Anafranil

ADVARSEL

Selvmord og antidepressiva

Antidepressiva øgede risikoen sammenlignet med placebo for selvmordstænkning og adfærd (selvmord) hos børn, unge og unge voksne i kortvarige undersøgelser af større depressiv lidelse (MDD) og andre psykiatriske lidelser. Enhver, der overvejer brugen af ​​clomipraminhydrochlorid eller et andet antidepressivt middel hos en ungdoms ungdom eller ung voksen, skal afbalancere denne risiko med det kliniske behov. Kortvarige undersøgelser viste ikke en stigning i risikoen for selvmord med antidepressiva sammenlignet med placebo hos voksne ud over 24 år; Der var en reduktion i risikoen med antidepressiva sammenlignet med placebo hos voksne i alderen 65 år og ældre. Depression og visse andre psykiatriske lidelser er i sig selv forbundet med stigninger i risikoen for selvmord. Patienter i alle aldre, der er startet på antidepressiv terapi, skal overvåges korrekt og observeres tæt for klinisk forværring af selvmord eller usædvanlige ændringer i adfærd. Familier og plejere bør rådes om behovet for tæt observation og kommunikation med recept. Clomipraminhydrochlorid er ikke godkendt til brug hos pædiatriske patienter undtagen for patienter med obsessiv tvangsforstyrrelse (OCD) (se ADVARSELS Klinisk forværring og selvmordsrisiko ; Patientinformation ; og FORHOLDSREGLER Pædiatrisk brug ).

Beskrivelse for anafranil

Anafranil ^™ (clomipramine hydrochloride) Capsules USP is an antiobsessional drug that belongs to the class (dibenzazepine) of pharmacologic agents known as tricyclic antidepressants . Anafranil is available as capsules of 25 50 and 75 mg for oral administration.

Clomipramin hydrochlorid USP er 3-chloro-5- [3- (dimethylamino) propyl] -1011-dihydro5 H -dibenz [ bf ] azepin monohydrochlorid og dets strukturelle formel er:

C ₁₉ H ₂₃ Cln ₂ • HCL

Clomipraminhydrochlorid USP er en hvid til off-white krystallinsk pulver. Det er frit opløseligt i vand i methanol og i methylenchlorid og uopløseligt i ethylether og i hexan.

Inaktive ingredienser. D

Bruger til Anafranil

Anafranil™ (clomipramin hydrochlorid) kapsler USP is indicated for the treatment of obsessions og compulsions in patients with Obsessive-Compulsive Disorder (OCD). The obsessions or compulsions must cause marked distress be time-consuming or significantly interfere with social or occupational functioning in order to meet the DSM-III-R (circa 1989) diagnosis of OCD.

Obsessioner er tilbagevendende vedvarende ideer tanker billeder eller impulser, der er ego-dystoniske. Tvang er gentagne målrettede og forsætlige adfærd, der udføres som svar på en besættelse eller på en stereotype måde og anerkendes af personen som overdreven eller urimelig.

Effektiviteten af ​​Anafranil til behandling af OCD blev demonstreret i multicenter placebokontrollerede parallel-gruppestudier, herunder to 10-ugers studier hos voksne og en 8-ugers undersøgelse hos børn og unge 10 til 17 år. Patienter i alle undersøgelser havde moderat til svær OCD (DSM-III) med gennemsnitlige baseline-ratings på den Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS), der spænder fra 26 til 28 og en gennemsnitlig baseline-vurdering på 10 på NIMH klinisk global obsessiv tvangskala (NIMH-OC). Patienter, der tog CMI, oplevede en gennemsnitlig reduktion på cirka 10 på YBOC'erne, der repræsenterede en gennemsnitlig forbedring af denne skala fra 35% til 42% blandt voksne og 37% blandt børn og unge. CMI-behandlede patienter oplevede en 3,5 enheds reduktion på NIMH-OC. Patienter på placebo viste ingen vigtig klinisk respons på begge skalaer. Den maksimale dosis var 250 mg/dag for de fleste voksne og 3 mg/kg/dag (op til 200 mg) for alle børn og unge.

Effektiviteten af ​​Anafranil til langvarig brug (dvs. i mere end 10 uger) er ikke systematisk evalueret i placebo-kontrollerede forsøg. Den læge, der vælger at bruge Anafranil i længere perioder, bør med jævne mellemrum revurdere lægemidlets langsigtede nytten til den enkelte patient (se Dosering og administration ).

Dosering til anafranil

Behandlingsregimerne beskrevet nedenfor er baseret på dem, der er anvendt i kontrollerede kliniske forsøg med anafranil hos 520 voksne og 91 børn og unge med OCD. Under den indledende titrering bør anafranil gives i opdelte doser med måltider for at reducere mave -tarmbivirkninger. Målet med denne indledende titreringsfase er at minimere bivirkninger ved at tillade tolerance for bivirkninger at udvikle eller give patienten tid til at tilpasse sig, hvis tolerance ikke udvikler sig.

Fordi både CMI og dets aktive metabolit DMI har lang eliminering Half-Lives, skal receptpligtige tage hensyn til det faktum, at steady-state plasmaniveauer muligvis ikke opnås før 2 til 3 uger efter doseringsændring (se Klinisk farmakologi ). Therefore after initial titration it may be appropriate to wait 2 to 3 weeks between further dosage adjustments.

Indledende behandling/dosisjustering (voksne)

Behandling med anafranil bør initieres ved en dosering på 25 mg dagligt og steg gradvist som tolereret til ca. 100 mg i løbet af de første 2 uger. Under den indledende titrering bør anafranil gives i opdelte doser med måltider for at reducere mave -tarmbivirkninger. Derefter kan doseringen gradvist øges i løbet af de næste flere uger op til maksimalt 250 mg dagligt. Efter titrering kan den samlede daglige dosis gives en gang dagligt ved sengetid for at minimere sedation på dagen.

Indledende behandling/dosisjustering (børn og unge)

Som med voksne er startdosis 25 mg dagligt og bør gradvist øges (også givet i opdelte doser med måltider for at reducere gastrointestinale bivirkninger) i løbet af de første 2 uger som tolereret op til et dagligt maksimum på 3 mg/kg eller 100 mg, hvilket som helst er mindre. Derefter kan dosering FORHOLDSREGLER Pædiatrisk brug ). As with adults after titration the total daily dose may be given once daily at bedtime to minimize daytime sedation.

Vedligeholdelse/fortsættelsesbehandling (voksne børn og unge)

Selvom der ikke er nogen systematiske undersøgelser, der besvarer spørgsmålet om, hvor længe de skal fortsætte Anafranil OCD, er en kronisk tilstand, og det er rimeligt at overveje fortsættelse for en svarende patient. Selvom effektiviteten af ​​Anafranil efter 10 uger ikke er dokumenteret i kontrollerede forsøg, er patienterne fortsat i terapi under dobbeltblinde forhold i op til 1 år uden tab af fordel. Imidlertid bør doseringsjusteringer foretages for at opretholde patienten på den laveste effektive dosering, og patienter skal med jævne mellemrum revurderes for at bestemme behovet for behandling. Under vedligeholdelse kan den samlede daglige dosis gives en gang dagligt ved sengetid.

Skift en patient til eller fra en monoamin oxidaseinhibitor (MAOI) beregnet til behandling af psykiatriske lidelser

Mindst 14 dage bør gå mellem ophør af en MAOI, der er beregnet til at behandle psykiatriske lidelser og påbegyndelse af terapi med anafranil. Omvendt skal mindst 14 dage tillades efter at Kontraindikationer ).

Brug af anafranil med andre maois såsom linezolid eller methylenblå

Start ikke anafranil hos en patient, der behandles med linezolid eller intravenøs methylenblå, fordi der er øget risiko for serotoninsyndrom. Hos en patient, der kræver mere presserende behandling af en psykiatrisk tilstand, skal andre interventioner, herunder hospitalisering, overvejes (se Kontraindikationer ).

I nogle tilfælde kan en patient, der allerede modtager anafranil -terapi, kræve presserende behandling med linezolid eller intravenøs methylenblå. Hvis acceptable alternativer til linezolid eller intravenøs methylenblå behandling ikke er tilgængelige, og de potentielle fordele ved linezolid eller intravenøs methylenblå behandling bedømmes for at opveje risikoen for serotoninsyndrom i en bestemt patient Anafranil skal stoppes hurtigt, og linezolid eller intravenøs methylenblå kan administreres. Patienten skal overvåges for symptomer på serotoninsyndrom i to uger eller indtil 24 timer efter den sidste dosis af linezolid eller intravenøs methylenblå, hvad der kommer først. Terapi med anafranil kan genoptages 24 timer efter den sidste dosis af linezolid eller intravenøs methylenblå ( se ADVARSELS ).

