Cimduo

ADVARSEL

Efter behandling akutte forværringer af hepatitis B

Der er rapporteret om alvorlige akutte forværringer af hepatitis B hos patienter, der er co-inficeret med hepatitis B-virus (HBV) og human immundefektvirus (HIV-1) og har ophørt med lamivudin eller tenofovir-disoproxil fumaratkomponenter i Cimduo. Overvåg leverfunktion FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for Cimduo

Cimduo-tabletter indeholder lamivudin (også kendt som 3TC) en syntetisk nukleosidanalog med aktivitet mod HIV-1 og tenofovir disoproxil fumarat eller tenofovir df a fumarinsyre salt af bis-isoproxycarbonyloxymethylester prodrug af tiofovir. In vivo tenofovir DF omdannes til tenofovir et acyklisk nukleosidphosphonat (nukleotid) analog af adenosin 5’monophosphat. Tenofovir udviser aktivitet mod HIV-1 omvendt transkriptase.

Det kemiske navn på lamivudin er (-)-1- [2R5S) -2-hydroxymethyl) -13-oxathiolan-5yl] cytosin. Lamivudin er (-) enantiomeren af ​​en dideoxy-analog af cytidin. Lamivudin er også blevet omtalt som (-) 2'3'-dideoxy 3'-thiacytidin. Det har en molekylær formel af C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S og en molekylvægt på 229,26 g pr. Mol. Det har følgende strukturelle formel:

Lamivudin er en hvid til off-white fast stof med en opløselighed på ca. 70 mg pr. Ml i vandet ved 20 ° C.

Det kemiske navn på tenofovir df er 9-[(r) -2 [[bis [[(isopropoxycarbonyl) oxy] methoxy] phosphinyl] methoxy] propyl] adeninfumarat (1: 1). Det har en molekylær formel af C ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P • C. ₄ H ₄ O ₄ og en molekylvægt på 635,51. Det har følgende strukturelle formel:

Tenofovir DF er en hvid til off-white pulver med en opløselighed på 13,4 mg/ml i destilleret vand ved 25 ° C. Det har en octanol/phosphatbuffer (pH 6,5) partitionskoefficient (log P) på 1,25 ved 25 ° C.

Cimduo -tabletter er til oral administration. Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg lamivudin og 300 mg tenofovir-disoproxil fumarat, hvilket svarer til 245 mg tenofovir-disoproxil og følgende inaktive ingredienser croscarmellose natrium lactose monohydratmagesiumstare og mikrokrystalline cellulose. Tabletbelægningen indeholder polyethylenglycol titandioxid polyvinylalkohol og talkum.

Anvendelser til Cimduo

Cimduo ^® (lamivudin og tenofovir disoproxil fumarat) er indikeret i kombination med andre antiretrovirale midler til behandling af human immundefektvirus type 1 (HIV-1) infektion hos voksne og pædiatriske patienter, der vejer mindst 35 kg.

Dosering til Cimduo

Testning før påbegyndelse og under behandling med Cimduo

Før påbegyndelse af Cimduo -testpatienter til hepatitis B -virusinfektion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Det anbefales, at serumkreatinin -serumfosfor estimeret kreatinin clearance uringlukose og urinprotein vurderes, før cimduo og under terapi i alle patienter er klinisk passende [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Anbefalet dosering til voksne og pædiatriske patienter, der vejer mindst 35 kg

Cimduo is a two-drug fixed-dose combination product containing 300 mg of lamivudine (3TC) and 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate (TDF). The recommended dosage of Cimduo in Hiv-1-infected adult and pediatric patients weighing at least 35 kg is one tablet taken orally once daily with or without food.

Anbefales ikke i nedsat nyrefunktion

Fordi Cimduo er en faste-dosis-kombinationstablet og ikke kan dosisjusteres, anbefales det ikke til patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance mindre end 50 ml/min) eller patienter med slutstadiums nyresygdom (ESRD), der kræver hæmodialyse [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter

300 mg lamivudin og 300 mg tenofovir disoproxil fumarat (svarende til 245 mg tenofovir disoproxil).

Tabletterne er hvide til off-white filmovertrukne ovale tabletter, M112 På den ene side og slette på den anden side.

Opbevaring og håndtering

Cimduo (lamivudin og tenofovir disoproxil fumarat) tabletter 300 mg/300 mg er hvide til off-white filmovertrukne ovale tabletter, M112 På den ene side og slette på den anden side.

De leveres som følger:

NDC 49502-450-93

Kartoner, der indeholder flasker med 30 tabletter med tørremiddelinduktionstætning og børnebestandig cap

NDC 49502-450-77

Kartoner, der indeholder flasker med 90 tabletter med udtørring af induktion og børnebestandig hætte

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur.]

Dispens i den originale container.

Fremstillet til: Mylan Specialitet L.P. Morgantown WV 26505 U.S.A. Revideret: Feb 2021

Bivirkninger for Cimduo

Følgende bivirkninger diskuteres i andre sektioner af mærkningen:

• Mælkesyreasis/svær hepatomegali med steatosis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Forværringer af hepatitis B [se Boksadvarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Hepatisk dekompensation hos patienter co-inficeret med HIV-1 og hepatitis C [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Pancreatitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Fald i knoglemineraltæthed [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Immunrekonstitutionssyndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Fedtfordeling [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan de bivirkningsrater, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

Lamivudin og tenofovir disoproxil fumarat

Behandlingsnaive patienter

Undersøgelse 903 - Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger, der blev set i en dobbeltblind komparativ kontrolleret undersøgelse, hvor 600 behandlingsnaive forsøgspersoner modtog TDF (n = 299) eller stavudine (D4T) (n = 301) i kombination med 3TC og EFV i 144 uger, var milde til moderat gastrointestinale begivenheder og dimiserede.

Mild bivirkninger (grad 1) var almindelige med en lignende forekomst i både arme og inkluderede svimmelhed diarré og kvalme. Udvalgte moderat til svære bivirkninger er sammenfattet i tabel 1.

Tabel 1. valgte bivirkninger* (klasse 2-4) rapporteret i ≥ 5% i enhver behandlingsgruppe i undersøgelse 903 (0-144 uger)

Laboratorie abnormiteter

Med undtagelse af faste kolesterol og fastende triglyceridforhøjelser, der var mere almindelige i Stavudine -gruppen (40% og 9%) sammenlignet med henholdsvis TDF (19% og 1%) laboratorie abnormaliteter, der blev observeret i denne undersøgelse, forekom med lignende frekvens i den tiofovir disoproxil fumarat og stavudine behandlingsarme. En oversigt over klasse 3 og 4 laboratorie abnormiteter findes i tabel 2.

