 12% af patienterne, der modtog Amitiza, oplevede diarré; 2% af patienterne havde svær diarré, og 2% af patienterne ophørte med behandlingen på grund af diarré.

Elektrolytter

Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger af elektrolytubalance i kliniske studier, og der blev ikke set klinisk signifikante ændringer i serumelektrolytniveauer hos patienter, der fik Amitiza.

Mindre almindelige bivirkninger ( <1%):

fækal inkontinens muskelkrampe afføring hastighed Hyppige tarmbevægelser Hyperhidrose faryngolaryngeal smerte tarm funktionel lidelse angst kold sved forstoppelse hoste dysgeusia eruktion influenza led hævende myalgi smertesynkope tremor nedsat appetit.

Opioid-induceret forstoppelse

Bivirkninger i vokseneffektivitet og langvarige kliniske undersøgelser

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Amitiza 24 mcg to gange dagligt hos 860 patienter med OIC i op til 12 måneder og fra 632 patienter, der modtager placebo to gange dagligt i op til 12 uger. Den samlede befolkning (n = 1492) havde en gennemsnitlig alder på 50 (område 20–89) år; var 63% kvindelig; 83% kaukasisk 14% afroamerikansk 1% amerikansk indisk/Alaska indfødt 1% asiatisk; 5% var af spansktalende etnicitet og 9% var ældre (≥65 år).

De mest almindelige bivirkninger (> 4%) i OIC var kvalme og diarré.

Tabel 3 viser data for de bivirkninger, der forekom hos mindst 1% af patienterne, og som forekom oftere med undersøgelsesmedicin end placebo.

Tabel 3. Bivirkninger* I kliniske forsøg med voksne med OIC

Kvalme

Cirka 11% af patienterne, der modtog Amitiza, oplevede kvalme; 1% af patienterne havde svær kvalme, og 2% af patienterne ophørte med behandlingen på grund af kvalme.

Diarre

Cirka 8% af patienterne, der modtog Amitiza, oplevede diarré; 2% af patienterne havde svær diarré, og 1% af patienterne ophørte med behandlingen på grund af diarré.

Mindre almindelige bivirkninger ( <1%)

Fækal inkontinens blodkalium faldt.

Irritabelt tarmsyndrom med forstoppelse

Bivirkninger i voksen dosisfindingseffektivitet og langvarige kliniske undersøgelser:

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Amitiza 8 MCG to gange dagligt hos 1011 patienter med IBS-C i op til 12 måneder og fra 435 patienter, der modtager placebo to gange dagligt i op til 16 uger. Den samlede befolkning (n = 1267) havde en gennemsnitlig alder på 47 (område 18–85) år; var 92% kvindelig; 78% kaukasiske 13% afroamerikanske 9% latinamerikanske 0,4% asiatiske og 8% ældre (≥65 år).

De mest almindelige bivirkninger (> 4%) i IBS-C var kvalme diarré og mavesmerter.

Tabel 4 viser data for de bivirkninger, der forekom hos mindst 1% af patienterne, og som forekom oftere med undersøgelsesmedicin end placebo.

Tabel 4. Bivirkninger* I kliniske forsøg med voksne med IBS-C B>

Kvalme

Cirka 8% af patienterne, der modtog Amitiza 8 MCG to gange dagligt, oplevede kvalme; 1% af patienterne havde svær kvalme, og 1% af patienterne ophørte med behandlingen på grund af kvalme.

Diarre

Cirka 7% af patienterne, der modtog Amitiza 8 MCG to gange dagligt, oplevede diarré; <1% of patients had Alvorlig diarré og <1% of patients discontinued treatment due to diarre.

Mindre almindelige bivirkninger ( <1%)

Dyspepsi Løs afføring Opkast træthed tør mundødem øget alaninaminotransferase Forøget aspartataminotransferase Forstoppelse Forretning Gastroøsofageal reflukssygdom Dyspnø erythema Gastritis øget vægt Palpitations urintruksinfektion Anoreksia angst depression Fecal inkontinens fibrommeri hård feces Lethargy reaktioner Hemrehemhårhemhårre HEMMADE HEMME MÆRDE MÆRKTEMME DESTREKTION Depression Fecal Inkontinens Fibrommeri Hard feces Letjede Palpitation Pollakiuria.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under post-godkendelse af Amitiza. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Kardiovaskulær: Synkope og/eller hypotension [se Advarsler og forholdsregler ] takykardi

Gastrointestinal: iskæmisk colitis

Generel: Asthenia

Immunsystem: Overfølsomhedsreaktioner inklusive udslæt hævelse og malaise

Muscoskeletal: Muskelkramper eller muskelspasmer.

Lægemiddelinteraktioner for Amitiza

Metadon

Diphenylheptan opioider (f.eks. Methadon) er blevet vist i ikke-kliniske undersøgelser for at dosisafhængigt reducere aktiveringen af ​​CLC-2 af Lubiprostone i mave-tarmkanalen. Der er en mulighed for et dosisafhængigt fald i effektiviteten af ​​amitiza hos patienter, der bruger diphenylheptan opioider. Ingen forgæves Interaktionsundersøgelser er blevet udført.