Risikoen for indgivelse af methylenblåt ved ikke-intravenøse ruter (såsom orale tabletter eller ved lokal injektion) eller i intravenøse doser er meget lavere end 1 mg/kg med anafranil uklar. Klinikeren skal ikke desto mindre være opmærksom på muligheden for nye symptomer på serotonin -syndrom med sådan brug (se ADVARSELS ).

Hvor leveret

Anafranil™ (clomipramin hydrochlorid) kapsler USP

Kapsler 25 mg â € elfenbenkrop, der er præget af sort med m og melon-gul hætte, der er præget af sort med anafranil 25 mg

Flasker på 30â € â € ¦ ¦ .... â € ¦â € ¦â € ¦ ... â € ¦â € ¦ â € ¦ ..... â € ¦……

Kapsler 50 mg â € elfenbenkrop, der er præget af sort med m og aqua blå cap, der er præget af sort med anafranil 50 mg

Flasker på 30â € â € ¦..â € ¦â € ¦â € ¦ .... â € ¦â € ¦â € ¦ ... â € ¦â € ¦ ¦ ..... â € ¦ndc 0406-9907-03

Kapsler 75 mg â € elfenbenkrop, der er præget af sort med m og gul cap, der er præget af sort med anafranil 75 mg

Flasker på 30â € â € ¦ ... â € ¦â € ¦â € ¦ ...

Opbevaring

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Dispens i godt lukkede containere med en børneafvisende lukning. Beskyt mod fugt.

Dyretoksikologi

Phospholipidosis og testikelændringer, der ofte er forbundet med tricykliske forbindelser, er blevet observeret med anafranil. Ved kroniske rotteundersøgelser bestod ændringer i relation til anafranil af systemiske phospholipidosisændringer i testiklerne (atrofi -mineralisering) og sekundære ændringer i andre væv. Derudover blev hjerte -thrombose og dermatitis/keratitis observeret hos rotter behandlet i 2 år i doser, der var henholdsvis 24 og 10 gange den maksimale anbefalede humane daglige dosis (MRHD) på henholdsvis mg/kg -basis og 4 og 1,5 gange MRHD på henholdsvis mg/m² -basis.

Mallinckrodt m -mærket markerer Mallinckrodt Pharmaceuticals -logoet M â

Fremstillet af: Patheon Inc. Whitby Ontario Canada L1N 5Z5 til Specgx LLC Webster Groves MO 63119 USA. Revideret: Mar 2019

Bivirkninger for Anafranil

Almindeligt observeret

De mest almindeligt observerede bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​anafranil og ikke set ved en ækvivalent forekomst blandt placebo-behandlede patienter, var gastrointestinale klager, herunder tør mundforstærkning kvalme dyspepsi og anoreksi; Nervesystemklager inklusive somnolens rystelse svimmelhed nervøsitet og myoclonus; genitourinary klager inklusive ændret libido ejakulatorisk svigtimpotens og micturitionsforstyrrelse; og andre diverse klager, herunder træthed svedt øget appetitvægt og visuelle ændringer.

Fører til ophør af behandlingen

Cirka 20% af 3616 patienter, der modtog Anafranil i U.S. -premarketing af kliniske forsøg, ophørte med behandlingen på grund af en bivirkning. Cirka halvdelen af ​​de patienter, der ophørte (9% af det samlede antal), havde flere klager, hvoraf ingen kunne klassificeres som primære. Hvor en primær årsag til seponering kunne identificeres, blev de fleste patienter ophørt på grund af klager over nervesystemet (NULL,4%) primært somnolens. Den næst mest fryse årsag til seponering var klager over fordøjelsessystemer (NULL,3%) primært opkast og kvalme.

Der var ikke noget åbenlyst forhold mellem de bivirkninger og forhøjede plasmamedicinskoncentrationer.

Forekomst i kontrollerede kliniske forsøg

Følgende tabel opregner bivirkninger, der opstod ved en forekomst på 1% eller mere blandt patienter med OCD, der modtog anafranil hos voksne eller pædiatriske placebokontrollerede kliniske forsøg. Frekvenserne blev opnået fra samlede data fra kliniske forsøg, der involverede enten voksne, der fik anafranil (n = 322) eller placebo (n = 319) eller børn behandlet med anafranil (n = 46) eller placebo (n = 44). Forordningens forordning skal være opmærksom på, at disse tal ikke kan bruges til at forudsige forekomsten af ​​bivirkninger i løbet af den sædvanlige medicinske praksis, hvor patientkarakteristika og andre faktorer adskiller sig fra dem, der hersket i de kliniske forsøg. Tilsvarende kan de citerede frekvenser ikke sammenlignes med tal opnået fra andre kliniske undersøgelser, der involverer forskellige behandlingsanvendelser og efterforskere. De citerede tal giver imidlertid lægen et grundlag for at estimere det relative bidrag fra lægemiddel- og ikke -nondrugsfaktorer til forekomsten af ​​bivirkninger i de undersøgte populationer.

bivirkninger af elavil 25 mg

Forekomst af behandling-opstående negativ erfaring i placebo-kontrollerede kliniske forsøg (procentdel af patienter, der rapporterer begivenhed)

Andre begivenheder, der blev observeret under evalueringen af ​​premarketing af anafranil

Under klinisk test i USA blev flere doser af Anafranil administreret til ca. 3600 forsøgspersoner. Ubesættelige begivenheder forbundet med denne eksponering blev registreret af kliniske efterforskere ved anvendelse af terminologi af deres eget valg. Derfor er det ikke muligt at tilvejebringe et meningsfuldt skøn over andelen af ​​personer, der oplever bivirkninger uden først at gruppere lignende typer af uheldige begivenheder til et mindre antal standardiserede begivenhedskategorier.

I de tabeller, der følger en modificeret Verdenssundhedsorganisationsordbog for terminologi, er der blevet brugt til at klassificere rapporterede bivirkninger. De præsenterede frekvenser repræsenterer derfor andelen af ​​de 3525 individer udsat for Anafranil, der oplevede en begivenhed af den citerede type ved mindst en lejlighed, mens han modtog Anafranil. Alle begivenheder er inkluderet undtagen dem, der allerede er anført i den forrige tabel, de rapporterede i termer, der er så generelle, at de er uinformative og dem, hvor en tilknytning til lægemidlet var fjernt. Det er vigtigt at understrege, at selv om de rapporterede begivenheder fandt sted under behandling med Anafranil, var de ikke nødvendigvis forårsaget af det.

Begivenheder er yderligere kategoriseret efter kropssystem og opført i rækkefølge af faldende frekvens i henhold til følgende definitioner: Hyppige bivirkninger er dem, der forekommer ved en eller flere lejligheder i mindst 1/100 patienter; De sjældne bivirkninger er dem, der forekommer hos 1/100 til 1/1000 patienter; Sjældne begivenheder er dem, der forekommer hos mindre end 1/1000 patienter.

Krop som helhed - Sjældent - Generelt ødem øgede modtageligheden for infektionsmisbrug. Sjælden - Afhængigt ødemets tilbagetrækning syndrom.

Kardiovaskulært system - Sjældent - Unormal EKG Arythmia Bradycardia Cardiac Arrest Extrasystoles Pallor. Sjælden - Aneurisme Atrie Flutter Bundle Branch Block Cardiac Failure Cerebral Hemorrhage Heart Block Myokardieinfarkt Myokardisk iskæmi Perifer iskæmi Thrombophlebitis vasospasm ventrikulær takykardi.

Fordøjelsessystem - Sjældent - unormal leverfunktion blod i afføring colitis duodenitis gastrisk ulcer gastritis gastroofageal reflux gingivitis glossitis hæmorroider hepatitis øget spyt irritabelt tarm syndrom peptisk ulcer rektal blødning tunge ulceration tand caries. Sjælden - Cheilitis Kronisk enteritis misfarvede afføring af gastrisk dilatation Gingival blødning Hikke tarmobstruktion Oral/faryngeal ødemer lammet ileus spytkirtelforstørrelse.

Endokrin system - Sjældent - Hypothyreoidisme. Sjælden - Goiter Gynecomastia hyperthyreoidisme.

Hemisk og lymfatisk System - Sjældent - Lymfadenopati. Sjælden - Leukemoidreaktions lymfomlignende forstyrrelse af marv depression.

