Avycaz

Beskrivelse til Avycaz

Avycaz er et antibakterielt kombinationsprodukt, der består af den semisyntetiske cephalosporin ceftazidime-pentahydrat og beta-lactamaseinhibitoren avibactam natrium til intravenøs administration.

Ceftazidime

Ceftazidime is a semisynthetic beta-lactam Antibakteriel drug. It is the pentahydrate of (6 R 7 R Z ) -7- (2- (2 aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxypropan-2-yloxyimino) acetamido) -8-oxo-3- (pyridinium-1-ylmethyl) -5-thia-1AZA-cyklo [4.2.0] Oct-2-en-2-carboxyler. Dens molekylvægt er 636,6. Den empiriske formel er c ₂₂ H ₃₂ N ₆ O ₁₂ S ₂ .

Figur 1. Kemisk struktur af ceftazidime pentahydrat

Avibacta

Avibacta sodium chemical name is sodium [(2S5R)-2-carbamoyl-7-oxo-16-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate. Its molecular weight is 287.23. The empirical formula is C ₇ H ₁₀ N ₃ O ₆ I disse.

Figur 2. Kemisk struktur af avibactam -natrium

Avycaz 2,5 gram (ceftazidime og avibactam) til injektion er et hvidt til gult sterilt pulver til forfatning bestående af ceftazidime pentahydrat og avibactam natrium pakket i glashætteglas. Formuleringen indeholder også natriumcarbonat.

Hver Avycaz 2,5 gram enkeltdosis hætteglas indeholder ceftazidime 2 gram (svarende til 2,635 gram sterile ceftazidime pentahydrat/natriumcarbonat) og avibactam 0,5 gram (svarende til 0,551 gram steril avibactam sodium). Natriumcarbonatindholdet i blandingen er 239,6 mg/hætteglas. Det samlede natriumindhold i blandingen er ca. 146 mg (NULL,4 meq)/hætteglas.

Bruger til Avycaz

Komplicerede intra-abdominale infektioner (CIAI)

Avycaz (ceftazidime og avibactam) i kombination med metronidazol er indikeret til behandling af komplicerede intra-abdominale infektioner (CIAI) hos voksne og pædiatriske patienter (mindst 31 ugers graviditetsalder) forårsaget af følgende modtagelige gram-negative mikroorganismer: Escherichia coli klebsiella pneumoniae proteus mirabilis enterobacter cloacae klebsiella oxytoca citrobacter freundii kompleks og Pseudomonas aeruginosa.

Komplicerede urinvejsinfektioner (Cuti) inklusive pyelonephritis

Avycaz (Ceftazidime og Avibactam) er indikeret til behandling af komplicerede urinvejsinfektioner (Cuti) inklusive pyelonephritis hos voksne og pædiatriske patienter (mindst 31 ugers svangerskabsalder) forårsaget af følgende modtagelige gram-negative mikroorganismer: Escherichia coli klebsiella pneumoniae enterobacter cloacae citrobacter freundii kompleks Proteus mirabilis og Pseudomonas aeruginosa .

Hospital erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (HABP/VABP)

Avycaz (Ceftazidime og Avibactam) er indikeret til behandling af hospital-erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (HABP/VABP) hos voksne og pædiatriske patienter (mindst 31 ugers bevillingsalder) forårsaget af følgende modtagelige gram-benative mikroorganismer: Klebsiella pneumoniae Enterobacter Sewer Escherichia coli Serratia marcescens Proteus mirabilis pseudomonas aeruginosa og Haemophilus influenzae.

Brug

For at reducere udviklingen af ​​lægemiddelresistente bakterier og opretholde effektiviteten af ​​Avycaz og andre antibakterielle medikamenter bør Avycaz kun bruges til at behandle eller forhindre infektioner, der er bevist eller stærkt mistænkt for at være forårsaget af modtagelige bakterier. Når kultur og følsomhedsinformaon er tilgængelige, skal de overvejes ved valg af eller modificere antibakteriel terapi. I mangel af sådanne data kan lokal epidemiologi og følsomhedsmønstre bidrage til det empiriske udvalg af terapi.

Dosering til Avycaz

Anbefalet dosering hos voksne patienter

Den anbefalede dosering af Avycaz er 2,5 gram (ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) administreret hver 8. time ved intravenøs (IV) infusion over 2 timer hos patienter 18 år og ældre med CRCL større end 50 ml/min. Til behandling af CIAI -metronidazol bør gives samtidigt. Retningslinjerne for dosering af Avycaz hos patienter med kreatinin clearance (CRCL) større end 50 ml/min er anført i tabel 1.

Tabel 1. Dosering af Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime 2 gram og Avibactam 0,5 gram) ved indikation hos voksne patienter (18 år gammel og ældre)

Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter

Den anbefalede dosering af Avycaz hos pædiatriske patienter i alderen 2 år til mindre end 18 år og en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) større end 50 ml/min/1,73 m ² og in pediatric patients less than 2 years of age without renal impairment is described in Table 2. Avycaz is administered every 8 hours by intravenous infusion over 2 hours. For treatment of cIAI metronidazole should be given concurrently.

Tabel 2. Dosering af Avycaz (Ceftazidime og Avibactam) hos pædiatriske patienter

Dosering Adjustments In Adult And Pædiatriske patienter (Aged 2 Years And Older) With Nedskærmning af nyren

Den anbefalede Avycaz -dosering hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 2 år og ældre med forskellige grader af nyrefunktion er vist i tabel 3 og tabel 4. For patienter med skiftende nyrefunktionsmonitor CRCL hos voksne eller EGFR hos pædiatriske patienter mindst dagligt og justere doseringen af ​​Avycaz i overensstemmelse hermed [se Advarsler og forholdsregler Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ]. There is insufficient information to recommend a dosing regimen for pediatric patients less than 2 years of age with renal impairment.

Voksne patienter

Tabel 3. Dosering af Avycaz hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion

Pædiatriske patienter

Tabel 4. Dosering af Avycaz hos pædiatriske patienter i alderen 2 år og ældre med nedsat nyrefunktion ^a

Forberedelse af Avycaz -løsningen til administration

Avycaz leveres som et tørt pulver, der skal udgøres og derefter fortyndes ved anvendelse af aseptisk teknik inden intravenøs infusion.

Tabel 5. Forberedelse af Avycaz -doser til voksne og pædiatriske patienter (vejer 40 kg eller mere)

1. Udgør pulveret i Avycaz -hætteglasset med 10 ml af en af ​​følgende opløsninger:
   • sterilt vand til injektion USP
   • 0,9% af natriumchloridinjektion USP (normal saltvand)
   • 5% af dextrose -injektion USP
   • Alle kombinationer af dextroseinjektion og natriumchloridinjektion USP indeholdende op til 2,5% dextrose USP og 0,45% natriumchlorid USP eller
   • Lactated Ringer's injektion USP
2. Bland forsigtigt og sørg for, at indholdet opløses helt. Den konstituerede Avycaz -opløsning vil have en omtrentlig ceftazidimkoncentration på 167 mg/ml og en omtrentlig avibactam -koncentration på 42 mg/ml. Det endelige bind er ca. 12 ml. Den konstituerede opløsning er ikke til direkte injektion. Den konstituerede opløsning skal fortyndes inden intravenøs infusion.
3. Forbered den krævede dosis til intravenøs infusion ved at trække det passende volumen bestemt fra tabel 5 fra det konstituerede hætteglas. For at fremstille doser til pædiatriske patienter, der vejer mindre end 40 kg, skal du følge forfatningsinstruktionen ovenfor for at give en opløsning med en endelig Avycaz -koncentration på ca. 209 mg/ml (ceftazidimkoncentration på 167 mg/ml og en avibactam -koncentration på 42 mg/ml). Brug disse koncentrationer til at beregne mængden af ​​Avycaz, der kræves for at fremstille den foreskrevne dosis.
4. Før infusion fortynder det tilbagetrukne volumen af ​​den konstituerede Avycaz -opløsning yderligere med det samme fortyndingsmiddel, der blev anvendt til forfatning af pulveret (undtagen sterilt vand til injektion) for at opnå en ceftazidimkoncentration på 8 til 40 mg/ml og en avibactam -koncentration på 2 til 10 mg/ml i en infusionspose. Hvis sterilt vand til injektion blev anvendt til forfatning, skal du bruge et af de andre passende forfatningsbelægningsfortyndinger til fortynding.
5. Bland forsigtigt og sørg for, at indholdet opløses helt. Undersøg visuelt den fortyndede Avycaz -opløsning (til administration) for partikler og misfarvning inden administration (farven på Avycaz -infusionsopløsningen til administration varierer fra klar til lysegul).
6. Brug den fortyndede Avycaz -opløsning i infusionsposerne inden for 12 timer, når den opbevares ved stuetemperatur.
7. Den fortyndede Avycaz -opløsning i infusionsposerne kan opbevares under køling ved 2 til 8 ° C (36 til 46 ° F) op til 24 timer efter fortynding og anvendes inden for 12 timer efter efterfølgende opbevaring ved stuetemperatur.

Lægemiddelkompatibilitet

The AVYCAZ solution for administration at the range of diluted concentrations of ceftazidime 8 mg/mL and avibactam 2 mg/mL to ceftazidime 40 mg/mL and avibactam 10 mg/mL is compatible with the more commonly used intravenous infusion fluids in infusion bags (including Baxter® Mini-Bag Plus™) such as:

• 0,9% natriumchloridinjektion USP
• 5% dextrose -injektion USP
• Alle kombinationer af dextroseinjektion og natriumchloridinjektion USP indeholdende op til 2,5% dextrose USP og 0,45% natriumchlorid USP
• Lactated Ringer's injektion USP og
• Baxter® mini-taske plus ™ indeholdende 0,9% natriumchloridinjektion eller 5% dextroseinjektion

Intravenøs linjekompatibilitet

Simuleret Y-site-kompatibilitet af Avycaz blandet med andre lægemiddelprodukter i et forhold på 1: 1 volumen ved stuetemperatur blev evalueret ved visuel inspektion og måling af turbiditet og partikler ved 0 1 og 4 timer efter blanding. Ceftazidime og avibactam blev testet ved koncentrationer på henholdsvis 20 mg/ml og 5 mg/ml, hvilket kan opnås ved fortynding af den konstituerede Avycaz -opløsning i en 100 ml intravenøs infusionspose. Den højest anbefalede koncentration (40 mg/ml ceftazidime og 10 mg/ml avibactam) blev ikke testet i denne undersøgelse og bør ikke anvendes under co-administration af Avycaz med andre lægemidler gennem den samme intravenøse linje. Kompatible lægemidler med det tilsvarende kompatible fortyndingsmiddel (dvs. 0,9 % natriumchloridinjektion 5 % dextroseinjektion eller lactated Ringer's injektion) er anført i tabel 6 7 8 og 9 nedenfor. Eventuelle lægemiddelprodukter, der ikke er anført i nedenstående tabeller, skal ikke administreres med Avycaz gennem den samme intravenøse linje (eller kanyle).