Effektiviteten af ​​Amitiza i behandlingen af ​​OIC hos patienter, der tager diphenylhepatane opioider (f.eks. Methadon) er ikke blevet etableret [se Indikationer ].

Advarsler om Amitiza

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Amitiza

Kvalme

Patienter, der tager Amitiza, kan opleve kvalme. Samtidig administration af mad med Amitiza kan reducere symptomer på kvalme [se Bivirkninger ].

Diarre

Undgå brug af amitiza hos patienter med svær diarré. Patienter skal være opmærksomme på den mulige forekomst af diarré under behandlingen. Instruer patienter om at afbryde Amitiza og kontakte deres sundhedsudbyder, hvis der opstår alvorlig diarré [se Bivirkninger ].

Synkope og hypotension

Synkope og hypotension er rapporteret med Amitiza i postmarketingindstillingen, og et par af disse bivirkninger resulterede i hospitalisering. De fleste tilfælde forekom hos patienter, der tog 24 mcg to gange dagligt, og nogle forekom inden for en time efter at have taget den første dosis eller efterfølgende doser af Amitiza. Nogle patienter havde samtidig diarré eller opkast inden udviklingen af ​​den bivirkning. Synkope og hypotension løst generelt efter Amitiza -seponering eller før næste dosis, men der er rapporteret tilbagefald med efterfølgende doser. Flere tilfælde rapporterede samtidig brug af medicin, der er kendt for at sænke blodtrykket, hvilket kan øge risikoen for udviklingen af ​​synkope eller hypotension.

Patienter skal være opmærksomme på risikoen for synkope og hypotension under behandlingen, og at andre bivirkninger kan øge denne risiko, såsom diarré eller opkast.

Dyspnø

I kliniske forsøg blev dyspnø rapporteret af 3% 1% og <1% of the treated CIC OIC og IBS-C populations receiving Ammita respectively compared to 0% 1% og < 1% of placebo-treated patients. There have been postmarketing reports of dyspnea when using Ammita 24 mcg to gange dagligt. Some patients have discontinued treatment because of dyspnea. These events have usually been described as a sensation of chest tightness og difficulty taking in a breath og generally have an acute onset within 30 to 60 minutes after taking the first dose. They generally resolve within a few hours after taking the dose but recurrence has been frequently reported with subsequent doses. Instruct patients to contact their healthcare provider if dyspnea occurs.

Tarmobstruktion

Hos patienter med symptomer, der tyder på mekanisk gastrointestinal obstruktion, udfører en grundig evaluering for at bekræfte fraværet af en hindring, inden behandling af terapi [se Kontraindikationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

To 2-årige orale (sonde) carcinogenicitetsundersøgelser (en i CRL: B6C3F1-mus og en i Sprague-Dawley-rotter) blev udført med Lubiprostone. I den 2-årige carcinogenicitetsundersøgelse hos mus lubiproston-doser på 25 75 200 og 500 mcg/kg/dag (ca. 2 6 17 og 42 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal (mg/m ² )) blev brugt. I den 2-årige rotte-kræftfremkaldende undersøgelse ² )) blev brugt. I musekarcinogenicitetsundersøgelsen var der ingen signifikant stigning i nogen tumorhændelser. Der var en signifikant stigning i forekomsten af ​​interstitiel celle -adenom af testiklerne hos hanrotter ved 400 mcg/kg/dagdosis. I hunrotters behandling med lubiproston produceret hepatocellulært adenom ved 400 mcg/kg/dag dosis.

Mutagenese

Lubiprostone var ikke genotoksisk i In vitro Ames omvendt mutationsassay In vitro Muslymfom (L5178Y TK ^{/ -} ) fremadmutationsassay In vitro Kinesisk hamster lunge (CHL/IU) kromosomal aberrationsassay og forgæves Mus knoglemarv Micronucleus assay.

Værdiforringelse af fertiliteten

Lubiprostone ved orale doser på op til 1000 mcg/kg/dag havde ingen indflydelse på fertiliteten og reproduktiv funktionen af ​​mandlige og kvindelige rotter. Imidlertid blev antallet af implantationssteder og levende embryoner signifikant reduceret hos rotter ved 1000 mcg/kg/dagdosis sammenlignet med kontrol. Antallet af døde eller resorberede embryoner i gruppen 1000 mcg/kg/dag var højere sammenlignet med kontrolgruppen, men var ikke statistisk signifikant. 1000 mcg/kg/dagdosis hos rotter er cirka 169 gange den maksimale anbefalede humane dosis på 48 mcg/dag baseret på kropsoverfladeareal (mg/m).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Efter oral administrationskoncentrationer af lubiproston i plasma er under kvantificeringsniveauet; Imidlertid har en af ​​metabolitterne M3 målbare systemiske koncentrationer [se Klinisk farmakologi ]. Limited available data with lubiprostone use in pregnant women are insufficient to inform a drug associated risk of adverse developmental outcomes. Animal reproduction studies did not show an increase in structural malformations. Although a dose dependent increase in fetal loss was observed in pregnant guinea pigs that received lubiprostone (doses equivalent to 0.2 to 6 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area (mg/m ² )) Disse effekter var sandsynligvis sekundære til mødretoksicitet og forekom efter perioden med organogenese (se Data ).