Metabolisk og ernæringsmæssig Disorder - Sjælden Sjælden - Fedt intolerance glycosuria.

Muskuloskeletal System - Sjældent - Artrose. Sjælden - Dystonia exostosis lupus erythematosus udslæt blå myopati myositis polyarteritis nodosa torticollis.

Nervesystem - Hyppig - unormal tænkning Vertigo. Sjældent - abnormal coordination abnormal EEG abnormal gait apathy ataxia coma convulsions delirium delusion dyskinesia dysphonia encephalopathy euphoria extrapyramidal disorder hallucinations hostility hyperkinesia hypnagogic hallucinations hypokinesia leg cramps manic reaction neuralgia paranoia phobic disorder psychosis sensory disturbance somnambulism Stimulering af selvmordstanker selvmordsforsøg tænder-slibning. Sjælden - Antikolinergisk syndrom afasi Apraxia katalepsi kolinergisk syndromkuroatetose Generaliseret spasmemiparese Hyperestesi Hyperreflexi Hypoestesi Illusion Nedsat Impulse Kontrol Udimensions Mutisme Neuropati Nystagmus oculogyryrisk krise Oculomotor Nerve -paralyse Sjoleprenisk reaktion Tryntopat.

Åndedrætssystem - Sjældent - Bronchitis -hyperventilation øgede sputum lungebetændelse. Sjælden - Cyanose Hemoptysis Hypoventilation Laryngismus.

Hud og vedhæng - Sjældent - Alopecia cellulitis cyste eksem erythematous udslæt kønsorganet kløe makulopapulær udslæt fotosensitivitetsreaktion psoriasis pustular udslæt hud misfarvning. Sjælden - Chloasma folliculitis hypertrichosis piloerektion seborrhea hud hypertrofi hud ulceration.

Særlige sanser - Sjældent - unormal indkvartering døvhed diplopia ørepine øje smerter fremmed krops sensation hyperacusis parosmia fotofobi scleritis smag tab. Sjælden - Blepharitis Chromatopsia konjunktival blødning Exophthalmos glaukom keratitis labyrintforstyrrelse nat blindhed retinal lidelse strabismus synsfeltdefekt.

Urogenitalt system - Sjældent - Endometriose epididymitis hematuria nocturia oliguria ovarie cyste perineal smerte polyuri prostatisk lidelse renal beregning af nyresmerter Urethral lidelse urin inkontinens livmoderblødning vaginal blødning. Sjælden - Albuminuria Anorgasmy Breast Engorgement Breast Fibroadenosis Cervical Dysplasia Endometrial Hyperplasia For tidlig ejakulation Pyelonephritis pyuria nyre cyterin betændelse vulvar lidelse.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkning af lægemiddelreaktion er rapporteret under anvendelse af anafranil efter godkendelse. Fordi denne reaktion rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere frekvens.

Øjenlidelser - Vinkel-lukning glaukom.

Immunsystemforstyrrelser - Lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer (kjole).

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser - Hyponatræmi.

Endokrine lidelser - Syndrom af upassende antidiuretisk hormonsekretion (SIADH).

Lægemiddelinteraktioner for Anafranil

Risikoen ved at bruge anafranil i kombination med andre lægemidler er ikke systematisk evalueret. I betragtning af de primære CNS-effekter af anafranil forsigtighed anbefales at bruge den samtidig med andre CNS-aktive lægemidler (se PATIENT INFORMATION ). Anafranil should not be used with MAO inhibitors (se Kontraindikationer ).

Der kræves tæt overvågning og omhyggelig justering af dosering, når anafranil administreres med antikolinergiske eller sympatomimetiske lægemidler.

Flere tricykliske antidepressiva er rapporteret at blokere de farmakologiske virkninger af guanethidin -klonidin eller lignende midler, og en sådan effekt kan forventes med CMI på grund af dens strukturelle lighed med andre tricykliske antidepressiva.

Det er rapporteret, at plasmakoncentrationen af ​​CMI er forøget af den samtidige administration af haloperidol; Det er rapporteret, at plasmaniveauer af flere tæt beslægtede tricykliske antidepressiva er forøget af den samtidige administration af methylphenidat eller leverenzyminhibitorer (f.eks. Cimetidinfluoxetin) og faldt med den samtidige indgivelse af lever enzyminducere (f.eks. Barbiturates fenytin), og en sådan virkning kan forventes med CMI -enzym. Administration af CMI er rapporteret at øge plasmaniveauerne af fenobarbital, hvis det gives samtidig (se Klinisk farmakologi Interaktioner ).

Lægemidler metaboliseret af P450 2D6

The biochemical activity of the drug metabolizing isozyme cytochrome P450 2D6 (debrisoquin hydroxylase) is reduced in a subset of the Caucasian population (about 7% to 10% of Caucasians are so-called poor metabolizers); reliable estimates of the prevalence of reduced P450 2D6 isozyme activity among Asian African and other populations are not yet available. Poor metabolizers have higher than expected plasma concentrations of tricyclic antidepressants (TCAs) when given usual doses. Depending on the fraction of drug metabolized by P450 2D6 the increase in plasma concentration may be small or quite large (8 fold increase in plasma AUC of the TCA). In addition certain drugs inhibit the activity of this isozyme and make normal metabolizers resemble poor metabolizers. An individual who is stable on a given dose of TCA may become abruptly toxic when given one of these inhibiting drugs as concomitant therapy. The drugs that inhibit cytochrome P450 2D6 include some that are not metabolized by the enzyme (quinidine; cimetidine) and many that are substrates for P450 2D6 (many other antidepressants phenothiazines and the Type 1C antiarrhythmics propafenone and flecainide). While all the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) e.g. fluoxetine sertraline paroxetine and fluvoxamine inhibit P450 2D6 they may vary in the extent of inhibition. Fluvoxamine has also been shown to inhibit P450 1A2 an isoform also involved in TCA metabolism. The extent to which SSRI-TCA interactions may pose clinical problems will depend on the degree of inhibition and the pharmacokinetics of the SSRI involved. Nevertheless caution is indicated in the coadministration of TCAs with any of the SSRIs and also in switching from one class to the other. Of particular importance sufficient time must elapse before initiating TCA treatment in a patient being withdrawn from fluoxetine given the long half-life of the parent and active metabolite (at least 5 weeks may be necessary). Concomitant use of agents in the tricyclic antidepressant class (which includes Anafranil) with drugs that can inhibit cytochrome P450 2D6 may require lower doses than usually prescribed for either the tricyclic antidepressant agent or the other drug. Furthermore whenever one of these drugs is withdrawn from co-therapy an increased dose of tricyclic antidepressant agent may be required. It is desirable to monitor TCA plasma levels whenever an agent of the tricyclic antidepressant class including Anafranil is going to be co-administered with another drug known to be an inhibitor of P450 2D6 (and/or P450 1A2).

Fordi anafranil er meget bundet til serumprotein, kan administrationen af ​​anafranil til patienter, der tager andre lægemidler, der er meget bundet til protein (f.eks. Warfarin digoxin), forårsage en stigning i plasmakoncentrationer af disse lægemidler, der potentielt resulterer i negative virkninger. Omvendt kan bivirkninger skyldes forskydning af proteinbundet anafranil af andre stærkt bundne lægemidler (se Klinisk farmakologi Fordeling ).

Monoaminoxidaseinhibitorer (Maois)

(Se Kontraindikationer ADVARSELS og Dosering og administration .)

Serotonergiske lægemidler

(Se Kontraindikationer ADVARSELS og Dosering og administration .)

Stofmisbrug og afhængighed

Anafranil has not been systematically studied in animals or humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence. While a variety of withdrawal symptoms have been described in association with Anafranil discontinuation (se FORHOLDSREGLER Tilbagetrækningssymptomer ) Der er ingen beviser for narkotikafrøvningsadfærd undtagen for en enkelt rapport om potentielt misbrug af anafranil fra en patient med en historie med afhængighed af kodein benzodiazepiner og flere psykoaktive lægemidler. Patienten modtog Anafranil for depression og panikanfald og syntes at blive afhængig efter udskrivning på hospitalet.

På trods af den manglende bevismateriale, der antyder et misbrugsansvar for Anafranil i udenlandsk markedsføring, er det ikke muligt at forudsige, i hvilket omfang Anafranil kan misbruges eller misbruges, når de først markedsføres i USA, og derfor bør læger omhyggeligt evaluere patienter for en historie med stofmisbrug og følge sådanne patienter nøje.