Tabel 2. Grad 3/4 Laboratorie abnormiteter rapporteret i ≥ 1% af tenofovir disoproxil fumarat behandlede personer i undersøgelse 903 (0-144 uger)

Pancreatitis

Pancreatitis which has been fatal in some cases has been observed in antiretroviral nucleoside-experienced pediatric subjects receiving 3TC alone or in combination with other antiretroviral agents [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ændringer i knoglemineraltæthed

I HIV-1-inficerede voksne personer i undersøgelse 903 var der et signifikant større gennemsnitsprocent fald fra baseline i BMD ved lændehvirvelsøjlen hos personer, der modtog TDF 3TC EFV (-2,2% ± 3,9) sammenlignet med individer, der modtog D4T 3TC EFV (-1,0% ± 4,6) til 144 uger. Ændringer i BMD ved hoften var ens mellem de to behandlingsgrupper (-2,8% ± 3,5 i TDF -gruppen mod -2,4% ± 4,5 i D4T -gruppen). I begge grupper forekom størstedelen af ​​reduktionen i BMD i de første 24-48 uger af forsøget, og denne reduktion blev opretholdt gennem uge 144. Otteogtyve procent af TDF-behandlede forsøgspersoner mod 21% af de D4Ttreated-personer mistede mindst 5% af BMD ved rygsøjlen eller 7% af BMD ved HIP. Klinisk relevante brud (ekskl. Fingre og tæer) blev rapporteret hos 4 forsøgspersoner i TDF -gruppen og 6 forsøgspersoner i D4T -gruppen. Derudover var der betydelige stigninger i Biokemisk Markører af knoglemetabolisme (serum knoglespecifik alkalisk phosphatase-serum osteocalcin serum C-telopeptid og urin N-telopeptid) og højere serumparathyroideahormonniveauer og 125 vitamin D-niveauer i TDF-gruppen i forhold til D4T-gruppen; Bortset fra knoglespecifik alkalisk phosphatase disse ændringer resulterede i værdier, der forblev inden for det normale interval [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse efter godkendelse til hver af de individuelle komponenter i Cimduo (3TC og TDF). Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere årsagsforhold til eksponering for lægemidler. Disse reaktioner er valgt til optagelse på grund af en kombination af deres alvorlighedsfrekvens for rapportering eller potentiel årsagsforbindelse til 3TC og TDF.

Lamivudin

Krop som helhed: Omfordeling/ophobning af kropsfedt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Endokrin og metabolisk: Hyperglykæmi.

Generel: svaghed.

Hemisk og lymfatisk: Anæmi (inklusive ren rød celle aplasi og alvorlige anemier, der skrider frem på terapi).

Lever og bugspytkirtel: Mælkesyreasis og leversteatose efter behandling forværring af hepatitis B [se Boksadvarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhed: Anaphylaxis urticaria.

Muskuloskeletal: Muskelsvaghed CPK Elevation Rhabdomyolysis.

Hud: Alopecia.

Tenofovir disoproxil fumarat

Immunsystemforstyrrelser: Allergisk reaktion inklusive angioødem.

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Mælkesyreose Hypokalæmi hypophosphatemia.

Åndedrætsværn Thoracic and Mediastinal Disorders: Dyspnø

Gastrointestinale lidelser: Pancreatitis øgede amylase -mavesmerter.

Nyre- og urinforstyrrelser: Nyreinsufficiens akut nyresvigt Nyresvigt Akut tubulær nekrose Fanconi syndrom Proximal renal tubulopati Interstitiel nefritis (inklusive akutte tilfælde) nefrogen diabetes insipidus nyreinsufficiens øget kreatininproteinuri polyuri [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hepatobiliære lidelser: Hepatisk steatosis hepatitis forøgede leverenzymer (oftest AST Alt Gamma GT).

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: udslæt.

Muskuloskeletal and Connective Tissue Disorders: Rhabdomyolyse osteomalacia (manifesteret som knoglesmerter, og som kan bidrage til brud) muskuløs myopati.

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Asthenia.

Følgende bivirkninger, der er anført under overskrifterne af kropssystemet ovenfor, kan forekomme som en konsekvens af den proksimale nyretubulopati: rhabdomyolysis osteomalacia hypokalæmi muskel svaghed myopati hypophosphatemia.

Lægemiddelinteraktioner for Cimduo

Medicin, der påvirker nyrefunktionen

Da tenofovir primært elimineres af nyrerne [se Klinisk farmakologi ] Samtidig administration af cimduo med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv rørformet sekretion, kan øge serumkoncentrationer af tenofovir og/eller øge koncentrationerne af andre renalt eliminerede lægemidler. Nogle eksempler inkluderer, men er ikke begrænset til cidofovir acyclovir valacyclovir ganciclovir valganciclovir aminoglycosides (f.eks. Gentamicin) og højdosis eller flere NSAID'er [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hiv-1 Protease Inhibitors

TDF reducerer AUC og CMIN for atazanavir [se Klinisk farmakologi ]. When coadministered with Cimduo it is recommended that atazanavir 300 mg is given with ritonavir 100 mg. TDF should not be coadministered with atazanavir without ritonavir.

Lopinavir/ritonavir atazanavir coadminister med Ritonavir og Darunavir coadminister med ritonavir har vist sig at øge tenofovir -koncentrationer [se Klinisk farmakologi ]. Patients receiving Cimduo concomitantly with lopinavir/ritonavir atazanavir and ritonavir or darunavir and ritonavir should be monitored for tenofovir-associated adverse reactions. Cimduo should be discontinued in patients who develop tenofovir-associated adverse reactions.

Hepatitis C -antivirale midler

Samtidig administration af TDF en komponent i Cimduo og Epclusa ^® (Sofosbuvir/Velpatasvir) eller Harvoni (Ledipasvir/Sofosbuvir) har vist sig at øge Tenofovir -eksponering [se Klinisk farmakologi ].

Hos patienter, der modtog TDF, samtidig med sofosbuvir/velpatasvir -monitor for bivirkninger forbundet med TDF.

Hos patienter, der modtog Cimduo samtidig med LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR uden en HIV-1-proteaseinhibitor/ritonavir eller en HIV-1-proteaseinhibitor/cobicistat-kombinationsmonitor til bivirkninger forbundet med tenofovir.

Hos patienter, der modtog Cimduo samtidig med LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR og en HIV-1-proteaseinhibitor/ritonavir eller en HIV-1-proteaseinhibitor/cobicistat-kombination, er det ikke fastlagt en alternativ HCV- eller MIN-antiretroviral terapi som sikkerheden for øgede tenofovir-koncentrationer i denne indstilling i denne indstilling. Hvis samtidig administration er nødvendig monitor for bivirkninger forbundet med tenofovir.

Lægemidler, der hæmmer organiske kationstransportører

3TC En komponent af cimduo elimineres overvejende i urinen ved aktiv organisk kationisk sekretion. Muligheden for interaktion med andre lægemidler, der administreres samtidigt, bør overvejes, især når deres hovedvej for eliminering er aktiv nyresekretion via det organiske kationiske transportsystem (f.eks. Trimethoprim) [se Klinisk farmakologi ]. No data are available regarding interactions with other drugs that have renal clearance mechanisms similar to that of 3TC.

