Apocy

Beskrivelse for Apokyn

Apokyn (apomorphinhydrochloridinjektion) indeholder apomorphinhydrochlorid en ikke-ergolin dopaminagonist. Apomorfinhydrochlorid betegnes kemisk som 6Ap-aporfin-1011-diolhydrochlorid-hemihydrat med en molekylær formel af C ₁₇ H ₁₇ INGEN ₂ • HCL • ½ timer ₂ O. dens strukturelle formel og molekylvægt er:

Figur 1: Strukturformel og molekylvægt af apomorfin

Apomorfinhydrochlorid forekommer som små hvide eller gråhvide glinsende krystaller eller som hvidt pulver, der er opløseligt i vand ved 80 ° C.

Apokyn er en klar farveløs steril opløsning til subkutan injektion og fås i 3 ml (30 mg) multi-dosis patroner. Hver ml opløsning indeholder 10 mg apomorfinhydrochlorid USP som apomorphinhydrochlorid hemihydrat 1 mg natriummetabisulfit NF og 5 mg benzylalkohol NF (konserveringsmiddel) i vand til injektion USP. Derudover kan hver ML af opløsning indeholde natriumhydroxid NF og/eller saltsyre NF for at justere pH i opløsningen.

Anvendelser til Apokyn

Apokyn er indikeret til den akutte intermitterende behandling af hypomobilitet 'off' -pisoder ('End-of-of-dosis iført' og uforudsigelige 'On/Off' -episoder) hos patienter med avanceret Parkinsons sygdom. Apokyn er blevet undersøgt som et supplement til andre medicin [se Kliniske studier ].

Dosering til Apokyn

Vigtig information

Kun for subkutan administration [se Advarsler og forholdsregler ].

Den oprindelige dosis- og dosisitrering skal udføres af en sundhedsudbyder. Mål blodtryk og puls i liggende og stående position før og efter dosering.

Fordi Apokyn -penen har markeringer i milliliter (ML) udtrykker den foreskrevne dosis af Apokyn i ML for at undgå forvirring.

Præmedikation og samtidig medicin

På grund af forekomsten af ​​kvalme og opkast med Apokyn anbefales det, at behandling med trimethobenzamid 300 mg tre gange om dagen startes 3 dage før den indledende dosis af Apokyn [se Advarsler og forholdsregler ]. Alternatively consider starting Apocy therapy at 0.1 mL (1 mg) og titrate based upon effectiveness og tolerance.

Hvis der anvendes trimethobenzamid, skal det kun fortsættes, så længe det er nødvendigt at kontrollere kvalme og opkast og generelt ikke længere end to måneder efter påbegyndelse af behandling med Apokyn som trimethobenzamid øger forekomsten af ​​svimmelhed i somnolens og falder hos patienter behandlet med Apokyn [se Advarsler og forholdsregler ].

Baseret på rapporter om dyb hypotension og tab af bevidsthed, da apomorfin blev administreret med ondsetron den samtidige anvendelse af apomorfin med medikamenter fra 5HT ₃ antagonist class including antiemetics (for example ondansetron granisetron dolasetron palonosetron) and alosetron are contraindicated [see Kontraindikationer ].

Doseringsoplysninger og anbefalet dosering

Den anbefalede startdosis af Apokyn er 0,1 ml (1 mg) til 0,2 ml (2 mg). Titrat på grundlag af effektivitet og tolerance op til en maksimal anbefalet dosis på 0,6 ml (6 mg) [se Kliniske studier ].

Der er ingen beviser fra kontrollerede forsøg, at doser større end 0,6 ml (6 mg) gav en øget effekt, og derfor anbefales individuelle doser over 0,6 ml (6 mg) ikke. Den gennemsnitlige frekvens af dosering i udviklingsprogrammet var 3 gange om dagen. Der er begrænset erfaring med enkeltdoser større end 0,6 ml (6 mg) dosering mere end 5 gange om dagen og samlede daglige doser større end 2 ml (20 mg).

Jernpiller jernsulfat 325 mg

Begynd at dosere, når patienter er i en 'off' tilstand. Den indledende testdosis skal være en 0,1 ml (1 mg) eller 0,2 ml (2 mg) testdosis i en indstilling, hvor medicinsk personale nøje kan overvåge blodtryk og puls. Både liggende og stående blodtryk og puls skal kontrolleres før dosis og ved 20 minutter 40 minutter og 60 minutter efter dosis (og efter 60 minutter, hvis der er betydelig hypotension ved 60 minutter). Patienter, der udvikler klinisk signifikant ortostatisk hypotension som respons på denne testdosis af Apokyn, bør ikke betragtes som kandidater til behandling med Apokyn.

Hvis patienten tolererer den indledende testdosis og reagerer tilstrækkeligt, skal startdosis være den samme som den testdosis, der bruges på efter behov til behandling af tilbagevendende 'off' -pisoder. Hvis det er nødvendigt, kan dosis øges i trin 0,1 ml (1 mg) hvert par dage på poliklinisk basis.

Det generelle princip, der styrer efterfølgende dosering (beskrevet detaljeret nedenfor) er at bestemme, at patienten har brug for og kan tolerere en højere testdosis 0,3 ml eller 0,4 ml (henholdsvis 3 mg eller 4 mg) under tæt medicinsk tilsyn. Et forsøg med poliklinisk dosering kan følge (med jævne mellemrum vurdering af både effektivitet og tolerabilitet) ved anvendelse af en dosis 0,1 ml (1 mg) lavere end den tolererede testdosis.

Hvis patienten tolererer en 0,1 ml (1 mg) testdosis, men reagerer ikke tilstrækkeligt tilstrækkeligt en testdosis på 0,2 ml (2 mg) kan administreres under medicinsk tilsyn mindst 2 timer efter den indledende testdosis i den næste observerede 'off' periode. Hvis patienten tolererer en 0,2 ml (2 mg) testdosis, men reagerer ikke tilstrækkeligt tilstrækkeligt en testdosis på 0,4 ml (4 mg) kan administreres under medicinsk tilsyn mindst 2 timer efter den indledende testdosis i den næste observerede 'off' periode. Patienter, der ikke tolererer 0,2 ml (2 mg), kan muligvis titreres langsomt. Hvis patienten tolererer og reagerer på en testdosis på 0,4 ml (4 mg), skal den indledende vedligeholdelsesdosis være 0,3 ml (3 mg), der anvendes på et efter behov til behandling af tilbagevendende 'off' -pisoder som poliklinisk. Hvis det er nødvendigt, kan dosis øges i trin 0,1 ml (1 mg) hvert par dage på poliklinisk basis.

Hvis patienten ikke tolererer en testdosis på 0,4 ml (4 mg), kan en testdosis på 0,3 ml (3 mg) administreres i en separat 'off' periode under medicinsk tilsyn mindst 2 timer efter den forrige dosis. Hvis patienten tolererer 0,3 ml (3 mg) testdosis, skal den indledende vedligeholdelsesdosis være 0,2 ml (2 mg), der anvendes efter behov til behandling af eksisterende 'off' -pisoder. Om nødvendigt og den 0,2 ml (2 mg) dosis tolereres dosis kan øges til 0,3 ml (3 mg) efter et par dage. Hos en sådan patient bør dosis normalt ikke øges til 0,4 ml (4 mg) på poliklinisk basis.

Dosering hos patienter med nedsat nyrefunktion

For patienter med mild og moderat nyring af nyren skal testdosis og startdosis reduceres til 0,1 ml (1 mg) [se Klinisk farmakologi og Brug i specifikke populationer ].

Genbehandling og afbrydelse i terapi

Hvis en enkelt dosis af Apokyn er ineffektiv i en bestemt 'off' periode, bør der ikke gives en anden dosis til den 'off' -episode. Effektiviteten af ​​sikkerheden ved at administrere en anden dosis til en enkelt 'off' -episode er ikke undersøgt systematisk. Administrer ikke en gentagen dosis af Apokyn før 2 timer efter den sidste dosis.

Patienter, der har en afbrydelse i terapi på mere end en uge, bør genstartes på en 0,2 ml (2 mg) dosis og gradvist titreres for at virkning og tolerabilitet.

Forberedelse og administrationsinstruktioner

En plejeperson eller patient kan administrere Apokyn, hvis en sundhedsudbyder bestemmer, at den er passende. Instruer patienter om at følge de anvisninger, der er angivet i Apokyn eller Apokyn NXT -instruktionerne til brug.

Undersøg visuelt lægemiddelproduktet gennem visningsvinduet for partikler og misfarvning inden administration. Brug ikke, hvis løsningen er misfarvet overskyet, eller hvis der er udenlandske partikler til stede [se Doseringsformularer og styrker ].

Brug korrekt aseptisk teknik.

