Bextra

Alvorlige hudreaktioner

(Se advarsler - seriøse hudreaktioner)

• Alvorlige hudreaktioner (f.eks. Toksisk epidermal nekrolyse Stevens -Johnson syndrom og erythema multiforme) er rapporteret hos patienter, der får Bextra. Nogle af disse reaktioner har resulteret i død.
• Patienter ser ud til at have en højere risiko for disse begivenheder inden for de første 2 uger efter behandlingen, men disse kan forekomme når som helst under behandlingen.
• Den rapporterede hastighed for disse alvorlige hudbegivenheder ser ud til at være større for Bextra sammenlignet med andre COX-2-agenter.
• Bextra skal fortsættes ved den første udseende af hududslæt slimhinde -læsioner eller ethvert andet tegn på overfølsomhed.

Beskrivelse for bextra

Valdecoxib er kemisk betegnet som 4- (5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) benzenesulfonamid og er en diaryl substitueret isoxazol. Det har følgende kemiske struktur:

Den empiriske formel for valdecoxib er c ₁₆ H ₁₄ N ₂ O ₃ S og molekylvægten er 314,36. Valdecoxib er et hvidt krystallinsk pulver, der er relativt uopløseligt i vand (10 ug/ml) ved 25 ° C og pH 7,0 opløselig i methanol og ethanol og frit opløselige i organiske opløsningsmidler og alkalin (pH = 12) aqueous opløsninger.

Bextra -tabletter til oral administration indeholder enten 10 mg eller 20 mg valdecoxib. Inaktive ingredienser inkluderer lactose -monohydratmikrokrystallinsk cellulose -pregelatiniseret stivelsescroscarmellose -natriummagnesiumstearat hypromellose polyethylenglycol polysorbat 80 og titandioxid.

Anvendelser til bextra

Bextra -tabletter er angivet:

• Til lindring af tegn og symptomer på slidgigt og voksen reumatoid arthritis.
• Til behandling af primær dysmenorré.

Dosering til bextra

Osteoarthritis og voksen reumatoid arthritis

Den anbefalede dosis af Bextra -tabletter til lindring af tegn og symptomer på gigt er 10 mg en gang dagligt.

Primær dysmenorré

Den anbefalede dosis af Bextra -tabletter til behandling af primær dysmenorrhea er 20 mg to gange dagligt efter behov.

Hvor leveret

Bextra tabletter 10 mg er hvid filmovertrukket og kapselformet afbosset '10' på den ene side med en fire spidsstjerneform på den anden leveret som:

NDC -nummerstørrelse

0025-1975-31 flaske på 100
0025-1975-51 flaske på 500
0025-1975-34 karton med 100 enhedsdosis

Bextra tabletter 20 mg er hvid filmovertrukket og kapselformet afbosset '20' på den ene side med en fire spidsstjerneform på den anden leveret som:

NDC -nummerstørrelse

0025-1980-31 flaske på 100
0025-1980-51 flaske på 500
0025-1980-34 karton med 100 enhedsdosis

Hvilken klasse af stof er strattera

Opbevares ved 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt til 15–30 ° C (59–86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: G.D.Searle LLC Divison of Pfizer Inc NY NY 10017. Revideret: februar 2006

Bivirkninger for Bextra

Af de patienter, der blev behandlet med Bextra -tabletter i kontrollerede arthritisforsøg 2665, var patienter med OA og 2684 patienter med RA. Mere end 4000 patienter har modtaget en kronisk total daglig dosis af Bextra 10 mg eller mere. Mere end 2800 patienter har modtaget Bextra 10 mg/dag eller mere i mindst 6 måneder, og 988 af disse har modtaget Bextra i mindst 1 år.

Osteoarthritis og reumatoid arthritis

Tabel 4 viser alle bivirkninger uanset årsagssammenhæng, der forekom hos ≥2,0% af patienterne, der fik Bextra 10 og 20 mg/dag i undersøgelser af tre måneder eller længere fra 7 kontrollerede undersøgelser udført hos patienter med OA eller RA, der omfattede en placebo og/eller en positiv kontrolgruppe.

Tabel 4 Bivirkninger med forekomst ≥2,0% i Valdecoxib -behandlingsgrupper: Kontrolleret arthritisforsøg på tre måneder eller længere

I disse placebo- og aktivkontrollerede kliniske forsøg var seponeringsgraden på grund af bivirkninger 7,5% for arthritis-patienter, der fik Valdecoxib 10 mg dagligt 7,9% for arthritis-patienter, der fik Valdecoxib 20 mg dagligt og 6,0% for patienter, der fik placebo.

I de syv kontrollerede OA- og RA -undersøgelser forekom følgende bivirkninger hos 0,1-1,9% af patienterne behandlet med Bextra 10–20 mg dagligt uanset årsagssammenhæng.

Anvendelsesstedforstyrrelser : Cellulitis dermatitis kontakt

Kardiovaskulær : Forværret hypertension aneurisme angina pectoris arythmia cardiomyopathy kongestiv hjertesvigt koronar arterieforstyrrelse hjertemurmur hypotension

Central perifert nervesystem : Cerebrovaskulær forstyrrelse Hypertonia Hypoestesi Migræne Neuralgi Neuropati Paræstesi Tygning Rykning Vertigo

Endokrin : Goiter

Kvindelig reproduktion : Amenorrhea dysmenorrhea leukorrhea mastitis menstruationsforstyrrelse menorrhagia menstruation oppustet vaginal blødning

Gastrointestinal : Abnormale afføring Forstoppelse Diverticulosis Dry Mouth Duodenals mavesår Duodenitis Udgang Esophagitis Fækal inkontinens Gastrisk mavesår Gastritis Gastroenteritis Gastroøsofageal Reflux Hematemese Hæmatochezia Hæmorroider Hæmorider,

Generel : Allergi forværret allergisk reaktion asthenia brystsmerter kulderystelser cyste nr. Ødemer generaliseret ansigt ødem træthed feber hot flushes halitosis malaise smerte periorbital hævelse perifer smerte

Høring og vestibulær : Øre abnormalitet ørepine tinnitus

Hjerterytme og rytme : Bradycardia Palpitation Tachycardia

Hemisk : Anæmi

Lever- og galdesystem : Leverfunktion unormal hepatitis alt øget AST øget

Mandlig reproduktiv : Impotens prostatasygdom

Metabolisk og ernæringsmæssig : Alkalisk phosphatase øget BUN øget CPK øget kreatinin Forøget diabetes mellitus glycosuria gout hypercholesterolæmi hyperglykæmi hyperkalæmi hyperlipæmi hyperuricæmi hypokalcæmi hypokalæmi LDH øget tøven øget vægt falder vægt øget Xerophthalmias

Muskuloskeletal : Arthralgia Fraktur Utilsigtet halsstivhed Osteoporose Synovitis senebetændelse

Neoplasma : Bryst neoplasma lipoma malign æggestokkens cyste

Blodplader (blødning eller koagulation) : Ecchymosis epistaxis hematoma nos trombocytopeni

Psykiatrisk : Anorexia angst appetit øget forvirring depression depression forværret søvnløshed nervøsitet morbid drømmer somnolens

Forstyrrelser i modstandsmekanismer : Herpes simplex herpes zoster infektion svampe infektion blødt væv infektion viral moniliasis moniliasis kønsorgan otitis media

