Aktiv Cathflo

Beskrivelse til Cathflo Enable

Cathflo® Aktiverer® (Alteplase) is a tissue plasminogen activator (tPA) produced by recombinant DNA technology. It is a sterile purified glycoprotein of 527 amino acids. It is synthesized using the complementary DNA (cDNA) for natural human tissuetype plasminogen activator (tPA) obtained from an established human cell line. The manufacturing process involves secretion of the enzyme Alteplase into the culture medium by an established mammalian cell line (Chinese hamster ovary cells) into which the cDNA for Alteplase has been genetically inserted.

Cathflo Aktiverer (Alteplase) for injection is a sterile white to pale yellow lyophilized powder for intracatheter instillation for restoration of function to central venous access devices following reconstitution with Sterile Water for Injection USP.

Hvert hætteglas af CathflO -aktivase indeholder 2,2 mg alteplase (som inkluderer en 10% overfyldning) 77 mg larginin 0,2 mg polysorbat 80 og phosphorsyre til pH -justering. Hver rekonstitueret hætteglas leverer 2 mg cathflo -aktivase ved en pH på ca. 7,3.

Brug til Cathflo Activase

Cathflo® Aktiverer® (Alteplase) is indicated for the restoration of function to central venous access devices as assessed by the ability to withdraw blood.

Dosering til Cathflo aktiveret

Cathflo® Aktiverer® (Alteplase) is for instillation into the dysfunctional catheter at a concentration of 1 mg/mL.

Hvis kateterfunktionen ikke gendannes på 120 minutter efter 1 dosis af Cathflo Activase, kan en anden dosis være indført (se Instruktioner til administration ). Der er ingen effektivitet eller sikkerhedsoplysninger om dosering over 2 mg pr. Dosis til denne indikation. Undersøgelser er ikke blevet udført med administration af samlede doser større end 4 mg (to 2 mg doser).

Instruktioner til administration

Forberedelse af opløsning

Rekonstitut CathflO Activase til en slutkoncentration på 1 mg/ml:

1. Aseptisk tilbagetrækning 2,2 ml sterilt vand til injektion USP (fortyndingsmiddel tilvejebringes ikke). Brug ikke bakteriostatisk vand til injektion.
2. Injicér 2,2 ml sterilt vand til injektion USP i CathflO Activase -hætteglas, der dirigerer fortyndingsmidlerne til pulveret. Let skum er ikke usædvanlig; Lad hætteglasset stå uforstyrret for at give store bobler mulighed for at sprede sig.
3. Bland ved forsigtigt hvirvlende, indtil indholdet er helt opløst. Komplet opløsning bør forekomme inden for 3 minutter. Ryst ikke. Den rekonstituerede præparat resulterer i en farveløs til lysegul gennemsigtig opløsning indeholdende 1 mg/ml cathflo -aktivase ved en pH på ca. 7,3.
4. Cathflo Aktiverer contains no antibacterial preservatives og should be reconstituted immediately before use. The solution may be used for intracatheter instillation within 8 hours following reconstitution when stored at 2â€30°C (36â€86°F).

Ingen anden medicin skal føjes til opløsninger, der indeholder cathflo activase.

Instillation af opløsning i kateteret

1. Undersøg produktet inden administration for udenlandsk stof og misfarvning.
2. Træk 2 ml (2 mg) opløsning fra det rekonstituerede hætteglas.
3. Indill den relevante dosis af Cathflo Activase (se Dosering og administration ) ind i det okkluderede kateter.
4. Efter 30 minutters opholdstid vurderer kateterfunktionen ved at forsøge at aspirere blod. Hvis kateteret er funktionelt, skal du gå til trin 7. Hvis kateteret ikke er funktionelt, skal du gå til trin 5.
5. Efter 120 minutters opholdstid vurderer kateterfunktionen ved at forsøge at aspirere blod- og kateterindhold. Hvis kateteret er funktionelt, skal du gå til trin 7. Hvis kateteret ikke er funktionelt, skal du gå til trin 6.
6. Hvis kateterfunktionen ikke gendannes efter en dosis af CathflO -aktivase, kan en anden dosis lige stor mængde indføres. Gentag proceduren, der begynder med trin 1 under forberedelse af løsningen.
7. Hvis kateterfunktionen er gendannet aspirat 4â 5 ml blod hos patienter ≥10 kg eller 3 ml hos patienter <10 kg to remove Cathflo Aktiverer og residual clot og gently irrigate the catheter with 0.9% Sodium Chloride Injection USP.