Advarsler for Anafranil

Klinisk forværring og selvmordsrisiko

Patienter med større depressiv lidelse (MDD) både voksne og pædiatriske kan opleve forværring af deres depression og/eller fremkomsten af ​​selvmordstanker og adfærd (selvmord) eller usædvanlige ændringer i adfærd, uanset om de tager antidepressiva, og denne risiko kan fortsætte, indtil der opstår betydelig eftergivelse. Selvmord er en kendt risiko for depression og visse andre psykiatriske lidelser, og disse lidelser selv er de stærkeste prediktorer for selvmord. Der har dog været en langvarig bekymring for, at antidepressiva kan have en rolle i at inducere forværring af depression og fremkomsten af ​​selvmord hos visse patienter i de tidlige behandlingsfaser. Samlede analyser af kortvarige placebokontrollerede forsøg med antidepressiva (SSRI og andre) viste, at disse lægemidler øger risikoen for selvmordstænkning og adfærd (selvmord) hos børn og unge voksne (i alderen 18 til 24) med større depressiv lidelse (MDD) og andre psykiatriske forskelle. Kortvarige undersøgelser viste ikke en stigning i risikoen for selvmord med antidepressiva sammenlignet med placebo hos voksne ud over 24 år; Der var en reduktion med antidepressiva sammenlignet med placebo hos voksne i alderen 65 år og ældre.

De samlede analyser af placebo-kontrollerede forsøg hos børn og unge med MDD-obsessiv kompulsiv lidelse (OCD) eller andre psykiatriske lidelser omfattede i alt 24 kortvarige forsøg med 9 antidepressiva i over 4400 patienter. De samlede analyser af placebokontrollerede forsøg hos voksne med MDD eller andre psykiatriske lidelser omfattede i alt 295 kortvarige forsøg (median varighed på 2 måneder) på 11 antidepressiva i over 77000 patienter. Der var betydelig variation i risiko for selvmord blandt lægemidler, men en tendens til en stigning i de yngre patienter for næsten alle undersøgte lægemidler. Der var forskelle i absolut risiko for selvmord på tværs af de forskellige indikationer med den højeste forekomst i MDD. Risikoforskelle (lægemiddel vs placebo) var imidlertid relativt stabile inden for aldersstrata og på tværs af indikationer. Disse risikoforskelle (lægemiddelpladsforskel i antallet af tilfælde af selvmord pr. 1000 patienter, der er behandlet), findes i tabel 1.

Tabel 1

Ingen selvmord forekom i nogen af ​​de pædiatriske forsøg. Der var selvmord i voksne forsøg, men antallet var ikke tilstrækkeligt til at nå nogen konklusion om lægemiddeleffekt på selvmord.

Det er ukendt, om selvmordsrisikoen strækker sig til langvarig brug, dvs. ud over flere måneder. Der er dog betydelige beviser fra placebo-kontrollerede vedligeholdelsesforsøg hos voksne med depression, at brugen af ​​antidepressiva kan forsinke gentagelsen af ​​depression.

Alle patienter, der behandles med antidepressiva for enhver indikation, skal overvåges korrekt og observeres tæt for klinisk forværring af selvmord og usædvanlige ændringer i adfærd, især i løbet af de indledende par måneder af et lægemiddelterapi eller til tider med dosisændringer øges eller falder.

Følgende symptomer angst Agitation Panikanfald Insomnia Irritability Fjendtlig aggressivitet Impulsivitet Akathisia (psykomotorisk rastløshed) Hypomani og mani er rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, der behandles med antidepressiva til større depressiv lidelse såvel som for andre indikationer, både psykiatriske og ikke -psykiatriske. Selvom en årsagssammenhæng mellem fremkomsten af ​​sådanne symptomer og enten forværring af depression og/eller fremkomsten af ​​selvmordsimpulser ikke er blevet fastlagt, er der bekymring for, at sådanne symptomer kan repræsentere forløbere for den nye selvmord.

Der bør tages hensyn til at ændre det terapeutiske regime, herunder muligvis at afbryde medicinen hos patienter, hvis depression er vedvarende værre, eller som oplever fremkommende selvmord eller symptomer, der kan være forløbere for forværring af depression eller selvmord, især hvis disse symptomer er alvorlige pludselige i begyndelsen eller ikke var en del af patientens præsenterende symptomer.

Familier og plejere af patienter, der behandles med antidepressiva for større depressiv lidelse eller andre indikationer, både psykiatriske og ikke -psykiatriske bør advares om behovet for at overvåge patienter for fremkomsten af ​​agitation irritabilitet usædvanlige ændringer i adfærd og de andre symptomer, der er beskrevet ovenfor såvel som fremkomsten af ​​selvmord og til at rapportere sådanne symptomer med det samme til sundhedsudbydere. En sådan overvågning bør omfatte daglig observation af familier og plejere. Recepter til clomipraminhydrochlorid skal skrives for den mindste mængde kapsler, der er i overensstemmelse med god patienthåndtering for at reducere risikoen for overdosering.

Screening af patienter for bipolar lidelse

En vigtig depressiv episode kan være den første præsentation af bipolar lidelse. Det antages generelt (dog ikke etableret i kontrollerede forsøg), at behandling af en sådan episode med et antidepressivt middel alene kan øge sandsynligheden for udfældning af en blandet/manisk episode hos patienter, der er i fare for bipolar lidelse. Hvorvidt nogen af ​​de ovenfor beskrevne symptomer repræsenterer en sådan konvertering er ukendt. Før behandling af behandling med en antidepressiva patienter med depressive symptomer skal imidlertid screenes tilstrækkeligt for at afgøre, om de er i fare for bipolar lidelse; En sådan screening bør omfatte en detaljeret psykiatrisk historie, herunder en familiehistorie med selvmordsbipolar lidelse og depression. Det skal bemærkes, at clomipraminhydrochlorid ikke er godkendt til anvendelse til behandling af bipolar depression.

Serotons syndrom

Udviklingen af ​​et potentielt livstruende serotonin-syndrom er rapporteret med SNRI'er og SSRI'er inklusive anafranil alene, men især med samtidig brug af andre serotonergiske stoffer (inklusive triptaner tricykliske antidepressiva fentanyl lithium tramadol tryptophan buspiron og St. John's Wort beregnet til behandling af psykiatriske lidelser og også andre som linezolid og intravenøs methylenblå).

Serotonin -syndromsymptomer kan omfatte ændringer i mental status (f.eks. Agitation Hallucinations Delirium og Coma) Autonom ustabilitet (f.eks. Tachycardia Labile blodtryk Dizziness Diaphoresis Flushing Hyperthermia) Neuromuskulære ændringer (f.eks. Tremorgrænse Myoclonus Hyperflexia IncoOordations) Angavurer og/eller gaStrointestinal (s.Ge Symptoms Kvalme opkast diarré). Patienter skal overvåges for fremkomsten af ​​serotoninsyndrom.

Den samtidige anvendelse af anafranil med MAOIS, der er beregnet til behandling af psykiatriske lidelser, er kontraindiceret. Anafranil bør heller ikke startes hos en patient, der behandles med maois såsom linezolid eller intravenøs methylenblå. Alle rapporter med methylenblå, der gav information om administrationsvejen involverede intravenøs administration i dosisområdet på 1 mg/kg til 8 mg/kg. Ingen rapporter involverede administration af methylenblå ved andre ruter (såsom orale tabletter eller lokal vævsinjektion) eller i lavere doser. Der kan være omstændigheder, hvor det er nødvendigt at indlede behandling med en MAOI, såsom linezolid eller intravenøs methylenblå hos en patient, der tager anafranil. Anafranil skal afbrydes, før man indledte behandling med Maoi (se Kontraindikationer og Dosering og administration ).

Hvis samtidig brug af anafranil med andre serotonergiske medikamenter, herunder triptaner, er tricykliske antidepressiva fentanyl lithium tramadol buspiron tryptophan og St. Johns urt -urent klinisk berettigede patienter bør gøres opmærksomme på en potentiel øget risiko for serotoninsyndrom, især under behandlingsstart og dosisforhøjelser.

Behandling med anafranil og eventuelle samtidige serotonergiske stoffer bør ophørtes med det samme, hvis ovenstående begivenheder forekommer, og understøttende symptomatisk behandling skal initieres.

Vinkel-lukning glaukom

Pupillary Dilation, der forekommer efter brug af mange antidepressiva, inklusive anafranil, kan udløse et vinkellukningsangreb hos en patient med anatomisk smalle vinkler, der ikke har en patent iridektomi.