Tabel 6. Kompatible lægemidler til brug med 0,9% natriumchlorid 5% dextrose eller Lactated Ringer's injektion som fortyndingsmidler

Tabel 7. Kompatible lægemidler til brug med 0,9% natriumchlorid eller 5% dextroseinjektion som fortyndingsmidler

Tabel 8. Kompatible lægemidler til brug med 5% dextrose eller Lactated Ringer's injektion som fortyndingsmidler

Tabel 9. Kompatible medikamenter til brug med kun et kompatibelt fortyndingsmiddel

Opbevaring af konstituerede løsninger

Efter forfatning med passende fortyndingsmiddel kan den konstituerede Avycaz -løsning holdes i ikke længere end 30 minutter før overførsel og fortynding i en passende infusionspose.

Efter fortynding af de konstituerede opløsninger med de passende fortyndingsmidler er Avycaz -opløsninger i infusionsposerne stabile i 12 timer, når de opbevares ved stuetemperatur.

Efter fortynding af de konstituerede opløsninger med de relevante fortyndingsmidler kan Avycaz -opløsninger i infusionsposerne også køles ved 2 til 8 ° C (36 til 46 ° F) i op til 24 timer; og skal derefter bruges inden for 12 timer efter efterfølgende opbevaring ved stuetemperatur.

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime og Avibactam) Til injektion leveres som et hvidt til gult sterilt pulver til forfatning i en enkelt-dosis sterilt klart glashætteglas indeholdende ceftazidime 2 gram (svarende til 2,635 gram Ceftazidime Pentahydrat/natriumcarbonatpulver) og Avibactam 0,5 gram (svarende til 0,551 Grams Avibact of natrium).

Opbevaring og håndtering

Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime og Avibactam) til injektion leveres i enkeltdosis klart glashætteglas indeholdende: Ceftazidime 2 gram (svarende til 2,635 gram Ceftazidime-pentahydrat/natriumcarbonat) og Avibactam 0,5 gram (svarende til 0,551 gram Avibactam Sodium). Hætteglas leveres som individuelt hætteglas ( NDC NDC

Avycaz Hætteglas skal opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Beskyt mod lys. Opbevares i karton indtil brugstidspunktet.

Opbevaringsbetingelser for sammensatte og fortyndede løsninger af Avycaz til injektion er beskrevet i et andet afsnit af mærkning [se Dosering og administration ].

Fremstillet af: ACS DOBFAR SPA via Alessandro Fleming 2 Verona 37135 Italien. Feb 2025

Bivirkninger for Avycaz

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i afsnittet Advarsler og forholdsregler:

• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Clostridioides difficile -Associeret diarré [se Advarsler og forholdsregler ]
• Reaktioner i centralnervesystemet [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kliniske forsøg oplever In Voksne patienter

Avycaz was evaluated in six active-controlled clinical trials in patients with cIAI cUTI including pyelonephritis or HABP/VABP. These trials included two Phase 2 trials one in cIAI og one in cUTI as well as four Phase 3 trials one in cIAI one in cUTI (Trial 1) one in cIAI or cUTI due to ceftazidime non-susceptible pathogens (Trial 2) og one in HABP/VABP. Data from Retssag efterlade 1 served as the primary dataset for Avycaz safety findings in cUTI as there was a single comparator. Retssagorlov 2 had an open-label design as well as multiple comparator regimens which prevented pooling but provided supportive information. The six clinical trials included a total of 1809 adult patients treated with Avycaz og 1809 patients treated with comparators.

Komplicerede intra-abdominale infektioner

Fase 3 CIAI -forsøget omfattede 529 voksne patienter behandlet med Avycaz 2,5 gram (ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) administreret intravenøst ​​over 120 minutter hver 8. time plus 0,5 gram metronidazol indgivet intravenøst ​​over 60 minutter hver 8. time og 529 patienter behandlet med meropenem. Medianalderen hos patienter, der blev behandlet med Avycaz, var 50 år (område 18 til 90 år) og 22,5% af patienterne var 65 år eller ældre. Patienter var overvejende mandlige (62%) og kaukasiske (NULL,6%).

Setonisering af behandlingen på grund af en bivirkning forekom hos 2,6% (14/529) af patienter, der fik Avycaz plus metronidazol og 1,3% (7/529) af patienter, der modtager meropenem.

Bivirkninger, der forekom med 5% eller mere hos patienter, der fik Avycaz plus metronidazol, var diarré kvalme og opkast.

Tabel 11 viser bivirkninger, der forekommer hos 1% eller flere af patienter, der modtager Avycaz plus metronidazol og med forekomster, der er større end komparatoren i det kliniske fase 3 CIAI -forsøg.

Tabel 11. Forekomst af udvalgte bivirkninger, der forekommer hos 1% eller flere af voksne patienter (18 år og ældre), der modtager Avycaz i fase 3 CIAI -forsøget

Øget dødelighed

I fase 3 -forsøget forekom død i 2,5% (13/529) af patienter, der modtog Avycaz plus metronidazol og i 1,5% (8/529) af patienter, der modtog meropenem. Blandt en undergruppe af patienter med baseline CRCL 30 til mindre end eller lig med 50 ml/min død forekom i 19,5% (8/41) af patienter, der modtog Avycaz plus metronidazol og i 7,0% (3/43) af patienter, der modtog meropenem. Inden for denne undergruppe modtog patienter behandlet med Avycaz en 33% lavere daglig dosis, end der i øjeblikket anbefales til patienter med CRCL 30 til mindre end eller lig med 50 ml/min [se Dosering og administration og Advarsler og forholdsregler ]. In patients with normal renal function or mild renal impairment (baseline CrCl greater than 50 ml/min) death occurred in 1.0% (5/485) of patients who received Avycaz plus metronidazole og in 1.0% (5/484) of patients who received meropenem. The causes of death varied og contributing factors included progression of underlying infection baseline pathogens isolated that were unlikely to respond to the study drug og delayed surgical intervention.

Komplicerede urinvejsinfektioner inklusive pyelonephritis

Fase 3 CUTI -forsøget 1 inkluderede 511 voksne patienter behandlet med Avycaz 2,5 gram (ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) administreret intravenøst ​​over 120 minutter hver 8. time og 509 patienter behandlet med Doripenem; I nogle patienter blev parenteral terapi efterfulgt af en switch til et oralt antimikrobielt middel [se Kliniske studier ]. Median age of patients treated with Avycaz was 54 years (range 18 to 89 years) og 30.7% of patients were 65 years of age or older. Patients were predominantly female (68.3%) og Caucasian (82.4%). Patients with CrCl less than 30 ml/min were excluded.

Der var ingen dødsfald i retssag 1. behandling af behandling på grund af bivirkninger, der forekom hos 1,4% (7/511) af patienter, der fik Avycaz og 1,2% (6/509) af patienter, der fik Doripenem.

De mest almindelige bivirkninger, der forekom hos 3% af CUTI -patienterne behandlet med Avycaz, var kvalme og diarré.

Tabel 12 viser bivirkninger, der forekommer hos 1% eller flere af patienter, der modtager Avycaz, og med forekomster større end komparatoren i forsøg 1.

Tabel 12. Forekomst af udvalgte bivirkninger, der forekommer hos 1% eller mere af voksne patienter (18 år og ældre), der modtager Avycaz i fase 3 Cuti -forsøget 1

Hospital erhvervet bakteriel lungebetændelse/ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse

Fase 3 HABP/VABP -forsøget omfattede 436 voksne patienter behandlet med Avycaz 2,5 gram (ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) administreret intravenøst ​​over 120 minutter og 434 patienter behandlet med meropenem. Medianalderen hos patienter, der blev behandlet med Avycaz, var 66 år (område 18 til 89 år) og 54,1% af patienterne var 65 år eller ældre. Patienterne var overvejende mandlige (NULL,5%) og asiatiske (NULL,2%).

Døden forekom i 9,6% (42/436) af patienter, der modtog Avycaz og i 8,3% (36/434) af patienter, der modtog meropenem. Setonisering af behandling på grund af en bivirkning forekom hos 3,7% (16/436) af patienter, der fik Avycaz og 3% (13/434) af patienter, der fik meropenem.

Bivirkninger, der forekom med 5% eller mere hos patienter, der fik Avycaz, var diarré og opkast.

Tabel 13 viser valgte bivirkninger, der forekommer hos 1% eller flere af patienter, der modtager Avycaz, og med forekomster større end komparatoren i fase 3 HABP/VABP klinisk forsøg.

Tabel 13. Forekomst af udvalgte bivirkninger, der forekommer hos 1% eller mere af voksne patienter (18 år og ældre), der modtager Avycaz i fase 3 HABP/VABP -forsøg

Andre bivirkninger af Avycaz og Ceftazidime hos voksne

Direct Coombs 'test serokonversion med Avycaz

I fase 3 -forsøgene forsøges serokonversion fra et negativt til et positivt direkte Coombs 'testresultat blandt patienter med en indledende negative Coombs' test og mindst en opfølgningstest forekom hos 3% (CUTI) 12,9% (CIAI) og 21,4% (HABP/VABP) af patienter, der modtog Avycaz og 0,9% (CUTI) 3% (CIAI) og 7% (HABP/VABP) af patienter, der modtog A Carbapenem -komparator.