Enhver ubrugt løsning skal kasseres.

Hvor leveret

Cathflo® Aktiverer® (Alteplase) for injection is supplied as a sterile lyophilized powder in 2 mg vials.

Cathflo Aktiverer fås i en karton, der indeholder et 2 mg hætteglas af CathflO® Activase® (alteplase): NDC 50242-041-64 eller en karton, der indeholder ti 2 mg hætteglas af CathflO® Activase® (alteplase): NDC 50242- 041-10.

Stabilitet og opbevaring

Opbevar lyofiliseret CathflO Activase ved køletemperatur (2â € 8 ° C/36â € 46 ° F). Brug ikke ud over udløbsdatoen på hætteglasset. Beskyt det lyofiliserede materiale under udvidet opbevaring mod overdreven eksponering for lys.

Fremstillet af: Genentech Inc. Et medlem af Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Revideret: Feb 2019

Bivirkninger til Cathflo Activase

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i afsnittet FORHOLDSREGLER af etiketten:

• Blødende
• Overfølsomhed

I de kliniske forsøg var de mest alvorlige bivirkning, der blev rapporteret efter behandlingen, sepsis (se FORHOLDSREGLER Infektioner ) gastrointestinal blødning og venøs trombose.

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Forsøg 1 og 2

De beskrevne data for forsøg 1 og 2 afspejler eksponering for CathflO -aktivase hos 1122 patienter, hvoraf 880 modtog en enkelt dosis og 242 modtog to sekventielle doser af CathflO Activase.

I CathflO Activase -forsøgene blev der registreret kun kun begrænsede fokuserede typer af alvorlige bivirkninger, herunder dødsfaldet i dødsfaldet, herunder dødshblødning. Større blødning blev defineret som alvorligt blodtab (> 5 ml/kg) blodtab, der krævede transfusion eller blodtab, der forårsager hypotension. Ikke-alvorlige bivirkninger og alvorlige begivenheder, der menes at skyldes underliggende sygdom eller samtidig sygdom, blev ikke registreret. Patienter blev observeret for alvorlige bivirkninger, indtil kateterfunktionen blev anset for at blive gendannet eller i højst 4 eller 6 timer afhængigt af undersøgelsen. For de fleste patienter var observationsperioden 30 minutter til 2 timer. Spontant rapporterede dødsfald og alvorlige bivirkninger, der ikke blev antaget at være relateret til patientens underliggende sygdom, blev også registreret i løbet af de 30 dage efter behandlingen.

Fire kateterrelaterede sepsisbegivenheder forekom fra 15 minutter til 1 dag efter behandling med alteplase, og en femte sepsis-begivenhed fandt sted på dag 3 efter alteplase-behandling. Alle 5 patienter havde positivt kateter eller perifere blodkulturer inden for 24 timer efter symptomdebut.

Tre patienter havde en større blødning fra en gastrointestinal kilde fra 2 til 3 dage efter alteplase -behandling. Et tilfælde af injektionsstedet blødning blev observeret 4 timer efter behandling hos en patient med allerede eksisterende thrombocytopeni. Disse begivenheder kan have været relateret til underliggende sygdom og behandlinger af malignitet, men et bidrag til forekomst af begivenhederne fra alteplase kan ikke udelukkes. Der var ingen rapporter om intrakraniel blødning.

Tre tilfælde af subclavian og øvre ekstremitet dyb venøs trombose blev rapporteret 3 til 7 dage efter behandlingen. Disse begivenheder kan have været relateret til underliggende sygdom eller til den langvarige tilstedeværelse af et indbygget kateter, men et bidrag til forekomst af begivenhederne fra alteplasebehandling kan ikke udelukkes. Der var ingen rapporter om lungeemboli.