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Dyredata

I udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser modtog gravide rotter og kaniner oral lubiproston under organogenese i doser op til ca. 338 gange (rotter) og ca. 34 gange (kaniner) Den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) baseret på kropsoverfladeareal (mg/m ² ). Maximal animal doses were 2000 mcg/kg/day (rats) og 100 mcg/kg/day (rabbits). In rats there were increased incidences of early resorptions og soft tissue malformations ( Websteder inversere spalte gane) ved 2000 mcg/kg/dag dosis; Imidlertid var disse effekter sandsynligvis sekundære til mødre -toksicitet. En dosisafhængig stigning i føtaltab forekom, da marsvin modtog lubiproston efter perioden med organogenese på dag 40 til 53 af drægtighed ved daglige orale doser på 1 10 og 25 mcg/kg/dag (ca. 0,2 2 og 6 gange MRHD baseret på kropsoverfladeareal (mg/m/m ² )); Imidlertid var disse effekter sandsynligvis sekundære til mødre -toksicitet. Potentialet af lubiproston til at forårsage føtaltab blev også undersøgt i gravide rhesus -aber. Aber modtog lubiprostone postorganogenese om drægtighed dage 110 til 130 ved daglige orale doser på 10 og 30 mcg/kg/dag (ca. 3 og 10 gange MRHD baseret på kropsoverfladeareal (mg/m ² )). Fostertab blev bemærket i en abe fra 10-MCG/KG dosisgruppen, som er inden for normale historiske satser for denne art. Der var ingen lægemiddelrelateret bivirkning set hos aber.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen tilgængelige data om tilstedeværelsen af ​​lubiproston i human mælk eller virkningen af ​​lubiproston på mælkeproduktionen. Der er begrænsede data tilgængelige om effekten af ​​lubiproston på det ammede spædbarn. Hverken lubiproston eller dens aktive metabolit (M3) var til stede i mælken hos ammende rotter. Når et lægemiddel ikke er til stede i dyremælk, er det sandsynligt, at stoffet ikke vil være til stede i human mælk. Hvis den nuværende lubiproston kan forårsage diarré i det ammede spædbarn (se Kliniske overvejelser ). The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Ammita og any potential adverse effects on the breastfed infant from Ammita or from the underlying maternal condition.

Kliniske overvejelser

Spædbørn af ammende mødre, der behandles med Amitiza, skal overvåges for diarré.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter med IBS-C pædiatrisk funktionel forstoppelse (PFC) og OIC.

Effektivitet blev ikke demonstreret til behandling af PFC hos patienter 6 år og ældre i en 12 ugers randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret undersøgelse udført hos 606 patienter 6 til 17 år med PFC, der sammenligner Amitiza med placebo. Det primære effektendepunkt var et samlet respons baseret på spontan tarmbevægelsesfrekvens i løbet af forsøgets varighed; Behandlingsforskellen fra placebo var ikke statistisk signifikant. I denne aldersgruppe var bivirkninger på Amitiza svarende til dem, der blev rapporteret hos voksne. I en 36-ugers langtidsafviklingsforsøg efter cirka 9 måneders behandling med Amitiza blev der observeret et enkelt tilfælde af reversibel forhøjelse af ALT (17 gange øvre grænse for normal [ULN]) AST (13-gange ULN) og GGT (9-gange [ULN]) i et barn med baseline-forhøjede værdier (mindre end eller lig med 2,5-times ULN).

Juvenile dyre toksicitetsdata

I en 13-ugers oral toksicitetsundersøgelse i unge rotter blev der observeret et signifikant fald i total knoglemineraltæthed i kvindelige hvalpe ved 0,5 mg/kg/dag; Hos mandlige hvalpe blev der observeret en signifikant lavere kortikaltykkelse ved tibialdiaphyse ved 0,5 mg/kg. Dosis på 0,5 mg/kg/dag er cirka 101 gange den maksimale anbefalede voksne dosis på 48 mcg/dag baseret på kropsoverfladeareal (mg/m ² ).

Geriatrisk brug

Kronisk idiopatisk forstoppelse

Effektiviteten af ​​Amitiza 24 mcg to gange dagligt hos ældre (mindst 65 år) underpopulation med CIC var i overensstemmelse med effektiviteten i den samlede studiepopulation. Af det samlede antal patienter, der blev behandlet i dosisfindingseffektiviteten og langtidsundersøgelser af Amitiza 16%, var mindst 65 år og 4% var mindst 75 år. Ældre patienter, der tog Amitiza, oplevede en lavere sats af tilknyttet kvalme sammenlignet med den samlede studiepopulation, der tog Amitiza (henholdsvis 19% mod 29%).