Sorbitol

Coadministration af enkeltdoser af 3TC og sorbitol resulterede i en sorbitol-dosisafhængig reduktion i 3TC-eksponeringer. Når det er muligt, undgå brug af sorbitol-holdige medicin med 3TC [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Cimduo

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Cimduo

Mælkesyreasose og svær hepatomegali med steatose

Mælkesyreose og svær hepatomegali med steatose inklusive dødelige tilfælde er rapporteret ved anvendelse af nukleosidanaloger og andre antiretrovirale midler. Behandlingen bør suspenderes hos enhver patient, der udvikler kliniske eller laboratoriefund, der tyder på mælkesyreasis eller udtalt hepatotoksicitet (som kan omfatte hepatomegali og steatose, selv i fravær af markante transaminasehøjder).

Alvorlig akut forværring af hepatitis B hos patienter møntficeret med HIV-1 og HBV

Forværring af hepatitis

Alle patienter med HIV-1 skal testes for tilstedeværelsen af ​​kronisk hepatitis B-virus (HBV), før de indledte antiretroviral terapi. Opfattelse af anti-HBV-terapi inklusive 3TC og TDF kan være forbundet med alvorlige akutte forværringer af hepatitis. Patienter, der er inficeret med HBV, der afbryder Cimduo, skal overvåges nøje med både klinisk og laboratorieopfølgning i mindst flere måneder efter at have stoppet behandlingen. Hvis det er relevant genoptagelse af anti-hepatitis B-terapi, kan det være berettiget.

Vigtige forskelle mellem lamivudinholdige produkter

Cimduo tablets contain a higher dose of the same active ingredient 3TC than EPIVIR-HBV ^® tablets.epivir-HBV blev udviklet til patienter med kronisk hepatitis B. Formuleringen og doseringen af ​​3TC i epivir-HBV ^® er ikke passende for patienter, der er co-inficeret med HIV-1 og HBV. Sikkerhed og effektivitet af 3TC er ikke blevet etableret til behandling af kronisk hepatitis B hos patienter, der blev inficeret med HIV-1 og HBV.

Hvis behandling med epivir-HBV TDF eller en tenofovir alafenamid (TAF) -holdig produkt er ordineret til kronisk hepatitis B for en patient med ikke anerkendt eller ubehandlet HIV-1-infektion hurtig fremkomst af HIV-1-resistens vil sandsynligvis resultere på grund af den subterapeutiske dosis og den inecropriateness af monoterapy HIV-1-behandling.

Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion

TDF er en komponent i cimduo hovedsageligt elimineret af nyrerne. Nedskrivning i nyren inklusive tilfælde af akut nyresvigt og fanconi -syndrom (nyretørskade med svær hypophosphatemia) er rapporteret ved brug af TDF [se Bivirkninger ].

Det anbefales, at estimeret kreatinin -clearance vurderes hos alle patienter inden indledningen af ​​terapi og som klinisk passende under terapi med TDF. Hos patienter med risiko for nyredysfunktion anbefales det, at estimeret kreatinin -clearance -serumfosfor uringlukose og urinprotein vurderes inden påbegyndelse af tenofovir -disoproil -fumarat og periodisk under TDF -terapi.

Undgå cimduo med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk middel (f.eks Lægemiddelinteraktioner ]. Cases of akut nyresvigt after initiation of high dose or multiple NSAIDs have been reported in Hiv-infected patients with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on TDF. Some patients required hospitalization and renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

Vedvarende eller forværring af knoglesmerter i ekstremiteter Frakturer og/eller muskelsmerter eller svaghed kan være manifestationer af proksimal nyre tubulopati og bør tilskynde til en evaluering af nyrefunktion hos patienter i risiko.

Risiko for hepatisk dekompensation, når det bruges med interferon- og ribavirin-baserede regimer

In vitro Undersøgelser har vist, at ribavirin kan reducere phosphorylering af pyrimidin -nukleosidanaloger, såsom 3TC en komponent i Cimduo. Selvom der ikke var tegn på en farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion (f.eks. Tab af HIV-1/HCV-virologisk undertrykkelse), blev ribavirin coadministreret med 3TC i HIV-1/HCV-co-inficerede patienter [se Klinisk farmakologi ] Hepatisk dekompensation (nogle dødelige) har forekommet hos HIV-1/HCV-co-inficerede patienter, der får kombination af antiretroviral terapi for HIV-1 og interferon alfa med eller uden ribavirin. Patienter, der modtager interferon alfa med eller uden ribavirin og 3TC, bør overvåges nøje for behandlingsassocierede toksiciteter, især leverdugning. Afbrydelse af 3TC bør betragtes som medicinsk passende. Doseringsreduktion eller seponering af interferon alfa ribavirin eller begge skal også overvejes, hvis forværring af kliniske toksiciteter observeres, herunder leverdugning (f.eks. Børne-pugh> 6). Se de fulde ordinerende oplysninger for interferon og ribavirin.

Pancreatitis

Hos pædiatriske patienter med en historie med tidligere antiretroviral nukleosideksponering skal en historie med pancreatitis eller andre signifikante risikofaktorer for udvikling af pancreatitis 3TC en komponent i Cimduo anvendes med forsigtighed. Behandling med cimduo skal straks stoppes, hvis der forekommer kliniske tegn på symptomer eller laboratorie abnormiteter, der antyder pancreatitis [se Bivirkninger ].

Knogleeffekter

Knoglemineraltæthed (BMD)

I kliniske forsøg i HIV-1-inficerede voksne var TDF forbundet med lidt større fald i BMD og stigninger i biokemiske markører af knoglemetabolisme, hvilket antydede øget knogleromsætning i forhold til komparatorer. Serumparathyroidehormonniveauer og 125 D -vitaminniveauer var også højere hos personer, der modtog TDF [se Bivirkninger ].

Virkningerne af TDF-associerede ændringer i BMD og biokemiske markører på langvarig knoglesundhed og fremtidig brudrisiko er ukendt. Evaluering af BMD bør overvejes for voksne, der har en historie med patologisk knoglefraktur eller andre risikofaktorer for osteoporose eller knogletab. Selvom virkningen af ​​tilskud med calcium og D -vitamin ikke blev undersøgt, kan en sådan tilskud være fordelagtig for alle patienter. Hvis der er mistanke om knogler, der er mistanke om, skal der opnås passende konsultation.

Mineraliseringsfejl

Tilfælde af osteomalacia forbundet med proksimal renal tubulopati manifesteret som knoglesmerter eller smerter i ekstremiteter, og som kan bidrage til brud er rapporteret i forbindelse med brugen af ​​TDF [se Bivirkninger ]. Arthralgias and Muskelsmerter or svaghed have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia and osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving products containing TDF [se Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos HIV-inficerede patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive 3TC og TDF. I den indledende fase af kombination af antiretroviral behandlingspatienter, hvis immunsystem reagerer, kan udvikle en inflammatorisk respons på indolente eller resterende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium infektion Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii lungebetændelse [PCP] or tuberkulose ) hvilket kan kræve yderligere evaluering og behandling.

Autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdom polymyositis og Guillain-Barre syndrom ) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af ​​immunrekonstitution; Dog er tiden til indtræden mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Fedt omfordeling

Hos HIV-inficerede patienter omfordeling/ophobning af kropsfedt inklusive central Fedme Dorsocervical fedtforstørrelse (Buffalo Hump) Perifer spild af ansigtsspilte brystforstørrelse og cushingoid -udseende er blevet observeret hos patienter, der får kombination af antiretroviral terapi. Mekanismen og langsigtede konsekvenser af disse begivenheder er i øjeblikket ukendt. Der er ikke etableret et årsagsforhold.

Tidlig virologisk fiasko

Kliniske forsøg hos HIV-inficerede personer har vist, at visse regimer, der kun indeholder tre nukleosid-revers transkriptaseinhibitorer (NRTI), generelt er mindre effektive end tredobbelt lægemiddelregimer, der indeholder to NRTI'er i kombination med enten en ikke-nukleosid revers-transkriptaseinhibitor eller en HIV-1-proteaseinhibitor. Især tidligt Forgæves Der er rapporteret om logisk svigt og høje resistenssubstitutioner. Triple nukleosidregimer bør derfor bruges med forsigtighed. Patienter på en terapi, der anvender en tredobbelt nukleosid-kun-regime, skal overvåges omhyggeligt og overvejes til behandlingsændring.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Mælkesyreasose og svær hepatomegali

Informer patienter om, at mælkesyreasis og svær hepatomegali med steatosis inklusive dødelige tilfælde er rapporteret. Behandling med cimduo skal suspenderes hos enhver patient, der udvikler kliniske symptomer, der tyder på mælkesyreose eller udtalt hepatotoksicitet (inklusive kvalme, der opkastes usædvanlig eller uventet ubehag og svaghed i maven) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Der er rapporteret om alvorlige akutte forværringer af hepatitis hos patienter, der er inficeret med HBV eller møntficeret med HBV og HIV-1 og har afbrudt 3TC- og TDF-komponenter i CIMDUO. Testpatienter med HIV-1 til hepatitis B-virus (HBV), før de påbegyndte antiretroviral terapi. Hos patienter med kronisk hepatitis B er det vigtigt at opnå HIV -antistofprøvning, inden de initierer 3TC- og TDF -komponenter i Cimduo [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ny indtræden eller forværring af nedsat nyrefunktion

Informer patienter om, at nedsat nyrefunktion inklusive tilfælde af akut nyresvigt og Fanconi -syndrom er rapporteret. Rådgiv patienter med nedsat nyrefunktion (dvs. kreatinin-clearance mindre end 50 ml/min) eller patienter med slutstadiets nyresygdom (ESRD), der kræver hæmodialyse for at undgå CIMDUO med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk middel (f.eks. Høj dosering eller flere NSAID'er) til patienter [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Risiko for leverdugning hos patienter med HIV-1/HCV-co-infektion

Informer patienter med HIV-1/HCV-co-infektion om, at leverdugning (nogle dødelige) har fundet sted i HIV-1/HCV co-inficerede patienter, der får kombination af antiretroviral terapi til HIV-1 og interferon alfa med eller uden ribavirin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Rådgiv patienter eller værger om at overvåge pædiatriske patienter for tegn og symptomer på pancreatitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fald i knoglemineraltæthed

Rådgive patienter, der falder i knoglemineraltæthed, er blevet observeret ved anvendelse af 3TC- og TDF -komponenter af Cimduo hos patienter med HIV [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Rådgive patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder om eventuelle symptomer på infektion, som hos nogle patienter med avancerede HIV-infektionsskilte og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner kan forekomme kort efter, at anti-HIV-behandling er startet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fedt omfordeling

Informer patienter om, at omfordeling eller ophobning af kropsfedt kan forekomme hos patienter, der får antiretroviral terapi, inklusive cimduo, og at årsagen og langvarig sundhedseffekter af disse tilstande ikke er kendt på dette tidspunkt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Administrationsinstruktioner

Informer patienter om, at det er vigtigt at tage Cimduo en gang dagligt på en regelmæssig doseringsplan og for at undgå manglende doser, da det kan resultere i udvikling af modstand. Rådgive patienter, hvis en dosis går glip af, tag det så hurtigt som muligt, medmindre det er næsten tid til den næste dosis [se Dosering og administration ].

Graviditetsregister

Rådgiv patienter om, at der er et antiretroviralt graviditetsregister til overvågning af føtalresultater hos kvinder, der er udsat for Cimduo [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Instruer kvinder med HIV-1-infektion til ikke at amme, fordi HIV-1 kan overføres til babyen i modermælk [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Lamivudin

Langvarig carcinogenicitetsundersøgelser med 3TC hos mus og rotter viste ingen bevis for kræftfremkaldende potentiale ved eksponeringer op til 10 gange (mus) og 58 gange (rotter) de humane eksponeringer i den anbefalede dosis på 300 mg. 3TC var ikke mutagen i en mikrobiel mutagenicitetsassay i en In vitro Celletransformationsassay i en rotte -mikronukleus -test i en rotte -knoglemarvscytogenetisk assay og i analyse til uplanlagt DNA -syntese i rottelever. 3TC viste ingen bevis for forgæves Genotoksisk aktivitet hos rotten ved orale doser på op til 2000 mg pr. Kg producerer plasmaniveauer på 35 til 45 gange dem i mennesker i den anbefalede dosis til HIV - 1 -infektion. I en undersøgelse af reproduktiv ydeevne indgivet 3TC til rotter i doser op til 4000 mg pr. Kg pr. Dag, der producerer plasmaniveauer 47 til 70 gange dem i mennesker afslørede ingen bevis for nedsat fertilitet og ingen indflydelse på overlevelsesvæksten og udviklingen til fravænning af afkom.

Tenofovir disoproxil fumarat

Langvarige orale carcinogenicitetsundersøgelser af TDF hos mus og rotter blev udført ved eksponeringer op til ca. 16 gange (mus) og 5 gange (rotter) dem, der blev observeret hos mennesker i den terapeutiske dosis til HIV-1-infektion. Ved den høje dosis i kvindelige mus blev leveradenomer øget ved eksponeringer 16 gange, at hos mennesker. Hos rotter var undersøgelsen negativ for kræftfremkaldende fund ved eksponeringer op til 5 gange, der blev observeret hos mennesker i den terapeutiske dosis.

TDF var mutagen i In vitro muselymfomassay og negativt i en In vitro Bakteriel mutagenicitetstest (Ames -test). I en forgæves Musmikronukleusassay TDF var negativ, når han blev administreret til hanmus.

Der var ingen effekter på fertilitetspareringspræstation eller tidlig embryonal udvikling, da TDF blev administreret til mandlige rotter i en dosis svarende til 10 gange den menneskelige dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger i 28 dage før parring og til hunrotter i 15 dage før parring gennem dag syv af drægtighed. Der var dog en ændring af den estrouscyklus hos hunrotter.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for Cimduo under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Graviditetsregistret (APR) på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Tilgængelige data fra APR viser ingen forskel i risikoen for generelle større fødselsdefekter for 3TC sammenlignet med baggrundshastigheden for større fødselsdefekter på 2,7% i den amerikanske referencepopulation af Metropolitan Atlanta medfødte defekter (MACDP) (se Data ).