Der var ingen kønsrelaterede forskelle observeret i hastighederne for bivirkninger. Bivirkningsprofiler var ens på tværs af alle aldersgrupper.

Forsøg 3

I forsøg 3 blev alle alvorlige bivirkninger registreret med en bestemt interesse for intrakraniel blødning Major blødningstrombose Emboliske begivenheder sepsis og kateterrelaterede komplikationer. Større blødning blev defineret som alvorligt blodtab (> 5 ml/kg) blodtab, der krævede transfusion eller blodtab, der forårsager hypotension. Ikke-seriøse bivirkninger blev ikke optaget. Patienter blev observeret, indtil kateterfunktionen blev anset for at blive gendannet eller i højst 4 timer efter den første dosis. Derudover blev alvorlige bivirkninger fremkaldt fra patienter på 48 timer (op til 96 timer) efter afslutningen af ​​behandlingen.

Ingen pædiatriske patienter i forsøg 3 oplevede en intrakraniel blødning større blødningstrombose eller en embolisk begivenhed.

Tre tilfælde af sepsis forekom 2 til 44 timer efter behandling med cathflo activase. Alle disse patienter havde bevis for infektion inden administration af Cathflo Activase. En yderligere patient udviklede feber og sløvhed inden for en dag efter Cathflo Activase -administration, hvilket krævede poliklinisk intravenøs antibiotika. I et emne placerede kateterets lumen 2 år, der tidligere blev brudt med infusion af undersøgelsesmedicinen.

Der var ingen kønsrelaterede forskelle observeret i hastighederne for bivirkninger. Bivirkningersprofiler var ens på tværs af alle aldersgrupper.

Lægemiddelinteraktioner for Cathflo Activase

Interaktionen af ​​CathflO -aktivase med andre lægemidler er ikke formelt undersøgt. Samtidig brug af lægemidler, der påvirker koagulation og/eller blodpladefunktion, er ikke undersøgt.

Interaktioner om lægemiddel/laboratorieprøve

Potentielle interaktioner mellem cathflo -aktivase og laboratorieundersøgelser er ikke undersøgt.

Advarsler for Cathflo Activase

Ingen.

Forholdsregler for Cathflo Activase

Generel

Kateterdysfunktion kan være forårsaget af en anden række andre forhold end trombusdannelse, såsom kateter malposition mekanisk svigt indsnævring ved hjælp af en sutur- og lipidaflejring eller lægemiddeludfældning i kateteret lumen. Disse typer betingelser skal overvejes inden behandling med CathflO Activase.

På grund af risikoen for skader på den vaskulære væg eller sammenbrud af bløde vægge katetre, bør kraftigt suge ikke påføres under forsøg på at bestemme kateteroptagelse.

Overdreven tryk bør undgås, når CathflO -aktivase er indført i kateteret. En sådan kraft kan forårsage brud på kateteret eller udvisning af koagulatet i cirkulationen.

Blødende

Den hyppigste bivirkning, der er forbundet med alle thrombolytika i alle godkendte indikationer, er blødning (34). Cathflo Activase er ikke undersøgt hos patienter, der vides at være i fare for blødningsbegivenheder, der kan være forbundet med brugen af ​​thrombolytika. Der skal udvises forsigtighed med patienter, der har aktiv intern blødning, eller som har haft noget af følgende inden for 48 timer: kirurgi obstetrisk levering perkutan biopsi af viscera eller dybt væv eller punktering af ikke-komprimerbare kar. Derudover bør der udvises forsigtighed med patienter, der har thrombocytopeni andre hæmostatiske defekter (inklusive dem, der er sekundære til svær lever- eller nyresygdom) eller enhver tilstand, for hvilken blødning udgør en betydelig fare eller ville være særlig vanskelig at håndtere på grund af dens placering eller som har høj risiko for emboliske komplikationer (f.eks. Venøs trombose i regionen i kateteren). Død og permanent handicap er rapporteret hos patienter, der har oplevet slagtilfælde og andre alvorlige blødningspisoder, når de modtager farmakologiske doser af en thrombolytisk.