Opioid-induceret forstoppelse

Sikkerhedsprofilen for Amitiza hos ældre (mindst 65 år) underpopulation med OIC (9% var mindst 65 år og 2% var mindst 75 år) var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen i den samlede studiepopulation. Kliniske undersøgelser af Amitiza inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter.

Irritabelt tarmsyndrom med forstoppelse

Sikkerhedsprofilen for Amitiza hos ældre (mindst 65 år) underpopulation med IBS-C (8% var mindst 65 år og 2% var mindst 75 år) var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen i den samlede studiepopulation. Kliniske undersøgelser af Amitiza inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter.

Leverskrivning i leveren

Patienter med moderat leverfunktion i leveren (børnepugh klasse B) og alvorlig leverfunktion (børnepugh klasse C) oplevede markant højere systemisk eksponering af Lubiprostone Active Metabolite M3 sammenlignet med personer med normal leverfunktion [se Klinisk farmakologi ]. Clinical safety results demonstrated an increased incidence og severity of adverse events in subjects with greater severity of hepatic impairment.

Juster doseringen af ​​Amitiza hos patienter med alvorlig leverfunktion for alle indikationer. Doseringsjustering er også nødvendig for patienter med moderat leverfunktion behandlet for CIC og OIC [se Dosering og administration ]. No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A).

Overdoseringsoplysninger til Amitiza

Der har været seks rapporter om overdosering med Amitiza under klinisk udvikling. Af disse seks tilfælde rapporterede kun to forsøgspersoner bivirkninger: en rapporterede opkast diarré og mavepine efter at have taget 168 til 192 mcg af Amitiza og en anden rapporteret diarré og en ledskade på dagen for overdosis efter at have taget 36 mcg Amitiza. Bivirkninger, der opstod i mindst 1%af raske forsøgspersoner, der blev givet en enkelt oral dosis på 144 mcg Amitiza (6 gange den højest anbefalede dosis) i en hjerte -repolariseringsundersøgelse inkluderede kvalme (45%) diarré (35%) opkast (8%) lizziness (14%) hovedpine (12%) abdominal smerte (8%) flushing/varmt blitz (8%) Retching (8%) Dyspnø (4%) blekhed (4%) mave ubehag (4%) anoreksi (2%) astheni (2%) bryst ubehag (2%) tør mund (2%) hyperhidrose (2%) og synkope (2%).

Kontraindikationer for Amitiza

Ammita is contraindicated in patients with known or suspected mechanical gastrointestinal obstruction [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Ammita

Handlingsmekanisme

Lubiprostone er en lokalt virkende chloridkanalaktivator, der forbedrer en chloridrig tarmvæskesekretion uden at ændre natrium- og kaliumkoncentrationer i serumet. Lubiprostone virker ved specifikt at aktivere CLC-2, som er en normal bestanddel af den apikale membran i den humane tarm på en proteinkinase A-uafhængig måde.

Ved at øge tarmvæskesekretion øger lubiprostonen motilitet i tarmen og letter derved passagen af ​​afføring og lindrer symptomer forbundet med kronisk idiopatisk forstoppelse. Patch clamp -cellestudier i humane cellelinjer har indikeret, at størstedelen af ​​den fordelagtige biologiske aktivitet af lubiproston og dens metabolitter kun observeres på den apikale (luminale) del af mave -tarmepitel.

Lubiprostone via aktivering af apikale CLC-2-kanaler i tarmepitelceller omgår den antisekretoriske virkning af opiater, der er resultatet af undertrykkelse af sekretomotorisk neuron excitabilitet.

Aktivering af CLC-2 af Lubiprostone har også vist sig at stimulere genvinding af slimhindebarrierefunktion og reducere tarmpermeabilitet via restaurering af stramme forbindelsesproteinkomplekser i Ex Living Undersøgelser af iskæmisk porcine -tarm.

Farmakodynamik

Selvom de farmakologiske virkninger af lubiproston hos mennesker ikke har været fuldt evaluerede dyreforsøg har vist, at oral administration af lubiproston øger chloridiontransporten ind i tarmlumen forbedrer væskesekretion til tarmene og forbedrer fækal transit.

Farmakokinetik

Følgende orale administrationskoncentrationer af lubiproston i plasma er under kvantificeringsniveauet (10 pg/ml). Derfor er standard farmakokinetiske parametre såsom område under kurven (AUC) maksimal koncentration (Cmax) og halveringstid (T _1/2 ) kan ikke beregnes pålideligt. De farmakokinetiske parametre for M3 (kun målbar aktiv metabolit af lubiproston) er imidlertid blevet karakteriseret.