3TC producerede embryonisk toksicitet hos kaniner i en dosis, der producerede lignende humane eksponeringer som den anbefalede kliniske dosis. Relevansen af ​​dyrefund for data om menneskelige graviditetsregister er ikke kendt. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser med TDF hos gravide kvinder. Fordi dyreproduktionsundersøgelser ikke altid er forudsigelige for menneskelig respons, skal TDF kun anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Menneskelige data

Lamivudin

Baseret på potentielle rapporter fra APR af over 11000 eksponeringer til 3TC under graviditet, hvilket resulterede i levende fødsler (inklusive over 4300 udsat i første trimester) var der ingen forskel mellem 3TC og samlede fødselsdefekter sammenlignet med baggrunden fødselsdefekt sats på 2,7% i den amerikanske referencepopulation af MACDP. Forekomsten af ​​defekter i første trimester var 3,1% (95% CI: 2,6% til 3,7%).

3TC farmakokinetik blev undersøgt hos gravide kvinder under 2 kliniske forsøg udført i Sydafrika. Forsøgene vurderede farmakokinetik hos 16 kvinder ved 36 ugers drægtighed ved hjælp af 150 mg 3TC to gange dagligt med Zidovudine 10 kvinder ved 38 ugers drægtighed ved anvendelse af 150 mg 3TC to gange dagligt med zidovudin og 10 kvinder ved 38 ugers drægtighed ved anvendelse af 3TC 300 mg to gange dagligt uden andre antiretroviraler. Disse forsøg blev ikke designet eller drevet til at give effektivitetsinformation.

3TC farmakokinetik hos gravide kvinder svarede til dem, der blev set hos ikke-gravide voksne og hos kvinder efter fødslen. 3TC -koncentrationer var generelt ens i mødre neonatal og navlestrengsserumprøver. I en undergruppe af forsøgspersoner blev fostervandsprøver opsamlet efter naturlig brud på membraner og bekræftet, at lamivudin krydser placenta hos mennesker. Fostervandskoncentrationer af lamivudin var typisk 2 gange større end moderserumniveauer og varierede fra 1,2 til 2,5 mcg pr. Ml (150 mg to gange dagligt) og 2,1 til 5,2 mcg pr. Ml (300 mg to gange dagligt).

Dyredata

Lamivudin

Undersøgelser med gravide rotter viste, at 3TC overføres til fosteret gennem morkagen. Reproduktionsundersøgelser med oralt administreret 3TC er blevet udført hos rotter og kaniner i doser, der producerer plasmaniveauer op til cirka 35 gange det for den anbefalede voksne HIV -dosis. Der blev ikke observeret noget bevis for teratogenicitet på grund af 3TC. Bevis for embryo-dødelighed blev set i kaninen ved eksponeringsniveauer svarende til dem, der blev observeret hos mennesker, men der var ingen indikation af denne effekt hos rotte på eksponeringsniveauer op til 35 gange dem hos mennesker.

Tenofovir disoproxil fumarat

Reproduktionsundersøgelser er blevet udført hos rotter og kaniner i doser op til 14 og 19 gange den menneskelige dosis baseret på sammenligning af kropsoverfladearealet og afslørede ingen bevis for nedsat fertilitet eller skade på fosteret på grund af tenofovir.

Amning

Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at HIV-1-inficerede mødre ikke ammer deres spædbørn for at undgå at risikere postnatal transmission af HIV-1-infektion.

Lamivudin

3TC udskilles i human mælk. Prøver af modermælk opnået fra 20 mødre, der modtog 3TC monoterapi 300 mg to gange dagligt (2 gange dosis i Cimduo) havde målbare koncentrationer på 3TC. Der er ingen oplysninger om virkningerne af 3TC på det ammede spædbarn eller virkningerne af 3TC på mælkeproduktionen.

Tenofovir disoproxil fumarat

Prøver af modermælk opnået fra fem HIV-1-inficerede mødre i den første postpartum-uge viser, at Tenofovir udskilles i human mælk på lave niveauer. Virkningen af ​​denne eksponering hos ammede spædbørn er ukendt, og virkningerne af TDF på mælkeproduktionen er ukendt.

På grund af potentialet for 1) HIV-transmission (hos HIV-negative spædbørn); 2) udvikling af viral modstand (hos HIV-positive spædbørn); og 3) bivirkninger i et ammet spædbarn, der ligner dem, der ses hos voksne, instruerer mødre om ikke at amme, hvis de modtager Cimduo.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Cimduo som en fastdosis tablet hos pædiatriske patienter inficeret med HIV-1 og vejer mindst 35 kg er blevet etableret baseret på kliniske studier ved anvendelse af de individuelle komponenter (lamivudin og tenofovir-disoproxil fumarat).

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Cimduo inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Generelt bør der udvises forsigtighed i administrationen af ​​Cimduo hos ældre patienter, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Nedskærmning af nyren

Cimduo is not recommended for patients with impaired renal function (i.e. creatinine clearance less than 50 mL/min) or patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis because it is a fixed-dose combination formulation that cannot be adjusted [se Dosering og administration ].

Overdoseringsoplysninger til Cimduo

Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges for bevis for toksicitet og standardstøttende behandling anvendt efter behov.

Lamivudin

Der er ingen kendt specifik behandling af overdosering med 3TC. Hvis overdosis forekommer, skal patienten overvåges, og standard understøttende behandling anvendes efter behov, fordi en ubetydelig mængde af 3TC blev fjernet via (4-timers) hæmodialyse kontinuerlig ambulant peritoneal dialyse og automatiseret peritoneal dialyse, det er ikke kendt, om kontinuerlig hæmodialysis ville give klinisk fordel i en 3TC overdose-begivenhed.

Tenofovir disoproxil fumarat

Begrænset klinisk erfaring i doser højere end den terapeutiske dosis af TDF 300 mg er tilgængelig.

Tenofovir fjernes effektivt ved hæmodialyse med en ekstraktionskoefficient på ca. 54%. Efter en enkelt dosis på 300 mg af tenofovir disoproxil fumarate en 4-timers hæmodialysesession fjernet ca. 10% af den administrerede tenofovir-dosis.

Kontraindikationer for Cimduo

Cimduo is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to any of the components contained in the formulation.

Klinisk farmakologi for Cimduo

Handlingsmekanisme

Cimduo is a fixed-dose combination of Antiviral Lægemidler 3TC og TDF med antiviral aktivitet mod HIV- 1 [se Mikrobiologi ].