Åndedrætsværn : Unormal åndedræt lyder bronkitis bronkospasme hoste dyspnø emfysem laryngitis lungebetændelse pharyngitis pleurisy rhinitis

Hud og vedhæng : Acne alopecia dermatitis dermatitis svampe eksem fotosensitivitet allergisk reaktion kløe udslæt erythematøs udslæt makulopapulær udslæt psoriform hud tør hud hypertrofi hud ulceration sved øget urticaria

Særlige sanser : Smag perversion

Urinsystem : Albuminuria cystitis dysuria hematuria micturition frekvens øget pyuria urininkontinens urinvejsinfektion

Vaskulær : Claudication Intermitterende Hemangioma erhvervede åreknuder vene

Vision : Sløret vision grå stær konjunktival blødning konjunktivitis øjesmerter keratitis vision unormal

Hvid celle- og resygdomme : Eosinophilia leukopeni leukocytose lymfadenopati lymfangitis lymfopeni

Andre alvorlige bivirkninger, der sjældent blev rapporteret (estimeret <0.1%) in clinical trials regardless of causality in patients taking BEXTRA:

Autonome nervesystemforstyrrelser : Hypertensiv encephalopati vasospasme

Kardiovaskulær : Unormal EKG Aortastenose Atrieflimmer Karotis stenose Koronar thrombose Hjerteblok Hjertventilforstyrrelser Mitral Insufficiens Myokardieinfarkt Myokardisk iskæmi Pericarditis Syncope thrombophlebitis Ustabil angina -ventrikel Fibrillering

Central perifert nervesystem : Kramper

Endokrin : Hyperparathyreoidisme

Kvindelig reproduktion : Cervikal dysplasi

Gastrointestinal : Appendicitis colitis med blødning dysfagi spiserør perforation gastrointestinal blødning ileus tarmobstruktion peritonitis

Hemisk : Lymfomlignende lidelse pancytopeni

Lever- og galdesystem : Cholelithiasis

Metabolisk : Dehydrering

Muskuloskeletal : Patologisk brud osteomyelitis

Neoplasma : Godartet hjerne neoplasma blære carcinomcarcinom gastrisk karcinom prostatacarcinom lungecarcinom

Blodplader (blødning eller koagulation) : Emboli Pulmonal Embolism Thrombosis

Psykiatrisk : Manisk reaktionspsykose

Nyre : Akut nyresvigt

Forstyrrelser i modstandsmekanismer : Sepsis

Åndedrætsværn : Apnø pleural effusion lungeødem lungefibrose lungeinfarkt lungeblødning

Hud : Basalcellekarcinom Malignt melanom

Urinsystem : Pyelonephritis nyreberegning

Vision : Retinal løsrivelse

Oplevelse af postmarketing

Følgende reaktioner er blevet identificeret under postmarketing brug af bextra. Disse reaktioner er valgt til optagelse enten på grund af deres alvorlighedsrapporteringsfrekvens mulig årsagsforhold til bextra eller en kombination af disse faktorer. Fordi disse reaktioner blev rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Generel : Overfølsomhedsreaktioner (inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem)

Gastrointestinal : Pancreatitis

Hud og vedhæng : Erythema multiforme eksfoliativ dermatitis stevens-johnson syndrom giftig epidermal nekrolyse

Lægemiddelinteraktioner for Bextra

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser med valdecoxib blev udført både med valdecoxib og en hurtigt hydrolyseret intravenøs prodrug -form. Resultaterne fra forsøg ved anvendelse af det intravenøse prodrug rapporteres i dette afsnit, da de vedrører rollen som Valdecoxib i lægemiddelinteraktioner.

Generel

Hos mennesker medieres valdecoxib -metabolisme overvejende via CYP 3A4 og 2C9 med glucuronidering er en yderligere (20%) metabolism. In vitro -undersøgelser indikerer, at valdecoxib er en moderat hæmmer af CYP 2C19 (IC50 = 6 μg/ml eller 19 μM) og 2C9 (IC50 = 13 μg/ml eller 41 μM) og en svag hæmmer af CYP 2D6 (IC50 = 31 μg/ml eller 100 μm) og 3A4 (IC50 = 44 μg/ML μm).

Aspirin

Samtidig administration af aspirin med valdecoxib kan resultere i en øget risiko for GI -ulceration og komplikationer sammenlignet med valdecoxib alene. På grund af dens mangel på anti-platelet-effekt er Valdecoxib ikke en erstatning for aspirin for kardiovaskulær profylakse.

I en parallel gruppeinteraktion med lægemiddelinteraktion, der sammenlignede den intravenøse prodrug-form af valdecoxib ved 40 mg BID (n = 10) vs placebo (n = 9) Valdecoxib havde ingen indflydelse på in vitro-aspirin-medieret inhibering af arachidonat- eller kollagen-stimuleret blodpladeaggregation.

Methotrexat

Valdecoxib 10 mg BUD did not show a significant effect on the plasma exposure or renal clearance of methotrexate.

Ess-hæmmere

Rapporter antyder, at NSAID'er kan mindske den antihypertensive virkning af ACE-hæmmere. Denne interaktion bør overvejes hos patienter, der tager Bextra samtidig med aceinhibitors.

Furosemid

Kliniske undersøgelser såvel som observationer efter markedsføring har vist, at NSAID'er kan reducere den natriuretiske virkning af furosemid og thiazider hos nogle patienter. Denne respons er tilskrevet hæmning af nyreprostaglandinsyntese.

Anticonvulsiva (phenytoin)

Steady State Plasma -eksponering (AUC) af Valdecoxib (40 mg BID i 12 dage) blev reduceret med 27%, når den blev coadministreret med flere doser (300 mg QD i 12 dage) phenytoin (en CYP 3A4 -inducer). Patienter, der allerede er stabiliseret på valDecoxib, bør overvåges nøje for tab af symptomkontrol med phenytoin -samtidig administration. Valdecoxib havde ikke en statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​phenytoin (A CYP 2C9 og CYP 2C19 -substrat).

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser med andre antikonvulsiva er ikke blevet udført. Rutinemæssig overvågning skal udføres, når terapi med Bextra enten initieres eller ophører hos patienter på antikonvulsant terapi.

Dextromethorphan

Dextromethorphan is primarily metabolized by CYP 2D6 og to a lesser extent by 3A4. Coadministration with valdecoxib (40 mg BUD for 7 days) resulted in a significant increase in dextromethorphan plasma levels suggesting that at these doses valdecoxib is a weak inhibitor of 2D6. Even so dextromethorphan plasma concentrations in the presence of high doses of valdecoxib were almost 5- fold lower than those seen in CYP 2D6 poor metabolizers suggesting that dose adjustment is not necessary.

Lithium

Valdecoxib 40 mg BUD for 7 days produced significant decreases in lithium serum clearance (25%) og renal clearance (30%) with a 34% higher serum exposure compared to lithium alone. Lithium serum concentrations should be monitored closely when initiating or changing therapy with BEXTRA in patients receiving lithium. Lithium carbonate (450 mg BUD for 7 days) had no effect on valdecoxib pharmacokinetics.