Hvis alvorlig blødning på et kritisk sted (f.eks. Intrakraniel gastrointestinal retroperitoneal pericardial) forekommer behandling med cathflo activease, skal stoppes, og lægemidlet skal trækkes tilbage fra kateteret.

Infektioner

Cathflo Aktiverer should be used with caution in the presence of known or suspected infektion in the catheter. Using Cathflo Aktiverer in patients with infected catheters may release a localized infektion into the systemic circulation (see Bivirkninger ). Som med alle kateteriseringsprocedurer skal pleje bruges til at opretholde aseptisk teknik.

Overfølsomhed

Overfølsomhed including urticaria angioedema og anaphylaxis has been reported in association with use of Cathflo Aktiverer. Monitor patients treated with Cathflo Aktiverer for signs of hypersensitivity og treat appropriately if necessary.

Genadministration

I kliniske forsøg modtog patienter op til to 2 mg/2 ml doser (4 mg i alt) af alteplase. Yderligere genfredsættelse af CathflO Activase er ikke undersøgt. Antistofdannelse hos patienter, der modtager en eller flere doser af CathflO -aktivase til restaurering af funktion til CVAD'er, er ikke undersøgt.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langtidsundersøgelser hos dyr er ikke blevet udført for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale eller virkningen på fertiliteten. Kortvarige undersøgelser, der evaluerede tumorigenicitet af alteplase og virkning på tumormetastaser, var negative hos gnavere. Undersøgelser til bestemmelse af mutagenicitet (AMES -test) og kromosomale aberrationsassays i humane lymfocytter var negative i alle testede koncentrationer. Cytotoksicitet, som det afspejles af et fald i mitotisk indeks, blev kun beviset efter langvarig eksponering ved høje koncentrationer, der overskred dem, der forventes at blive opnået med Cathflo Activase.

Graviditet

Det har vist sig, at alteplase har en embryocid -virkning på grund af en øget tab efterimplantation hos kaniner, når de administreres intravenøst ​​under organogenese i en dosis (3 mg/kg) ca. 50 gange menneskelig eksponering (baseret på AUC) i dosis til gendannelse af funktion til forekomst af CVAD'er. Ingen moder- eller føtal toksicitet var tydelig ved en dosis (1 mg/kg) ca. 16 gange menneskelig eksponering i dosis til restaurering af funktion til okkluderede CVAD'er.

Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede studier hos gravide kvinder. Cathflo Activase bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Cathflo Activase udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i forsigtighed med human mælk bør udøves, når Cathflo Activase administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

I alt 432 forsøgspersoner under 17 år har modtaget cathflo -aktivase i de tre forsøg. Priserne for alvorlige bivirkninger var ens hos de pædiatriske og voksne patienter, ligesom hastighederne for restaurering af kateterfunktionen.

Geriatrisk brug

Hos 312 tilmeldte patienter, der var 65 år og derover, blev der ikke observeret nogen hændelser med intrakraniel blødning (ICH) Emboliske begivenheder eller større blødningshændelser. Hundrede tre af disse patienter var i alderen 75 år og derover og 12 var 85 år og derover. Effekten af ​​alteplase på almindelige aldersrelaterede komorbiditeter er ikke undersøgt. Generelt bør der bruges til at blive anvendt hos geriatriske patienter med tilstande, der vides at øge risikoen for blødning (se FORHOLDSREGLER Blødende ).

Referencer

3. Califf RM Topol EJ George BS Boswick JM Abbottsmith C Sigmon Kn et al. og thrombolyse og angioplastik i myokardieinfarktstudiegruppe. Hæmoragiske komplikationer forbundet med anvendelse af intravenøs vævsplasminogenaktivator til behandling af akut myokardieinfarkt. Am J Med 1988; 85: 353â € 9.

4. Bovill f.eks. Terrin ML Stump DC Berke Ad Frederick M Collen D et al. Hæmoragiske begivenheder under terapi med rekombinant vævstype plasminogenaktivator heparin og aspirin til akut myokardieinfarkt: Resultater af thrombolyse i myokardieinfarkt (TIMI) fase II-forsøg. Ann Int Med 1991; 115: 256â € 65.