Anfald

Under evaluering af premarket blev anfaldet identificeret som den mest markante risiko for anafranil -brug.

Den observerede kumulative forekomst af anfald blandt patienter udsat for anafranil i doser op til 300 mg/dag var 0,64% ved 90 dage 1,12% ved 180 dage og 1,45% ved 365 dage. De kumulative hastigheder korrigerer råprocenten på 0,7% (25 af 3519 patienter) for den variable varighed af eksponering i kliniske forsøg.

Selvom dosis ser ud til at være en prediktor for anfald, er der en forvirring af dosis og eksponeringsvarighed, hvilket gør det vanskeligt at vurdere uafhængigt af effekten af ​​begge faktor alene. Evnen til at forudsige forekomsten af ​​anfald hos personer, der udsættes for doser af CMI større end 250 mg, er begrænset, da plasmakoncentrationen af ​​CMI kan være dosisafhængig og kan variere mellem personer i betragtning af den samme dosis. Ikke desto mindre tilrådes ordinerende at begrænse den daglige dosis til højst 250 mg hos voksne og 3 mg/kg (eller 200 mg) hos børn og unge (se Dosering og administration ).

kykladiske øer

Forsigtighed bør bruges til at administrere anafranil til patienter med en historie med anfald eller andre disponerende faktorer, f.eks. Hjerneskade ved varierende etiologisk alkoholisme og samtidig brug med andre lægemidler, der sænker anfaldstærsklen.

Sjælden Rapporter om dødsulykker i tilknytning til anfald er rapporteret ved udenlandsk efterfølgende overvågning, men ikke i amerikanske kliniske forsøg. I nogle af disse tilfælde var anafranil blevet administreret med andre epileptogene midler; I andre involverede de involverede patienter muligvis medicinske tilstande. Således er der ikke etableret en årsagssammenhæng mellem anafranil -behandling og disse dødsfald.

Læger skal diskutere med patienterne risikoen for at tage Anafranil, mens de deltager i aktiviteter, hvor pludselig bevidsthedstab kan resultere i alvorlig skade på patienten eller andre, f.eks. Driften af ​​komplekse maskiner, der kører svømningsklatring.

KJOLE

Sjælden Tilfælde af lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer (kjole) er rapporteret ved anvendelse af clomipramin. I tilfælde af alvorlige akutte reaktioner, såsom kjole, afbryder klomipraminbehandling øjeblikkeligt og indfører passende behandling.

Forholdsregler for Anafranil

Generel

Selvmord

Da depression er et almindeligt forbundet træk ved OCD, skal risikoen for selvmord overvejes. Recepter til Anafranil skal skrives for den mindste mængde kapsler, der er i overensstemmelse med god patientstyring for at reducere risikoen for overdosering.

Kardiovaskulære effekter

Beskedne ortostatiske fald i blodtrykket og beskeden takykardi blev hver især set hos ca. 20% af patienterne, der tog anafranil i kliniske forsøg; Men patienter var ofte asymptomatiske. Blandt ca. 1400 patienter, der blev behandlet med CMI i den premarketing -oplevelse, der havde EKGS 1,5% udviklede abnormiteter under behandlingen sammenlignet med 3,1% af patienterne, der fik aktive kontrolmedicin og 0,7% af patienterne, der fik placebo. De mest almindelige EKG-ændringer var PVC'er ST-T-bølgeforandringer og intraventrikulære lednings abnormaliteter. Disse ændringer var sjældent forbundet med signifikante kliniske symptomer. Ikke desto mindre er forsigtighed nødvendig til behandling af patienter med kendt hjerte -kar -sygdom og gradvis dosis titrering anbefales.

Psykoseforvirring og andre neuropsykiatriske fænomener

Det er rapporteret, at patienter, der blev behandlet med anafranil, viser en række neuropsykiatriske tegn og symptomer, herunder vrangforestillinger, hallucinationer psykotiske episoder forvirring og paranoia. På grund af den ukontrollerede karakter af mange af undersøgelserne er det umuligt at tilvejebringe et præcist skøn over omfanget af risiko, der pålægges ved behandling med Anafranil. Som med tricykliske antidepressiva, som det er tæt beslægtede anafranil, kan udfælde en akut psykotisk episode hos patienter med ukendt skizofreni.

Mania/Hypomania

Under premarketing -test af anafranil hos patienter med affektiv lidelse blev hypomani eller mani udfældet hos flere patienter. Aktivering af mani eller hypomani er også rapporteret i en lille del af patienter med affektiv lidelse behandlet med markedsførte tricykliske antidepressiva, der er tæt knyttet til anafranil.

Hepatiske ændringer

Under premarketing -testning var Anafranil lejlighedsvis forbundet med forhøjninger i SGOT og SGPT (samlet forekomst på henholdsvis ca. 1% og 3%) af potentiel klinisk betydning (dvs. værdier større end 3 gange den øvre normale grænse). I langt de fleste tilfælde var disse enzymforøgelser ikke forbundet med andre kliniske fund, der tyder på leverskade; Derudover blev ingen gulsot. Sjælden Rapporter om mere alvorlig leverskade Nogle dødelige er registreret i udenlandsk eftermarkedsoplevelse. Forsigtighed er indikeret til behandling af patienter med kendt leversygdom og periodisk overvågning af leverenzymniveauer anbefales hos sådanne patienter.

Hæmatologiske ændringer

Selvom der ikke blev set nogen forekomster af svær hæmatologisk toksicitet i premarketing -oplevelsen med anafranil, har der været postmarkedsrapporter om leukopeni agranulocytose -thrombocytopeni -anæmi og pancytopenia i forbindelse med en franil anvendelse. Som det er tilfældet med tricykliske antidepressiva, hvortil anafranil er tæt beslægtet leukocyt og differentielle blodtællinger skal opnås hos patienter, der udvikler feber og ondt i halsen under behandling med anafranil.

Centralnervesystem

Mere end 30 tilfælde af hypertermi er blevet registreret ved ikke -staticestic postmarketing overvågningssystemer. De fleste tilfælde forekom, da anafranil blev brugt i kombination med andre lægemidler. Når anafranil og et neuroleptik blev anvendt samtidigt blev sagerne undertiden betragtet som eksempler på et neuroleptisk ondartet syndrom.

Seksuel dysfunktion

Hastigheden af ​​seksuel dysfunktion hos mandlige patienter med OCD, der blev behandlet med anafranil i premarketing -oplevelsen, blev markant forøget sammenlignet med placebo -kontroller (dvs. 42% oplevet ejakulatorisk svigt og 20% ​​oplevet impotens sammenlignet med henholdsvis 2,0% og 2,6% i placebogruppen). Cirka 85% af mænd med seksuel dysfunktion valgte at fortsætte behandlingen.

Hyponatræmi

Hyponatræmi has occurred as a result of treatment with clomipramine. In many cases hyponatremia appears to be the result of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Elderly patients may be at greater risk of developing hyponatremia with a serotonergic antidepressant. Also patients taking diuretics or who are otherwise volume-depleted can be at greater risk. Discontinuation of Anafranil in patients with symptomatic hyponatremia og appropriate medical intervention should be instituted. Signs og symptoms of hyponatremia include hovedpine difficulty concentrating memory impairment confusion weakness og unsteadiness which can lead to falls. More severe og/or acute cases have included hallucination syncope seizure coma respiratory arrest og death.

Vægtændringer

I kontrollerede undersøgelser af OCD -vægtøgning blev rapporteret hos 18% af patienterne, der fik anafranil sammenlignet med 1% af patienterne, der fik placebo. I disse undersøgelser havde 28% af patienterne, der fik Anafranil, en vægtøgning på mindst 7% af deres oprindelige kropsvægt sammenlignet med 4% af patienterne, der fik placebo. Flere patienter havde vægtøgninger på over 25% af deres oprindelige kropsvægt. Omvendt havde 5% af patienterne, der fik Anafranil og 1% modtagelse af placebo, vægttab på mindst 7% af deres oprindelige kropsvægt.

Elektrokonvulsiv terapi

Som med tæt beslægtede tricykliske antidepressiva kan samtidig administration af anafranil med elektrokonvulsiv terapi øge risikoen; En sådan behandling bør begrænses til de patienter, som det er vigtigt, da der er begrænset klinisk erfaring.

Kirurgi

Før valgfri kirurgi med generel anæstetisk terapi med anafranil skal afbrydes, så længe det er klinisk muligt, og anæstesilægen skal rådes.