Administrer subkutant i maveområdet (mindst 2 inches fra marinen) overarm eller øvre lår. Drej injektionsstedet med hver injektion.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Indsprøjtning : 30 mg/3 ml (10 mg/ml) apomorfin som en klar farveløs steril opløsning i:

• En enkeltpatient-brug patron (Apokyn) til brug med en manuel genanvendelig peninjektor (Apokyn Pen)
• En engangsbrugs-engangs-præfyldt pen (Apokyn NXT Præfyldt pen)

Apocy (Apomorfinhydrochloridinjektion) er en klar farveløs steril opløsning tilgængelig som følger:

Opbevaring og håndtering

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F). Udflugter tilladt mellem 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]

Distribueret af: MDD US Operations LLC Rockville MD 20850 Revideret: Jan 2025

Bivirkninger for Apokyn

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres mere detaljeret i afsnittet Advarsler og forholdsregler:

• Alvorlige bivirkninger efter intravenøs administration [se Advarsler og forholdsregler ]
• Kvalme og opkast [se Advarsler og forholdsregler ]
• Falder i søvn under aktiviteter i dagligdagen og somnolens [se Advarsler og forholdsregler ]
• Synkope / hypotension / ortostatisk hypotension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Falls [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hallucinationer/psykotisk lignende opførsel [se Advarsler og forholdsregler ]
• Dyskinesias [dette Advarsler og forholdsregler ]
• Hæmolytisk anæmi [se Advarsler og forholdsregler ]
• Impulskontrol/tvangsmæssig adfærd [se Advarsler og forholdsregler ]
• Koronarbegivenheder [se Advarsler og forholdsregler ]
• QTC forlængelse og potentiale for proarrytmiske effekter [se Advarsler og forholdsregler ]
• Tilbagetrækning-fremkommende hyperpyrexia og forvirring [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhed [se Advarsler og forholdsregler ]
• Fibrotiske komplikationer [se Advarsler og forholdsregler ]
• Priapisme [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, forekommer forekomsten af ​​bivirkninger (antal unikke patienter, der oplever en bivirkning, der er forbundet med behandling pr. Totalt antal patienter), der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, kan ikke sammenlignes direkte med forekomsten af ​​bivirkninger i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke forekomsten af ​​bivirkninger, der er observeret i praksis.

I placebo-kontrollerede forsøg modtog de fleste patienter kun en subkutan dosis af Apokyn. Alle patienter modtog samtidig levodopa og 86% fik en samtidig dopaminagonist. Alle patienter havde en vis grad af spontant forekommende perioder med hypomobilitet ('off -episoder') ved baseline.

De mest almindelige bivirkninger (Apokyn-forekomst mindst 10% større end placebo-forekomst), der blev observeret i et placebokontrolleret forsøg, var gabende døsighed/somnolensdyskinesier Dizziness/Postural Hypotension Rhinorrhea kvalme og/eller opkastning af hallucination/forvirring og ødem/kvældning af ekstremiteter.

Tabel 1 viser de mest almindelige bivirkninger, der er rapporteret af Apokyn-naive Parkinsons sygdomspatienter, der blev indskrevet i en randomiseret placebokontrolleret parallel gruppeforsøg, og som blev behandlet i op til 4 uger (undersøgelse 1) [se Kliniske studier ]. Individual Apocy doses in this trial ranged from 2 mg to 10 mg og were titrated to achieve tolerability og control of symptoms.

Tabel 1: Bivirkninger, der forekommer hos to eller flere apokyn-behandlede patienter i undersøgelse 1

Andre bivirkninger

Indsprøjtning Site Reactions

Patienter, der blev behandlet med Apokyn subkutane injektioner under kliniske studier, 26%af patienterne havde reaktion på injektionsstedet inklusive blå mærker (16%) granuloma (4%) og kløe (2%). Foruden dem i tabel 1, var de mest almindelige bivirkninger i samlede apokynforsøg (forekommer hos mindst 5% af patienterne) i faldende rækkefølge injektionsstedets reaktion Fall Arthralgia Insomnia Hovedpine depression Urinvejsinfektionsangst Kongestiv hjertesvigt Limb Smerter Smerter Dias Sygdom Forværring af lungebetændelse Forvirring Forøget dysin -dyseri Syigue Ekchymose Konstipation Dias Sygdom Forværring dehydrering.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Apokyn efter godkendelse af Apokyn. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Hæmatologiske og lymfatiske systemer: Hæmolytisk anæmi [se Advarsler og forholdsregler ]

Lægemiddelinteraktioner for Apokyn

5HT ₃ Antagonister

Baseret på rapporter om dybtgående hypotension og tab af bevidsthed, da Apokyn blev administreret med OndanSetron den samtidige brug af Apokyn med 5HT ₃ Antagonister inklusive antiemetika (for eksempel Ondansetron Granisetron Dolasetron Palonosetron) og Alosetron er kontraindiceret.

Antihypertensive medicin og vasodilatorer

I kliniske studier blev følgende bivirkninger oplevet mere almindeligt hos patienter, der fik samtidig antihypertensive medicin eller vasodilatorer (n = 94) end hos patienter, der ikke modtager disse medicin (n = 456): hypotension (10% mod 4%) [se Advarsler og forholdsregler ] Myokardieinfarkt (3% mod 1%) alvorlig lungebetændelse (5% mod 3%) alvorlige fald (9% mod 3%) og knogler og ledskader (6% mod 2%). Nogle af begivenhederne kan være relateret til den øgede forekomst af hypotension hos patienter, der får samtidig antihypertensiv medicin eller vasodilatorer [se Advarsler og forholdsregler ].

Samtidig administration af 0,4 mg sublingual nitroglycerin med apokyn hos raske forsøgspersoner forårsager større fald i blodtrykket sammenlignet med Apokyn alene. Når nitroglycerin og Apokyn samtidig blev administreret til raske forsøgspersoner, var det gennemsnitlige største fald (gennemsnittet af hvert individs største dråbe blodtryk målt inden for 6-timers periode efter administration af apokyn) i henholdsvis liggende systolisk og diastolisk blodtryk (målt over 6 timer) Klinisk farmakologi ]. The mean largest decrease in stoging systolic og diastolic blood pressure was 14.3 mm Hg og 13.5 mm Hg respectively. Some individuals experienced very large decreases in stoging systolic og diastolic blood pressure up to a maximum decrease of 65 mm Hg og 43 mm Hg respectively. In comparison the mean largest decrease in supine systolic og diastolic blood pressure when Apocy was administered alone was 6.1 mm Hg og 7.3 mm Hg respectively og in stoging systolic og diastolic blood pressure was 6.7 mm Hg og 8.4 mm Hg respectively.

Patienter, der tager Apokyn, skulle lægge sig før og efter at have taget sublingual nitroglycerin [se Advarsler og forholdsregler ].

Alkohol

Samtidig administration af høj dosis (NULL,6 g/kg) eller lav dosis (NULL,3 g/kg) ethanol med apokyn hos raske individer forårsager større fald i blodtrykket sammenlignet med Apokyn alene.

Når enhanol og Apokyn med høj dosis blev administreret til raske individer det gennemsnitlige fald (gennemsnittet af hvert individs største fald i blodtrykket målt inden for 6-timers periode efter administration af apokyn) for henholdsvis rygsøjle og diastolisk blodtryk var 9,1 mm Hg og 10,5 mm Hg [se henholdsvis [se overliggende rygsøjler Klinisk farmakologi ]. The mean largest stoging systolic og diastolic blood pressure decrease was 11.3 mm Hg og 12.6 mm Hg respectively. In some individuals the decrease was as high as 61 mm Hg og 51 mm Hg respectively for stoging systolic og diastolic blood pressure.

Når ethanol og apokyn med lav dosis blev administreret det gennemsnitlige største fald i systolisk og diastolisk blodtryk på ryggen, var henholdsvis 10,2 mm Hg og 9,9 mm Hg. Det gennemsnitlige største fald i stående systolisk og diastolisk blodtryk var henholdsvis 8,4 mm Hg og 7,1 mm Hg.

Til sammenligning var det gennemsnitlige største fald i systolisk og diastolisk blodtryk i ryggen, da Apokyn blev administreret alene, 6,1 mm Hg og 7,3 mm Hg og i stående systolisk og diastolisk blodtryk var henholdsvis 6,7 mm Hg 8,4 mm Hg.

Patienter bør undgå at drikke alkohol efter at have brugt Apokyn [se Advarsler og forholdsregler ].

Dopaminantagonister

Fordi Apokyn er en dopaminagonist, er det muligt, at samtidig brug af dopaminantagonister, såsom neuroleptika (phenothiaziner butyrophenoner thioxanthenes) eller metoclopramid, kan mindske effektiviteten af ​​Apokyn. Patienter med større psykotiske lidelser behandlet med neuroleptika bør kun behandles med dopaminagonister, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen.

Lægemidler, der forlænger QT/QTC -intervallet

Der skal udvises forsigtighed, når Apokyn ordinerer Apokyn samtidig med lægemidler, der forlænger QT/QTC -intervallet [se Advarsler og forholdsregler ].