Mindre almindelige bivirkninger med Avycaz

De følgende valgte bivirkninger blev rapporteret hos Avycaz-behandlede patienter med en hastighed på mindre end 1% i fase 3-forsøgene og er ikke beskrevet andetsteds i mærkningen.

Blod og lymfatiske lidelser - Thrombocytopenia thrombocytosis leukopeni

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold - Injektionsstedet Phlebitis

Infektions og infestations - Candidiasis

Undersøgelser -Forøget aspartataminotransferase Forøget alaninaminotransferase Forøget gamma-glutamyltransferase

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser - Hypokalæmi

Nervesystemforstyrrelser - Dysgeusia

Nyre- og urinforstyrrelser - Akut nyreskade nyren nedsat Nefrolithiasis

Hud og subkutane vævsforstyrrelser - Udslæt udslæt spot-papular urticaria

Psykiatriske lidelser - Angst

Bivirkninger with Ceftazidime

Derudover er bivirkninger rapporteret med ceftazidime alene, som ikke blev rapporteret hos Avycaz-behandlede patienter i fase 3-forsøgene nedenfor:

Blod og lymfatiske lidelser – Agranulococytisis Hemolytisk anæmi -lymfocytose Neutropeni Eosinophilia

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold - Injektionssted for infusionsstedets injektionsinjektion hæmatom Injektionsstedets trombose

Hepatobiliære lidelser – Gulsot

Undersøgelser - Forøget blodlactatdehydrogenase forlænget protrombintid

Nervesystemforstyrrelser - Paræstesia anfald Encephalopathy coma asterixis neuromuskulær excitabilitet myokloni

Nyre- og urinforstyrrelser - Tubulointerstitial nefritis

Reproduktions- og brystlidelser - Vaginal betændelse

Overfølsomhed - reaktioner Anaphylaxis angioødem erythema multiforme stevens-johnson syndrom giftig epidermal nekrolyse

Kliniske forsøg oplever In Pædiatriske patienter

Pædiatriske patienter Aged 3 months to less than 18 years

Avycaz was evaluated in 128 pediatric patients aged 3 months to <18 years in two single-blind rogomized active-controlled clinical trials one in patients with cUTI og the other in patients with cIAI. Safety data from the two studies were pooled. The Avycaz dosing regimen was the same in both of these trials [see Dosering og administration ] med en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 6 dage og højst 14 dage. Regimet blev valgt til at resultere i eksponering af pædiatrisk lægemiddel, der var sammenlignelig med voksne, og i CIAI -forsøget blev metronidazol administreret samtidigt med Avycaz. Patienter blev randomiseret 3: 1 for at modtage Avycaz eller komparator, som var meropenem eller cefepime i henholdsvis CIAI og Cuti -forsøgene. Medianalderen hos patienter, der blev behandlet med Avycaz, var 8,6 år og i komparatorgruppen 7,4 år. Størstedelen af ​​patienterne behandlet med Avycaz var kvinder (57%) og kaukasiske (80%). En åben-mærket enkeltdosis farmakokinetisk (PK) og sikkerhedsforsøg blev udført hos pædiatriske patienter med HABP/VABP og tilmeldte fire patienter i alderen 11,6 måneder til 9,4 år [se Klinisk farmakologi ].

Der blev ikke rapporteret om dødsfald i forsøgene med Cuti Ciai og HABP/VABP hos pædiatriske patienter i alderen 3 måneder og ældre. Setonisering af behandling på grund af bivirkninger i de pædiatriske Cuti- og CIAI -forsøg forekom hos 2,3% (3/128) af patienter, der fik Avycaz og 0/50 af patienter, der fik komparatormedicin. De mest almindelige bivirkninger, der forekommer i mere end 3% af pædiatriske patienter i alderen 3 måneder til <18 years treated with Avycaz were opkast diarre rash og infusion site phlebitis.

Pædiatriske patienter less than 3 months of Age

Avycaz blev også evalueret i en undersøgelse, der tilmeldte 46 pædiatriske patienter mindre end tre måneders alder som følger: spædbørn> 28 dage til <3 months (N=17) term neonates from birth to 28 days (N=13) pre-term neonates from birth (gestational age ≥ 31 weeks) to 28 days (N=16). The median age of patients treated with Avycaz was 24 days. In this single-arm trial 25 patients with a suspected or confirmed bacterial infection received a single-dose of Avycaz og 21 patients with suspected or confirmed serious gram-negative infections received multiple doses of Avycaz [see Dosering og administration ]. The demographics of patients treated with Avycaz were female (54%) male (46%); racial groups of White (78%) Asian (11%) Black or African American (9%); ethnicities of Not Hispanic or Latino (91.3%); Hispanic or Latino (4.3%). In patients treated with multiple doses of Avycaz [see Dosering og administration ] Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 6 dage, og maksimal behandlingsvarighed var 12 dage.

Der blev rapporteret en død i forsøget for pædiatriske patienter under 3 måneders alder. Der var ingen behandlingskontinuationer på grund af bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger, der forekom i mere end 3% af pædiatriske patienter mindre end 3 måneders alder, var opkast og øgede transaminaser.

Sikkerhedsprofilen for Avycaz hos pædiatriske patienter svarede til voksne med CIAI Cuti og HABP/VABP behandlet med Avycaz.

Oplevelse af postmarketing

The following adverse reactions and altered laboratory tests have been identified during post approval use of ceftazidime (a component of AVYCAZ) or other cephalosporin-class antibacterial drugs. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Colitis-toksisk nefropati leverdysfunktion inklusive cholestase blødning pancytopenia aplastisk anæmi forlængede protrombin-tid falsk-positiv test for uringlukose. Akut myokardisk iskæmi med eller uden myokardieinfarkt kan forekomme som en del af en allergisk reaktion.

Lægemiddelinteraktioner

Probenecid

In vitro Avibactam er et substrat af OAT1- og OAT3 -transportører, der kan bidrage til det aktive optagelse fra blodrummet og dermed dets udskillelse. Som en potent havreinhibitor inhiberer probenecid Havre optagelse af Avibactam med 56% til 70% In vitro og therefore has the potential to decrease the elimination of avibactam when co-administered. Because a clinical interaction study of Avycaz or avibactam alone with probenecid has not been conducted co-administration of Avycaz with probenecid is not recommended [see Klinisk farmakologi ].

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Administrationen af ​​ceftazidime kan resultere i en falsk-positiv reaktion for glukose i urinen med visse metoder. Det anbefales, at glukosetest baseret på enzymatiske glukoseoxidase -reaktioner anvendes.

Advarsler for Avycaz

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Avycaz

Nedsat klinisk respons hos voksne CIAI -patienter med baseline -kreatininafstand på 30 til mindre end eller lig med 50 ml/min

I et fase 3 -CIAI -forsøg hos voksne patienter var kliniske kurhastigheder lavere i en undergruppe af patienter med baseline CRCL på 30 til mindre end eller lig med 50 ml/min sammenlignet med dem med CRCL større end 50 ml/min (tabel 10). Reduktionen i kliniske kurhastigheder var mere markeret hos patienter behandlet med Avycaz plus metronidazol sammenlignet med meropenem-behandlede patienter. Inden for denne undergruppe modtog patienter, der blev behandlet med Avycaz, en 33% lavere daglig dosis, end der i øjeblikket anbefales til patienter med CRCL 30 til mindre end eller lig med 50 ml/min.

Den nedsatte kliniske respons blev ikke observeret for patienter med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline (CRCL på 30 til mindre end eller lig med 50 ml/min) i fase 3 CUTI -forsøg eller fase 3 HABP/VABP -forsøg.

Overvåg CRCL mindst dagligt hos voksne og pædiatriske patienter med ændrede nyrefunktion, og juster doseringen af ​​Avycaz i overensstemmelse hermed [se Dosering og administration og Bivirkninger ].

Tabel 10. Klinisk kurhastighed ved test af kur i et fase 3 CIAI -forsøg med baseline -nyrefunktion - MMITT -befolkning ^a

Overfølsomhed Reactions

Alvorlige og lejlighedsvis dødelige overfølsomhedsreaktioner (anafylaktiske) og alvorlige hudreaktioner er rapporteret hos patienter, der får beta-lactam-antibakterielle lægemidler. Før terapi med Avycaz indføres omhyggelig undersøgelse af tidligere overfølsomhedsreaktioner på andre cephalosporiner, der skal foretages penicilliner eller carbapenems. Udøv forsigtighed, hvis dette produkt skal gives til en penicillin eller anden beta-lactam-allergisk patient, fordi der er etableret krydsfølsomhed blandt beta-lactam-antibakterielle lægemidler. Afbryd stoffet, hvis der opstår en allergisk reaktion på Avycaz.

Clostridioides difficile-associeret diarré

Clostridioides difficile -Associeret diarré (CDAD) er rapporteret for næsten alle systemiske antibakterielle lægemidler, herunder Avycaz og kan variere i sværhedsgrad fra mild diarré til dødelig colitis. Behandling med antibakterielle medikamenter ændrer den normale flora i tyktarmen og kan tillade overvækst af C. vanskelig.

C. vanskelig Producerer toksiner A og B, der bidrager til udviklingen af ​​CDAD. Hypertoxinproducerende stammer af C. vanskelig Årsag øget sygelighed og dødelighed, da disse infektioner kan være ildfaste over for antimikrobiel terapi og kan kræve kolektomi. CDAD skal overvejes hos alle patienter, der har diarré efter antibakteriel anvendelse. Omhyggelig medicinsk historie er nødvendig, fordi CDAD er rapporteret at forekomme mere end 2 måneder efter administration af antibakterielle lægemidler.

Hvis CDAD er mistænkt eller bekræftede antibakterielle lægemidler, der ikke er rettet mod C. vanskelig kan være nødvendigt at afbryde. Administrer væske- og elektrolytniveauer som passende supplement Proteinindtagelsesmonitor Antibakteriel behandling af C. vanskelig og institute surgical evaluation as clinically indicated.