Warfarin

Effekten af ​​valdecoxib på den antikoagulerende virkning af warfarin (1-8 mg/dag) blev undersøgt hos raske forsøgspersoner ved samtidig administration af Bextra 40 mg bud i 7 dage. Valdecoxib forårsagede en statistisk signifikant stigning i plasmaeksponeringer af R-Warfarin og S-Warfarin (henholdsvis 12% og 15%) og i de farmakodynamiske virkninger (protrombintid målt som INR) af warfarin. Mens gennemsnitlige INR-værdier kun blev øget lidt med samtidig administration af Valdecoxib, blev den daglige variation i individuelle INR-værdier forøget. Antikoagulantbehandling bør overvåges, især i løbet af de første par uger efter påbegyndelse af terapi med Bextra hos patienter, der modtager warfarin eller lignende midler.

Fluconazol og ketoconazol

Ketoconazol og fluconazol er overvejende CYP 3A4 og 2C9 -hæmmere. Samtidig enkelt dosisadministration af valdecoxib 20 mg med flere doser ketoconazol og fluconazol frembragte en signifikant stigning i eksponeringen af ​​Valdecoxib. Plasmaeksponering (AUC) for valdecoxib blev øget 62%, når den blev coadministeret med fluconazol og 38%, når de blev til administreret med ketoconazol.

Glyburid

Glyburid is a CYP 2C9 substrate. Coadministration of valdecoxib (10 mg BUD for 7 days) with glyburide (5 mg QD or 10 mg BUD) did not affect the pharmacokinetics (exposure) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg BUD (day 1) og 40 mg QD (days 2–7)) with glyburide (5 mg QD) did not affect either the pharmacokinetics (exposure) or the pharmacodynamics (blood glucose og insulin levels) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg BUD (day 1) og 40 mg QD (days 2– 7)) with glyburide (10 mg glyburide BUD) resulted in 21% increase in glyburide AUC(0–12hr) og a 16% increase in glyburide Cmax leading to a 16%decrease in glucose AUC(0–24hr). Insulin parameters were not affected. Because changes in glucose concentrations with valdecoxib coadministration were within the normal variability og individual glucose concentrations were above or near 70 mg/dL dose adjustment for glyburide (5 mg QD og 10 mg BUD) with valdecoxib coadministration (up to 40 mg QD) is not indicated. Coadministration of glyburide with doses higher than 40 mg valdecoxib (e.g. 40 mg BUD) has not been studied.

Omeprazol

Omeprazol is a CYP 3A4 substrate og CYP 2C19 substrate og inhibitor. Valdecoxib steady state plasma concentrations (40 mg BUD) were not affected significantly with multiple doses of omeprazole (40 mg QD). Coadministration with valdecoxib increased exposure of omeprazole (AUC) by 46%. Drugs whose absorption is sensitive to pH may be negatively impacted by concomitant administration of omeprazole og valdecoxib. However because higher doses (up to 360 mg QD) of omeprazole are tolerated in Zollinger-Ellison (ZE) patients no dose adjustment for omeprazole is recommended at current doses. Coadministration of valdecoxib with doses higher than 40 mg QD omeprazole has not been studied.

Orale prævention

Valdecoxib (40 mg BUD) did not induce the metabolism of the combination oral contraceptive norethindrone/ethinyl estradiol (1 mg/0.035 mg combination Ortho-Novum 1/35 ^® ). Coadministration of Valdecoxib og Ortho-Novum 1/35 ^® Forøgede eksponeringen af ​​norethindrone og ethinyløstradiol med henholdsvis 20% og 34%. Selvom der er ringe risiko for tab af præventionseffektivitet, vides den kliniske betydning af disse øgede eksponeringer med hensyn til sikkerhed ikke. Disse øgede eksponeringer af Norethindrone og ethinyløstradiol bør tages i betragtning, når man vælger en oral prævention for kvinder, der tager Valdecoxib.

Diazepam

Diazepam (Valium ^® ) er et CYP 3A4 og CYP 2C19 -underlag. Plasmaeksponering af diazepam (10 mg BID) blev forøget med 28% efter administration af Valdecoxib (40 mg BID) i 12 dage, mens plasmaeksponering af Valdecoxib (40 mg BID) ikke blev forøget væsentligt efter administration af Diazepam (10 mg BID) i 12 dage. Selvom størrelsen af ​​ændringer i diazepam -plasmaeksponering, når de blev administreret med Valdecoxib, ikke var tilstrækkelige til at berettige doseringsjusteringer, kan patienter opleve forbedrede beroligende bivirkninger forårsaget af øget eksponering af diazepam under denne omstændighed. Patienter skal advares mod at deltage i farlige aktiviteter, der kræver fuldstændig mental opmærksomhed såsom betjeningsmaskiner eller kørsel af et motorkøretøj.

Advarsler for Bextra

Gastrointestinal (GI) Effects — Risk Of GI Ulceration Bleeding And Perforation

Alvorlig gastrointestinal toksicitet såsom blødningssår og perforering af maven tyndtarmen eller stor tarm kan forekomme når som helst med eller uden advarselssymptomer hos patienter, der er behandlet med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er). Mindre gastrointestinale problemer, såsom dyspepsi, er almindelige og kan også forekomme når som helst under NSAID -terapi. Derfor bør læger og patienter forblive opmærksomme på ulceration og blødning, selv i mangel af tidligere GI -kanalsymptomer. Patienter skal informeres om tegn og symptomer på alvorlig GI -toksicitet og de trin, der skal tages, hvis de forekommer. Nytten til periodisk laboratorieovervågning er ikke blevet påvist og heller ikke blevet vurderet tilstrækkeligt. Kun en ud af fem patienter, der udvikler en alvorlig øvre GI -bivirkning på NSAID -terapi, er symptomatisk. Det er blevet påvist, at øvre GI -ulcers bruttoblødning eller perforering forårsaget af NSAID'er ser ud til at forekomme hos ca. 1% af patienterne, der blev behandlet i 3 til 6 måneder, og 2-4% af patienterne, der blev behandlet i et år. Disse tendenser fortsætter med at øge sandsynligheden for at udvikle en seriøs GI -begivenhed på et tidspunkt i løbet af terapien. Selv kortvarig terapi er imidlertid ikke uden risiko.

NSAID'er skal ordineres med ekstrem forsigtighed hos patienter med en tidligere historie med mavesygdom eller gastrointestinal blødning. De fleste spontane rapporter om dødelige GI -begivenheder er hos ældre eller svækkede patienter, og derfor bør der udtages særlig omhu ved behandling af denne population. For patienter med høj risiko bør der overvejes alternative terapier, der ikke involverer NSAID'er.

Undersøgelser har vist, at patienter med en Tidligere historie med mavesårssygdom og/eller gastrointestinal blødning Og som bruger NSAID'er har en større end 10 gange højere risiko for at udvikle en GI-blødning end patienter med ingen af ​​disse risikofaktorer. Foruden en tidligere historie med mavesygdomme farmakoepidemiologiske undersøgelser har identificeret adskillige andre co-terapier eller co-morbide tilstande, der kan øge risikoen for GI-blødning, såsom: behandling med oral kortikosteroider behandling med antikoagulanter længere varighed af NSAID-terapi, der ryger alkoholisme ældre alder og dårlig general sundhedsstatus. (Se Kliniske studier - Sikkerhedsundersøgelser. )

Alvorlige hudreaktioner

Valdecoxib contains a sulfonamide moiety og patients with a known history of a sulfonamide allergy may be at a greater risk of skin reactions. Patients without a history of sulfonamide allergy may also be at risk for serious skin reactions .