Absorption

Maksimal plasmakoncentrationer af M3 efter en enkelt oral dosis på 24 mcg lubiproston forekom ca. 1,1 timer. Cmax var 41,5 pg/ml, og den gennemsnitlige AUC0-T var 57,1 pg · HR/ml. AUC0-T af M3 øger dosis proportionalt efter enkelt 24-MCG og 144-MCG doser af lubiproston (6 gange den maksimale anbefalede 24 mcg dosis).

Fødeeffekt

En undersøgelse blev udført med en enkelt dosis på 72 mcg af ³ H-mærket lubiproston (3 gange den maksimale anbefalede 24 mcg-dosis) for at evaluere potentialet for en fødeeffekt på lubiproston-absorptionsmetabolisme og udskillelse. Farmakokinetiske parametre for total radioaktivitet demonstrerede, at CMAX faldt med 55%, mens AUC0-∞ var uændret, da lubiprostone blev administreret med et højt fedtindhold. Den kliniske relevans af virkningen af ​​fødevarer på farmakokinetikken af ​​lubiproston er ikke klar. Imidlertid blev lubiproston administreret med mad og vand i et flertal af kliniske forsøg.

Fordeling

In vitro Proteinbindingsundersøgelser indikerer, at lubiproston er ca. 94% bundet til humane plasmaproteiner.

Eliminering

Metabolisme

Lubiprostone metaboliseres hurtigt og omfattende ved 15-stilles reduktion α-kæde ß-oxidation og ω-kæde ω-oxidation. In vitro Undersøgelser, der bruger humane levermikrosomer, indikerer, at cytochrome P450 isoenzymer ikke er involveret i metabolismen af ​​lubiproston. Længere In vitro Undersøgelser indikerer, at M3 en metabolit af lubiproston dannes ved reduktion af 15-carbonylgruppen til en hydroxy-gruppe ved mikrosomal carbonylreduktase. M3 udgør mindre end 10% af dosis af radiomærket lubiproston. Dyrestudier har vist, at metabolisme af lubiproston hurtigt forekommer i maven og jejunum mest sandsynligt i fravær af nogen systemisk absorption.

Udskillelse

Lubiprostone kunne ikke påvises i plasma; Imidlertid har M3 en T, der spænder fra 0,9 til 1,4 timer. Efter en enkelt oral dosis på 72 mcg H-mærket lubiproston blev 60% af den samlede indgivne radioaktivitet udvundet i urinen inden for 24 timer, og 30% af den samlede administrerede radioaktivitet blev udvundet i fæces med 168 timer. Lubiprostone og M3 påvises kun i spormængder i human fæces.

Specifikke populationer

Mandlige og kvindelige patienter

Farmakokinetikken af ​​M3 var ens mellem mandlige og kvindelige forsøgspersoner.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Seksten forsøgspersoner 34 til 47 år gamle (8 alvorlige renalt nedsat forsøgspersoner [Creatinine Clearance (CRCL) mindre end 20 ml/min], der krævede hæmodialyse og 8 kontrolpersoner med normal nyrefunktion [CRCL over 80 ml/min]) modtog en enkelt oral 24-MCG dosis af amitiza. Efter administration var lubiproston -plasmakoncentrationer under kvantificeringsgrænsen (10 pg/ml). Plasmakoncentrationer af M3 var inden for eksponeringsområdet fra tidligere klinisk erfaring med Amitiza.

Patienter med nedsat leverfunktion

Femogtyve forsøgspersoner 38 til 78 år gamle (9 med alvorlig leverfunktion [børnepugh klasse C] 8 med moderat svækkelse [børnepugh klasse B] og 8 med normal leverfunktion) modtog enten 12 mcg eller 24 mcg amitiza under faste forhold. Efter administration var lubiproston -plasmakoncentrationer under kvantificeringsgrænsen (10 pg/ml) undtagen to forsøgspersoner. Hos moderat og alvorligt nedsatte forsøgspersoner blev Cmax og AUC0-T af den aktive lubiprostonmetabolit M3 forøget som vist i tabel 5.

Tabel 5. Farmakokinetiske parametre for metabolit M3 for personer med normal eller nedsat leverfunktion efter dosering med Amitiza

Disse resultater viser, at der er en sammenhæng mellem øget eksponering af M3 og sværhedsgraden af ​​nedsat leverfunktion. [se Brug i specifikke populationer ]

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Baseret på resultaterne af In vitro Human mikrosomundersøgelser Der er lav sandsynlighed for farmakokinetisk lægemiddel -lægemiddelinteraktion med lubiproston. Derudover In vitro Undersøgelser i humane levermikrosomer viser, at lubiproston ikke hæmmer cytochrome P450 isoformer 3A4 2D6 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 eller 2E1 og In vitro Undersøgelser af primære kulturer af humane hepatocytter viser ingen induktion af cytochrome P450 isoformer 1A2 2B6 2C9 og 3A4 af Lubiprostone. Baseret på de tilgængelige oplysninger forventes ingen proteinbindingsmedierede lægemiddelinteraktioner af klinisk betydning.