Stofmisbrug og afhængighed

Misbrug

I premarketing af klinisk erfaring afslørede Apokyn ikke nogen tendens til et tilbagetrækningssyndrom eller nogen lægemiddel-søgende adfærd. Der er dog sjældne postmarkedsrapporter om misbrug af medicin, der indeholder Apokyn eller Levodopa. Generelt består disse rapporter af patienter, der tager stigende doser af medicin for at opnå en euforisk tilstand.

Advarsler for Apokyn

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Apokyn

Alvorlige bivirkninger efter intravenøs administration

Efter intravenøs administration af apokyn -alvorlige bivirkninger, herunder thrombusdannelse og lungeemboli på grund af intravenøs krystallisation af apomorfin, er der forekommet. Følgelig bør Apokyn ikke administreres intravenøst.

Kvalme og opkast

Kvalme og opkast, som kan være alvorlig, kan ske med Apokyn, når det administreres i anbefalede doser. På grund af dette i indenlandske kliniske studier blev 98% af alle patienter præmediceret med trimethobenzamid en antiemetisk i tre dage før undersøgelsesregistrering og blev derefter opfordret til at fortsætte trimethobenzamid i mindst 6 uger. Selv med brug af samtidig trimethobenzamid i kliniske studier havde 31% og 11% af de apokyn -behandlede patienter kvalme og opkast henholdsvis og 3% og 2% af patienterne afbrød Apokyn på grund af kvalme og opkast. Blandt 522 patienter behandlede 262 (50%) trimethobenzamid, mens de fortsatte Apokyn. Den gennemsnitlige tid til seponering af trimethobenzamid var ca. 2 måneder (rækkevidde: 1 dag til 33 måneder). For de 262 patienter, der afbrød trimethobenzamid 249 patienter fortsatte apomorfin uden trimethobenzamid i en varighed af opfølgning, der gennemsnitligt var 1 år (rækkevidde: 0 år til 3 år).

Effekten af ​​trimethobenzamid på reduktion af kvalme og opkast under behandling med Apokyn blev evalueret i en 12-ugers placebokontrolleret undersøgelse hos 194 patienter. Undersøgelsen antyder, at trimethobenzamid reducerer forekomsten af ​​kvalme og opkast i løbet af de første 4 uger af Apokyn -behandling (forekomst af kvalme og opkast 43% på trimethobenzamid mod 59% på placebo). I løbet af den 12-ugers periode sammenlignet med placebo-patienter, der blev behandlet med trimethobenzamid, havde imidlertid en større forekomst af somnolens (19% for trimethobenzamid mod 12% for placebo) Dizziness (14% for trimethobenzamid vs. 8% for placebo) og fald (8% for trimethobenzamid mod 1% for placering af placebo). Derfor skal fordelen ved behandling med trimethobenzamid være afbalanceret med risikoen for disse bivirkninger og behandling med trimethobenzamid bør kun fortsættes, så længe det er nødvendigt for at kontrollere kvalme og opkast og generelt ikke længere end to måneder.

Evnen til samtidig administrerede antiemetiske lægemidler (bortset fra trimethobenzamid) er ikke undersøgt. Antiemetik med anti-dopaminergiske handlinger (f.eks. Haloperidol-chlorpromazin-promethazinproclorperazin-metaclopramid) har potentialet til at forværre symptomerne hos patienter med Parkinsons sygdom og bør undgås.

Falder i søvn under aktiviteter i dagligdagen og somnolens

Der har været rapporter i litteraturen om patienter, der blev behandlet med Apokyn subkutane injektioner, der pludselig faldt i søvn uden forudgående advarsel om søvnighed, mens de var involveret i aktiviteter i dagligdagen. Somnolens er ofte forbundet med Apokyn, og det rapporteres, at det at falde i søvn, mens den er involveret i aktiviteter i dagligdagen, altid forekommer i en indstilling af allerede eksisterende somnolens, selvom patienter ikke giver en sådan historie. Somnolens blev rapporteret hos 35% af patienterne behandlet med Apokyn og hos ingen af ​​patienterne i placebogruppen. Rekressører bør revurdere patienter for døsighed eller søvnighed, især da nogle af begivenhederne forekommer godt efter behandlingsstart. Rekressører bør også være opmærksomme på, at patienter muligvis ikke anerkender døsighed eller søvnighed, før de direkte stiller spørgsmålstegn ved døsighed eller søvnighed under specifikke aktiviteter.

Før han indledte behandling med Apokyn rådgiver patienter om risikoen for døsighed og spørger dem om faktorer, der kan øge risikoen med Apokyn, såsom samtidig beroligende medicin og tilstedeværelsen af ​​søvnforstyrrelser. Hvis en patient udvikler betydelig søvnighed om dagen eller falder i søvn under aktiviteter, der kræver aktiv deltagelse (f.eks. Samtaler, der spiser osv.), Bør apokyn normalt afbrydes. Hvis der træffes en beslutning om at fortsætte, skal Apokyn -patienter rådes til ikke at køre og for at undgå andre potentielt farlige aktiviteter. Der er utilstrækkelig information til at afgøre, om dosisreduktion vil eliminere episoder med at falde i søvn, mens de deltager i aktiviteter i dagligdagen.

Synkope / hypotension / ortostatisk hypotension

I kliniske studier oplevede ca. 2% af apokyn -behandlede patienter synkope. Dopaminagonister inklusive Apokyn kan forårsage ortostatisk hypotension til enhver tid, men især under dosisoptrapning. Patienter med Parkinsons sygdom kan også have en nedsat kapacitet til at reagere på en ortostatisk udfordring. Af disse grunde kræver parkinsons sygdomspatienter, der behandles med dopaminergiske agonister, normalt omhyggelig overvågning for tegn og symptomer på ortostatisk hypotension, især under dosisoptrapning og bør informeres om denne risiko.

Patienter, der gennemgik titrering af Apokyn, viste en øget forekomst (fra 4% præ-dosis til 18% efter dosis) systolisk ortostatisk hypotension (≥ 20 mm Hg fald), når de evalueres på forskellige tidspunkter efter dosering af kontoret. Et lille antal patienter udviklede alvorlig systolisk ortostatisk hypotension (≥ 30 mm Hg fald og systolisk BP ≤ 90 mM Hg) efter subkutan apomorfininjektion. I kliniske forsøg med Apokyn hos patienter med avanceret Parkinsons sygdom havde 59 af 550 patienter (11%) ortostatisk hypotension hypotension og/eller synkope. Disse begivenheder blev betragtet som alvorlige hos 4 patienter ( <1%) og resulted in withdrawal of Apocy in 10 patients (2%). These events occurred both with initial dosing og during long-term treatment. Whether or not hypotension contributed to other significant adverse events seen (e.g. falder) is unknown. Apocy causes dose-related decreases in systolic (SBP) og diastolic blood pressure (DBP) [see Klinisk farmakologi ].

I en undersøgelse af raske forsøgspersoner blev den hypotensive virkning af Apokyn på systolisk og diastolisk blodtryk forværret af den samtidige anvendelse af alkohol eller sublingual nitroglycerin (NULL,4 mg). Patienter skal undgå alkohol, når de bruger Apokyn [se Lægemiddelinteraktioner ]. Patients taking Apocy should lie down before og after taking sublingual nitroglycerin. Other vasodilators og antihypertensives may also increase the hypotensive effects of Apocy. Monitor blood pressure for hypotension og orthostatic hypotension in patients taking Apocy with concomitant antihypertensive medications or vasodilators [see Lægemiddelinteraktioner ].

Falder

Patienter med Parkinsons sygdom (PD) risikerer at falde på grund af underliggende postural ustabilitet mulig autonom ustabilitet og synkope forårsaget af blodtrykssænkende virkninger af de lægemidler, der bruges til behandling af PD. Subkutan Apokyn kan øge risikoen for at falde ved samtidig at sænke blodtrykket og ændre mobilitet [se Klinisk farmakologi ].

I kliniske forsøg havde 30% af patienterne begivenheder, der med rimelighed kunne betragtes som fald, og ca. 5% af patienterne havde fald, der blev betragtet som alvorlige.

Hallucinationer / psykotisk lignende opførsel

I kliniske studier blev hallucinationer rapporteret af 14% af de apokyn-behandlede patienter. I en randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret undersøgelse forekom hallucinationer eller forvirring hos 10% af patienterne behandlet med Apokyn og 0% af patienterne behandlet med placebo. Hallucinationer resulterede i seponering af Apokyn hos 1% af patienterne.

Rapporter efter markedsføring indikerer, at patienter kan opleve ny eller forværring af mental status og adfærdsændringer, som kan være alvorlige, herunder psykotisk lignende opførsel efter start eller øget dosis af Apokyn. Andre lægemidler, der er ordineret til at forbedre symptomerne på Parkinsons sygdom, kan have lignende effekter på tænkning og adfærd. Denne unormale tænkning og opførsel kan bestå af en eller flere af en række manifestationer, herunder paranoid ideations vrangforestillinger hallucinationer forvirring desorientering aggressiv adfærd agitation og delirium.