Alvorlige hudreaktioner inklusive erythema multiforme stevens -Johnson -syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er rapporteret gennem overvågning af postmarketing hos patienter, der får Bextra (se bivirkninger -oplevelse af postmarked). Dødsfald på grund af Stevens -Johnson -syndrom og toksisk epidermal nekrolys er rapporteret. Patienter ser ud til at have en højere risiko for disse begivenheder tidligt i behandlingsforløbet med begyndelsen af ​​begivenheden, der forekommer i de fleste tilfælde inden for de første to uger efter behandlingen. Bextra skal afbrydes ved den første udseende af hududslæt slimhinde -læsioner eller ethvert andet tegn på overfølsomhed. Der er rapporteret om alvorlige hudreaktioner med andre COX-2-hæmmere under oplevelse af postmarketing. Den rapporterede hastighed for disse begivenheder ser ud til at være større for Bextra sammenlignet med andre COX-2-agenter (se boksede advarsel-alvorlige hudreaktioner).

Anafylactoidreaktioner

I postmarkedsoplevelse er der rapporteret om tilfælde af overfølsomhedsreaktioner (anafylaktiske reaktioner og angioødem) hos patienter, der modtager Bextra (se Bivirkninger - Oplevelse af postmarked ). Disse tilfælde har fundet sted hos patienter med og uden en historie med allergiske reaktioner på sulfonamider (se Kontraindikationer ). Bextra bør ikke gives til patienter med aspirin -triaden. Dette symptomkompleks forekommer typisk hos astmatiske patienter, der oplever rhinitis med eller uden nasale polypper, eller som udviser alvorligt potentielt dødelig bronkospasme efter at have taget aspirin eller andre NSAID'er (se Kontraindikationer og FORHOLDSREGLER - Preexisterende astma ).

Der skal søges nødhjælp i tilfælde, hvor der opstår en anafylaktoidreaktion.

Koronar arterie bypass transplantatkirurgi

Patienter, der behandles med Bextra for smerter efter koronar bypass -transplantatkirurgi, har en højere risiko for hjerte -kar -/tromboemboliske begivenheder Dybe S Urk -infektioner eller ternale sårkomplikationer. Bextra er derfor kontraindiceret til behandling af postoperativ smerte efter CABG -kirurgi. (Se kontraindikationer og kliniske studier-sikkerhedsundersøgelser).

Avanceret nyresygdom

Der er ingen oplysninger om sikker anvendelse af bextra -tabletter hos patienter med avanceret nyresygdom. Derfor anbefales behandling med bextra ikke hos disse patienter. Hvis terapi med Bextra skal initieres tæt overvågning af patientens nyrefunktion tilrådes ( FORHOLDSREGLER - Nyreeffekter ).

Graviditet

I sen graviditet bør bextra undgås, fordi det kan forårsage for tidlig lukning af ductus arteriosus.

Forholdsregler for Bextra

Generel

Bextra -tabletter kan ikke forventes at erstatte kortikosteroider eller til behandling af kortikosteroidinsufficiens. Pludselig seponering af kortikosteroider kan føre til forværring af kortikosteroidresponsiv sygdom. Patienter på langvarig kortikosteroidbehandling bør have deres terapi tilspidset langsomt, hvis der træffes en beslutning om at afbryde kortikosteroider.

Hvad er escitalopram -tabletter brugt til

Den farmakologiske aktivitet af valdecoxib til reduktion af feber og betændelse kan mindske anvendeligheden af ​​disse diagnostiske tegn til at påvise komplikationer af formodede ikke -infektiøse smertefulde forhold.

Hepatiske effekter

Grænsehøjde af en eller flere levertest kan forekomme hos op til 15% af patienterne, der tager NSAID'er. Bemærkelsesværdige forhøjelser af ALT eller AST (ca. tre eller flere gange er den øvre normale grænse) rapporteret hos ca. 1% af patienterne i kliniske forsøg med NSAID'er. Disse laboratorie abnormaliteter kan fremskridt kan forblive uændret eller kan forblive forbigående med fortsat terapi. Sjældne tilfælde af alvorlige leverreaktioner, herunder gulsot og dødelig fulminant hepatitis lever nekrose og leverfejl (nogle med dødeligt resultat) er rapporteret med NSAID'er. I kontrollerede kliniske forsøg med valdecoxib var forekomsten af ​​grænse (defineret som 1,2 til 3,0 gange) forhøjelser af levertest 8,0% for valdecoxib og 8,4% for placebo, mens ca. 0,3% af patienterne tog valdecoxib og 0,2% af patienterne, der tog placebo, var bemærkelsesværdig (defineret som større end 3 gange) forhøjelser af ALT eller AST.

En patient med symptomer og/eller tegn, der antyder leverdysfunktion eller i hvilken en unormal levertest er forekommet, skal overvåges omhyggeligt for bevis for udviklingen af ​​en mere alvorlig leverreaktion, mens den er på terapi med Bextra. Hvis kliniske tegn og symptomer, der er i overensstemmelse med leversygdomme udvikler sig, eller hvis der opstår systemiske manifestationer (f.eks. Eosinophilia -udslæt), skal bextra afbrydes.

Nyre Effects

Langvarig administration af NSAID'er har resulteret i nyrepapillær nekrose og anden nyreskade. Nyretoksicitet er også blevet set hos patienter, hvor nyreprostaglandiner har en kompenserende rolle i opretholdelsen af ​​nyreperfusion. Hos disse patienter kan administration af et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel forårsage en dosisafhængig reduktion i prostaglandindannelse og sekundært i nyreblodstrømmen, hvilket kan udfælde åbenlyst nyrecompensation. Patienter med den største risiko for denne reaktion er patienter med nedsat nyrefunktion hjertesvigt leverdysfunktion De, der tager diuretika og angiotensin, der konverterer enzym (ACE) -inhibitorer og ældre. Seponering af NSAID -terapi følges normalt af bedring til forbehandlingstilstanden.

Forsigtighed skal anvendes, når der iværksættes behandling med bextra hos patienter med betydelig dehydrering. Det tilrådes først at rehydrere patienter og derefter starte terapi med Bextra. Forsigtighed anbefales også hos patienter med eksisterende nyresygdom. (Se Advarsler - Avanceret nyresygdom. )

Hæmatologiske effekter

Anæmi is sometimes seen in patients receiving BEXTRA. Patients on long-term treatment with BEXTRA should have their hemoglobin or hematocrit checked if they exhibit any signs or symptomer of anemia.

Bextra påvirker generelt ikke blodpladetællinger Prothrombin Time (PT) eller aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) og ser ikke ud til at hæmme blodpladaggregering ved angivne doseringer (se Kliniske studier - Sikkerhedsundersøgelser - blodplader ).

Væskeopbevaring og ødemer

Fluidretention og ødemer er blevet observeret hos nogle patienter, der tager Bextra (se Bivirkninger ). Therefore BEXTRA should be used with caution in patients with fluid retention hypertension or heart failure.

Preexisterende astma

Patienter med astma kan have aspirinfølsom astma. Anvendelsen af ​​aspirin hos patienter med aspirinsensitiv astma er blevet forbundet med svær bronchospasme, som kan være dødelig. Da krydsreaktivitet inklusive bronchospasme mellem aspirin og andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er rapporteret hos sådanne aspirinfølsomme patienter, bør Bextra ikke administreres til patienter med denne form for aspirinfølsomhed og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med forudgående astma.