Kliniske studier

Kronisk idiopatisk forstoppelse hos voksne

To dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser af identisk design blev udført hos patienter med CIC. CIC blev defineret som i gennemsnit mindre end 3 SBM'er om ugen (en SBM er en tarmbevægelse, der forekommer i fravær af afføringsmiddel) sammen med en eller flere af følgende symptomer på forstoppelse i mindst 6 måneder før randomisering: 1) Meget hårde afføring i mindst en fjerdedel af alle tarmbevægelser; 2) fornemmelse af ufuldstændig evakuering efter mindst en fjerdedel af alle tarmbevægelser; og 3) anstrengelse med afføring mindst en fjerdedel af tiden.

Efter en 2-ugers baseline/udvaskningsperiode i alt 479 patienter (middelalder 47 [interval 20 til 81] år; 89% kvindelige; 81% kaukasiske 10% afroamerikanske 7% latinamerikanske 2% asiatiske 11% mindst 65 år) blev randomiseret og modtog Amitiza 24 MCG to gange dagligt eller placebo to gange dagligt i 4 uger. Det primære slutpunkt for undersøgelserne var SBM -frekvens. Undersøgelserne demonstrerede, at patienter, der blev behandlet med Amitiza, havde en højere frekvens af SBM'er i uge 1 end placebo -patienterne. I begge undersøgelser blev resultater, der ligner dem i uge 1, også observeret i uger 2 3 og 4 i terapien (tabel 6).

Tabel 6. Voksen spontan tarmbevægelsesfrekvenshastigheder* (effektivitetsundersøgelser)

I begge undersøgelser demonstrerede Amitiza stigninger i procentdelen af ​​patienter, der oplevede SBM'er inden for de første 24 timer efter administration sammenlignet med placebo (57% mod 37% i undersøgelse 1 og 63% mod 32% i undersøgelse 2 henholdsvis). Tilsvarende var tiden til første SBM kortere for patienter, der fik Amitiza end for dem, der modtog placebo.

pompeii ruiner

Tegn og symptomer relateret til forstoppelse, herunder abdominal oppustethed i abdominal ubehagskonsistens og anstrengelse samt vurderinger af forstoppelse blev også forbedret med Amitiza versus placebo. Resultaterne var konsistente i underpopulationsanalyser for kønsløb og ældre patienter mindst 65 år.

I løbet af en 7-ugers randomiseret abstinensundersøgelsesundersøgelse blev patienter, der modtog Amitiza i løbet af en 4-ugers behandlingsperiode, derefter randomiseret til at modtage enten placebo eller for at fortsætte behandlingen med Amitiza. Hos amitiza-behandlede patienter, der blev randomiseret til placebo SBM-frekvenshastigheder, vendte tilbage mod baseline inden for 1 uge og resulterede ikke i forværring sammenlignet med baseline. Patienter, der fortsatte på Amitiza, opretholdt deres respons på terapi i løbet af de yderligere 3 ugers behandling.

Opioid-induceret forstoppelse In Adults With Chronic Non-Cancer Pain

Effektiviteten af ​​Amitiza til behandling af OIC hos patienter, der fik opioidbehandling til kronisk ikke-kræftrelateret smerte, blev vurderet i tre randomiserede dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser. I undersøgelse 1 var medianalderen 52 år (område 20 til 82) og 63% var kvinder. I undersøgelse 2 var medianalderen 50 år (område 21 til 77) og 64% var kvinder. I undersøgelse 3 var medianalderen 50 år (område 21 til 89) og 60% var kvinder. Patienterne havde modtaget stabil opioidbehandling i mindst 30 dage før screening, som skulle fortsætte gennem den 12-ugers behandlingsperiode. Ved baseline-middelværdien var oral morfinækvivalente daglige doser (MEDDS) 99 mg og 130 mg for placebo-behandlede og amitiza-behandlede patienter i undersøgelsen 1. baseline-middel MEDDS var 237 mg og 265 mg for placebo-behandlede og amitiza-behandlingspatienter i undersøgelse 2. I undersøgelse 3 basiseline middel var 330 mg og 373 Mg for for for 373 Mg for for for 373 Mg for for 373333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333 37333333 37333 37333333330 havde tre Placebo-behandlede og amitiza-behandlede patienter. Spørgeskemaet for kort smertebeholdningsformular (BPI-SF) blev administreret til patienter ved baseline og månedligt i behandlingsperioden for at vurdere smertekontrol. Patienter havde dokumenteret opioid-induceret forstoppelse ved baseline defineret som at have mindre end 3 spontane tarmbevægelser (SBMS) pr. Uge med mindst 25% af SBM'er, der er forbundet med en eller flere af følgende betingelser: (1) vanskelig for meget hård afføringskonsistens; (2) moderat til meget alvorlig belastning; og/eller (3) at have en fornemmelse af ufuldstændig evakuering. Afslutning af afføringsmiddel blev afbrudt i begyndelsen af ​​screeningsperioden og gennem hele undersøgelsen. Med undtagelse af den 48-timers periode før den første dosis og i mindst 72 timer (undersøgelse 1) eller 1 uge (undersøgelse 2 og undersøgelse 3) efter første dosisbrug af redningsmedicin blev tilladt i tilfælde, hvor der ikke var sket nogen tarmbevægelse i en 3-dages periode. Median ugentlige SBM -frekvenser ved baseline var 1,5 for placebo -patienter og 1,0 for Amitiza -patienter i undersøgelse 1 og for både undersøgelse 2 og undersøgelse 3 median ugentlige SBM -frekvenser ved baseline var 1,5 for begge behandlingsgrupper.