Brug i samtidig sygdom

1. Som med tæt beslægtede tricykliske antidepressiva skal anafranil bruges med forsigtighed i følgende:
2. Hyperthyreoideapatienter eller patienter, der får medicin med skjoldbruskkirtel på grund af muligheden for hjerte -toksicitet;
3. Patienter med øget intraokulært tryk En historie med smalvinklet glaukom eller urinretention på grund af lægemidets antikolinergiske egenskaber;
4. Patienter med tumorer i binyre medulla (f.eks. Pheochromocytoma neuroblastoma), hvor lægemidlet kan provosere hypertensive kriser;

Patienter med signifikant nedsat nyrefunktion.

Tilbagetrækningssymptomer

Der er rapporteret om en række abstinenssymptomer i forbindelse med pludselig seponering af anafranil inklusive svimmelhed kvalme opkast hovedpine ubehag i søvnforstyrrelse hypertermi og irritabilitet. Derudover kan sådanne patienter opleve en forværring af psykiatrisk status. Mens tilbagetrækningseffekterne af anafranil ikke er blevet systematisk evalueret i kontrollerede forsøg, er de velkendte med tæt beslægtede tricykliske antidepressiva, og det anbefales, at dosering Stofmisbrug og afhængighed ).

Information til patienter

Forskrifter eller andre sundhedsfagfolk bør informere patienter om deres familier og deres plejere om fordelene og risiciene forbundet med behandling med clomipraminhydrochlorid og bør rådgive dem i dets passende anvendelse. En patientmedicineringsvejledning om antidepressiv medicin depression og anden alvorlig psykisk sygdom og selvmordstanker eller handlinger er tilgængelig for clomipraminhydrochlorid. Forordningens eller sundhedspersonalet bør instruere patienter deres familier og deres plejere til at læse medicinguiden og bør hjælpe dem med at forstå dens indhold. Patienterne skal have mulighed for at diskutere indholdet af medicinguiden og få svar på eventuelle spørgsmål, de måtte have. Den komplette tekst til medicinguiden genoptrykt i slutningen af ​​dette dokument.

Patienter skal rådes om følgende problemer og beder om at advare deres recept, hvis disse forekommer, mens de tager clomipraminhydrochlorid.

Klinisk forværring og selvmordsrisiko

Patienter, deres familier og deres plejere bør opfordres til at være opmærksomme på fremkomsten af ​​angst agitation panikanfald Insomnia irritabilitet Fjendtlighed Aggressivitet Impulsivitet Akathisia (Psychomotory Restlessness) Hypomani Mania Andre usædvanlige ændringer i adfærd forværres af depression og selvicid ideation, især tidligt under antidpressiv behandling, og når dosis er justeret op eller ned. Familier og plejere hos patienter skal rådes til at se efter fremkomsten af ​​sådanne symptomer på daglig basis, da ændringer kan være pludselige. Sådanne symptomer skal rapporteres til patientens receptpligtige eller sundhedspersonale, især hvis de er alvorlige pludselige i begyndelsen eller ikke var en del af patientens præsenterende symptomer. Symptomer som disse kan være forbundet med en øget risiko for selvmordstænkning og adfærd og indikerer et behov for meget tæt overvågning og muligvis ændringer i medicinen.

Læger rådes til at diskutere følgende problemer med patienter, som de ordinerer anafranil:

• Risikoen for anfald (se ADVARSELS );
• Den relativt høje forekomst af seksuel dysfunktion blandt mænd (se Seksuel dysfunktion );
• Da anafranil kan forringe de mentale og/eller fysiske evner, der kræves til udførelse af komplekse opgaver, og da Anafranil er forbundet med en risiko for anfald, skal patienter advares om udførelsen af ​​komplekse og farlige opgaver (se ADVARSELS );
• Patienter skal advares om at bruge alkoholbarbiturater eller andre CNS -depressiva samtidigt, da Anafranil kan overdrive deres respons på disse stoffer;
• Patienter bør underrette deres læge, hvis de bliver gravide eller har til hensigt at blive gravide under terapi;
• Patienter bør underrette deres læge, hvis de ammer.

Patienter skal rådes om, at det at tage anafranil kan forårsage mild pupillary dilatation, som hos modtagelige individer kan føre til en episode af vinkel-lukning glaukom. Præ-eksisterende glaukom er næsten altid åbent glaukom, fordi vinkel-lukning glaukom, når det diagnosticeres, kan behandles definitivt med iridektomi. Åbenvinklet glaukom er ikke en risikofaktor for vinkel-lukning glaukom. Patienter ønsker måske at blive undersøgt for at afgøre, om de er modtagelige for vinkellukning og har en profylaktisk procedure (f.eks. Iridektomi), hvis de er modtagelige.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

No evidence of carcinogenicity was found in two 2-year bioassays in rats at doses up to 100 mg/kg which is 24 and 4 times the maximum recommended human daily dose (MRHD) on a mg/kg and mg/m² basis respectively or in a 2-year bioassay in mice at doses up to 80 mg/kg which is 20 and 1.5 times the MRHD on a mg/kg and mg/m² basis henholdsvis.

I reproduktionsundersøgelser blev der ikke fundet nogen effekter på fertiliteten hos rotter, der blev givet op til 24 mg/kg, hvilket er 6 gange og ca. lig med MRHD på henholdsvis en mg/kg og mg/m² basis.

Graviditetskategori c

Ingen teratogene virkninger blev observeret i undersøgelser udført hos rotter og mus i doser op til 100 mg/kg, hvilket er 24 gange den maksimale anbefalede humane daglige dosis (MRHD) på mg/kg -basis og 4 gange (rotter) og 2 gange (mus) MRHD på mg/m² basis. Lette ikke -specifikke embryo/fetotoksiske virkninger blev set i afkom af behandlede rotter givet 50 og 100 mg/kg og af behandlede mus givet 100 mg/kg.

Der er ingen tilstrækkelige eller velstyrede studier hos gravide kvinder. Der er rapporteret om abstinenssymptomer, herunder jitteriness -tremor og anfald hos nyfødte, hvis mødre havde taget anafranil indtil fødslen. Anafranil bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Anafranil has been found in human milk. Because of the potential for adverse reactions a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet i den pædiatriske population bortset fra pædiatriske patienter med OCD er ikke blevet fastlagt (se Boksadvarsel og ADVARSELS Klinisk forværring og selvmordsrisiko ). Anyone considering the use of Anafranil in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need.

I et kontrolleret klinisk forsøg hos børn og unge (10 til 17 år) modtog 46 ambulante patienter Anafranil i op til 8 uger. Derudover har 150 unge patienter modtaget anafranil i open-label-protokoller i perioder på flere måneder til flere år. Af de 196 år, der studerede 50, var 13 år eller mindre, og 146 var 14 til 17 år. Den bivirkningsprofil i denne aldersgruppe (se Bivirkninger ) svarer til det, der observeres hos voksne.

Hvis der er nogen, der kan være forbundet med Anafranils udvidede anvendelse hos børn og unge med OCD, er ikke systematisk vurderet. Beviserne, der understøtter konklusionen om, at Anafranil er sikker til brug hos børn og unge, er afledt af relativt kortvarige kliniske studier og fra ekstrapolering af erfaring, der er opnået hos voksne patienter. Især er der ingen undersøgelser, der direkte evaluerer virkningerne af langvarig anafranil -anvendelse på vækstudviklingen og modningen af ​​børn og unge. Selvom der ikke er noget bevis for, at anafranil negativt påvirker vækstudvikling eller modning, er fraværet af sådanne fund ikke tilstrækkeligt til at udelukke et potentiale for sådanne effekter ved kronisk brug.

Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter under 10 år er ikke blevet fastlagt. Derfor kan der ikke fremsættes specifikke henstillinger til anvendelse af anafranil hos pædiatriske patienter under 10 år.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af anafranil inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner; 152 patienter mindst 60 år deltager i forskellige amerikanske kliniske forsøg modtog anafranil i perioder på flere måneder til flere år. Ingen usædvanlige agerelerede bivirkninger blev identificeret i denne population. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Anafranil has been associated with cases of clinically significant hyponatremia. Elderly patients may be at greater risk for this adverse reaction (se FORHOLDSREGLER Hyponatræmi ).

Overdosis Information for Anafranil

Deaths may occur from overdosage with this class of drugs. Multiple drug ingestion (including alcohol) is common in deliberate tricyclic overdose. As the management is complex and changing it is recommended that the physician contact a poison control center for current information on treatment. Signs and symptoms of toxicity develop rapidly after tricyclic overdose. Therefore hospital monitoring is required as soon as possible.