Laboratorieundersøgelser

Fordi alvorlige GI -traktatsår og blødning kan forekomme uden advarselssymptomer, skal læger overvåge for tegn og symptomer på GI -blødning.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Valdecoxib was not carcinogenic in rats given oral doses up to 7.5 mg/kg/day for males og 1.5 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 2- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) or in mice given oral doses up to 25 mg/kg/day for males og 50 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 0.6- to 2.4-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) for two years.

Valdecoxib was not mutagenic in an Ames test or a mutation assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells nor was it clastogenic in a chromosome aberration assay in CHO cells or in an in vivo micronucleus test in rat bone marrow.

Valdecoxib did not impair male rat fertility at oral doses up to 9.0 mg/kg/day (equivalent to approximately 3- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). In female rats a decrease in ovulation with increased pre- og post-implantation loss resulted in decreased live embryos/fetuses at doses ≥2 mg/kg/day (equivalent to approximately 2-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr) for valdecoxib). The effects on female fertility were reversible. This effect is expected with inhibition of prostaglogin synthesis og is not the result of irreversible alteration of female reproductive function.

Graviditet

Teratogene effekter

Graviditet Category C

Forekomsten af ​​fostre med skeletanomalier, såsom semi-bipartit-thorax-ryghvirvelcentra og smeltet sternebrae, var lidt højere hos kaniner ved en oral dosis på 40 mg/kg/dag (ækvivalent til ca. 72 gange human eksponeringer ved 20 mg QD som målet ved AUC (0–24HR) i hele organogenese. Valdecoxib var ikke teratogen hos kaniner op til en oral dosis på 10 mg/kg/dag (svarende til ca. 8 gange human eksponeringer ved 20 mg QD målt ved AUC (0–24 timer)).

Valdecoxib was not teratogenic in rats up to an oral dose of 10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). There are no studies in pregnant women. However valdecoxib crosses the placenta in rats og rabbits. BEXTRA should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Ikke-teratogene effekter

Valdecoxib caused increased pre- og post-implantation loss with reduced live fetuses at oral doses ≥10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rats og an oral dose of 40 mg/kg/day (equivalent to approximately 72-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rabbits throughout organogenesis. In addition reduced neonatal survival og decreased neonatal body weight when rats were treated with valdecoxib at oral doses ≥6 mg/kg/day (equivalent to approximately 7-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) throughout organogenesis og lactation period. No studies have been conducted to evaluate the effect of valdecoxib on the closure of the ductus arteriosus in humans. Therefore as with other drugs known to inhibit prostaglogin synthesis use of BEXTRA during the third trimester of pregnancy should be avoided.

Arbejde og levering

Valdecoxib produced no evidence of delayed labor or parturition at oral doses up to 10 mg/kg/day in rats (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). The effects of BEXTRA on labor og delivery in pregnant women are unknown.

Sygeplejerske mødre

Valdecoxib og its active metabolite are excreted in the milk of lactating rats. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk og because of the potential for adverse reactions in nursing infants from BEXTRA a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother og the importance of nursing to the infant.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet af BextrA hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet evalueret.

Geriatrisk brug

Af de patienter, der modtog Bextra i arthritis -kliniske forsøg på tre måneders varighed eller større, var ca. 2100 65 år eller ældre inklusive 570 patienter, der var 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter.

Overdoseringsoplysninger til Bextra

Symptomer efter akutte overdoser af NSAID er normalt begrænset til sløvhed døsighed kvalme opkast og epigastrisk smerte, som generelt er reversible med understøttende pleje. Gastrointestinal blødning kan forekomme. Hypertension akut nyresvigt respiratorisk depression og koma kan forekomme, men er sjældne.

Anaphylactoidreaktioner er rapporteret med terapeutisk indtagelse af NSAID'er og kan forekomme efter en overdosis.

Patienter skal håndteres ved symptomatisk og understøttende pleje efter en NSAID overdosis. Der er ingen specifikke modgift. Hemodialyse fjernede kun ca. 2% af den indgivne valdecoxib fra den systemiske cirkulation af 8 patienter med slutstadiets nyresygdom og baseret på dens grad af plasmaproteinbinding (> 98%) dialyse er usandsynligt, at det er nyttigt i overdosis. Tvungen diuresis alkalinisering af urin eller hæmoperfusion er muligvis ikke nyttig på grund af høj proteinindbinding.

Kontraindikationer for bextra

Bextra bør ikke gives til patienter, der har vist reaktioner af allergisk type på sulfonamider.

Bextra -tabletter er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for Valdecoxib. Bextra bør ikke gives til patienter, der har oplevet astmaurticaria eller allergisk type reaktioner efter at have taget aspirin eller NSAID'er. Alvorlige sjældent dødelige anafylaktiske lignende reaktioner på NSAID'er er mulige hos sådanne patienter (se Advarsler - Anafylactoidreaktioner og FORHOLDSREGLER - Preexisterende astma ).

Bextra er kontraindiceret til behandling af postoperativ smerte umiddelbart efter koronar bypass-transplantat (CABG) kirurgi og bør ikke bruges i denne indstilling. (Se Kliniske studier - Sikkerhedsundersøgelser ).

Klinisk farmakologi for Bextra

Handlingsmekanisme

Valdecoxib is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that exhibits anti-inflammatory analgesic og antipyretic properties in animal models. The mechanism of action is believed to be due to inhibition of prostaglogin synthesis primarily through inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2). At therapeutic plasma concentrations in humans valdecoxib does not inhibit cyclooxygenase-1 (COX-1).

Farmakokinetik

Absorption

Valdecoxib achieves maximal plasma concentrations in approximately 3 hours. The absolute bioavailability of valdecoxib is 83% following oral administration of BEXTRA compared to intravenous infusion of valdecoxib.

Dosisproportionalitet blev påvist efter enkeltdoser (1-400 mg) af Valdecoxib. Med flere doser (op til 100 mg/dag i 14 dage) eksponering i Valdecoxib målt ved AUC øges på en mere end proportional måde ved doser over 10 mg bud. Stabil tilstand plasmakoncentrationer af Valdecoxib opnås på dag 4.

De farmakokinetiske parametre for Valdecoxib hos raske mandlige forsøgspersoner er vist i tabel 1.

Tabel 1 Gennemsnit (SD) stabile farmakokinetiske parametre

Der blev ikke set nogen klinisk signifikante alders- eller kønsforskelle i farmakokinetiske parametre, der ville kræve doseringsjusteringer.

Effekt af mad og antacida

Bextra kan tages med eller uden mad. Mad havde ingen signifikant effekt på hverken den maksimale plasmakoncentration (CMAX) eller omfang af absorption (AUC) af valdecoxib, da Bextra blev taget med et måltid med højt fedtindhold. Tiden til top plasmakoncentration (Tmax blev imidlertid forsinket med 1-2 timer. Administration af bextra med antacida (aluminium/magnesiumhydroxid) havde ingen signifikant effekt på hverken hastigheden eller omfanget af absorptionen af ​​Valdecoxib.