Farmakokinetik

Lamivudin

Efter oral administration af 2 mg/kg 3TC to gange om dagen til 9 voksne med HIV-1 var Peak Serum 3TC-koncentrationen (CMAX) 1,5 ± 0,5 mcg/ml (middelværdi ± SD). Området under plasmakoncentrationen versus tidskurve (AUC) og CMAX steg i forhold til oral dosis over området fra 0,25 til 10 mg/kg og absolut biotilgængelighed hos 12 voksne patienter var 86% ± 16% (gennemsnit ± SD) for 150 mg tablet og 87% ± 13% for oral opløsning. Binding af 3TC til humane plasmaproteiner er lav ( <36%). Within 12 hours after a single oral dose of 3TC in 6 Hiv-1-infected adults 5.2% ± 1.4% (mean ± SD) of the dose was excreted as the trans-sulfoxide metabolite in the urine. The majority of 3TC is eliminated unchanged in urine by active organic cationic secretion and the observed mean elimination half-life (t _1/2 ) varierede fra 5 til 7 timer i de fleste enkeltdosisundersøgelser med serumprøvetagning i 24 timer efter dosering.

Tenofovir disoproxil fumarat

Efter oral administration af en enkelt 300 mg dosis af TDF til HIV-1-inficerede personer i de faste tilstands maksimale serumkoncentrationer (CMAX) blev opnået i 1,0 ± 0,4 timer (middelværdi ± SD) og CMAX og AUC-værdier var 296 ± 90 ng/ml og 2287 ± 685 ng • HR/ML. Den orale biotilgængelighed af tenofovir fra TDF hos faste individer er ca. 25%. Mindre end 0,7% af tenofovir binder til humane plasmaproteiner In vitro og bindingen er uafhængig af koncentrationen i området 0,01 til 25 mcg/ml. Cirka 70 til 80% af den intravenøse dosis på tenofovir udvindes som uændret lægemiddel i urinen. Tenofovir elimineres ved en kombination af glomerulær filtrering og aktiv rørformet sekretion med en renal clearance hos voksne med normal nyrefunktion på 243 ± 33 ml/min (gennemsnit ± SD). Efter en enkelt oral dosis er den terminale eliminering halveringstid på tenofovir cirka 17 timer.

Særlige befolkninger

Race

Lamivudin

Der er ingen signifikante eller klinisk relevante racemæssige forskelle i lamivudin farmakokinetik.

Tenofovir disoproxil fumarat

Der var ikke tilstrækkelige tal fra andre racemæssige og etniske grupper end kaukasiske til tilstrækkeligt at bestemme potentielle farmakokinetiske forskelle mellem disse populationer.

Køn

Der er ingen signifikante eller klinisk relevante kønsforskelle i farmakokinetikken af ​​lamivudin og tenofovir.

Geriatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​lamivudin og tenofovir er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år.

Patienter med nedsat nyrefunktion

[Se Brug i specifikke populationer ]

Lamivudin

Farmakokinetikken af ​​lamivudin ændres hos personer med nedsat nyrefunktion (tabel 3).

Tabel 3. Farmakokinetiske parametre (gennemsnit ± SD) efter en enkelt 300 mg oral dosis på 3TC hos personer med forskellige grader af nyrefunktion

Tenofovir disoproxil fumarat

Farmakokinetikken af ​​tenofovir ændres hos personer med nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end–stage renal disease (ESRD) requiring dialysis Cmax and AUC0-∞ of tenofovir were increased.

Tabel 4. Farmakokinetiske parametre (gennemsnit ± SD) på tenofovir hos personer efter en enkelt 300 mg oral dosis TDF hos personer med forskellige grader af nyrefunktion

Patienter med nedsat leverfunktion

Lamivudin

Farmakokinetikken af ​​lamivudin blev ikke ændret ved at mindske leverfunktionen. Sikkerhed og effektivitet af lamivudin er ikke blevet fastlagt i nærvær af dekompenseret leversygdom.

Tenofovir disoproxil fumarat

Farmakokinetikken af ​​tenofovir efter en 300 mg enkelt dosis TDF er blevet undersøgt hos ikke-hivinficerede forsøgspersoner med moderat til svær (børnepugh B til C) leverfunktion. Der var ingen væsentlige ændringer i tenofovir farmakokinetik hos personer med nedsat leverfunktion sammenlignet med uhæmmede forsøgspersoner.

Vurdering af lægemiddelinteraktioner

[se Lægemiddelinteraktioner ]

Lamivudin

Effekt af 3TC på farmakokinetikken for andre agenter

Baseret på In vitro study results 3TC at therapeutic drug exposures is not expected to affect the pharmacokinetics of drugs that are substrates of the following transporters: organic anion transporter polypeptide 1B1/3 (OATP1B1/3) breast cancer resistance protein (BCRP) P-glycoprotein (P-gp) multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1) MATE2-K organic Kationstransportør 1 (Oct1) Oct2 eller Oct3.

Effekt af andre midler på farmakokinetikken i 3TC

3TC er et substrat af Mate1 Mate2-K og OCT2 In vitro . Trimethoprim (en hæmmer af disse lægemiddeltransportører) har vist sig at øge 3TC plasmakoncentrationer. Denne interaktion betragtes ikke som klinisk signifikant, da der ikke er behov for nogen dosisjustering af 3TC.

3TC er et substrat af P-gp og BCRP; I betragtning af dens absolutte biotilgængelighed (87%) er det dog usandsynligt, at disse transportører spiller en betydelig rolle i absorptionen af ​​3TC. Derfor er det usandsynligt, at samtidig administration af lægemidler, der er hæmmere af disse effluxtransportører, påvirker dispositionen og elimineringen af ​​3TC.

Interferon Alfa

Der var ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellem 3TC og Interferon Alfa i et forsøg med 19 sunde mandlige forsøgspersoner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ribavirin

In vitro Data indikerer, at ribavirin reducerer phosphorylering af 3TC stavudin og zidovudin. Imidlertid ingen farmakokinetiske (f.eks. Plasmakoncentrationer eller intracellulær triphosphorylerede aktive metabolitkoncentrationer) eller farmakodynamisk (f.eks. Tab af HIV-1/HCV-virologisk undertrykkelse) blev observeret, når ribavirin og 3TC (n = 18) stavudin (n = 10) eller zidovudin (n = 6) blev coadministeret som en del af a multi-drug-drug Regime til HIV-1/HCV co-inficerede emner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Sorbitol (Excipient)

Tramadol APAP 37,5 mg 325 mg bivirkninger

3TC- og Sorbitol-løsninger blev coadministreret til 16 raske voksne individer i en åben randomiseret sekvens 4-periode crossover-forsøg. Hvert individ modtog en enkelt 300 mg dosis på 3TC oral opløsning alene eller coadministerede med en enkelt dosis på 3,2 gram 10,2 gram eller 13,4 gram sorbitol i opløsning.