Patienter med en større psykotisk lidelse bør normalt ikke behandles med Apokyn på grund af risikoen for forværring af psykose. Derudover kan visse medicin, der bruges til behandling af psykose, forværre symptomerne på Parkinsons sygdom og kan reducere effektiviteten af ​​Apokyn [se Lægemiddelinteraktioner ].

Dyskinesier

Apocy may cause dyskinesia or exacerbate pre-existing dyskinesia. In clinical studies dyskinesia or worsening of dyskinesia was reported in 24% of patients. Overall 2% of Apocy -treated patients withdrew from studies due to dyskinesias.

Hemolytisk anæmi

Hæmolytisk anæmi, der kræver hospitalisering, er rapporteret med apomorfinbehandling i postmarkedets indstilling. Mange af de rapporterede tilfælde inkluderede positive direkte antiglobulin-test (COOMBS-test), der antydede en potentiel immunmedieret hæmolyse. Alvorlig anæmi angina og dyspnø er forekommet med hæmolytisk anæmi. Nogle patienter blev behandlet med høje dosis glukokortikoider eller blodtransfusioner. Hæmolytisk anæmi kan optræde når som helst efter apomorfinbehandling. Hvis en patient udvikler anæmi, mens han tager Apokyn, skal du overveje en oparbejdning til hæmolytisk anæmi. Hvis hæmolytisk anæmi forekommer, kan du overveje at afbryde apokyn eller behandling.

Impulskontrol/tvangsmæssig adfærd

Sagsrapporter antyder, at patienter kan opleve intense trang til at gamble øgede seksuelle opfordringer til intense trang til at bruge penge ukontrolleret og andre intense trang og manglende evne til at kontrollere disse trang, mens de tager en eller flere af medicinen, herunder Apokyn, der øger den centrale dopaminerge tone, og som generelt bruges til behandling af Parkinsons sygdom. I nogle tilfælde blev det rapporteret, at ikke alle disse trang var stoppet, når dosis blev reduceret, eller medicinen blev afbrudt. Fordi patienter muligvis ikke genkender denne adfærd som unormal, er det vigtigt for ordinerende at specifikt spørge patienter eller deres plejere om udviklingen af ​​nye eller øgede spiludtrængningstreg seksuelle trang ukontrollerede udgifter eller andre trang, mens de behandles med Apokyn. Læger skal overveje dosisreduktion eller stoppe medicinen, hvis en patient udvikler sådanne trang, mens de tager Apokyn.

Koronarbegivenheder

I kliniske studier oplevede 4% af patienterne, der blev behandlet med Apokyn, angina myokardieinfarkt hjertestop og/eller pludselig død; Nogle tilfælde af angina og myokardieinfarkt forekom i nærheden af ​​Apokyn -dosering (inden for 2 timer), mens andre tilfælde af hjertestop og pludselig død til tider ikke var forbundet med dosering. Det har vist sig, at Apokyn reducerer hvilende systolisk og diastolisk blodtryk og kan have potentialet til at forværre koronar og cerebral iskæmi hos patienter med kendt hjerte -kar -og cerebrovaskulær sygdom. Hvis patienter udvikler tegn og symptomer på koronar eller cerebral iskæmi-receptpligtige bør revurdere den fortsatte anvendelse af Apokyn.

QTC forlængelse og potentiale for proarrytmiske effekter

Der er en dosisrelateret forlængelse af QTC -intervallet efter eksponering Klinisk farmakologi ]. Doses greater than 6 mg do not provide additional clinical benefit og are not recommended.

Lægemidler, der forlænger QTC -intervallet, er blevet forbundet med torsades de pointes og pludselig død. The relationship of QTc prolongation to torsades de pointes is clearest for larger increases (20 msec and greater) but it is possible that smaller QTc prolongations may also increase risk or increase it in susceptible individuals such as those with hypokalemia hypomagnesemia bradycardia concomitant use of other drugs that prolong the QTc interval or genetic predisposition (e.g. congenital prolongation of QT -intervallet). Selvom torsades de pointes ikke er blevet observeret i forbindelse med brugen af ​​Apokyn i anbefalede doser i kliniske studier, er erfaring for begrænset til at udelukke en øget risiko. Hellpitationer og synkope kan signalere forekomsten af ​​en episode af Torsades de Pointes.

Risikoen og fordelene ved Apokyn -behandling bør overvejes inden behandling med Apokyn hos patienter med risikofaktorer for langvarig QTC.

Tilbagetrækning-fremkommende hyperpyrexi og forvirring

Et symptomkompleks, der ligner neuroleptisk malignt syndrom (kendetegnet ved forhøjet temperaturmuskelstivhed ændret bevidsthed og autonom ustabilitet) uden anden åbenlys etiologi er rapporteret i forbindelse med hurtig doseringsreduktion af reduktion af eller ændringer i antiparkinson -terapi.

Overfølsomhed

Overfølsomhed/Allergisk reaktions characterized by urticaria rash pruritus og/or various manifestations of angioedema may occur because of Apocy or because of its sulfite excipient. Apocy contains sodium metabisulfite a sulfite that may cause allergic-type reactions including anaphylactic symptoms og life-threatening or less severe asthmatic episodes in certain susceptible people. The overall prevalence of sulfite sensitivity in the general population is unknown og probably low. Sulfite sensitivity is seen more frequently in asthmatic than in nonasthmatic people.

Fibrotiske komplikationer

Tilfælde af retroperitoneal fibrose-lungeinfiltrater pleural effusion pleural fortykning og hjertevalvulopati er rapporteret hos nogle patienter behandlet med ergot-afledte dopaminergiske midler. Selvom disse komplikationer kan løse, når lægemidlet ophører med fuldstændig opløsning, forekommer ikke altid. Selvom disse bivirkninger antages at være relateret til ergolinstrukturen af ​​disse dopaminagonister, uanset om andre nonergot -afledte dopaminagonister, såsom Apokyn, kan forårsage, at disse reaktioner er ukendt.

Priapisme

Apocy may cause prolonged painful erections in some patients. In clinical studies painful erections were reported by 3 of 361 Apocy -treated men og one patient withdrew from Apocy therapy because of priapism. Although no patients in the clinical studies required surgical intervention severe priapism may require surgical intervention.

Retinal patologi i albino rotter

I en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse af apomorphin i albino rotte-nethindeatrofi blev detekteret ved alle testede subkutane doser (op til 0,8 mg/kg/dag eller 2 mg/kg/dag hos mænd eller kvinder; ² basis). Retinal atrofi/degeneration er blevet observeret i albino-rotter behandlet med andre dopaminagonister i langvarige perioder (generelt under 2-årige carcinogenicitetsundersøgelser). Retinalresultater blev ikke observeret i en 39-ugers subkutan toksicitetsundersøgelse af apomorfin i abe ved doser op til 1,5 mg/kg/dag en dosis svarende til MRHD på en mg/m ² basis. Den kliniske betydning af konstateringen hos rotte er ikke blevet fastlagt, men kan ikke ses bort fra, fordi forstyrrelse af en mekanisme, der er universelt til stede i hvirveldyr (f.eks. Diskkast), kan være involveret.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation og Brug til brug )

Administration med Apokyn Pen eller Apokyn NXT Præfyldt pen

Instruer patienter og plejere om, at Apokyn er doseret i milliliter, ikke milligram.

Hvis du bruger Apokyn -pen, informerer patienter og plejere om, at det er muligt at ringe i deres sædvanlige dosis af Apokyn, selvom patronen kan indeholde mindre end den mængde lægemiddel. I dette tilfælde vil de kun modtage en delvis dosis med injektionen, og det beløb, der er tilbage til injektion, vises i doseringsvinduet. For at afslutte de korrekte dosispatienter/plejere skal du omarrensere 'enheden og ringe til den rigtige mængde af den resterende dosis. Patienter og plejere skal advares om det faktum, at der kan være utilstrækkeligt medikament tilbage i patronen til at levere en komplet dosis (for eksempel skal patienter og plejere opfordres til at føre registreringer af, hvor mange doser de har leveret for hver patron, så de kan erstatte enhver patron, der har en utilstrækkelig mængde af lægemiddel tilbage).

Instruer patienter om at rotere injektionsstedet og observere korrekt aseptisk teknik.

Rådgiv patienter om, at Apokyn kun er beregnet til subkutan injektion og ikke må gives intravenøst ​​på grund af risikoen for alvorlige komplikationer såsom trombusdannelse og lungeemboli på grund af krystallisation [se Advarsler og forholdsregler ].