Fordeling

Plasmaproteinbinding for valdecoxib er ca. 98% over koncentrationsområdet (21-2384 ng/ml). Stabil tilstand tilsyneladende mængden af ​​distribution (VSS/F) af Valdecoxib er ca. 86 L efter oral administration. Valdecoxib og dets aktive metabolit opdeler fortrinsvis i erythrocytter med et blod til plasmakoncentrationsforhold på ca. 2,5: 1. Dette forhold forbliver omtrent konstant med tid og terapeutiske blodkoncentrationer.

Metabolisme

Hos mennesker gennemgår Valdecoxib omfattende levermetabolisme, der involverer både P450-isoenzymer (3A4 og 2C9) og ikke-P450-afhængige veje (dvs. glucuronidering). Samtidig administration af bextra med kendte CYP 3A4 og 2C9 -hæmmere (f.eks. Fluconazol og ketoconazol) kan resultere i øget plasmaeksponering af Valdecoxib (se Lægemiddelinteraktioner ).

En aktiv metabolit af Valdecoxib er blevet identificeret i humant plasma ved ca. 10% koncentrationen af ​​Valdecoxib. Denne metabolit, som er en mindre potent Cox-2-specifik hæmmer end forælderen, gennemgår også omfattende metabolisme og udgør mindre end 2% af Valdecoxib-dosis, der udskilles i urinen og fæces. På grund af sin lave koncentration i den systemiske cirkulation vil det ikke sandsynligvis bidrage væsentligt til effektivitetsprofilen for Bextra.

Udskillelse

Valdecoxib is eliminated predominantly via hepatic metabolism with less than 5% of the dose excreted unchanged in the urine og feces. About 70% of the dose is excreted in the urine as metabolites og about 20% as valdecoxib N-glucuronide. The apparent oral clearance (CL/F) of valdecoxib is about 6 L/hr. The mean elimination half-life (T1/2) ranges from 8–11 hours og increases with age.

Særlige befolkninger

Geriatrisk

Hos ældre personer (> 65 år) er vægtjusterede stabile plasmakoncentrationer (AUC (0–12 timer)) ca. 30% højere end hos unge forsøgspersoner. Ingen dosisjustering er nødvendig baseret på alder.

Pædiatrisk

Bextra er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter under 18 år.

Race

Farmakokinetiske forskelle på grund af race er ikke blevet identificeret i kliniske og farmakokinetiske undersøgelser, der er udført til dato.

Leverinsufficiens

Valdecoxib plasma concentrations are significantly increased (130%) in patients with moderate (Child- Pugh Class B) hepatic impairment. In clinical trials doses of BEXTRA above those recommended have been associated with fluid retention. Hence treatment with BEXTRA should be initiated with caution in patients with mild to moderate hepatic impairment og fluid retention. The use of BEXTRA in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) is not recommended.

Nyre Insufficiency

Farmakokinetikken af ​​Valdecoxib er blevet undersøgt hos patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. Fordi renal eliminering af valdecoxib ikke er vigtig for dens disposition, blev der ikke fundet nogen klinisk signifikante ændringer i valdecoxib -clearance, selv hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion eller hos patienter, der gennemgik nyredialyse. Hos patienter, der gennemgik hæmodialyse, svarede plasmaklarering (CL/F) af Valdecoxib til CL/F, der findes hos raske ældre personer (CL/F ca. 6 til 7 l/t.) Med normal nyrefunktion (baseret på kreatininklarering).

NSAID'er har været forbundet med forværret nyrefunktion, og anvendelse i avanceret nyresygdom anbefales ikke (se FORHOLDSREGLER - Nyreeffekter ).

Lægemiddelinteraktioner

For kvantitativ information om følgende lægemiddelinteraktionsundersøgelser se Lægemiddelinteraktioner .

Generel

Valdecoxib undergoes both P450 (CYP) dependent og non-P450 dependent (glucuronidation) metabolism. In vitro studies indicate that valdecoxib is not a significant inhibitor of CYP 1A2 3A4 or 2D6 og is a weak inhibitor of CYP 2C9 og a weak to moderate inhibitor of CYP 2C19 at therapeutic concentrations. The P450-mediated metabolic pathway of valdecoxib predominantly involves the 3A4 og 2C9 isozymes. Using prototype inhibitors og substrates of these isozymes the following results were obtained. Coadministration of a known inhibitor of CYP 2C9/3A4 (fluconazole) og a CYP 3A4 inhibitor (ketoconazole) enhanced the total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. Coadministration of valdecoxib with a CYP 3A4 inducer (phenytoin) decreased total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. ( see Lægemiddelinteraktioner . )

Coadministration af valdecoxib med warfarin (et CYP 2C9-substrat) forårsagede en lille, men statistisk signifikant stigning i plasma-eksponeringer af R-warfarin og S-warfarin og også i de farmakodynamiske effekter (internationalt normaliseret forhold) af Warfarin. (Se Lægemiddelinteraktioner . )

Coadministration af valdecoxib med diazepam (en CYP 2C19/3A4 -substrat) resulterede i øget eksponering af diazepam, men ikke dets vigtigste metabolit desmethyldiazepam. (Se Lægemiddelinteraktioner . )

Coadministration af valdecoxib med glyburid (et CYP 2C9 -substrat) (40 mg valdecoxib QD med 10 mg glyburidbud) resulterede i øget eksponering af glyburid. (Se Lægemiddelinteraktioner . )

Coadministration af valdecoxib med en oral prævention 1 mg norethindrone/0,035 mg ethinyløstradiol (CYP 3A4 -substrater) resulterede i øget eksponering af både Norethindrone og ethinyløstradiol. (se Lægemiddelinteraktioner . )

Coadministration af valdecoxib med omeprazol (en CYP 3A4/2C19 -substrat) forårsagede en stigning i omeprazoleksponering. (se Lægemiddelinteraktioner . )

Coadministration af Valdecoxib med dextromethorphan (et CYP 2D6/3A4 -substrat) resulterede i en stigning i dextromethorphan -plasmaniveauer over dem, der blev set i personer med normale niveauer af CYP 2D6. Alligevel var disse niveauer næsten 5 gange lavere end dem, der blev set i CYP 2D6-dårlige metabolisatorer. (se Lægemiddelinteraktioner . )

Coadministration af valdecoxib med phenytoin (en CYP 2C9/2C19 -substrat) påvirkede ikke farmakokinetikken i phenytoin.

Coadministration af valdecoxib eller dets injicerbare prodrug med substrater af CYP 2C9 (propofol) og CYP 3A4 (Midazolam alfentanil fentanyl) hæmmede ikke metabolismen af ​​disse substrater.

Kliniske studier

Effektiviteten og klinisk anvendelighed af Bextra -tabletter er blevet påvist ved slidgigt (OA) reumatoid arthritis (RA) og i behandlingen af ​​primær dysmenorrhea.

Osteoarthritis

Bextra blev evalueret til behandling af tegn og symptomer på slidgigt i knæet eller hoften i fem dobbeltblinde randomiserede kontrollerede forsøg, hvor 3918 patienter blev behandlet i 3 til 6 måneder. Bextra viste sig at være overlegen end placebo i forbedring af tre domæner af OA -symptomer: (1) WOMAC (Western Ontario og McMaster Universities) slidgigt indeks en sammensætning af smertestivhed og funktionelle mål i OA (2) den samlede patientvurdering af smerter og (3) den samlede patients globale vurdering. De to 3-måneders pivotale forsøg i OA viste generelt ændringer statistisk signifikant forskellige fra placebo og sammenlignelig med naproxen-kontrol i mål for disse domæner for 10 mg/dag-dosis. Der blev ikke set nogen yderligere fordel med en Valdecoxib 20 mg daglig dosis.