Coadministration af 3TC med sorbitol resulterede i dosisafhængige fald på 20% 39% og 44% i AUC (0-24) 14% 32% og 36% i AUC (∞) og 28% 52% og 55% i Cmax af lamivudin.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

3TC og TMP/SMX blev coadministreret til 14 HIV-1-positive individer i et enkeltcenter åbent randomiseret crossover-forsøg. Hvert individ modtog behandling med en enkelt 300 mg dosis på 3TC og TMP 160 mg/SMX 800 mg en gang om dagen i 5 dage med samtidig administration af 3TC 300 mg med den femte dosis i et crossover-design. Coadministration af TMP/SMX med 3TC resulterede i en stigning på 43% ± 23% (gennemsnit ± SD) i 3TC AUC ∞ et fald på 29% ± 13% i 3TC oral clearance og et fald på 30% ± 36% i 3TC renal clearance. De farmakokinetiske egenskaber af TMP og SMX blev ikke ændret ved samtidig administration med 3TC. Der er ingen oplysninger om virkningen på 3TC farmakokinetik af højere doser af TMP/SMX, såsom dem, der bruges til behandling af PCP.

Tenofovir disoproxil fumarat

I koncentrationer væsentligt højere (~ 300 gange) end dem, der er observeret forgæves tenofovir hæmmede ikke In vitro CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 eller CYP2E1. Imidlertid blev der observeret et lille (6%), men statistisk signifikant reduktion i metabolismen af ​​CYP1A -substratet. Baseret på resultaterne af In vitro Eksperimenter og den kendte eliminationsvej for tenofovir Potentialet for CYP -medierede interaktioner, der involverer TDF med andre medicinske produkter, er lav.

TDF er blevet evalueret hos raske frivillige i kombination med andre antiretrovirale og potentielle samtidige lægemidler. Tabel 5 og 6 opsummerer farmakokinetiske virkninger af coadministreret lægemiddel på tenofovir farmakokinetik og virkninger af TDF på farmakokinetikken af ​​coadministreret lægemiddel. Samtidig administration af TDF med didanosin resulterer i ændringer i farmakokinetikken af ​​didanosin, der kan være af klinisk betydning. Samtidig dosering af TDF med didanosin øger CMAX og AUC af didanosin markant markant. Da didanosin 250 mg enterisk coatede kapsler blev administreret med TDF-systemiske eksponeringer af didanosin svarede til dem, der blev set med de 400 mg enteriske coatede kapsler alene under fastede forhold (tabel 5). Mekanismen for denne interaktion er ukendt.

Der er ikke observeret nogen klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner mellem TDF og efavirenz methadon Nelfinavir orale prævention ribavirin eller sofosbuvir.

Tabel 5. Lægemiddelinteraktion: Ændringer i farmakokinetiske parametre for tenofovir* i nærvær af det coadministerede lægemiddel

Der blev ikke observeret nogen effekt på de farmakokinetiske parametre for følgende coadministerede lægemidler med TDF: abacavir didanosin (bufret tabletter) emtricitabin encavir og lamivudin.

Tabel 6. Lægemiddelinteraktioner: Ændringer i farmakokinetiske parametre for coadministreret lægemiddel i nærvær af TDF

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Lamivudin

3TC er en syntetisk nukleosidanalog med aktivitet mod HIV-1 og HBV. Intracellulært 3TC phosphoryleres til sin aktive 5'-triphosphatmetabolit lamivudin triphosphat (3TC-TP). Den vigtigste virkningsmetode for 3TC-TP er inhibering af HIV-1 omvendt transkriptase (RT) via DNA-kæde-terminering efter inkorporering af nukleotidanalogen.

Tenofovir disoproxil fumarat

TDF er et acyklisk nukleosidphosphonatdiesteranalog af adenosinmonophosphat. TDF kræver initial diesterhydrolyse til omdannelse til tenofovir og efterfølgende phosphorylering af cellulære enzymer for at danne tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat inhiberer aktiviteten af ​​HIV-1 revers transkriptase og HBV revers transkriptase ved at konkurrere med det naturlige substrat deoxyadenosin 5'-triphosphat og efter inkorporering i DNA ved DNA-kæde-terminering. Tenofovir diphosphat er en svag inhibitor af pattedyrs DNA -polymeraser α ß og mitokondrial DNA -polymerase γ.

Antiviral aktivitet

Lamivudin

Den antivirale aktivitet af 3TC mod HIV-1 blev vurderet i en række cellelinjer (inklusive monocytter og friske humane perifere blodlymfocytter (PBMC'er) under anvendelse af standardfølsomhedsassays. EC. ₅₀ Værdier var i området fra 3 til 15000 nm. (1 μm = 0,23 mcg/ml). Median EC ₅₀ Værdier på 3TC var 60 nm (række A-G og gruppe O-vira (n = 3 undtagen n = 2 for clade b) henholdsvis. EC ₅₀ Værdier mod HIV-2-isolater (n = 4) varierede fra 3 til 120 nm i PBMC'er. 3TC var ikke antagonistisk over for alle testede anti-HIV-midler. Ribavirin (50 um) anvendt til behandling af kronisk HCV-infektion reducerede anti-HIV-1-aktiviteten af ​​3TC med 3,5 gange i MT-4-celler.

Tenofovir disoproxil fumarat

Den antivirale aktivitet af tenofovir mod laboratorie- og kliniske isolater af HIV-1 blev vurderet i lymfoblastoidcellelinjer primære monocyt/makrofagceller og perifere blodlymfocytter. EC ₅₀ (50% effektiv koncentration) værdier for tenofovir var i området 0,04 um til 8,5 μM. Tenofovir viste antiviral aktivitet i cellekultur mod HIV-1 clades a b c d e f g og o (EC ₅₀ Værdier varierede fra 0,5 um til 2,2 μm) og stamme-specifik aktivitet mod HIV-2 (EC ₅₀ Værdier varierede fra 1,6 um til 5,5 μm). Se de fulde ordinerende oplysninger for Viread for information om den hæmmende aktivitet af TDF mod HBV.

Modstand

Lamivudin

3TC-resistente varianter af HIV-1 er blevet valgt i cellekultur. Genotypisk analyse viste, at resistens overvejende skyldtes en methionin til valin eller isoleucin (M184V/I) substitution i omvendt transkriptase.

Tenofovir disoproxil fumarat

Hiv-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir have been selected in cell culture. These viruses expressed a K65R substitution in reverse transcriptase and showed a 2- to 4-fold reduction in susceptibility to tenofovir. In addition a K70E substitution in Hiv-1 reverse transcriptase has been selected by tenofovir and results in low-level reduced susceptibility to tenofovir. K65R substitutions developed in some subjects failing a tenofovir disoproxil fumarate regimen.

Krydsresistens

Lamivudin

Krydsresistens blandt NRTI'er er blevet observeret. 3TC-resistente HIV-1-isolater var krydsresistent i cellekultur til didanosin (DDI). Krydsresistens forventes også med abacavir og emtricitabin, da disse vælger M184V-substitutioner.