Overfølsomhed / Allergic Reactions

Rådgiv patienter om, at overfølsomhed/allergisk reaktion, der er kendetegnet ved urticaria -udslæt af ridning og/eller forskellige manifestationer af angioødem, kan forekomme på grund af apokyn eller nogen af ​​dens excipienser inklusive en sulfit (dvs. natriummetabisulfit). Informer patienter med en sulfitfølsomhed om, at de kan opleve forskellige allergiske reaktioner, herunder anafylaktiske symptomer og livstruende astmatiske angreb [se Advarsler og forholdsregler ]. Advise patients who experience any hypersensitivity/Allergisk reaktion to Apocy that they should not take Apocy again [see Kontraindikationer ].

Kvalme og opkast

Rådgiv patienter, at de kan opleve kvalme og/eller opkast, som kan være alvorlig, og at behandling med oral trimethobenzamid 300 mg 3 gange om dagen i 3 dage, før Apokyn -injektioner startes, er blevet brugt til at minimere disse symptomer. Alternativt kan start Apokyn i en lavere dosis og titrering baseret på individuel tolerance og behandlingseffekt forsøges. Rådgive patienter, som Apokyn taget med trimethobenzamid kan øge risikoen for svimmelhed i somnolens og fald og for at konsultere deres sundhedsudbyder, før de afbryder Trimethobenzamid [se Advarsler og forholdsregler ].

Falder i søvn pludselig og sedation / søvnighed

Alert patienter om de potentielle beroligende virkninger af Apokyn inklusive somnolens og falder i søvn, mens de deltog i aktiviteter i dagligdagen. Instruer patienter om ikke at køre en bil eller deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, indtil de har fået tilstrækkelig erfaring med Apokyn til at måle, om den påvirker deres mentale og/eller motoriske præstation negativt. Rådgiv patienter om, at hvis øget somnolens eller episoder med at falde i søvn under aktiviteter i dagligdagen (f.eks. At se tv -passager i en bil osv.), Bør de ikke køre eller deltage i potentielt farlige aktiviteter, før de har kontaktet deres læge. På grund af mulige additive effekter af alkoholbrug rådgiver patienter om at begrænse deres alkoholindtag [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypotension / ortostatisk hypotension

Rådgiv patienter om, at de kan udvikle postural (ortostatisk) hypotension med eller uden symptomer såsom svimmelhed kvalme synkope og undertiden svede. Hypotension og/eller ortostatiske symptomer kan forekomme hyppigere under den indledende terapi eller med en stigning i dosis til enhver tid (der er set tilfælde efter måneders behandling). Instruer patienter om at stige langsomt efter at have siddet eller liggende efter at have taget Apokyn. Informer patienter om, at alkohol og nitroglycerin (og muligvis andre vasodilatorer og antihypertensive medicin) kan forstærke den hypotensive virkning af apokyn [se Advarsler og forholdsregler ]. Instruct patients ideally to lie down before taking sublingual nitroglycerin og to remain supine og avoid stoging for at least 45 minutes after nitroglycerin. Instruct patients taking Apocy to avoid alcohol while using Apocy og of the increased hypotensive effects of Apocy taken with nitroglycerin or by taking Apocy after alcohol ingestion.

Falder

Advare patienter om, at de kan have øget risiko for at falde, når de bruger Apokyn [se Advarsler og forholdsregler ].

Hallucinationer og/eller psykotisk lignende opførsel

Informer patienter om, at hallucinationer eller andre manifestationer af psykotisk lignende opførsel kan forekomme. Fortæl patienterne, om de normalt har en større psykotisk lidelse, de bør ikke bruge Apokyn på grund af risikoen for at forværre psykosen. Patienter med en større psykotisk lidelse bør også være opmærksomme på, at mange behandlinger af psykose kan reducere effektiviteten af ​​Apokyn [se Advarsler og forholdsregler ].

Dyskinesi

Informer patienter om, at Apokyn kan forårsage og/eller forværre allerede eksisterende dyskinesier [se Advarsler og forholdsregler ].

Hemolytisk anæmi

Informer patienter og plejere om, at hæmolytisk anæmi kan forekomme, og at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler tegn eller symptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Impulskontrol / tvangsmæssig adfærd

Patienter og deres plejere skal advares om muligheden for, at de kan opleve intense trang til at bruge penge ukontrollerbart intense trang til at gamble øgede seksuelle trang til at spise og/eller andre intense trang og manglende evne til at kontrollere disse trang, mens de tager Apokyn [se Advarsler og forholdsregler ].

Koronarbegivenheder

Informer patienter om, at Apokyn kan forårsage koronarbegivenheder, herunder angina og myokardieinfarkt, og disse resultater kan muligvis relateres til betydelig hypotension/ortostatisk hypotension [se Advarsler og forholdsregler ].

QTC forlængelse og potentiale for proarrytmiske effekter

Alert patienter om, at Apokyn kan forårsage QTC -forlængelse og kan give proarrytmiske effekter, der kan forårsage torsades de pointes og pludselig død. Palpitations og Syncope kan signalere forekomsten af ​​en episode af Torsades de Pointes [se Advarsler og forholdsregler ].

Tilbagetrækning-fremkommende hyperpyrexi og forvirring

Rådgiver patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de ønsker at afbryde Apokyn eller mindske dosis af Apokyn [se Advarsler og forholdsregler ].

Priapisme

Rådgive patienter om, at Apokyn kan forårsage langvarige erektioner, og at hvis dette sker, skal de straks søge lægehjælp [se Advarsler og forholdsregler ].

Indsprøjtning Site Reactions

Informer patienter om, at injektioner af Apokyn kan resultere i reaktioner i injektionsstedet, herunder blågranulom og kløe [se Bivirkninger ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Levetidscarcinogenicitetsundersøgelser af apomorfin blev udført hos han (NULL,1 0,3 eller 0,8 mg/kg/dag) og hun (NULL,3 0,8 eller 2 mg/kg/dag) rotter. Apomorfin blev administreret ved subkutan injektion i henholdsvis 22 måneder eller 23 måneder. Hos mænd var der en stigning i Leydig -celletumorer ved den højeste testede dosis, hvilket er mindre end MRHD (20 mg) på en mg/m ² basis. Denne konstatering er af tvivlsom betydning, fordi de endokrine mekanismer, der menes at være involveret i produktionen af ​​Leydig -celletumorer hos rotter, ikke er relevante for mennesker. Ingen lægemiddelrelaterede tumorer blev observeret hos kvinder; Den højeste testede dosis svarer til MRHD på en mg/m ² basis.

I en 26-ugers carcinogenicitetsundersøgelse i p53-knockout transgene mus var der ingen tegn på kræftfremkaldende potentiale, når apomorfin blev administreret ved subkutan injektion i doser op til 20 mg/kg/dag (han) eller 40 mg/kg/dag (hunn).

Mutagenese

Apomorfin var mutagen i In vitro bakteriel omvendt mutation (Ames) og In vitro Muslymfom TK -assays. Apomorfin var klastogen i In vitro Kromosomal afvigelsesassay i humane lymfocytter og i In vitro Muslymfom TK -assay. Apomorfin var negativ i forgæves Micronucleus -assay hos mus.

Værdiforringelse af fertiliteten

Apomorfin blev administreret subkutant ved doser op til 3 mg/kg/dag (ca. 1,5 gange MRHD på en mg/m ² basis) til mandlige og kvindelige rotter før og i hele parringsperioden og fortsætter hos kvinder gennem drægtighedsdag 6. Der var ingen tegn på bivirkninger på fertiliteten eller på tidlig føtal levedygtighed. Et signifikant fald i testisvægt blev observeret i en 39-ugers undersøgelse i Cynomolgus-abe ved alle testede subkutane doser (NULL,3 1 eller 1,5 mg/kg/dag); Den laveste testede dosis er mindre end MRHD på en mg/m ² basis.

I en offentliggjort fertilitetsundersøgelse blev apomorfin administreret til hanrotter ved subkutane doser på 0,2 0,8 eller 2 mg/kg før og i hele parringsperioden. Fertilitet blev reduceret ved den højeste testede dosis.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige data om udviklingsrisikoen forbundet med brug af Apokyn hos gravide kvinder. I dyreproduktionsundersøgelser havde apomorphin ugunstige udviklingseffekter hos rotter (øgede neonatale dødsfald) og kaniner (øget forekomst af misdannelse), når de blev administreret under graviditet i klinisk relevante doser. Disse doser var også forbundet med mødre -toksicitet [se Data ]. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects og miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% og 15% to 20% respectively. The background risk of major birth defects og miscarriage for the indicated population is unknown.

Data

Dyredata

Der blev ikke observeret ugunstige udviklingseffekter, når apomorphin (NULL,3 1 eller 3 mg/kg/dag) blev administreret ved subkutan injektion til gravide rotter i hele organogenese; Den højeste testede dosis er 1,5 gange den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på 20 mg/dag på en mg/m ² basis. Administration of apomorphine (0.3 1 or 3 mg/kg/day) by subcutaneous injection to pregnant rabbits throughout organogenesis resulted in an increased incidence of malformations of the heart og/or great vessels at the mid og high doses; maternal toxicity was observed at the highest dose tested. The no-effect dose for adverse developmental effects is less than the MRHD on a mg/m ² basis.