Reaktioner i centralnervesystemet

Anfald ikke -konvulsiv status epilepticus (NCSE) encephalopati coma asterixis neuromuskulær excitabilitet og myoklonien er rapporteret hos patienter behandlet med ceftazidime, især ved indstillingen af ​​nyren nedsat. Juster dosering baseret på kreatinin -clearance [se Dosering og administration ].

Udvikling af lægemiddelresistente bakterier

At ordinere Avycaz i mangel af en bevist eller stærkt mistænkt bakterieinfektion eller en profylaktisk indikation er usandsynligt, at patienten giver fordel og øger risikoen for udviklingen af ​​lægemiddelresistente bakterier [se Indikationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Ceftazidime og avibactam were each evaluated for mutagenic potential in several In vitro og forgæves assays. Ceftazidime was negative for mutagenicity in a mouse micronucleus test and an Ames test. Avibactam var negativ for genotoksicitet i AMES -assay -uplanlagt DNA -syntese -kromosomal aberrationsassay og en rotte mikronukleus -undersøgelse.

Avibacta had no adverse effects on fertility of male og female rats given up to 1 g/kg/day (approximately 20-fold higher than the recommended clinical dose on a body surface area basis). There was a dose-related increase in the percentage of pre- og post-implantation loss relative to controls resulting in a lower mean litter size at doses 0.5 g/kg og greater with intravenous administration to female rats beginning 2 weeks prior to mating.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af Avycaz Ceftazidime eller Avibactam hos gravide kvinder. Hverken ceftazidime eller avibactam var teratogene hos rotter i doser 40 og 9 gange den anbefalede humane kliniske dosis. I kaninen ved det dobbelte af eksponeringen, som det ses ved den humane kliniske dosis, var der ingen virkninger på embryofetaludvikling med avibactam.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter er 2-4%, og abort er 15-20% af klinisk anerkendte graviditeter inden for den generelle befolkning. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal dette lægemiddel kun bruges i graviditeten, hvis det er klart nødvendigt.

Data

Dyredata

Ceftazidime

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført hos mus og rotter i doser op til 40 gange den menneskelige dosis og viste ingen tegn på skade på fosteret på grund af ceftazidime.

Avibacta

Avibacta was not teratogenic in rats or rabbits. In the rat intravenous studies with 0 250 500 og 1000 mg/kg/day avibactam during gestation days 6-17 showed no embryofetal toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day approximately 9 times the human dose based on exposure (AUC). In a rat pre-og post-natal study at up to 825 mg/kg/day intravenously (11 times the human exposure based on AUC) there were no effects on pup growth og viability. A dose-related increase in the incidence of renal pelvic og ureter dilatation was observed in female weaning pups that was not associated with pathological changes to renal parenchyma or renal function with renal pelvic dilatation persisting after female weaning pups became adults.

Kaniner, der blev administreret intravenøs avibactam på drægtighedsdage 6-19 ved 0 100 300 og 1000 mg/kg/dag, viste ingen effekter på embryofetaludvikling i en dosis på 100 mg/kg dobbelt så stor den menneskelige eksponering (AUC). Ved højere doser blev der observeret øget tab efter implantation, at der blev observeret lavere føtalvægte forsinket ossifikation af flere knogler og andre afvigelser.

Amning

Risikooversigt

Ceftazidime is excreted in human milk in low concentrations. It is not known whether avibactam is excreted into human milk although avibactam was shown to be excreted in the milk of rats. No information is available on the effects of ceftazidime og avibactam on the breast-fed child or on milk production.

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for Avycaz og eventuelle bivirkninger på det ammede barn fra Avycaz eller fra de underliggende moderlige forhold.

Data

I en rotte før og efter fødselstudie ved doser op til 825 mg/kg/dag intravenøst ​​(11 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC) var eksponeringen for avibactam minimal i hvalpene i sammenligning med dæmningerne. Eksponering for avibactam blev observeret i både hvalpe og mælk på PND 7.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avycaz i behandlingen af ​​Cuti CIAI og HABP/VABP er blevet fastlagt hos pædiatriske patienter mindst 31 ugers svangerskabsalder og ældre. Brug af Avycaz understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af Avycaz hos voksne med Cuti Ciai og HABP/VABP og yderligere farmakokinetiske og sikkerhedsdata fra pædiatriske forsøg [se Klinisk farmakologi Kliniske studier og].

Sikkerhedsprofilen for Avycaz hos pædiatriske patienter svarede til voksne med CIAI Cuti og HABP/VABP behandlet med Avycaz [se Bivirkninger ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Avycaz i behandlingen af ​​Cuti Ciai og HABP/VABP er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter mindre end 31 ugers svangerskabsalder.

Geriatrisk brug

Af de 1809 patienter, der blev behandlet med Avycaz i fase 2 og fase 3 kliniske forsøg 621 (NULL,5 %) var 65 år og ældre inklusive 302 (NULL,7 %) patienter 75 år og ældre.

I den samlede fase 2 og fase 3 CIAI Avycaz kliniske forsøg var 20% (126/630) af patienter behandlet med Avycaz 65 år gammel og ældre inklusive 49 (NULL,8%) patienter 75 år og ældre. Forekomsten af ​​bivirkninger i begge behandlingsgrupper var højere hos ældre patienter (≥ 65 år) og lignende i begge behandlingsgrupper; Kliniske kurhastigheder for patienter 65 år eller ældre var 73,0% (73/100) i Avycaz plus metronidazolarm og 78,6% (77/98) i meropenemarmen.

I fase 3 Cuti -forsøget var 30,7% (157/511) af patienter, der blev behandlet med Avycaz, 65 år eller ældre inklusive 78 (NULL,3%) patienter 75 år eller ældre. Forekomsten af ​​bivirkninger i begge behandlingsgrupper var lavere hos ældre patienter (≥ 65 år) og lignende mellem behandlingsgrupper. Blandt patienter 65 år eller ældre i fase 3 Cuti -forsøget 66,1% (82/124) af patienter, der blev behandlet med Avycaz, havde symptomatisk opløsning på dag 5 sammenlignet med 56,6% (77/136) af patienter behandlet med Doripenem. Det kombinerede respons (mikrobiologisk kur og symptomatisk respons) observeret ved test-of-cure (TOC) besøg for patienter 65 år eller ældre var 58,1% (72/124) i Avycaz-armen og 58,8% (80/136) i Doripenem-armen.

I fase 3 HABP/VABP -forsøget var 54,1% (236/436) af patienter behandlet med Avycaz 65 år eller ældre inklusive 129 (NULL,6%) patienter 75 år eller ældre. Forekomsten af ​​bivirkninger hos patienter ≥ 65 år svarede til patienter <65 years of age. The 28-day all-cause mortality was similar between treatment groups for patients 65 years of age or older (12.7% [29/229] for patients in the Avycaz arm og 11.3% [26/230] for patients in the meropenem arm).

Ceftazidime og avibactam are known to be substantially excreted by the kidney; therefore the risk of adverse reactions to ceftazidime og avibactam may be greater in patients with decreased renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection og it may be useful to monitor renal function. Healthy elderly subjects had 17% greater exposure relative to healthy young subjects when administered the same single dose of avibactam which may have been related to decreased renal function in the elderly subjects. Dosering adjustment for elderly patients should be based on renal function [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Dosering adjustment is required in adult patients with moderately or severely impaired renal function (CrCl 50 ml/min or less). For patients with changing renal function CrCl should be monitored at least daily particularly early in treatment og dosage of Avycaz adjusted accordingly. Both ceftazidime og avibactam are hemodialyzable; thus Avycaz should be administered after hemodialysis on hemodialysis days [see Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Dosering adjustment is also required in pediatric patients with renal impairment from 2 years to less than 18 years of age with eGFR 50 ml/min/1.73 m ² eller mindre. Der er utilstrækkelig information til at anbefale et doseringsregime til pædiatriske patienter yngre end 2 år med nyring af nyren Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Avycaz

I tilfælde af overdosis afbryder Avycaz og instituttet generel understøttende behandling.

Ceftazidime og avibactam can be removed by hemodialysis. In subjects with end-stage renal disease (ESRD) administered 1 gram ceftazidime the mean total recovery in dialysate following a 4-hour hemodialysis session was 55% of the administered dose. In subjects with ESRD administered 100 mg avibactam the mean total recovery in dialysate following a 4-hour hemodialysis session started 1 hour after dosing was approximately 55% of the dose.

Ingen kliniske oplysninger er tilgængelige om brugen af ​​hæmodialyse til behandling af Avycaz overdosering [se Klinisk farmakologi ].

Kontraindikationer for Avycaz

Avycaz is contraindicated in patients with known serious hypersensitivity to the components of Avycaz (ceftazidime og avibactam) avibactam containing products or other members of the cephalosporin class [see Advarsler og forholdsregler ].

Klinisk farmakologi for Avycaz

Handlingsmekanisme

Avycaz is an Antibakteriel drug [see Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Som med andre beta-lactam antimikrobielle lægemidler overstiger den tid, at ubundne plasmakoncentrationer af ceftazidime overstiger Avycaz-minimumshæmmende koncentration (MIC) mod den inficerende organisme, der bedst korrelerer med effektivitet i en neutropenisk murin lårinfektion med enterobacteraceae og Pseudomonas aeruginosa . Tiden over en tærskelkoncentration er blevet bestemt til at være den parameter, der bedst forudsiger effektiviteten af ​​avibactam i In vitro og forgæves Ikke -kliniske modeller.

Hjertelektrofysiologi

I en grundig QT-undersøgelse blev en supratherapeutisk dosis af ceftazidime (3 gram) undersøgt for QT-effekter i kombination med en supratherapeutisk dosis af avibactam (2 gram) givet som en 30-minutters enkelt infusion. Ingen signifikant effekt på QT _c F -interval blev påvist ved topplasmakoncentration eller på et andet tidspunkt. Den største 90% øvre grænse for placebo -korrigeret gennemsnitlig ændring fra baseline var 5,9 ms. Der var ingen QT _c F intervaller større end 450 ms, og der var heller ikke nogen QT _c F -intervalændringer fra baseline større end 30 ms.