Reumatoid arthritis

Bextra demonstrerede signifikant reduktion sammenlignet med placebo i tegnene og symptomerne på RA målt ved ACR (American College of Rheumatology) 20 forbedring af en sammensat defineret som både forbedring af 20% i antallet af mør og antal hævede led og en 20% forbedring i tre af de følgende fem: patient global fysisk patientsmerter patientfunktionsvurdering og c-reagentlig protein (CRP). Bextra blev evalueret til behandling af tegn og symptomer på reumatoid arthritis i fire dobbeltblinde randomiserede kontrollerede undersøgelser, hvor 3444 patienter blev behandlet i 3 til 6 måneder. De to 3-måneders pivotale forsøg sammenlignede Valdecoxib med naproxen og placebo. Resultaterne for ACR20 -svarene i disse forsøg er vist nedenfor (tabel 2). Forsøg med bextra i reumatoid arthritis muliggjorde samtidig brug af kortikosteroider og/eller sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARD'er) såsom methotrexat guldsalte og hydroxychloroquine. Der blev ikke set nogen yderligere fordel med en Valdecoxib 20 mg daglig dosis.

Tabel 2 ACR20 -svarprocent (%) ved reumatoid arthritis

Primær dysmenorré

Bextra blev sammenlignet med naproxen-natrium 550 mg i to placebokontrollerede undersøgelser af kvinder med moderat til svær primær dysmenorrhea. Begyndelsen af ​​analgesi var inden for 60 minutter for Bextra 20 mg. Begyndelsesstørrelsen og varigheden af ​​smertestillende virkning med bextra 20 mg var sammenlignelig med naproxen natrium 550 mg.

Sikkerhedsundersøgelser

Undersøgelser hos postkirurgiske patienter (undersøgelsesbrug)

Tre placebo-kontrollerede undersøgelser (to koronar bypass-transplantat (CABG) kirurgi-undersøgelser stort set hos patienter med medial sternotomi placeret på hjerte-lungebypass og en enkelt generel kirurgi-undersøgelse) blev udført for at evaluere sikkerheden i undersøgelsesmidlet Preecoxib Sodium (den parenterale pro-trug af Valdecoxib) og valdecoxib. Patienterne modtog Preecoxib -natrium i mindst 3 dage og blev derefter overført til Valdecoxib for en samlet behandlingsvarighed på 10-14 dage. Alle patienter modtog standard for plejeanalgesi under behandlingen, og alle patienter modtog lavdosis aspirin før randomisering og gennem de to CABG-kirurgiske studier.

Ud over rutinemæssige bivirkninger, der rapporterede om forud specificerede bivirkninger af interesse, blev dømt i henhold til forud specificerede definitioner af et uafhængigt udvalg, der blev blændet for behandlingsopgaven. I de tre undersøgelser var de overordnede rutinemæssige bivirkningsprofiler ens mellem aktive behandlinger og placebo.

Den første CABG-kirurgi-undersøgelse evaluerede patienter behandlet med IV Parecoxib Sodium 40 mg bud i mindst 3 dage efterfulgt af behandling med Valdecoxib 40 mg BID (PARECOXIB natrium/Valdecoxib-gruppe) (N = 311) eller placebo/placebo (n = 151) i en 14-dages dobbeltblind placebokontrolled undersøgelse. Ni præ-specificerede bivirkningskategorier blev evalueret (kardiovaskulær thromboemboliske begivenheder pericarditis ny indtræden eller forværring af kongestive hjertesvigt nyresvigt/dysfunktion øvre GI-ulcus-komplikationer Major ikke-GI bløder infektioner, der ikke er infectious pulmonary komplikationer og død). Der var en markant (s <0.05) greater incidence of cardiovascular/thromboembolic events (myocardial infarction ischemia cerebrovascular accident deep vein thrombosis og pulmonary embolism) detected in the parecoxib/valdecoxib treatment group compared to the placebo/placebo treatment group for the IV dosing period (2.2% og 0.0% respectively) og over the entire study period (4.8% og 1.3% respectively). Surgical wound complications (most involving the sternal wound) were observed at an increased rate with parecoxib/valdecoxib treatment.

I den anden større CABG-kirurgi blev fire forud specificerede begivenhedskategorier evalueret (kardiovaskulær/thromboembolisk; nyredysfunktion/nyresvigt; øvre ulcer/blødning; kirurgisk sårkomplikation). Patienterne blev randomiseret inden for 24 timer efter CABG-operation til: parecoxib initial dosis på 40 mg IV derefter 20 mg IV Q12H i mindst 3 dage efterfulgt af Valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n = 544) i resten af ​​en 10-dages behandlingsperiode; Placebo IV efterfulgt af Valdecoxib PO (n = 544); eller placebo IV efterfulgt af placebo PO (n = 548). En signifikant (p = 0,033) større forekomst af begivenheder i den kardiovaskulære/thromboemboliske kategori blev påvist i PARECOXIB/Valdecoxib -behandlingsgruppen (NULL,0%) sammenlignet med placebo/placebo -behandlingsgruppen (NULL,5%). Placebo/valdecoxib -behandling var også forbundet med en højere forekomst af CV -tromboemboliske begivenheder versus placebo -behandling, men denne forskel nåede ikke statistisk betydning. Tre af de kardiovaskulære tromboemboliske begivenheder i placebo/valdecoxib -behandlingsgruppen forekom i placebo -behandlingsperioden; Disse patienter modtog ikke valDecoxib. Forudspecificerede begivenheder, der opstod med den højeste forekomst i alle tre behandlingsgrupper, involverede kategorien af ​​kirurgiske sårkomplikationer, herunder dybe kirurgiske infektioner og stermelige sårhelende begivenheder (se tabel nedenfor).

Forekomst af forudgående bivirkninger i CABG -kirurgi -undersøgelse 2 [N (% af patienterne)]

Generel Surgery: In the third study a large (N=1050) major orthopedic/general surgery trial patients received an initial dose of parecoxib 40 mg IV then 20 mg IV Q12H for a minimum of 3 days followed by valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=525) for the remainder of a 10 day treatment period or placebo IV followed by placebo PO (n=525). There were no significant differences in the overall safety profile including the four pre-specified event categories described above for the second CABG surgery study for parecoxib sodium/valdecoxib compared to placebo treatment in these post-surgical patients (see table below).

Forekomst af forudbestemte bivirkninger i CABG -kirurgi -undersøgelse 2 [N (% af patienterne)]

Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne

Bextra er kontraindiceret til behandling af postoperativ smerte umiddelbart efter koronar arterie bypass transplantationskirurgi og bør ikke bruges i denne indstilling (se Kontraindikationer ).

Kardiovaskulær Safety Analysis from Osteoarthritis og Reumatoid arthritis Studies

Randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med Bextra længere end et år er ikke blevet udført og heller ikke undersøgt undersøgelser til at påvise forskelle i kardiovaskulære begivenheder i en kronisk indstilling.