Apomorphin (NULL,3 1 eller 3 mg/kg/dag) administreret ved subkutan injektion til kvinder i hele drægtighed og amning resulterede i øget afkomsdødelighed ved den højeste testede dosis, som var forbundet med mødrekosticitet. Der var ingen effekter på udviklingsparametre eller reproduktiv ydeevne i overlevende afkom. Dosis uden virkning for udviklingstoksicitet (1 mg/kg/dag) er mindre end MRHD på en Mg/m ² basis.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​apomorphin i human mælk virkningerne af apomorfin på det ammede spædbarn eller virkningerne af apomorfin på mælkeproduktionen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Apokyn og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra Apokyn eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

I Apokyn -klinisk udviklingsprogram var der 239 patienter mindre end 65 år behandlet med Apokyn og 311 patienter, der var 65 år eller ældre. Forvirring og hallucinationer blev rapporteret hyppigere med patienter i alderen 65 år og ældre sammenlignet med patienter med mindre end 65 år. Alvorlige bivirkninger (livstruende begivenheder eller begivenheder, der resulterede i hospitalisering og/eller øget handicap), var også mere almindelige hos patienter i alderen 65 år og ældre. Patienter i alderen 65 år og ældre var mere tilbøjelige til at falde (opleve knogler og ledskader) har kardiovaskulære begivenheder til at udvikle åndedrætsforstyrrelser og have gastrointestinale begivenheder. Patienter i alderen 65 år og derover var også mere tilbøjelige til at afbryde apokyn -behandling som et resultat af en eller flere bivirkninger.

Nedskærmning af nyren

Start Apokyn -dosis skal reduceres hos patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion, fordi koncentrationen og eksponeringen (Cmax og AUC) øges hos disse patienter. Undersøgelser med personer med alvorlig nedsat nyrefunktion er ikke blevet udført [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Der skal udvises forsigtighed, når man administrerer Apokyn til patienter med mild og moderat leverfunktion på grund af den øgede Cmax og AUC hos disse patienter. Overvåg nøje patienter med mild og moderat leverfunktion. Undersøgelser af forsøgspersoner med alvorlig nedskrivning i leveren er ikke blevet udført [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Apokyn

En 62-årig mand injicerede ved et uheld 25 mg Apokyn subkutant. Efter 3 minutter følte patienten sig kvalmende og mistede bevidsthed i 20 minutter. Bagefter var han opmærksom med en hjerterytme 40/minut og et liggende blodtryk på 90/50. Han kom sig helt inden for en time.

Kontraindikationer for Apokyn

Apocy is contraindicated in patients:

• Brug af samtidige lægemidler fra 5HT ₃ antagonist class including antiemetics (e.g. ondansetron granisetron dolasetron palonosetron) and alosetron [see Lægemiddelinteraktioner ]. There have been reports of profound hypotension og loss of consciousness when Apocy was administered with ondansetron.
• Med overfølsomhed/allergisk reaktion på apomorfin eller på nogen af ​​excipienserne af Apokyn inklusive en sulfit (dvs. natriummetabisulfit). Angioødem eller anafylaksi kan forekomme [se Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Apokyn

Handlingsmekanisme

Apocy is a non-ergoline dopamine agonist with high In vitro bindende affinitet for dopamin D ₄ receptor og moderat affinitet for dopamin D ₂ D ₃ og D ₅ og adrenergic α ₁ D a ₂ B a ₂ C -receptorer. Den nøjagtige virkningsmekanisme for Apokyn som en behandling af Parkinsons sygdom er ukendt, selvom det antages at skyldes stimulering af post-synaptisk dopamin D ₂ -Type-receptorer inden for caudat-putamen i hjernen.

Farmakodynamik

Forlængelse af QTC -intervallet

I en grundig QT -undersøgelse ved eksponeringer, der ligner dem, der blev opnået med den anbefalede dosering af apomorfin, resulterede i en forlængelse af QTCF på 10 msek (90% øvre konfidensinterval på 16 msek). Den grundige QT-undersøgelse identificerede også et signifikant eksponeringsrespons-forhold mellem apomorphinkoncentration og QTCF.

Fald i blodtrykket

Dosisafhængig gennemsnitlig fald i systolisk blodtryk varierede fra 5 mm Hg til 16 mm Hg efter administration af apokyn 2 mg og 10 mg. Dosisafhængig gennemsnitlig fald i diastolisk blodtryk varierede fra 3 mm Hg til 8 mm Hg efter administration af apokyn 2 mg og 10 mg. Disse ændringer blev observeret 20 minutter efter dosering og var maksimale mellem 20 og 40 minutter efter dosering. Mindre men stadig bemærkelsesværdigt blodtryk falder vedvarende op til mindst 90 minutter efter dosering. Effekter på blodtrykket er additive, når Apokyn administreres med nitroglycerin eller alkohol [se Lægemiddelinteraktioner ].

Farmakokinetik

Absorption

Apomorphinhydrochlorid er en lipofil forbindelse, der hurtigt absorberes (tid til topkoncentration varierer fra 10 minutter til 60 minutter) efter subkutan administration i abdominalvæggen. Efter subkutan administration ser apomorphin ud til at have biotilgængelighed lig med den for en intravenøs administration. Apomorfin udviser lineær farmakokinetik over et dosisområde på 2 mg til 8 mg efter en enkelt subkutan injektion af Apokyn i abdominalvæggen hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom.

Fordeling

Plasma-til-hele-blodsapomorfinkoncentrationsforholdet er lig med en. Gennemsnitlig (rækkevidde) tilsyneladende distributionsvolumen var 218 L (123 L til 404 L). Maksimale koncentrationer i cerebrospinalvæske (CSF) er mindre end 10% af maksimale plasmakoncentrationer og forekommer 10 minutter til 20 minutter senere.

Metabolisme og eliminering

Den gennemsnitlige tilsyneladende clearance (rækkevidde) er 223 L/t (125 L/HR til 401 L/HR), og den gennemsnitlige terminal eliminering halveringstid er ca. 40 minutter (rækkevidde ca. 30 minutter til 60 minutter).

Metabolismens rute hos mennesker er ikke kendt. Potentielle metabolismesveje hos mennesker inkluderer sulfation ndemethylering glucuronidering og oxidation. In vitro Apomorfin gennemgår hurtig autooxidation.

Specifikke populationer

Clearance af apomorphin ser ikke ud til at være påvirket af alderen kønsvægtvarighed af Parkinsons sygdom levodopa dosis eller terapi varighed.

Nedskærmning af nyren

I en undersøgelse, der sammenligner genindviklede personer (moderat nedsat, bestemt ved estimeret kreatininklarering) til sunde matchede frivillige, blev AUC0-∞ og Cmax-værdierne forøget med henholdsvis ca. 16% og 50% efter en enkelt subkutan administration af Apokyn til mavevæggen. Den gennemsnitlige tid til topkoncentrationer og den gennemsnitlige terminale halveringstid for apomorfin blev ikke påvirket af individets nyrestatus. Undersøgelser med personer med alvorlig nedsat nyrefunktion er ikke blevet udført. Startdosis for patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion skal reduceres [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Leverskrivning i leveren

I en undersøgelse, der sammenligner personer med nedsat leverfunktion (moderat nedsat som bestemt ved børne-Pugh-klassificeringsmetoden) med sunde matchede frivillige, blev AUC0-∞ og Cmax-værdierne forøget med henholdsvis ca. 10% og 25% efter en enkelt subkutan administration af Apokyn til mavevæggen. Undersøgelser med personer med alvorlig nedskrivning i leveren er ikke blevet udført [se Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Carbidopa/Levodopa

Levodopa farmakokinetik var uændret, da subkutan Apokyn og Levodopa blev co-administreret hos patienter. Imidlertid var forskelle i motoriske responser betydelige. Tærsklen levodopa -koncentration, der var nødvendig for en forbedret motorisk respons, blev reduceret markant til at føre til en øget effekt varighed uden ændring i den maksimale respons på levodopa -terapi.

Ethanol og nitroglycerin

Med-administration af ethanol med lav dosis (NULL,3 g/kg) eller nitroglycerin (NULL,4 mg) med apokyn hos raske forsøgspersoner havde ikke nogen signifikant indflydelse på den farmakokinetik af apomorfin, men høj dosisethanol (NULL,6 g/kg) svarende til ca. 3 standardiserede alkoholopholdsbevægelsesbevægning øgede cmailen (NULL,6 g/kg). Den hypotensive virkning af Apokyn blev imidlertid forøget ved den samtidige anvendelse af alkohol eller af sublingual nitroglycerin [se Advarsler og forholdsregler og Lægemiddelinteraktioner ].