Farmakokinetik

De gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for ceftazidime og avibactam hos raske voksne mandlige forsøgspersoner med normal nyrefunktion efter enkelt og flere 2-timers intravenøse infusioner af Avycaz 2,5 gram (ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) administreres hver 8. time sammenfaltet i tabel 14.

Farmakokinetiske parametre for ceftazidime og avibactam var ens for enkelt- og multiple dosisadministration af Avycaz og svarede til dem, der blev bestemt, når ceftazidime eller avibactam blev administreret alene.

Tabel 14. Farmakokinetiske parametre (geometrisk middelværdi [%CV]) af Ceftazidime og Avibactam efter administration af Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime 2 gram og Avibactam 0,5 gram) hos raske voksne mandlige emner

Cmax og AUC for ceftazidime stiger i forhold til dosis. Avibactam demonstrerede omtrent lineær farmakokinetik over det undersøgte dosisområde (50 mg til 2000 mg) til enkelt intravenøs administration. Der blev ikke observeret nogen mærkbar akkumulering af ceftazidime eller avibactam efter flere intravenøse infusioner af Avycaz 2,5 gram (ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) administreret hver 8. time i op til 11 dage hos raske voksne med normal renal funktion.

Fordeling

Mindre end 10% af ceftazidime var proteinbundet. Graden af ​​proteinbinding var uafhængig af koncentrationen. Bindingen af ​​avibactam til humane plasmaproteiner var lav (NULL,7% til 8,2%) og var ens på tværs af de testede koncentrationer In vitro (NULL,5 til 50 mg/l).

De steady-state-mængder af distribution af Ceftazidime og Avibactam var henholdsvis 17 L og 22,2 L hos raske voksne efter flere doser af Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime 2 gram og Avibactam 0,5 gram) infunderet hver 8 timer over 2 timer i 11 dage.

Efter administration af Avycaz 2,5 g (ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) til raske mandlige forsøgspersoner hver 8. time som en 2-timers infusion i 3 dage var den gennemsnitlige bronchiale epitelforingsvæske-til-plasma-forhold af Avibactam CMAX og AUC0-tau 35%. Den gennemsnitlige bronchiale epitelforingsvæske-til-plasmaforhold for ceftazidime Cmax og AUC0-TAU var henholdsvis 26% og 31%.

Metabolisme

Ceftazidime is mostly (80% to 90% of the dose) eliminated as unchanged drug. No metabolism of avibactam was observed in human liver preparations (microsomes og hepatocytes). Unchanged avibactam was the major drug-related component in human plasma og urine after a single intravenous dose of 0.5 grams ¹⁴ C-mærket avibactam.

Udskillelse

Både ceftazidime og avibactam udskilles hovedsageligt af nyrerne.

Cirka 80% til 90% af en intravenøs dosis ceftazidime udskilles uændret af nyrerne over en 24-timers periode. Efter den intravenøse administration af enkelt 0,5-gram eller 1-gram doser optrådte ca. 50% af dosis i urinen i de første 2 timer. Yderligere 20% blev udskilt mellem 2 og 4 timer efter dosering, og ca. yderligere 12% af dosis optrådte i urinen mellem 4 og 8 timer senere. Eliminering af ceftazidime af nyrerne resulterede i høje terapeutiske koncentrationer i urinen. Den gennemsnitlige renal clearance af ceftazidime var ca. 100 ml/min. Den beregnede plasmaklarering på ca. 115 ml/min indikerede næsten fuldstændig eliminering af ceftazidime ved nyreruten.

Efter administration af en enkelt 0,5-gram intravenøs dosis af radiomærket avibactam i gennemsnit blev 97% af den indgivne radioaktivitet udvundet fra urinen med over 95% udvundet inden for 12 timer efter dosering. Et gennemsnit på 0,20% af den administrerede totale radioaktivitet blev udvundet i fæces inden for 96 timer efter dosering. Et gennemsnit på 85% af den administrerede avibactam blev udvundet fra urinen som uændret lægemiddel inden for 96 timer med over 50% udvundet inden for 2 timer efter starten af ​​infusionen. Nyreafstand var 158 ml/min, hvilket er større end den glomerulære filtrering, der antyder, at aktiv rørformet sekretion bidrager til udskillelsen af ​​avibactam ud over glomerulær filtrering.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Ceftazidime is eliminated almost solely by the kidneys; its serum half-life is significantly prolonged in patients with impaired renal function.

Clearance af avibactam blev signifikant reduceret hos personer med mild (CRCL større end 50 til 80 ml/min n = 6) moderat (CRCL 30 til mindre end eller lig med 50 ml/min n = 6) og alvorlig (CRCL 30 ml/min eller mindre ikke kræver hæmodialysis; n = 6) nøjehæmning sammenlignet med sunde personer med normal nyrefunktion (CRCL større end 80 ml/min. Enkelt 100 mg intravenøs dosis af avibactam. Den langsommere clearance resulterede i stigninger i systemisk eksponering (AUC) af avibactam på 2,6 gange 3,8 gange og 7 gange hos personer med mild moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion sammenlignet med personer med normal nyrefunktion.

En enkelt 100 mg dosis af avibactam blev administreret til forsøgspersoner med ESRD (n = 6) enten 1 time før eller efter hæmodialyse. Avibactam AUC efter den post-hemodialyse-infusion var 19,5 gange AUC for raske individer med normal nyrefunktion. Avibactam blev i vid udstrækning fjernet ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på 0,77 og en gennemsnitlig hæmodialyse -clearance på 9,0 L/h. Cirka 55% af Avibactam-dosis blev fjernet under en 4-timers hæmodialysesession.

Dosering adjustment of Avycaz is recommended in adult og pediatric patients 2 years og older with moderate og severe renal impairment og end-stage renal disease. Population PK models for ceftazidime og avibactam were used to conduct simulations for patients with impaired renal function. Simulations demonstrated that the recommended dose adjustments [see Dosering og administration ] Giver sammenlignelige eksponeringer af ceftazidime og avibactam hos både voksne og pædiatriske patienter med moderat og alvorlig nedsat nyrefunktion og slutstadiums nyresygdom for dem hos patienter med normal nyrefunktion eller mild nyresvækkelse. Fordi eksponeringen af ​​både ceftazidime og avibactam er meget afhængig af nyrefunktionsmonitor nyrefunktion (dvs. CRCL hos voksne patienter og EGFR hos pædiatriske patienter) mindst dagligt og justere doseringen af ​​Avycaz i overensstemmelse hermed [se Dosering og administration ]. There is insufficient information to recommend a dosage regimen for pediatric patients less than 2 years of age with renal impairment.

Patienter med nedsat leverfunktion

Tilstedeværelsen af ​​leverdysfunktion havde ingen indflydelse på farmakokinetikken af ​​ceftazidime hos individer, der administrerede 2 gram intravenøst ​​hver 8. time i 5 dage.

Farmakokinetikken af ​​avibactam hos patienter med leverfunktion er ikke fastlagt. Avibactam ser ikke ud til at gennemgå en betydelig levermetabolisme; Derfor forventes den systemiske clearance af avibactam ikke at blive væsentligt påvirket af nedsat leverfunktion.

Dosis adjustments are not currently considered necessary for Avycaz in patients with impaired hepatic function.

Pædiatriske patienter

Population farmakokinetiske analyser og målopnåelsesimuleringer blev udført for at anbefale Avycaz -dosering hos pædiatriske patienter med CIAI Cuti og HABP/VABP. De anbefalede pædiatriske doseringsregimer for patienter fra 2 til mindre end 18 år med EGFR på mere end 50 ml/min/1,73 m ² og for patients from birth (with gestational age 31 weeks og older) to less than 2 years without renal impairment are predicted to result in systemic exposures similar to that in adult patients given Avycaz 2,5 gram.

Befolkning PK -modellering inklusive antagelsen om proportionelle virkninger af nedsat nyrefunktion hos voksne og pædiatriske patienter forudsagde også, at de anbefalede dosisjusteringer for patienter i alderen 2 år og ældre med EGFR mindre end eller lig med 50 ml/min/1,73 m ² resultere i systemisk eksponering svarende til den hos voksne patienter. Der er utilstrækkelig information til at anbefale en doseringsjustering hos pædiatriske patienter mindre end 2 år med nedsat nyrefunktion.

Geriatriske patienter

Efter enkeltdosisadministration på 0,5 gram Avibactam som en 30-minutters infusion Den gennemsnitlige AUC for avibactam var 17% højere hos raske ældre emner (65 år gammel og ældre N = 16) end hos raske unge voksne (18 til 45 år n = 17). Der var ingen statistisk signifikant alderseffekt for Avibactam Cmax.

Ingen dosisjustering anbefales baseret på alder. Doseringsjustering for Avycaz hos ældre patienter skal være baseret på nyrefunktion [se Dosering og administration ].

Køn

Efter en enkelt dosis administration af 0,5 gram Avibactam som en 30-minutters infusion af sunde mandlige forsøgspersoner (n = 17) havde 18% lavere avibactam Cmax-værdier end raske kvindelige forsøgspersoner (n = 16). Der var ingen kønseffekt for Avibactam AUC -parametre.

Ingen dosisjustering anbefales baseret på køn.

Lægemiddelinteraktioner

Avibacta at clinically relevant concentrations does not inhibit the cytochrome P450 isoforms CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 og CYP3A4/5 In vitro I humane levermikrosomer. Avibactam viste intet potentiale for In vitro Induktion af CYP1A2 2B6 2C9 og 3A4 isoenzymer i humane hepatocytter. Mod CYP2E1 viste avibactam et let induktionspotentiale ved meget høje koncentrationer, der overstiger enhver klinisk relevant eksponering. Ceftazidime blev evalueret uafhængigt af humane hepatocytter og viste intet induktionspotentiale på aktiviteten eller mRNA -ekspressionen af ​​CYP1A1/2 CYP2B6 og CYP3A4/5.