I en analyse af 10 randomiserede kontrollerede kliniske studier i slidgigt og reumatoid arthritis 4531 patienter modtog Bextra i doser, der spænder fra 10 mg til 80 mg i perioder på 6 til 52 uger. Størstedelen af ​​disse patienter modtog Bextra i 12 uger eller mindre. Denne analyse sammenlignede forekomsten af ​​alvorlige hjerte-kar-hændelser hos Bextra-behandlede patienter med forekomsten af ​​disse begivenheder hos patienter, der fik placebo (n = 1142) eller NSAID-terapi (n = 2261). I denne analyse blev der ikke påvist nogen tilsyneladende forskelle i den eksponeringsjusterede alvorlige kardiovaskulære thromboemboliske hændelseshastigheder mellem patienter, der fik Bextra Placebo og NSAID'er.

Bextra er ikke undersøgt i kliniske forsøg ud over 12 måneders varighed.

Gastrointestinal (GI) Endoscopy Studies with Therapeutic Doses

Planlagte øvre GI-endoskopiske evalueringer blev udført med Bextra i doser på 10 og 20 mg dagligt hos over 800 OA-patienter, der blev tilmeldt to randomiserede 3-måneders undersøgelser under anvendelse af aktive komparatorer og placebo-kontroller (undersøgelse 3 og undersøgelse 4). Disse undersøgelser tilmeldte patienter fri for endoskopiske mavesår ved baseline og sammenlignede hastigheden af ​​endoskopiske mavesår defineret som enhver gastroduodenal mavesår set endoskopisk forudsat at det var af 'utvetydig dybde' og mindst 3 mm i diameter.

I begge undersøgelser var Bextra 10 mg dagligt forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst af endoskopiske gastroduodenale mavesår i undersøgelsesperioden sammenlignet med de aktive komparatorer. Figur 1 opsummerer forekomsten af ​​gastroduodenalsår i studier 3 og 4 for placebo valdecoxib og aktive kontrolarme.

Sikkerhedsundersøgelse med supratherapeutiske doser

Planlagte øvre GI-endoskopiske evalueringer blev udført i en randomiseret 6-måneders undersøgelse af 1217 patienter med OA og RA, der sammenlignede Valdecoxib 20 mg BID (40 mg dagligt) og 40 mg BID (80 mg dagligt) (4 til 8 gange den anbefalede terapeutiske dosis) med naproxen 500 mg bud (undersøgelse 5). Denne undersøgelse vurderede også formelt nyrehændelser som et primært resultat med supratherapeutiske doser af Bextra. Nyreendepunktet blev defineret som et af følgende: nyt/stigning i ødemer nyt/stigning i kongestiv hjertesvigt stigning i blodtrykket (BP;> 20 mm Hg systolisk> 10 mm Hg diastolisk) Ny/stigning i BP -behandling Ny/stigning i vanddrivende terapi -kreatininforøgelse over 30% (eller> 1,2 mg/dl, hvis basislinien <0.9 mg/dL) BUN increase over 200% or> 50 mg/dl 24-timers urinproteinforøgelse til> 500 mg (hvis baseline 0–150 mg eller> 750, hvis baseline 151–300 eller> 1000 hvis baseline 301–500) serumkaliumforøgelse til> 6 meq/l eller serumnatrium falder til <130 mEq/L.

Figur 2 opsummerer forekomsten af ​​gastroduodenal mavesår og nyrehændelser, der blev set i undersøgelse 5. Bextra 40 mg dagligt og 80 mg dagligt var forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst af endoskopiske gastroduodenale ulcere i undersøgelsesperioden sammenlignet med naproxen. Forekomsten af ​​nyrehændelser var signifikant forskellig mellem Bextra 80 mg Daily Group og Naproxen. Den kliniske relevans af nyrebegivenheder observeret med supraterapeutiske doser (4 til 8 gange den anbefalede terapeutiske dosis) af bextra er ikke kendt (se FORHOLDSREGLER - Nyreeffekter ).

Figur 2 Forekomst af endoskopisk gastroduodenal mavesår og nyrebegivenheder i højdosis sikkerhedsundersøgelse

Nyre Safety at the Therapeutic Chronic Dose

Nyrevirkningerne af Valdecoxib sammenlignet med placebo og konventionelle NSAID'er blev også vurderet ved prospektivt designede samlede analyser af nyredata (se definition ovenfor-Supratherapeutic doser) fra fem placebo- og aktivkontrollerede 12-ugers arthritis-forsøg, der omfattede 995 OA eller RA-patienter, der blev givet Valdecoxib 10 MG Daily. Forekomsten af ​​nyrehændelser, der blev observeret i denne analyse med Valdecoxib 10 mg dagligt (3%) ibuprofen 800 mg tid (7%) naproxen 500 mg BID (2%) og Diclofenac 75 mg BID (4%) var signifikant højere end placebo-behandlede patienter (1%). I alle behandlingsgrupper skyldtes størstedelen af ​​nyrebegivenheder enten forekomsten af ​​ødemer eller forværrede BP.

Gastrointestinal Ulcers in High-Risk Patients

Undergruppeanalyser blev udført af patienter med risikofaktorer (alders samtidig lavdosis aspirinbrugshistorie med forudgående mavesygdom) indskrevet i fire øvre GI-endoskopiske undersøgelser. Tabel 3 opsummerer de tendenser, der er set.

Tabel 3 Forekomst af endoskopiske gastroduodenale mavesår hos patienter med og uden valgt

Ingen statistiske konklusioner kan drages fra disse sammenligninger.

Korrelationen mellem fund af endoskopiske undersøgelser og forekomsten af ​​klinisk signifikante alvorlige øvre GI -begivenheder er ikke blevet fastlagt.

Blodplader

I fire kliniske undersøgelser med unge og ældre (≥65 år) var forsøgspersoner enkelt- og flere doser op til 7 dages BEXTRA 10 til 40 mg BID ingen indflydelse på blodpladeaggregering.

Hvad er cialis til daglig brug

Patientinformation til Bextra

Bextra kan forårsage GI -ubehag og sjældent mere alvorlige GI -bivirkninger, som kan resultere i hospitalisering og endda dødelige resultater. Selvom alvorlige ulcerationer og blødning af GI -traktat og blødning kan forekomme uden advarselssymptomer, skal patienterne være opmærksomme på tegn og symptomer på ulcerationer og blødning og bør bede om medicinsk rådgivning, når man observerer et vejledende tegn eller symptomer. Patienter skal vurderes af vigtigheden af ​​denne opfølgning (se Advarsler - Gastrointestinal (GI) effekter - Risiko for blødning og perforering ).

Patienter skal rapportere til deres læger tegn eller symptomer på mave -tarm -ulceration eller blødning af vægtøgning eller ødemer.

Patienter skal instrueres i at afbryde behandlingen og søge lægehjælp ved de første tegn på en hudreaktion (kløeudslæt erythema eller slimhinde -læsioner) (se Advarsler - Alvorlige hudreaktioner ).

Patienter bør også instrueres i at søge øjeblikkelig nødhjælp i tilfælde af en anafylaktoidreaktion (se Advarsler - Anafylactoidreaktioner ).

Patienter skal informeres om advarselsskiltene og symptomerne på hepatotoksicitet (f.eks. Kvalme træthedslethargy kløe-gulsot højre øvre kvadrant ømhed og influenzalignende symptomer). Hvis disse forekommer, skal patienter bedes om at stoppe terapi og søge øjeblikkelig lægehjælp.

I sen graviditet bør bextra undgås, fordi det kan forårsage for tidlig lukning af ductus arteriosus.