Overdoseringsoplysninger til Cathflo Activase

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for Cathflo aktiveret

Cathflo Aktiverer should not be administered to patients with known hypersensitivity to Alteplase or any component of the formulation (see BESKRIVELSE ).

Klinisk farmakologi for Cathflo Aktiverer

AltePlase er et enzym (serinprotease), der har egenskaben af ​​fibrinforbedret omdannelse af plasminogen til plasmin. Det producerer begrænset omdannelse af plasminogen i fravær af fibrin. AltePlase binder til fibrin i en trombe og konverterer den indfangede plasminogen til plasmin og initierer derved lokal fibrinolyse ¹ .

Hos patienter med akut myokardieinfarkt indgivet 100 mg aktivase som en accelereret intravenøs infusion over 90 minutters plasmaklarering forekom med et indledende halvliv på mindre end 5 minutter og en terminal halvliv på 72 minutter. Clearance formidles primært af leveren ² .

Når Cathflo Activase administreres til restaurering af funktion til centrale venøse adgangsenheder i henhold til instruktionerne i dosering og administration, der cirkulerer plasmaniveauer af alteplase, forventes ikke at nå farmakologiske koncentrationer. Hvis en 2 mg dosis alteplase blev administreret ved bolusinjektion direkte i den systemiske cirkulation (snarere end indsprøjtet i kateteret), forventes koncentrationen af ​​cirkulerende alteplase at vende tilbage til endogene cirkulerende niveauer på 5-10 ng/ml inden for 30 minutter ¹ .

Kliniske studier

Tre kliniske undersøgelser blev udført hos patienter med forkert fungerende centrale venøse adgangsenheder (CVAD'er).

En placebokontrolleret dobbeltblind randomiseret undersøgelse (forsøg 1) og en større OpenLabel -undersøgelse (forsøg 2) undersøgte brugen af ​​alteplase hos overvejende voksne patienter, der havde en indbygget CVAD til administration af kemoterapi total parenteral ernæring eller langvarig administration af antibiotika eller anden medikamenter. Begge undersøgelser tilmeldte patienter, hvis katetre ikke fungerede (defineret som manglende evne til at trække mindst 3 ml blod tilbage fra enheden), men havde evnen til at indpode det nødvendige volumen af ​​undersøgelsesmedicin. Patienter med hæmodialysekateter eller en kendt mekanisk okklusion blev udelukket fra begge undersøgelser. Også udelukket blev patienter, der blev betragtet som høj risiko for blødning eller embolisering (se FORHOLDSREGLER Blødende ) såvel som patienter, der var yngre end 2 år gamle eller vejede mindre end 10 kg. Gendannelse af funktion blev vurderet ved en vellykket tilbagetrækning af 3 ml blod og infusion af 5 ml saltvand gennem kateteret.

Forsøg 1 testede effektiviteten af ​​en 2 mg/2 ml alteplase -dosis i gendannelse af funktion til okkluderede katetre hos 150 patienter med kateter okklusion op til 24 timer i varighed. Patienter blev randomiseret til at modtage enten alteplase eller placebo, der blev indpodet i lumen af ​​kateteret, og kateterfunktionen blev vurderet ved 120 minutter. Gendannelse af funktion blev vurderet ved en vellykket tilbagetrækning af 3 ml blod og infusion af 5 ml saltvand gennem kateteret. Alle patienter, hvis katetre ikke opfyldte disse kriterier, blev derefter administreret alteplase, indtil funktionen blev gendannet, eller hver patient havde modtaget op til to aktive doser. Efter den indledende dosis af studieagent 51 (67%) af 76 patienter randomiseret til alteplase og 12 (16%) af 74 patienter, der blev randomiseret til placebo, fik kateterfunktion gendannet. Dette resulterede i en behandlingsassocieret forskel på 51% (95% CI er 37% til 64%). I alt 112 (88%) af 127 alteplasetbehandlede patienter havde gendannet funktion efter op til to doser.