Hverken ceftazidime eller avibactam viste sig at være en hæmmer af følgende lever- og nyretransportører In vitro Ved klinisk relevante koncentrationer: MDR1 BCRP OAT1 OAT3 OATP1B1 OATP1B3 BSEP MRP4 OCT1 og OCT2. Avibactam var ikke et substrat af MDR1 BCRP MRP4 eller OCT2, men var et substrat af humant OAT1 og OAT3 nyrepirtere baseret på resultater genereret i humane embryonale nyreceller, der udtrykte disse transportører. Probenecid inhiberer 56% til 70% af optagelsen af ​​Avibactam med OAT1 og OAT3 In vitro . Ceftazidime hæmmer ikke avibactam -transport formidlet af OAT1 og OAT3. Den kliniske virkning af potente havreinhibitorer på farmakokinetikken af ​​avibactam er ikke kendt. Samtidig administration af Avycaz med probenecid anbefales ikke [se Lægemiddelinteraktioner ].

Administration af Avycaz 2,5 gram (ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) til raske mandlige forsøgspersoner (n = 28) som en 2-timers infusion efter en 1-timers infusion af metronidazol hver 8. time i 3 dage påvirkede ikke Cmax og AUC-værdier for avibactam eller ceftazidime sammenlignet med administration af Avycaz 2.5 Grams (CeftaS Avibactam 0,5 gram) alene. Administration af 0,5 gram metronidazol til raske mandlige forsøgspersoner som en 1-timers infusion før en 2-timers infusion af Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) hver 8. time i 3 dage påvirkede ikke Cmax og AUC af metronidazol sammenlignet med administration af 0,5 grams metronidazol alene.

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Ceftazidime -komponenten i Avycaz er et cephalosporin -antibakterielt lægemiddel med In vitro aktivitet mod visse gram-negative og gram-positive bakterier. Bakteriedræbende virkning af ceftazidime medieres ved binding til essentielle penicillin-bindende proteiner (PBP'er). Avibactam-komponenten i Avycaz er en ikke-betalactam beta-lactamaseinhibitor, der inaktiverer visse beta-lactamaser, der forringer ceftazidime. Avibactam reducerer ikke aktiviteten af ​​ceftazidime mod ceftazidime-følsomme organismer.

Avycaz demonstrated In vitro Aktivitet mod Enterobacteriaceae i nærvær af nogle beta-lactamaser og udvidet spektrum beta-lactamaser (ESBL'er) af følgende grupper: TEM SHV CTX-M Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPCS) AMPC og visse oxacillinaser (OXA). Avycaz demonstrerede også In vitro aktivitet imod P. aeruginosa I nærvær af nogle AMPC-beta-lactamaser og visse stammer, der mangler ydre membranporin (OPRD). Avycaz er ikke aktiv mod bakterier, der producerer metallo-beta-lactamaser og måske ikke har aktivitet mod gramnegative bakterier, der overudtrykker udstrømningspumper eller har porinmutationer.

Modstand

Der er ikke identificeret nogen krydsresistens med andre klasser af antimikrobielle stoffer. Nogle isolater, der er resistente over for andre cephalosporiner (inklusive ceftazidime) og for carbapenems, kan være modtagelige for Avycaz.

Naproxen natriumdosering til rygsmerter

Interaktion med andre antimikrobielle stoffer

In vitro Undersøgelser har ikke vist antagonisme mellem Avycaz og colistin levofloxacin linezolid metronidazol tigecyclin tobramycin eller vancomycin.

Aktivitet mod ceftazidime-ikke-modtagelige bakterier i dyreinfektionsmodeller

Avibacta restored activity of ceftazidime in animal models of infection (e.g. thigh infection pyelonephritis systemic infection induced by intraperitoneal injection) caused by ceftazidime non-susceptible beta-lactamaseproducing (e.g. ESBL KPC og AmpC) gram-negative bacterien.

Antimikrobiel aktivitet

Avycaz has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both In vitro og in clinical infections [see Indikationer ].

Komplicerede intra-abdominale infektioner (CIAI)

Aerobe bakterier

Gram-negative bakterier

• Citrobacter Freundii kompleks
• Enterobacter cloacae
• De udstillede chill
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus vidunderligt
• Pseudomonas aeruginosa

Komplicerede urinvejsinfektioner (Cuti) inklusive pyelonephritis

Aerobe bakterier

Gram-negative bakterier

• Citrobacter Freundii kompleks
• Enterobacter cloacae
• De udstillede chill
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus vidunderligt
• Pseudomonas aeruginosa

Hospital erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (HABP/VABP)

Aerobe bakterier

Gram-negative bakterier

• Enterobacter cloacae
• De udstillede chill
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus vidunderligt
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Følgende In vitro Data er tilgængelige, men deres kliniske betydning er ukendt. Mindst 90 procent af følgende bakterier udviser en In vitro Minimum inhiberende koncentration (MIC) mindre end eller lig med det modtagelige breakpoint for Avycaz mod isolater af lignende slægt eller organisme -gruppe. Effektiviteten af ​​Avycaz til behandling af kliniske infektioner forårsaget af disse bakterier er imidlertid ikke blevet fastlagt i tilstrækkelige og godt kontrollerede kliniske forsøg.

Gram-negative bakterier

• Citrobacter Koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella Morganies
• Rettgeri Providence
• Providencia stuartii

Metoder for følsomhedstest

For specifikke oplysninger om modtagelighedstestningsmetoder fortolkende kriterier og tilknyttede testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for Avycaz, se: https://www.fda.gov/stic.

Kliniske studier

Komplicerede intra-abdominale infektioner

Voksne patienter

A total of 1058 adults hospitalized with cIAI were randomized and received trial medications in a multinational multi-center double-blind trial comparing AVYCAZ 2.5 grams (ceftazidime 2 grams and avibactam 0.5 grams) intravenously every 8 hours plus metronidazole (0.5 grams intravenously every 8 hours) to meropenem (1 gram intravenously every 8 hours) for 5 til 14 dages terapi. Komplicerede intra-abdominale infektioner inkluderede blindtarmsbetændelse cholecystitis diverticulitis gastrisk/duodenal perforering perforering af tarmen og andre årsager til intra-abdominale abscesser og peritonitis.

Den mikrobiologisk modificerede intention-til behandling (MMITT) -population, der omfattede alle patienter, der havde mindst en baseline intra-abdominal patogen, bestod af 823 patienter; Medianalderen var 51 år og 62,8% var mandlige. Størstedelen af ​​patienterne (NULL,9%) var fra Østeuropa; 7,5% var fra De Forenede Stater. Mindre end 1,0% af patienterne var af Pacific Island eller afrikansk afstamning. Den mest almindelige primære CIAI-diagnose var appendiceal perforation eller peri-appendiceal abscess, der forekom hos 44,7% af patienterne. Bakteræmi ved baseline var til stede hos 4,3% af patienterne.

Klinisk kur blev defineret som fuldstændig opløsning eller signifikant forbedring af tegn og symptomer på indeksinfektionen ved test-of-cure (TOC) besøg, der fandt sted 28 til 35 dage efter randomisering. Tabel 15 viser den kliniske kur hos MMITT-befolkningen og i den mikrobiologisk evaluerbare (ME) population, som omfattede alle protokol-adhærente MMITT-patienter. Avycaz plus metronidazol var ikke-inferiør for meropenem med hensyn til det primære endepunkt (klinisk kurhastighed ved TOC-besøget i MMITT-befolkningen). Klinisk kurhastighed ved TOC -besøget ved patogen i MMITT -befolkningen er vist i tabel 16.

Tabel 15. Kliniske kurhastigheder ved TOC fra fase 3 CIAI -forsøget

Af de 823 patienter i MMITT -befolkningen 14 (NULL,7%) havde baseline E. coli bakteræmi; 7/10 (NULL,0%) af patienterne i Avycaz -armen og 3/4 (NULL,0%) af patienterne i meropenemarmen havde en klinisk kur.

Tabel 16. Kliniske kurhastigheder ved TOC ved baseline -patogen fra fase 3 CIAI -forsøg MMITT -befolkning

Hos baseline havde 111 patienter i MMITT-befolkningen gram-negative isolater, der ikke var modtagelige for ceftazidime inklusive 61 patienter med E. coli og 26 patienter med K. pneumoniae isolater. Hærdningshastigheder var 39/47 (NULL,0%) hos patienter, der modtog Avycaz og 55/64 (NULL,9%) af patienterne, der modtog meropenem.

I en undergruppe af gram-negative patogener fra begge arme i fase 3 CIAI-forsøget, der opfyldte fænotypiske screeningskriterier for tilstedeværelsen af ​​en beta-lactamase-genotypisk test, identificerede visse ESBL-grupper (f.eks. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 oxa-48) og AMPC, som forventedes at blive hæmmet af Avibactam i isolater fra 105 (12.8%) af 82232323232323232323232323232323232323232323232323223232232822822228222228ne 82 82 82 82 blev forventet at blive inhibited af Avibactam in Isolatatates from 105 (NULL,8%)) af 82323333230 MMITT -befolkningen. Klinisk kurhastighed i denne undergruppe svarede til de samlede resultater.

Pædiatriske patienter

Den pædiatriske CIAI-forsøg var et randomiseret enkeltblindt multicenter aktivt kontrolleret forsøg udført hos indlagte patienter i alderen 3 måneder til mindre end 18 år. Patienter blev randomiseret i et forhold på 3: 1 for at modtage enten Avycaz [se Dosering og administration ] plus metronidazol (10 mg/kg IV over 20 til 30 minutter hver 8. time) eller meropenem (20 mg/kg IV hver 8. time). Patienter modtog IV -behandling i mindst 72 timer før en valgfri switch til oral terapi efter efterforskerens skøn til at gennemføre i alt 7 til 15 dages antibakteriel terapi.