I undersøgelse 1 blev patienter, der modtog ikke-diphenylheptan (f.eks. Ikke-metadon) opioider (n = 431), randomiseret til at modtage placebo (n = 217) eller amitiza 24 mcg to gange dagligt (n = 214) i 12 uger. Den primære effektivitetsanalyse var en sammenligning af andelen af ​​'samlede respondere' i hver behandlingsarm. En patient blev betragtet som en 'samlet responder', hvis der blev rapporteret og ≥3 SBMS/uge blev rapporteret for mindst 9 af 12 behandlingsuge. Andelen af ​​patienter i undersøgelse 1, der kvalificerede sig som en 'samlet responder', var 27,1% i gruppen, der modtog Amitiza 24 mcg to gange dagligt sammenlignet med 18,9% af patienterne, der modtog placebo to gange dagligt (behandlingsforskel = 8,2%; p-værdi = 0,03). Undersøgelse af køns- og raceundergrupper identificerede ikke forskelle i respons på Amitiza blandt disse undergrupper. Der var for få ældre patienter (≥ 65 år) til tilstrækkeligt at vurdere forskelle i effekter i denne population.

I undersøgelse 2 blev 2 patienter, der fik opioider (n = 418), randomiseret til at modtage placebo (n = 208) eller Amitiza 24 mcg to gange dagligt (n = 210) i 12 uger. Undersøgelse 2 udelukkede ikke patienter, der fik diphenylheptan opioider (f.eks. Methadon). Det primære effektendepunkt var den gennemsnitlige ændring fra baseline i SBM -frekvens i uge 8; 3.3 vs. 2,4 for henholdsvis Amitiza og placebo-behandlede patienter; behandlingsforskel = 0,9; p-værdi = 0,004. Andelen af ​​patienter i undersøgelse 2, der kvalificerede sig som en 'samlet responder' som forudbestemt i undersøgelse 1, var 24% i gruppen, der modtog Amitiza sammenlignet med 15% af patienterne, der fik placebo. I undergruppen af ​​patienter i undersøgelse 2, der tager diphenylheptan opioider (baseline -middelværdi [median] MEDDS på 691 [403] mg og 672 [450] mg for placebo og amitiza -patienter, der modtog), der blev kvalificeret som en 'samlet responder', var 20,5% (8/39) i gruppen, der modtog amitiza, sammenlignet til 6.3% (2/32) modtog en modtog af patienterne af patienter, der modtog ved at modtog en modtager af 2/32) af den modtog ved at modtog at have modtaget af 2/32) af 2/32) af 2/32) til at have modtaget af 2/32) til at modtog en modtager ved hjælp af AMITATIVE til at modtog at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve at prøve Placebo. Undersøgelse af køns- og raceundergrupper identificerede ikke forskelle i respons på Amitiza blandt disse undergrupper. Der var for få ældre patienter (≥ 65 år) til tilstrækkeligt at vurdere forskelle i effekter i denne population.

I undersøgelse blev 3 patienter, der modtog opioider (n = 451), randomiseret til placebo (n = 216) eller Amitiza 24 mcg to gange dagligt (n = 235) i 12 uger. Undersøgelse 3 udelukkede ikke patienter, der fik diphenylheptan opioider (f.eks. Methadon). Det primære effektendepunkt var ændringen fra baseline i SBM-frekvens i uge 8. Undersøgelsen demonstrerede ikke en statistisk signifikant forbedring af SBM-frekvenshastigheder i uge 8 (gennemsnitlig ændring fra baseline på 2,7 vs. 2,5 for henholdsvis Amitiza og placebo-behandlede patienter; behandlingsforskel = 0,2; P-værdi = 0,76). Andelen af ​​patienter i undersøgelse 3, der kvalificerede sig som en 'samlet responder' som forudbestemt i undersøgelse 1, var 15% hos de patienter, der modtog Amitiza sammenlignet med 13% af patienterne, der fik placebo. I undergruppen af ​​patienter i undersøgelse 3, der tager diphenylheptanopioider (baseline -middelværdi [median] MEDDS fra 730 [518] mg og 992 [480] mg for placebo og amitiza -patienter) blev henholdsvis 12% (5/41), der blev anvendt til 12% (5/41), der blev anvendt.