Andre lægemidler fjernes via levermetabolisme

Baseret på en In vitro Undersøgelse af cytochrome P450 -enzymer spiller en mindre rolle i metabolismen af ​​apomorfin. In vitro Undersøgelser har også vist, at lægemiddelinteraktioner sandsynligvis ikke skyldes apomorfin, der fungerer som et substrat en hæmmer eller en inducer af cytochrome P450 -enzymer.

Bivirkninger af Enbrel og Methotrexat

COMT -interaktioner

En farmakokinetisk interaktion af Apokyn med catechol-O-methyltransferase (COMT) -inhibitorer eller medikamenter, der metaboliseres af denne rute, er usandsynligt, da apomorfin ser ud til ikke at blive metaboliseret af COMT.

Kliniske studier

Effektiviteten af ​​Apokyn i den akutte symptomatiske behandling af de tilbagevendende episoder af hypomobilitet 'fra' episoder ('slutning af dosis iført' og uforudsigelige 'til/fra' episoder) hos patienter med avanceret Parkinsons sygdom blev etableret i tre randomiserede kontrollerede forsøg med Apokyn givet subcutant (undersøgelser 1 2 og 3). Ved baseline i disse forsøg var den gennemsnitlige varighed af Parkinsons sygdom cirka 11 år. Mens alle patienter brugte samtidig L-DOPA ved baseline 86% af patienterne brugte en samtidig oral dopaminerg-agonist 31% brugte en samtidig catechol-ortho-methyltransferase (COMT) -inhibitor og 10% anvendte en sammenhængende monoamin B-oxidaseinhibitor. Undersøgelse 1 blev udført hos patienter, der ikke havde forudgående eksponering for Apokyn (dvs. Apokyn naiv), og undersøgelser 2 og 3 blev udført hos patienter med mindst 3 måneders Apokyn -anvendelse umiddelbart før undersøgelsesregistrering. Næsten alle patienter uden forudgående eksponering for Apokyn begyndte at tage en antiemetisk (trimethobenzamid) tre dage før start af Apokyn, og 50% af patienterne var i stand til at afbryde den samtidige antiemetiske i gennemsnit 2 måneder efter påbegyndelse af Apokyn.

Ændringen fra baseline i del III (motorisk undersøgelse) af den samlede Parkinsons sygdomsvurderingsskala (UPDRS) tjente som den primære resultatvurderingsforanstaltning i hver undersøgelse. Del III af UPDRS indeholder 14 poster designet til at vurdere sværhedsgraden af ​​de kardinalmotoriske fund (f.eks. Tremorstivhed Bradykinesia postural ustabilitet osv.) Hos patienter med Parkinsons sygdom.

Undersøgelse 1

Undersøgelse 1 was a rogomized double-blind placebo-controlled parallel-group trial in 29 patients with advanced Parkinson's disease who had at least 2 hours of 'off' time per day despite an optimized oral regimen for Parkinson's disease including levodopa og an oral dopaminergic agonist. Patients with atypical Parkinson's disease psychosis dementia hypotension or those taking dopamine antagonists were excluded from participation. In an office setting hypomobility was allowed to occur by withholding the patients' Parkinson's disease medications overnight. The following morning patients (in a hypomobile state) were started on study treatment in a 2:1 ratio (2 mg of Apocy or placebo given subcutaneously). At least 2 hours after the first dose patients were given additional doses of study medication until they achieved a 'therapeutic response' (defined as a response similar to the patient's response to their usual dose of levodopa) or until 10 mg of Apocy or placebo equivalent was given. At each injection re-dosing the study drug dose was increased in 2 mg increments up to 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg of Apocy) or placebo equivalent.

Af de 20 patienter, der blev randomiseret til Apokyn 18, opnåede en 'terapeutisk respons' på ca. 20 minutter. Den gennemsnitlige Apokyn -dosis var 5,4 mg (3 patienter på 2 mg 7 patienter på 4 mg 5 patienter på 6 mg 3 patienter på 8 mg og 2 patienter på 10 mg). I modsætning til de 9 placebo-behandlede patienter nåede ingen en 'terapeutisk respons'. Den gennemsnitlige ændring fra baseline for UPDRS del III -score for Apokyn -gruppen (højeste dosis) var statistisk signifikant sammenlignet med den for placebogruppen (tabel 2).

Tabel 2: Gennemsnitlig ændring fra baseline i UPDRS Motor score for forsæt-til-behandling-population i undersøgelse 1

Undersøgelse 2

Undersøgelse 2 used a rogomized placebo-controlled crossover design of 17 patients with Parkinson's disease who had been using Apocy for at least 3 months. Patients received their usual morning doses of Parkinson's disease medications og were followed until hypomobility occurred at which time they received either a single dose of subcutaneous Apocy (at their usual dose) og placebo on different days in rogom order. UPDRS Part III scores were evaluated over time. The mean dose of Apocy was 4 mg (2 patients on 2 mg 9 patients on 3 mg 2 patients on 4 mg og 1 patient each on 4.5 mg 5 mg 8 mg og 10 mg). The mean change from baseline UPDRS Part III score for the Apocy group was statistically significant compared to that for the placebo group (Table 3).

Tabel 3: Gennemsnitlig ændring fra baseline i UPDRS Motor score for forsæt-til-behandling-population i undersøgelse 2

Undersøgelse 3

Undersøgelse 3 used a rogomized withdrawal design in 4 parallel groups from 62 patients (Apocy-35; Placebo-27) with Parkinson's disease who had been using Apocy for at least 3 months. Patients were rogomized to one of the following 4 treatments dosed once by subcutaneous administration: Apocy at the usual dose (mean dose 4.6 mg) placebo at a volume matching the usual Apocy dose Apocy at the usual dose + 2 mg (0.2 mL) (mean dose 5.8 mg) or placebo at a volume matching the usual Apocy dose + 0.2 mL. Patients received their usual morning doses of Parkinson's disease medications og were followed until hypomobility occurred at which time they received the rogomized treatment. Apocy doses ranged between 2 mg – 10 mg. The mean change from baseline for the Apocy group for UPDRS Part III scores at 20 minutes post dosing was statistically significant compared to that for the placebo group (Table 4). Figure 2 describes the mean change from baseline in UPDRS Motor Scores over time for pooled Apocy og placebo administration.

Tabel 4: Gennemsnitlig ændring fra baseline i UPDRS Motor score for forsæt-til-behandling-population i undersøgelse 3

Figur 2: Gennemsnitlig ændring fra baseline i UPDRS -motoriske scoringer af samlede Apokyn -grupper og placebogruppe i undersøgelse 3

I undersøgelse 3 ændrede de gennemsnitlige ændringer fra baseline for UPDRS del III -scoringer efter 20 minutter efter dosering for Apokyn og højere dosis -apokyngrupper henholdsvis 24 og 25. Dette resultat antyder, at patienter, der kronisk behandles i en dosis på 4 mg, kan få lidt yderligere fordel ved en dosisforøgelse på 2 mg. Der var også en øget forekomst af bivirkninger hos patienter, der blev randomiseret til højere Apokyn -dosis.

Patientinformation til Apokyn

Apocy ™
(Er-po-kin)
(Apomorfinhydrochloridinjektion)

Læs denne patientinformation, før du begynder at bruge Apokyn, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din sundhedsudbyder om din medicinske tilstand eller din behandling.

Hvad er Apokyn?

Apocy is a prescription medicine used to treat acute intermittent episodes of poor mobility called off episodes (end-of-dose wearing off or unpredictable on-off episodes) in people with advanced Parkinson’s disease (PD).

Det vides ikke, om Apokyn er sikker og effektiv hos børn.

Hvem skal ikke tage Apokyn?

Tag ikke Apokyn, hvis du er:

• At tage visse medicin til behandling af kvalme kaldet 5HT ₃ Antagonister inklusive OndanSetron Granisetron Dolasetron og Palonosetron eller Medicine Alosetron. Folk, der tager Ondansetron sammen med apomorphin, den aktive ingrediens i Apokyn har haft meget lavt blodtryk og mistet bevidsthed eller sort.
• Allergisk over for apomorfinhydrochlorid eller over for nogen af ​​ingredienserne i Apokyn og oplever elveblest kløende udslæt eller hævelse (f.eks. Øjne -tunge osv.). Apokyn indeholder også en sulfit kaldet natriummetabisulfit. Sulfitter kan forårsage alvorlige livstruende allergiske reaktioner hos nogle mennesker. En allergi mod sulfitter er ikke den samme som en allergi mod sulfa. Mennesker med astma er mere tilbøjelige til at være allergiske over for sulfitter. Ring til din sundhedsudbyder, hvis du har elveblest kløende udslæt hævelse i øjnens tunge læber brystsmerter problemer med at trække vejret eller sluge. Se slutningen af ​​denne indlægsseddel for en komplet liste over ingredienser i Apokyn.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg bruger Apokyn?