Intention-to Treat (ITT) -populationen bestod af 83 patienter (Avycaz plus metronidazol n = 61 meropenem n = 22), som blev randomiseret til at modtage behandling; 64% var mandlige, og medianalderen var 11,0 år i Avycaz Plus Metronidazol -gruppen (område 3 til 17 år). De pædiatriske aldersgrupper, der modtog Avycaz plus metronidazol, var som følger: 12 til <18 years (n=22) 6 to < 12 years (n=33) 3 to < 6 years (n=6). No patients less than 2 years of age received Avycaz plus metronidazole. Most patients (87%) had a diagnosis of appendiceal perforation or peri-appendiceal abscess. The microbiological intent-to treat (micro-HER) population which included all patients who had at least one baseline intra-abdominal pathogen consisted of 69 patients (Avycaz plus metronidazole n=50; meropenem n=19). The predominant baseline pathogens were E. coli (79.7%) og P. aeruginosa (33.3%).

Det primære mål med undersøgelsen var at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Avycaz, og det blev ikke drevet til en statistisk analyse af effektiviteten. Ved TOC -besøget, der fandt sted 8 til 15 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin, blev der defineret en gunstig klinisk respons som opløsningen af ​​alle akutte tegn og symptomer på CIAI eller forbedring i en sådan grad, at der ikke var behov for yderligere antimikrobiel terapi. De kliniske kurhastigheder for forsøget ved TOC er beskrevet i tabel 17.

Tabel 17. Kliniske kurhastigheder til TOC fra Pediatric CIAI -forsøget

Kliniske kurhastigheder for de dominerende patogener E.Coli og P.Aeruginosa var henholdsvis 90,5% og 85,7% for patienter behandlet med Avycaz plus metronidazol og 92,3% og 88,9% for patienter behandlet med meropenem.

Komplicerede urinvejsinfektioner inklusive pyelonephritis

Voksne patienter

Effektiviteten af ​​Avycaz hos patienter med CUTI blev evalueret i to randomiserede aktivt kontrollerede kliniske forsøg (forsøg 1 og forsøg 2) som beskrevet nedenfor.

Retssag efterlade 1

I alt 1020 voksne hospitaliseret med CUTI blev randomiseret og modtaget forsøgsmedicin i en multinationel multi-center dobbeltblind forsøg, der sammenlignede Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime 2 gram og Avibactam 0,5 gram) intravenøst ​​hver 8 timer til Doripenem 0,5 gram indtrængende hver 8 timer i 10 til 14 dage af total terapi. En switch til et oralt antimikrobielt middel blev tilladt efter 5 dages intravenøs dosering. Komplicerede urinvejsinfektioner inkluderede akut pyelonephritis og komplicerede infektioner med lavere urinvej.

MMITT -befolkningen, der omfattede alle patienter, der havde mindst en uropatogen isoleret ved baseline (større eller lig med 10 ⁵ CFU/ML) bestod af 810 patienter; Medianalderen var 55 år og 69,8% var kvinder. Størstedelen af ​​patienterne (NULL,4%) var fra Østeuropa; Mindre end 1% af patienterne var fra USA. Størstedelen af ​​patienterne var hvide (83%) eller asiatiske (NULL,8%); Andre racemæssige undergrupper blev hver repræsenteret på mindre end 1%. Den mest almindelige diagnose var akut pyelonephritis, der forekom hos 72% af patienterne. Bakteræmi var til stede ved baseline hos 8,8% af patienterne.

Klinisk effektivitet blev bestemt ved at sammenligne responsraten for Avycaz med Doripenem på begge primære endepunkter; Symptomrespons på dag 5 og kombineret mikrobiologisk kur og symptomresponsrater ved TOC -besøget (21 til 25 dage efter randomisering). En symptomrespons var baseret på opløsningen af ​​patientrapporterede CUTI-symptomer defineret som frekvens/uopsættelighed/dysuria/suprapubisk smerte samt en forbedring af flankesmerter for personer med akut pyelonephritis. Mikrobiologisk kur blev defineret som en reduktion af alle baseline uropatogener til mindre end 104 CFU/ml i urinen.

Avycaz was non-inferior to doripenem with regard to both primary endpoints as presented in Table 18.

Tabel 18. Kliniske og mikrobiologiske kurhastigheder fra Cuti -forsøget 1 mmitt -befolkning

Mikrobiologiske kurhastigheder med patogen er vist i tabel 19. Mikrobiologisk kur hos personer med bakteræmi ved baseline blev opnået hos 31/38 (NULL,6%) patienter i Avycaz -armen og 24/33 (NULL,7%) patienter i Doripenem -armen ved TOC -besøget i MMITT -befolkningen. Den mest almindelige patogen isoleret fra blod var De udstillede chill for hvilke 31/32 (NULL,9%) patienter i Avycaz -armen var mikrobiologiske kurer sammenlignet med 28/28 (100%) patienter i Doripenem -armen.

Tabel 19. Mikrobiologisk kurhastighed ved TOC ved baseline -patogen fra Cuti -forsøg 1 Mmitt -befolkning

Hos baseline havde 159 patienter i MMITT-befolkningen gram-negative isolater, som ikke var modtagelige for ceftazidime inklusive 75 patienter i Avycaz-armen og 84 i Doripenem-armen. Mikrobiologiske og kliniske kurhastigheder til TOC var henholdsvis 47/75 (NULL,7%) og 67/75 (NULL,3%) hos patienter, der modtog Avycaz sammenlignet med 51/84 (NULL,7%) og 75/84 (NULL,3%) hos patienter, der modtog Doripenem.

I en undergruppe af gram-negative patogener fra begge arme i fase 3 Cuti-forsøget, der opfyldte fænotypiske screeningskriterier for tilstedeværelsen af ​​en beta-lactamase-genotypisk test, identificerede visse ESBL-grupper (f.eks. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 CTX-M-27 OXA-48) og AMPC, som blev forventet at blive hæmmet af avibactam i isolates fra 176 (21.7.7%) af 7.7% De 810 patienter i MMITT -befolkningen. Mikrobiologiske og kliniske kurhastigheder i denne undergruppe svarede til de samlede forsøgsresultater.

Retssagorlov 2

I en multinationalt multi-center open-label-undersøgelse af voksne, der blev indlagt med Ceftazidime, ikke-modtagelige (CAZNS) Gram-negative infektioner 305 patienter med Cuti blev randomiseret og modtog Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime 2 gram og Avibactam 0,5 gram) intravenly hver 8 timer eller den bedste tilgængelige intravenouse terapi (Bat) til 5 til 21 til 21. gram) intravenly. Der var ingen valgfri switch til oral terapi. Størstedelen (NULL,1%) af patienterne i BAT -armen modtog monoterapi med et carbapenem -antibakterielt lægemiddel. Komplicerede urinvejsinfektioner inkluderede akut pyelonephritis og komplicerede infektioner med lavere urinvej.

MMITT-befolkningen bestod af 281 CUTI-patienter med mindst en baseline CAZ-NS Uropathogen (defineret som MIC større eller lig med 8 mg/l for Enterobacteriaceae og større eller lig med 16 mg/l for P. aeruginosa ). Medianalderen var 65 år og 54,8% var mandlige. Størstedelen af ​​Cuti -patienter (NULL,2%) var fra Østeuropa; 2,8% var fra De Forenede Stater. Størstedelen af ​​patienterne (95%) var hvide. Den mest almindelige diagnose var Cuti uden pyelonephritis, der forekom hos 54,8% af patienterne. Bakteræmi ved baseline var til stede hos 3,6% af patienterne.

Klinisk effektivitet var baseret på evaluering af både den kliniske kur (defineret som opløsning eller signifikant forbedring af baseline cuti -tegn og symptomer) og mikrobiologisk kur (alle baseline uropatogener blev reduceret til mindre end 10 ⁴ CFU/ML) satser ved opfølgningsbesøget (21 til 25 kalenderdage fra randomisering) i MMITT-befolkningen.

De kliniske og mikrobiologiske responsrater ved opfølgningsbesøget i MMITT-befolkningen er præsenteret i tabel 20. De mikrobiologiske responsrater ved opfølgningsbesøget ved baseline CAZ-NS-uropatogen i MMITT-befolkningen er præsenteret i tabel 21.

Tabel 20. Kliniske og mikrobiologiske responsrater på dag 21 til 25 besøg fra forsøg 2 (CUTI -patienter) MMITT -population

Tabel 21. Mikrobiologiske responsrater efter baseline CAZ-NS-patogen ved dag 21 til 25 besøg fra forsøg 2 (Cuti-patienter) MMITT-population

Blandt gramnegative uropatogener fra begge arme af forsøg 2-genotypisk test identificerede visse ESBL-grupper (f.eks. TEM-1 SHV-12 CTX-M-15 CTX-M-27 KPC-2 KPC-3 OXA-48) og AMPC beta-lactamaser forventede at blive inhiberet af avibactam i isolater fra 273/281 (NULL,2%) patienter i mmt. Kliniske og mikrobiologiske kurhastigheder i denne undergruppe svarede til de samlede resultater.

Pædiatriske patienter

Den CUTI-pædiatriske forsøg var en randomiseret enkeltblind multicenter aktiv kontrolleret undersøgelse udført hos indlagte patienter i alderen 3 måneder til mindre end 18 år. Patienter blev randomiseret i et forhold på 3: 1 for at modtage enten Avycaz [se Dosering og administration ] eller cefepime (doseret pr. Lokal plejestandard og ikke at overstige 2000 mg pr. Infusion). Patienter modtog IV -behandling i mindst 72 timer før en valgfri switch til oral terapi efter efterforskerens skøn til at gennemføre i alt 7 til 14 dages antibakteriel terapi.

En undersøgelsespopulation på 95 patienter med CUTI modtog studiemedicin (Avycaz N = 67 Cefepime N = 28); 81% var kvinder, og medianalderen var 4,2 år i Avycaz -gruppen (område 3,5 måneder til 18 år). De pædiatriske aldersgrupper, der modtog Avycaz, var som følger: 12 til <18 years (n=13) 6 to < 12 years (n=17) 2 to < 6 years (n=11) 1 to < 2 years (n=12) og 3 months to < 1 year of age (n=14). Most patients had a diagnosis of acute pyelonephritis (83%). The micro-HER population consisted of 77 patients with at least one Gram-negative uropathogen at baseline (greater or equal to 10 ⁵ CFU/ml). Den dominerende baseline -patogen var E. coli (NULL,2%).