Forsøg 2 var en openlabel -enkeltarmforsøg hos 995 patienter med kateterdysfunktion og inkluderede patienter med okklusioner til stede i enhver varighed. Patienter blev behandlet med alteplase med op til to doser på 2 mg/2 ml (mindre for børn, der vejer mindre end 30 kg se Dosering og administration ) Instoderet i kateterets lumen. Evaluering for restaurering af funktion blev foretaget 30 minutter efter hver instillation. Hvis funktionen ikke blev gendannet kateterfunktion blev revurderet ved 120 minutter. 30 minutter efter instillation af den første dosis 516 (52%) af 995 patienter havde gendannet kateterfunktion. Hundrede tyve minutter efter instillationen af ​​den første dosis 747 (75%) af 995 patienter havde gendannet kateterfunktion. Hvis funktionen ikke blev gendannet efter den første dosis, blev en anden dosis administreret. To hundrede ni patienter modtog en anden dosis. 30 minutter efter instillation af den anden dosis 70 (33%) af 209 patienter havde gendannet kateterfunktionen. Hundrede tyve minutter efter instillationen af ​​den anden dosis 97 (46%) af 209 patienter havde gendannet kateterfunktion. I alt 844 (85%) af 995 patienter havde funktion gendannet efter op til 2 doser.

På tværs af forsøg 1 og 2 796 (68%) af 1043 patienter med okklusioner, der var til stede i mindre end 14 dage, havde gendannet funktion efter en dosis og 902 (88%) havde funktion gendannet efter op til to doser. Af 53 patienter med okklusioner, der var til stede i mere end 14 dage 30 (57%), havde patienter gendannet efter en enkelt dosis, og i alt 38 patienter (72%) havde gendannet funktion efter op til to doser.

Tre hundrede seksogfyrre patienter, der havde vellykket behandlingsresultat, blev evalueret 30 dage efter behandlingen. Forekomsten af ​​tilbagevendende kateterdysfunktion inden for denne periode var 26%.

Forsøg 3 was an openlabel singlearm trial in 310 patients between the ages of 2 weeks og 17 years. All patients had catheter dysfunction defined as the inability to withdraw blood (at least 3 mL for patients ≥ 10 kg or at least 1 mL for patients <10 kg). Catheter dysfunction could be present for any duration. The indwelling CVADs (single- double- og triplelumen og implanted ports) were used for administration of chemotherapy blood products or fluid replacement total parenteral nutrition antibiotics or other medications. Patients with hemodialysis catheters or known mechanical occlusions were excluded from the study as were patients considered at high risk for bleeding or embolization. Patients were treated with up to two doses of Cathflo Aktiverer instilled into the catheter lumen. For patients weighing ≥ 30 kg the dose was 2 mg i 2 ml. For patients weighing < 30 kg the dose was 110% of the estimated internal lumen volume not to exceed 2 mg i 2 ml. Restoration of function was assessed at 30 og 120 minutes (if required) after administration of each dose. Restoration of function was defined as the ability to withdraw fluid (3 mL in patients ≥ 10 kg; 1 mL in patients < 10 kg) og infuse saline (5 mL in patients ≥ 10 kg; 3 mL in patients < 10 kg).

Den samlede hastighed for gendannelse af kateterfunktionen på 83% (257 af 310) svarede til den, der blev observeret i forsøg 2, ligesom hastighederne for funktionsrestaurering ved mellemvurderingerne.

De tre forsøg havde lignende hastigheder for restaurering af kateterfunktion blandt de undersøgte katetertyper (enkelt- dobbelt- og triplumumen og implanterede porte). Der blev ikke observeret kønsforskelle i hastigheden for restaurering af kateterfunktionen. Resultaterne var ens på tværs af alle aldersgrupper.

Referencer

1. Collen D linjer Hr. Fibrnolyse og kontrol eller hestastas. I: Stammatoyanolos G Nenhu Aw Majrus PW Varmus H -redaktører. Molekylærbasen eller blodet dollars 2. udgave. Philadelphia: Sounders 1994: 62–88.

2. Tanswell P Tebbe U Neuhaus K-L Glasle-Schwarz L Wojick J Seifried E. Farmakokinetik og fibrinspecificitet af alteplase under accelererede infusioner i akut myokardieinfarkt. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 1071–5.

Patientinformation til Cathflo Activase

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og FORHOLDSREGLER sektioner.