Før du begynder at bruge Apokyn, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du:

• har svært ved at holde sig vågen i løbet af dagen
• har svimmelhed
• har besvimende trylleformularer
• har lavt blodtryk
• har astma
• er allergiske over for medicin, der indeholder sulfitter
• har leverproblemer
• har nyreproblemer
• har hjerteproblemer
• har haft et slagtilfælde eller andre hjerneproblemer
• har et mentalt sundhedsmæssigt problem kaldet en større psykotisk lidelse
• Drik alkohol
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Apokyn vil skade din ufødte baby.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Apokyn passerer ind i din modermælk. Du og din sundhedsudbyder skal beslutte, om du vil tage Apokyn eller amning. Du skal ikke gøre begge dele.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtig medicin og receptpligtig medicin vitaminer og urtetilskud.

Brug af Apokyn med visse andre lægemidler kan påvirke hinanden. Brug af Apokyn med andre lægemidler kan forårsage alvorlige bivirkninger.

• Hvis du tager nitroglycerin under din tunge, mens du bruger Apokyn, kan dit blodtryk falde og forårsage svimmelhed. Efter at have taget nitroglycerin skal du lægge dig og forsøge at fortsætte med at ligge i mindst 45 minutter. Du skal undgå at stå i 45 minutter efter at have taget nitroglycerin.

Kend de medicin, du tager. Opbevar en liste over dem for at vise din sundhedsudbyder eller apotek, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg bruge Apokyn?

• Apocy can be given by the Apocy Pen to use with cartridges or by the Apocy NXT Prefilled Pen. Read the Brug til brug for either the Apocy Pen or the Apocy NXT Prefilled Pen for specific information about the right way to use Apocy.
• Brug Apokyn nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at bruge den. Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor meget Apokyn du skal bruge og lære dig den rigtige måde at bruge den på.
• En plejeperson kan også give Apokyn, hvis din sundhedsudbyder har lært dem den rigtige måde at bruge den på.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis om nødvendigt.
• Gør ikke Skift din dosis Apokyn eller brug den oftere end foreskrevet, medmindre din sundhedsudbyder har bedt dig om det.
• Gør ikke Giv en anden dosis Apokyn før 2 timer efter den sidste dosis.
• Apocy is dosed in milliliters (mL) not milligrams (mg). Make sure your prescription tells you how many milliliters (mL) to use.
• Injicer Apokyn under din hud (subkutant). Gør ikke Injicerer Apokyn i en vene.
• Hold en oversigt over, hvor meget Apokyn du har brugt, hver gang du injicerer, eller din plejepartner giver dig en injektion.
• Brug en ny nål med hver injektion. Genbrug aldrig en nål.
• Apocy is a clear og colorless liquid. Gør ikke use Apocy if it appears cloudy colored or to contain particles og call your pharmacist.
• Din sundhedsudbyder kan ordinere en anden medicin kaldet en antiemetisk at tage, mens du bruger Apokyn. Antiemetiske lægemidler hjælper med at reducere symptomerne på kvalme og opkast, der kan ske med Apokyn.
• Hvis du tager for meget Apokyn, skal du ringe til din sundhedsudbyder. Hvis du oplever alvorlige eller alvorlige bivirkninger, såsom brystsmerter eller langvarig erektion, der varer mere end 4 timer, skal du gå til det nærmeste hospitalets akutrum.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg bruger Apokyn?

• Gør ikke Drik alkohol while you are using Apocy. It can increase your chance of developing serious side effects.
• Gør ikke Tag medicin, der gør dig søvnig, mens du bruger Apokyn.
• Gør ikke Driv driftsmaskineri eller udfør andre farlige aktiviteter, indtil du ved, hvordan Apokyn påvirker dig.
• Gør ikke Skift din kropsposition for hurtigt. Stå langsomt op fra at sidde eller lyve. Apokyn kan sænke dit blodtryk og forårsage svimmelhed eller besvimelse.

Hvad er de mulige bivirkninger af Apokyn?

Apocy may cause serious side effects. Call your healthcare provider right away if you have any of the serious side effects including:

• Allergisk reaktion . En allergisk reaktion med bivirkninger af elveblest kløende udslæt hævelse (f.eks. Øjne tunge osv.); Problemer med at trække vejret og/eller sluge kan forekomme efter injektion af Apokyn.
• blodpropper . Injektion af Apokyn i en vene (intravenøs) kan forårsage blodpropper. Injicer ikke Apokyn i din vene.
• kvalme og opkast . Dette er almindelige bivirkninger af Apokyn. Kvalme og opkast, der kan være alvorlig eller alvorlig, kan ske med Apokyn. Din sundhedsudbyder kan ordinere en medicin til at hjælpe med at reducere kvalme og opkast. Følg dine sundhedsudbydere instruktioner om, hvordan du skal tage, og hvornår du skal stoppe denne medicin.
• søvnighed eller falder i søvn om dagen . Dette er almindelige bivirkninger og kan være alvorlige. Nogle mennesker, der behandles med Apokyn, kan blive søvnige i løbet af dagen eller falde i søvn uden advarsel, mens de udfører hverdagslige aktiviteter såsom at tale spisning eller køre en bil.
• svimmelhed. Dette er en almindelig bivirkning og kan være alvorlig. Apokyn kan sænke dit blodtryk og forårsage svimmelhed. Svimmelhed kan ske, når Apokyn -behandlingen startes, eller når Apokyn -dosis øges. Gør ikke Stå op for hurtigt fra at sidde eller efter at have ligget, især hvis du har siddet eller ligget i lang tid.
• falder . Ændringerne, der kan ske med Parkinsons sygdom (PD), og virkningerne af nogle PD -lægemidler kan øge risikoen for at falde. Apokyn kan også øge din risiko for at falde. Ændringer, der kan ske med PD, og ​​virkningerne af nogle PD -lægemidler kan øge risikoen for at falde.
• Hallucinationer or psychotic-like behavior . Apokyn kan forårsage eller forværre psykotisk-lignende opførsel, herunder hallucinationer (se eller høre ting, der ikke er reel) forvirring overdreven mistanke aggressiv adfærd agitation vrangforestillinger (tro på ting, der ikke er reelle) og uorganiserede tænkning.
• Pludselig ukontrollerede bevægelser (dyskinesi) . Dette er en almindelig bivirkning og kan være alvorlig. Nogle mennesker med PD får muligvis pludselige ukontrollerede bevægelser efter behandling med nogle PD -medicin. Apokyn kan forårsage eller forværre dyskiner.
• Lave røde blodlegemer (hæmolytisk anæmi) . Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen af ​​følgende tegn eller symptomer: Du bliver bleg hurtig hjerteslag føler dig mere træt eller svagere end sædvanlig hud eller øjne ser gul brystsmerter til åndedræt eller problemer med at trække mørkfarvet urinfeber svimmelhed eller forvirring.
• intense trang . Nogle mennesker med PD har rapporteret om nye eller øgede spiludtrækninger øgede seksuelle trang og andre intense trang, mens de tager PD -medicin inklusive Apokyn.
• Hjerteproblemer . Hvis du har åndenød i ånden, hurtig hjerteslag eller brystsmerter, mens du tager Apokyn, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller få nødhjælp med det samme.
• Alvorlige hjerterytmeændringer (QT -forlængelse) . Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har en ændring i din hjerteslag (en hurtig eller uregelmæssig hjerteslag), eller hvis du besvimer.
• feber og forvirring . Dette kan ske hos nogle mennesker, når deres PD -medicin er stoppet, eller der er et hurtigt fald i dosis af deres PD -medicin.
• Vævsændringer (fibrotiske komplikationer) . Nogle mennesker har haft ændringer i vævene i deres bækken lunger og hjerteklapper, når de tager medicin kaldet nonergot -afledte dopaminagonister som Apokyn.
• Langvarige smertefulde erektioner (priapisme) . Apokyn kan forårsage langvarige smertefulde erektioner hos nogle mennesker. Hvis du har en erektion, der varer mere end 4 timer, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme.

Almindelige bivirkninger af Apokyn inkluderer:

• gab
• Løbende næse
• forvirring
• Hævelse af dine hænder arme ben og fødder
• reaktioner på injektionsstedet. Bruising hævelse og kløe kan ske på det sted, hvor du injicerer Apokyn.

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Apokyn. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088. Du kan også rapportere bivirkninger til MDD US-operationer på 1-877-727-6596.

Hvordan skal jeg opbevare Apokyn?

• Opbevar Apokyn ved stuetemperatur 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Kast medicin sikkert, der er forældet eller ikke længere nødvendigt.

Hold Apokyn og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Apokyn.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Apokyn til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Apokyn til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Denne patientinformationsbrættet opsummerer den vigtigste information om Apokyn. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Apokyn, der er skrevet til sundhedsfagfolk. For mere information, gå til www.apokyn.com eller ring 1-877-727-6596.

Hvad er ingredienserne i Apokyn?

Aktiv ingrediens : Apomorfinhydrochlorid USP

Inaktive ingredienser : Natriummetabisulfit NF benzylalkohol NF -vand til injektion USP. Det kan også indeholde natriumhydroxid NF og/eller saltsyre NF.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.