Det primære mål med undersøgelsen var at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Avycaz, og det blev ikke drevet til en statistisk analyse af effektiviteten. Ved TOC -besøget, der fandt sted 8 til 15 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin, blev der defineret en gunstig klinisk respons som en opløsning af alle akutte tegn og symptomer på CUTI eller forbedring i en sådan grad, at der ikke var behov for yderligere antimikrobiel terapi. En gunstig mikrobiologisk respons ved TOC blev defineret som udryddelse af baseline uropatogen (r) fra urinkulturen.

Et resumé af klinisk mikrobiologisk og kombineret respons hos TOC ved behandlingsgruppe for mikro-ATT-populationen findes i tabel 22.

Tabel 22. Kliniske og mikrobiologiske responsrater fra den pædiatriske Cuti-forsøg Micro-ATT-population

Den mikrobiologiske responsrate for E.coli Den mest almindelige uropatogen, der blev identificeret i undersøgelsen, var 79,6% for patienter, der blev behandlet med Avycaz og 59,1% for patienter behandlet med cefepime.

Hospital erhvervet bakteriel lungebetændelse og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse

I alt 870 hospitaliserede voksne med HABP/VABP blev randomiseret og modtaget forsøgsmedicin i et multinationalt multicenter dobbeltblindt forsøg, der sammenlignede Avycaz 2,5 gram (Ceftazidime 2 gram og avibactam 0,5 gram) intravenøst ​​hver 8. time til Meropenem 1 gram intravenøst ​​hver 8 timer i 7 til 14 dage af terapi. Undersøgelsesmedicinske doseringer blev justeret pr. Nyrefunktion. Protokollen muliggjorde administration af forudgående og samtidig systemisk antibakteriel terapi.

Klinisk effektivitet blev evalueret i den intention-to behandling (ITT) population, som omfattede alle randomiserede patienter, der modtog studiemedicin. Medianalderen var 66 år og 74,1% var mandlige. Median Apache II -score var 14. Størstedelen af ​​patienterne var fra Kina (NULL,1%) og Østeuropa (NULL,5%). Der var ingen patienter, der var indskrevet i USA. Mindre end 1,0% af patienterne var af Pacific Island eller afrikansk afstamning. Samlet set blev 379 (NULL,6%) patienter ventileret til tilmelding inklusive 290 (NULL,3%) patienter med VABP og 89 (NULL,2%) med ventileret HABP. Bakteræmi ved baseline var til stede hos 4,8% af patienterne.

I Avycaz- og Meropenem-behandlingsgrupperne modtog op til 26% af patienterne mere end 24 timers potentielt effektiv systemisk Gram-negativ antibakteriel terapi i de 3 dage før randomisering. Patienter med infektioner kun på grund af gram-positive organismer blev udelukket fra forsøget, når dette kunne bestemmes før tilmelding. Efter randomisering kunne patienter i begge behandlingsgrupper modtage empirisk open-label linezolid eller vancomycin til at dække til gram-positive patogener, mens de afventer kulturresultater. Behandling med gram-positiv dækning fortsatte hos patienter med gram-positive patogener.

Adjunktiv Gram-negativ antibakteriel terapi med amikacin eller et andet aminoglycosid var tilladt, hvis der blev mistanke om modstand mod meropenem. Systemisk Gram-negativ antibakteriel terapi blev administreret til henholdsvis 87% og 86% af patienterne i Avycaz- og Meropenem-behandlingsgrupperne på ethvert tidspunkt op til afslutningen af ​​terapien. I begge behandlingsgrupper modtog op til 36% af patienterne mere end 72 timers potentielt effektiv samtidig terapi.

Tabel 23 viser den 28-dages dødelighed af all-årsagen (28 til 32 dage efter randomisering). Resultaterne præsenteres for ITT-befolkningen og for den mikrobiologiske intention-to-treat (Micro-ITT) -population, som omfattede alle patienter med positive kulturresultater, der indikerede tilstedeværelsen af ​​mindst et gram-negativt patogen. Klinisk kur ved TOC-besøget (21-25 dage fra randomisering) præsenteres også. Klinisk kur blev defineret som opløsning eller signifikant forbedring af tegn og symptomer forbundet med lungebetændelse og ophør af antibakteriel behandling af HABP/VABP. Avycaz var ikke-inferiør for meropenem med hensyn til det primære endepunkt (28-dages dødelighed af al årsagen i ITT-befolkningen). Dødeligheden af ​​kontrolgruppen var lavere end den, der blev observeret i andre HABP/VABP -forsøg, som kan påvirke generaliserbarheden af ​​resultaterne. Gennemgang af patientkarakteristika, der afspejler sygdomsgrad, indikerer imidlertid, at undersøgelsen indskrev en repræsentativ HABP/VABP -population.

Tabel 23. 28-dages dødelighed af al årsag og klinisk kurhastighed fra fase 3 HABP/VABP-forsøg ITT- og Microitt-populationer

Administrationen af ​​tidligere eller samtidig Gram-negativ antibakteriel terapi kan forvirre vurderingen af ​​forsøgsresultater. Imidlertid en undergruppeanalyse af 28-dages dødelighed af al årsag hos personer, der modtog 24 timer eller mindre af potentielt effektiv antibakteriel terapi før randomisering og 72 timer eller mindre af samtidig potentielt effektiv antibakteriel terapi efter randomisering gav resultater svarende til den samlede ITT-population Avycaz dødelighed 10,0% (20/200) Meropenem 6,2% (12/195) [forskel 3,8%; 95% CI: -1,6% til 9,5%]). I undergruppen af ​​patienter, der modtog mere end 24 timers potentielt effektiv antibakteriel terapi før randomisering eller mere end 72 timers samtidig potentielt effektiv antibakteriel terapi efter randomiseringsresultater svarede til den samlede ITT -population (Avycaz 9,7% (25/258) meropenem 10,5% (28/266) [forskellen -0,08%; 95% CI: (-6,1% til 4,4%)]).

Dødeligheden af ​​al årsag til patogen er præsenteret i tabel 24. Af de 382 patienter i mikro-ATT-populationerne var 36 patienter bakteremisk ved baseline; 20/21 (NULL,2%) i Avycaz-armen og 13/15 (NULL,7%) i meropenemarmen overlevede gennem dag-28 opfølgningsbesøg; 13/21 (NULL,9%) patienter i Avycaz -armen og 9/15 (60%) af patienterne i meropenemarmen havde en klinisk kur ved TOC -besøget.

Den 28-dages dødelighed af alle årsager efter patogen i mikro-ATT-populationen er vist i tabel 24. De kliniske kurhastigheder ved TOC ved patogen i mikro-ATT-populationen er vist i tabel 25.

Tabel 24. 28-dages dødelighed af al årsag ved baseline-patogen fra fase 3 HABP/VABP-forsøg Micro-ITT-population

Tabel 25. Klinisk kurhastighed ved TOC ved baseline-patogen fra fase 3 HABP/VABP-forsøg Micro-ITT-population

Ved baseline 108/382 (NULL,3%) af patienterne i mikro-itt-befolkningen havde Gram-negative isolater, der ikke var modtagelige for ceftazidime, inklusive 53 patienter med K. pneumoniae og 28 patients with P. aeruginosa isolater. Den 28-dages dødelighed af al årsagen hos patienter med ceftazidime ikke-modtagelige gramnegative isolater var 8,2% (4/49) i Avycaz-armen og 8,5% (5/59) i meropenemarmen. Kliniske kurhastigheder til TOC var 37/49 (NULL,5%) hos patienter, der modtog Avycaz og 42/59 (NULL,2%) hos patienter, der modtog meropenem.

Patientinformation til Avycaz

Alvorlige allergiske reaktioner

Rådgiv patienter deres familier eller plejere om, at allergiske reaktioner, herunder alvorlige allergiske reaktioner, kan forekomme, der kræver øjeblikkelig behandling. Spørg dem om eventuelle tidligere overfølsomhedsreaktioner på Avycaz andre beta-lactams (inklusive cephalosporiner) eller andre allergener [se Advarsler og forholdsregler ].

Potentielt seriøs diarré

Rådgiv patienter deres familier eller plejere om, at diarré er et almindeligt problem forårsaget af antibakterielle lægemidler. Nogle gange kan hyppige vandige eller blodige diarré forekomme og kan være et tegn på en mere alvorlig tarminfektion. Hvis der udvikles alvorlig vandig eller blodig diarré, skal du fortælle dem at kontakte sin eller hendes sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Nervesystemreaktioner

Rådgiv patienter deres familier eller plejere om, at neurologiske bivirkninger kan forekomme ved Avycaz -brug. Instruer patienter deres familier eller plejere til at informere en sundhedsudbyder på en gang af neurologiske tegn og symptomer, herunder encephalopati (forstyrrelse af bevidsthed, herunder forvirring hallucinationer stupor og koma) Myoklonus og anfald til øjeblikkelig behandling af behandlingsdosering eller ophidselse af Avycaz [se Advarsler og forholdsregler ].

Antibakteriel modstand

Patienter skal rådes om, at antibakterielle lægemidler, herunder Avycaz, kun skal bruges til behandling af bakterieinfektioner. De behandler ikke virusinfektioner (f.eks. Koldkølelsen). Når Avycaz er ordineret til behandling af en bakterieinfektion, skal patienterne fortælles, at selv om det er almindeligt at føle sig bedre tidligt i løbet af terapien, skal medicinen tages nøjagtigt som anført. Spring over doser eller ikke gennemførelse af det fulde terapiforløb kan (1) mindske effektiviteten af ​​den øjeblikkelige behandling og (2) øge sandsynligheden for, at bakterier vil udvikle modstand og ikke kan behandles af Avycaz eller andre antibakterielle lægemidler i fremtiden [se Advarsler og forholdsregler ].