Menneskelig oplevelse

I amerikanske kliniske forsøg forekom 2 dødsfald i 12 rapporterede tilfælde af akut overdosering med anafranil enten alene eller i kombination med andre lægemidler. En død involverede en patient, der mistænkes for at indtage en dosis på 7000 mg. Den anden død involverede en patient, der mistænkes for at indtage en dosis på 5750 mg. De 10 ikke -dødelige tilfælde involverede doser på op til 5000 mg ledsaget af plasmaniveauer på op til 1010 ng/ml. Alle 10 patienter kom helt tilbage. Blandt rapporter fra andre lande af Anafranil overdosis var den laveste dosis forbundet med en dødelighed 750 mg. Baseret på postmarketingrapporter i Det Forenede Kongerige CMIs dødelighed i overdosis anses for at svare til det, der er rapporteret for tæt beslægtede tricykliske forbindelser, der markedsføres som antidepressiva.

Manifestationer

Tegn og symptomer varierer i sværhedsgrad afhængigt af faktorer som mængden af ​​lægemiddel absorberede patientens alder og den tid, der var gået siden indtagelse af medikamenter. Kritiske manifestationer af overdosering inkluderer hjertedysrytmier alvorlige hypotension kramper og CNS -depression inklusive koma. Ændringer i elektrokardiogrammet, især i QRS -akse eller bredde, er klinisk signifikante indikatorer for tricyklisk toksicitet. Andre CNS -manifestationer kan omfatte døsighed stupor ataksi rastløshed agitation delirium alvorlig sved hyperaktive reflekser muskelstivhed og athetoid og koreiforme bevægelser. Hjerteledninger kan omfatte takykardi -tegn på kongestiv hjertesvigt og i meget sjældne tilfælde hjertestop. Respiratorisk depression cyanose chok opkast hyperpyrexia mydriasis og oliguri eller anuria kan også være til stede.

Symptomer på for meget folinsyre

Ledelse

Få et EKG og initier straks hjerteovervågning. Beskyt patientens luftvej Etabler en intravenøs linje og initier gastrisk dekontaminering. Mindst 6 timers observation med hjerteovervågning og observation for tegn på CNS eller respiratorisk depression Hypotension Hjertedysrytmier og/eller ledningsblokke og anfald er nødvendig.

Hvis der når som helst tegn på toksicitet forekommer i denne periode. Der er sagsrapporter om patienter, der bukker under for dødelige dysrytmier sent efter overdosis; Disse patienter havde klinisk bevis for signifikant forgiftning før døden og de fleste modtog utilstrækkelig mave -tarm -dekontaminering. Overvågning af plasma -lægemiddelniveauer bør ikke vejlede håndtering af patienten.

Gastrointestinal dekontaminering

Alle patienter, der er mistænkt for tricyklisk overdosering, skal modtage mave -tarm -dekontaminering. Dette bør omfatte gastrisk skylning af mavevolumenet efterfulgt af aktivt kul. Hvis bevidstheden er nedsat, skal luftvejen sikres inden skylning. Emesis er kontraindiceret.

Kardiovaskulær

En maksimal lem-bly QRS-varighed på ≥ 0,10 sekunder kan være den bedste indikation af sværhedsgraden af ​​overdosis. Intravenøs natriumbicarbonat skal bruges til at opretholde serum -pH i området 7,45 til 7,55. Hvis pH -responsen er utilstrækkelig hyperventilation kan også anvendes. Samtidig brug af hyperventilation og natriumbicarbonat skal udføres med ekstrem forsigtighed med hyppig pH -overvågning. En pH> 7,60 eller en PCO ₂ <20 mmHg is undesirable. Dysrhythmias unresponsive to sodium bicarbonate therapy/hyperventilation may respond to lidocaine bretylium or phenytoin. Type 1A og 1C antiarrhythmics are generally contraindicated (e.g. quinidine disopyramide og procainamide).

I sjældne tilfælde kan hæmoperfusion være gavnlig ved akut ildfast kardiovaskulær ustabilitet hos patienter med akut toksicitet. Imidlertid er hæmodialyse peritoneal dialyseudvekslingstransfusioner og tvungen diures generelt rapporteret som ineffektiv i tricyklisk forgiftning.

CNS

Hos patienter med CNS -depression anbefales tidlig intubation på grund af potentialet for pludselig forringelse. Anfald skal kontrolleres med benzodiazepiner, eller hvis disse er ineffektive andre antikonvulsiva (f.eks. Phenobarbital phenytoin). Fysostigmin anbefales ikke undtagen at behandle livsinterende symptomer, der ikke reagerer på andre terapier og derefter kun i samråd med et giftkontrolcenter.

Psykiatrisk opfølgning

Da overdosering ofte er bevidste patienter kan forsøge selvmord på andre måder i genopretningsfasen. Psykiatrisk henvisning kan være passende.

Pædiatrisk styring

Principperne for håndtering af overdoseringer af børn og voksne er ens. Det anbefales stærkt, at lægen kontakter det lokale giftkontrolcenter for specifik pædiatrisk behandling.

Kontraindikationer for Anafranil

Anafranil is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to Anafranil or other tricyclic antidepressants.

Monoaminoxidaseinhibitorer (Maois)

Anvendelsen af ​​MAOIS, der er beregnet til at behandle psykiatriske lidelser med anafranil eller inden for 14 dage efter stop af behandling med anafranil, er kontraindiceret på grund af en øget risiko for serotoninsyndrom. Brug af anafranil inden for 14 dage efter at have stoppet en MAOI, der er beregnet til at behandle psykiatriske lidelser, er også kontraindiceret (se ADVARSELS og Dosering og administration ).

At starte Anafranil hos en patient, der behandles med linezolid eller intravenøs methylenblå, er også kontraindiceret på grund af en øget risiko for serotonin -syndrom (se ADVARSELS og Dosering og administration ).

Myokardieinfarkt

Anafranil is contraindicated during the acute recovery period after a myocardial infarction.

Klinisk farmakologi for Anafranil

Farmakodynamik

Clomipramine (CMI) antages at påvirke obsessiv og tvangsadfærd gennem dens virkninger på serotonerg neuronal transmission. Den faktiske neurokemiske mekanisme er ukendt, men CMI's kapacitet til at hæmme genoptagelse af serotonin (5-HT) menes at være vigtig.

Farmakokinetik

Absorption/biotilgængelighed

CMI fra Anafranil -kapsler er lige så biotilgængelig som CMI fra en opløsning. Biotilgængeligheden af ​​CMI fra kapsler påvirkes ikke signifikant af mad.

kan steroider gøre dit ansigt rødt

I en dosisproportionalitetsundersøgelse, der involverer flere CMI-doser stabile plasmakoncentrationer (CSS) og område-under-plasma-concentration-tid-kurver (AUC) af CMI og CMIs vigtigste aktive metabolit desmethylclomipramine (DMI) var ikke i forhold til dosis over Ranges evaluerede i.e.e. Mg/dag, selvom CSS og AUC er omtrent lineært relateret til dosis mellem 100 til 150 mg/dag. Forholdet mellem dosis og CMI/DMI -koncentrationer ved højere daglige doser er ikke systematisk vurderet, men hvis der er signifikant dosisafhængighed i doser over 150 mg/dag, er der potentialet for dramatisk højere CSS og AUC, selv for patienter doseret inden for det anbefalede område. Dette kan udgøre en potentiel risiko for nogle patienter (se ADVARSELS og Lægemiddelinteraktioner ).

Efter en enkelt 50 mg oral dosis maksimale plasmakoncentrationer af CMI forekommer inden for 2 til 6 timer (gennemsnit 4,7 timer) og spænder fra 56 ng/ml til 154 ng/ml (gennemsnit 92 ng/ml). Efter flere daglige doser på 150 mg anafranil steady-state maksimale plasmakoncentrationer varierer fra 94 ng/ml til 339 ng/ml (gennemsnit 218 ng/ml) for CMI og fra 134 ng/ml til 532 ng/ml (gennemsnit 274 ng/ml) for DMI. Yderligere oplysninger fra en stigende dosisundersøgelse af doser op til 250 mg antyder, at DMI kan udvise ikke -lineær farmakokinetik over det sædvanlige doseringsområde. Ved en dosis af anafranil 200 mg forsøgspersoner, der havde en enkelt blodprøve, taget ca. 9 til 22 timer (median 16 timer) efter dosis havde plasmakoncentrationer på op til 605 ng/ml i CMI 781 ng/ml for DMI og 1386 ng/ml for begge.