Irritabelt tarmsyndrom med forstoppelse

To dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser af lignende design blev udført hos voksne patienter med IBS-C. IBS blev defineret som mavesmerter eller ubehag, der forekom over mindst 6 måneder med to eller flere af følgende: 1) lettet med afføring; 2) begyndelse forbundet med en ændring i afføringsfrekvens; og 3) begyndelse forbundet med en ændring i afføringsform. Patienterne blev undertypet som at have IBS-C, hvis de også oplevede to af tre af følgende: 1) <3 spontaneous bowel movements (SBMs) per week 2)> 25% hård afføring og 3)> 25% SBMS forbundet med anstrengelse.

Efter en 4-ugers baseline/udvaskningsperiode i alt 1154 patienter (middelalder 47 [område 18 til 85] år; 92% kvindelige; 77% kaukasiske 13% afroamerikanske 9% latinamerikanske 0,4% asiatiske; 8% mindst 65 år) blev randomiseret og modtaget Amitiza 8 mcg to gange dagligt (16 mcg/dag) eller placering to gange dagligt i 12 uger. Det primære effektivitetsdepunkt blev vurderet ugentligt ved anvendelse af patientens respons på et globalt symptomhjælpsspørgsmål baseret på en 7-punkts afbalanceret skala ('markant værre' til 'markant lettet'): 'Hvordan ville du bedømme din lettelse af IBS-symptomer (abdominal ubehag/smerte tarmvaner og andre IBS-symptomer) i den sidste uge sammenlignet med hvordan du følte, før du gik ind i studiet?'

Den primære effektivitetsanalyse var en sammenligning af andelen af ​​'samlede respondere' i hver arm. En patient blev betragtet som en 'samlet responder', hvis kriterierne for at blive udpeget som en 'månedlig responder' blev opfyldt i mindst 2 af de 3 måneder på studiet. En 'månedlig responder' blev defineret som en patient, der havde rapporteret 'markant lettet' i mindst 2 uger af måneden eller i det mindste 'moderat lettet' i alle 4 uger i den måned. I hver månedlig evalueringsperiode, der rapporterede, at patienter, der rapporterede 'moderat værre' eller 'signifikant værre' lettelse en stigning i brug af redningsmedicin eller dem, der ophørte på grund af manglende effektivitet, blev betragtet som ikke-responderende.

Procentdelen af ​​patienter i undersøgelse 1, der kvalificerede sig som en 'samlet responder', var 14% i gruppen, der modtog Amitiza 8 MCG to gange dagligt sammenlignet med 8% af patienterne, der modtog placebo to gange dagligt. I undersøgelse 2 12% af patienterne i Amitiza 8 MCG -gruppen var 'samlede respondenter' mod 6% af patienterne i placebogruppen. I begge undersøgelser var behandlingsforskellene mellem placebo- og Amitiza -grupperne statistisk signifikante.

Resulterer i mænd: De to randomiserede placebokontrollerede dobbeltblindede undersøgelser omfattede 97 (8%) mandlige patienter, hvilket er utilstrækkeligt til at afgøre, om mænd med IBS-C reagerer forskelligt på Amitiza fra kvinder.

I løbet af en 4-ugers randomiseret tilbagetrækningsperiode efter undersøgelse 1 blev patienter, der modtog Amitiza i løbet af 12-ugers behandlingsperiode, omdrevet for at modtage enten placebo eller for at fortsætte behandlingen med Amitiza. Hos Amitiza-behandlede patienter, der var 'samlede respondere' under undersøgelse 1, og som blev randomiseret til placebo SBM-frekvenshastigheder, resulterede ikke i forværring sammenlignet med baseline.

Patientinformation til Amitiza

Administrationsinstruktioner

• Instruer patienter om at tage Amitiza mundtligt med mad og vand for at reducere forekomsten af ​​kvalme [se Advarsler og forholdsregler ].
• Slukkapsler hele og går ikke i stykker eller tygger.
• Læger og patienter skal med jævne mellemrum vurdere behovet for fortsat terapi.

Diarre

Informer patienter om, at de kan opleve diarré under behandling med Amitiza. Instruer patienter om at afbryde Amitiza og kontakte deres sundhedsudbyder, hvis der opstår alvorlig diarré [se Advarsler og forholdsregler ].

Synkope og hypotension

Informer patienter om, at de kan opleve synkope og hypotension efter at have taget den første dosis eller efterfølgende doser af Amitiza. EN Advarsler og forholdsregler ]. Inform patients that other adverse reactions may increase the risk of syncope og hypotension such as diarre or opkast.

Dyspnø

Informer patienter om, at de kan opleve dyspnø inden for en time efter den første dosis. Dyspnø opløses generelt inden for 3 timer, men kan gentage sig med gentagen dosering. Instruer patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis dyspnø forekommer [se Advarsler og forholdsregler ].

Amning

Rådgive ammende kvinder til at overvåge deres humane mælkefødte spædbørn til diarré, mens de tager Amitiza [se Brug i specifikke populationer ].