Fordeling

CMI distribueres i cerebrospinalvæske (CSF) og hjerne og til modermælk. DMI distribueres også til CSF med et gennemsnitligt CSF/plasmaforhold på 2,6. Proteinbindingen af ​​CMI er ca. 97% hovedsageligt til albumin og er uafhængig af CMI -koncentration. Interaktionen mellem CMI og andre stærkt proteinbundne lægemidler er ikke evalueret fuldt ud, men kan være vigtig (se Lægemiddelinteraktioner ).

Metabolisme

CMI er i vid udstrækning biotransformeret til DMI og andre metabolitter og deres glucuronidkonjugater. DMI er farmakologisk aktiv, men dens virkninger på OCD -adfærd er ukendte. Disse metabolitter udskilles i urin og fæces efter galdefeliminering. Efter en 25 mg radiomærket dosis af CMI hos to individer var henholdsvis 60% og 51% af dosis udvundet i urinen og 32% og 24% i fæces. I den samme undersøgelse var de kombinerede urinudvindinger af CMI og DMI kun ca. 0,8% til 1,3% af den indgivne dosis. CMI inducerer ikke medikamentmetaboliserende enzymer målt ved antipyrin halveringstid.

Eliminering

Bevis for, at CSS og AUC for CMI og DMI kan øge uforholdsmæssigt med stigende orale doser antyder, at metabolismen af ​​CMI og DMI kan være kapacitetsbegrænset. Denne kendsgerning skal overvejes ved vurdering af estimaterne af de farmakokinetiske parametre, der er præsenteret nedenfor, da disse blev opnået hos individer udsat for doser på 150 mg. Hvis farmakokinetikken af ​​CMI og DMI er ikke-lineære i doser over 150 mg, kan deres elimineringshalveringstid være betydeligt forlænget ved doser nær den øverste ende af det anbefalede doseringsområde (dvs. 200 mg/dag til 250 mg/dag). Derfor kan CMI og DMI akkumuleres, og denne ophobning kan øge forekomsten af ​​enhver dosis- eller plasma-koncentrationsafhængige bivirkninger, især anfald (se ADVARSELS ).

Efter en 150 mg dosis var halveringstiden for CMI-varierer fra 19 timer til 37 timer (gennemsnit 32 timer) og DMI spænder fra 54 timer til 77 timer (gennemsnit 69 timer). Stabilitetsniveauer efter flere dosering er typisk nået inden for 7 til 14 dage for CMI. Plasmakoncentrationer af metabolitten overstiger moderemidlet ved flere dosering. Efter multiple dosering med 150 mg/dag er akkumuleringsfaktoren for CMI ca. 2,5 og for DMI er 4,6. Det er vigtigt, at det kan tage to uger eller længere tid at opnå dette omfang af akkumulering ved konstant dosering på grund af den relativt lange eliminering af halveringstider af CMI og DMI (se Dosering og administration ). The effects of hepatic og renal impairment on the disposition of Anafranil have not been determined.

Interaktioner

CO-administration af haloperidol med CMI øger plasmakoncentrationer af CMI. Samtidig administration af CMI med phenobarbital øger plasmakoncentrationer af phenobarbital (se Lægemiddelinteraktioner ). Younger subjects (18 to 40 years of age) tolerated CMI better og had significantly lower steady-state plasma concentrations compared with subjects over 65 years of age. Children under 15 years of age had significantly lower plasma concentration/dose ratios compared with adults. Plasma concentrations of CMI were significantly lower in smokers than in nonsmokers.

Patientinformation til anafranil

Anafranil™
(clomipramin hydrochlorid) kapsler USP

Antidepressiv medicin depression og andre alvorlige psykiske sygdomme og selvmordstanker eller handlinger

Læs den medicinske vejledning, der følger med dig eller dit familiemedlems antidepressive medicin. Denne medicinguide handler kun om risikoen for selvmordstanker og handlinger med antidepressiv medicin. Tal med din eller dit familiemedlems sundhedsudbyder om:

• Alle risici og fordele ved behandling med antidepressiv medicin
• Alle behandlingsvalg for depression eller anden alvorlig psykisk sygdom

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg burde vide om antidepressiv medicin depression og andre alvorlige psykiske sygdomme og selvmordstanker eller handlinger?

1. Antidepressiv medicin kan øge selvmordstanker eller handlinger hos nogle børn teenagere og unge voksne inden for de første måneder efter behandlingen.

2. depression og andre alvorlige psykiske sygdomme er de vigtigste årsager til selvmordstanker og handlinger. Nogle mennesker har muligvis en særlig høj risiko for at have selvmordstanker eller handlinger. Disse inkluderer mennesker, der har (eller har en familiehistorie med) bipolær sygdom (også kaldet manisk-depressiv sygdom) eller selvmordstanker eller handlinger.

3. Hvordan kan jeg se efter og forsøge at forhindre selvmordstanker og handlinger i mig selv eller et familiemedlem?

• Vær nøje opmærksom på ændringer, især pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser. Dette er meget vigtigt, når en antidepressiv medicin startes, eller når dosis ændres.
• Ring til sundhedsudbyderen med det samme for at rapportere nye eller pludselige ændringer i humøradfærdstanker eller følelser.
• Opbevar alle opfølgende besøg med sundhedsudbyderen som planlagt. Ring til sundhedsudbyderen mellem besøg efter behov, især hvis du er bekymret for symptomer.

Ring til en sundhedsudbyder med det samme, hvis du eller dit familiemedlem har nogen af ​​følgende symptomer, især hvis de er nye værre eller bekymrer dig:

• Tanker om selvmord eller døende
• Forsøg på at begå selvmord
• Ny eller værre depression
• ny eller værre angst
• føler sig meget ophidset eller rastløs
• Panikanfald
• Problemer med at sove (søvnløshed)
• Ny eller værre irritabilitet
• handler aggressivt at være vred eller voldelig
• Handler på farlige impulser
• En ekstrem stigning i aktivitet og tale (Mania)
• Andre usædvanlige ændringer i adfærd eller humør

Lavt salt (natrium) niveauer i blodet. Ældre mennesker kan have større risiko for dette. Symptomerne kan omfatte:

• hovedpine
• svaghed eller følelse ustabil
• Forvirringsproblemer koncentration eller tænkning eller hukommelsesproblemer

Visuelle problemer

• Øjesmerter
• Ændringer i visionen
• Hævelse eller rødme i eller omkring øjet

Kun nogle mennesker er i fare for disse problemer. Det kan være nødvendigt at gennemgå en øjenundersøgelse for at se, om du er i fare og modtage forebyggende behandling, hvis du er det.

Hvem skal ikke tage anafranil?

Tag ikke anafranil, hvis du:

• Tag en monoaminoxidaseinhibitor (MAOI). Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut, om du ikke er sikker på, om du tager en MAOI inklusive det antibiotiske linezolid.
  • Tag ikke en MAOI inden for 2 uger efter at have stoppet Anafranil, medmindre du er instrueret til at gøre det af din læge.
  • Start ikke Anafranil, hvis du stoppede med at tage en Maoi i de sidste 2 uger, medmindre du er instrueret til at gøre det af din læge.

Hvad skal jeg ellers vide om antidepressiva medicin?

• Stop aldrig en antidepressiv medicin uden først at tale med en sundhedsudbyder. At stoppe en antidepressiv medicin kan pludselig forårsage andre symptomer.
• Antidepressiva er medicin, der bruges til behandling af depression og andre sygdomme. Det er vigtigt at diskutere alle risici ved behandling af depression og også risikoen for ikke at behandle den. Patienter og deres familier eller andre plejere bør diskutere alle behandlingsvalg med sundhedsudbyderen ikke kun brugen af ​​antidepressiva.
• Antidepressiva medicin har andre bivirkninger. Tal med sundhedsudbyderen om bivirkningerne af den medicin, der er foreskrevet til dig eller dit familiemedlem.
• Antidepressiv medicin kan interagere med andre lægemidler. Kend alle de medicin, som du eller dit familiemedlem tager. Opbevar en liste over alle medicin for at vise sundhedsudbyderen. Start ikke nye medicin uden først at kontrollere med din sundhedsudbyder.
• Ikke alle antidepressive lægemidler, der er ordineret til børn, er FDA godkendt til brug hos børn. Tal med dit barns sundhedsudbyder for mere information.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.