Tenofovir disoproxil fumarat

Krydsresistens blandt NRTI'er er blevet observeret. K65R- og K70E-substitutioner valgt af tenofovir er også valgt i nogle HIV-1-inficerede forsøgspersoner behandlet med abacavir eller didanosin. HIV-1-isolater med K65R-substitutionen viste også reduceret modtagelighed for FTC og 3TC. HIV-1-isolater fra forsøgspersoner (n = 20), hvis HIV-1 udtrykte et gennemsnit på 3 zidovudin-associerede RT-aminosyresubstitutioner (M41L D67N K70R L210W T215Y/F eller K219Q/E/N) viste et 3,1-fold fald i modtageligheden over for tiofovir. Personer, hvis virus udtrykte en L74V-substitution uden zidovudinresistensassocierede substitutioner (n = 8), havde reduceret responsen til virad. Begrænsede data er tilgængelige for patienter, hvis virus udtrykte en Y115F -substitution (n = 3) Q151M -substitution (n = 2) eller T69 -indsættelse (n = 4), som alle havde et reduceret respons.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Tenofovir disoproxil fumarat

Tenofovir og TDF administreret i toksikologiske undersøgelser til rotterhunde og aber ved eksponeringer (baseret på AUC'er) større end eller lig med 6 gange dem, der blev observeret hos mennesker, forårsagede knogletoksicitet. I aber blev knogertoksiciteten diagnosticeret som osteomalacia. Osteomalacia observeret i aber syntes at være reversibel ved dosisreduktion eller seponering af tenofovir. Hos rotter og hunde manifesteret knogertoksiciteten som reduceret knoglemineraltæthed. Mekanismen (e), der ligger til grund for knogertoksicitet, er ukendt.

Bevis for nyretoksicitet blev bemærket hos 4 dyrearter. Stigninger i serumkreatininbolle glycosuria proteinuria phosphaturia og/eller calciuria og fald i serumphosphat blev observeret i varierende grad hos disse dyr. Disse toksiciteter blev noteret ved eksponeringer (baseret på AUC'er) 2 til 20 gange højere end dem, der blev observeret hos mennesker. Forholdet mellem nyrenormaliteter, især phosphaturia til knogertoksiciteten, vides ikke.

Kliniske studier

Klinisk effektivitet hos patienter med HIV-1-infektion

Behandlingsnaive voksne patienter

Forsøg 903

Data through 144 weeks are reported for Forsøg 903 a double-blind active-controlled multicenter trial comparing EFV 600 mg + 3TC 300 mg + TDF 300 mg vs. EFV 600 mg + 3TC 300 mg + stavudine (d4T) 40 mg in 600 antiretroviral-naïve subjects. Subjects had a mean age of 36 years (range 18-64); 74% were male 64% were Caucasian and 20% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 279 cells/mm ³ (Område 3- 956) og median baseline-plasma HIV-1 RNA var 77600 kopier/ml (område 417-5130000). Personer blev stratificeret ved baseline HIV-1 RNA og CD4-celletælling. 42 procent af forsøgspersonerne havde baseline virale belastninger> 100000 kopier/ml og 39% havde CD4-celletællinger <200 cells/mm ^{3 3} . Behandlingsresultater gennem 48 og 144 uger er vist i tabel 7.

Tabel 7. Resultater af randomiseret behandling i uge 48 og 144 (undersøgelse 903)

Opnåelse af plasma-HIV-1 RNA-koncentrationer på mindre end 400 eksemplarer/ml i uge 144 var ens mellem de to behandlingsgrupper for populationsstratificeret ved baseline på grundlag af HIV-1 RNA-koncentration (> eller ≤ 100000 kopier/ml) og CD4-celletælling ( 3 ). Through 144 weeks of therapy 62% and 58% of subjects in the TDF and stavudine arms respectively achieved and maintained confirmed Hiv-1 RNa <50 copies/mL. The mean increase from baseline in CD4+ cell count was 263 cells/mm ³ Til TDF -armen og 283 celler/mm ³ For Stavudine -armen.

Gennem 144 uger oplevede 11 forsøgspersoner i TDF -gruppen og 9 forsøgspersoner i Stavudine -gruppen en ny CDC -klasse C -begivenhed.

Patientinformation til Cimduo

Cimduo ^®
(SIM-DEW-OH)
(lamivudin og tenofovir disoproxil fumarat) tabletter

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Cimduo?

Cimduo can cause serious side effects including:

Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende symptomer, der kan være tegn på mælkesyreose:

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du får nogen af ​​følgende tegn eller symptomer på leverproblemer:

• For meget mælkesyre i dit blod (mælkesyreasis) . Mælkesyreose er en alvorlig medicinsk nødsituation, der kan føre til død.
  • Føl dig meget svag eller træt
  • Usædvanlige (ikke normale) muskelsmerter
  • problemer med at trække vejret
  • mavesmerter med kvalme eller opkast
  • føler mig kold, især i dine arme og
  • Føl dig svimmel eller fyret
  • har en hurtig eller uregelmæssig hjerteslag
• Alvorlige leverproblemer. I nogle tilfælde kan alvorlige leverproblemer føre til død. Din lever kan blive stor (hepatomegaly), og du kan udvikle fedt i din lever (steatosis).
  • gulsot )
  • Mørk eller te-farvet urin
  • Lysfarvede afføring (tarmbevægelser)
  • Tab af appetit i flere dage eller længere
  • kvalme and opkast
  • smerte aching or tenderness on the right side of your stomach-area
• Forværring af hepatitis B -infektion. Hvis du har human immundefektvirus type 1 (HIV-1) og hepatitis B-virus (HBV) -infektion, kan din HBV blive værre (opblussen), hvis du holder op med at tage cimduo. Aflare-up er, når din HBV-infektion pludselig vender tilbage på en værre måde end før. Din sundhedsudbyder tester dig for HBV -infektion, før du starter behandling med Cimduo.
  • Det vides ikke, om Cimduo er sikker og effektiv hos mennesker, der har både HIV-1 og HBV-infektion.
  • Kør ikke tør for Cimduo. Genopfyld din recept, eller tal med din sundhedsudbyder, før din Cimduo er væk.
  • Stop ikke Cimduo uden først at tale med din sundhedsudbyder. Hvis du holder op med at tage Cimduo, skal din sundhedsudbyder ofte kontrollere dit helbred og udføre blodprøver regelmæssigt i flere måneder for at kontrollere din lever.
• Nye eller værre nyreproblemer inklusive nyresvigt. Din sundhedsudbyder kan muligvis udføre blod- og urinforsøg for at kontrollere dine nyrer før og under behandling med Cimduo. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du får tegn og symptomer på nyreproblemer, herunder knoglesmerter, der ikke forsvinder eller forværrer knoglesmerter i dine arme hænder ben eller fødder brudt (brudt) knogler muskelsmerter eller svaghed.

For mere information om bivirkninger, se hvad er de mulige bivirkninger af Cimduo?

Hvad er Cimduo?

Cimduo is a prescription medicine that is used with other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (Hiv-1) in adults and children weighing at least 35 kg.
Hiv-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).
Cimduo contains the prescription medicines lamivudin og tenofovir disoproxil fumarat.

Tag ikke cimduo, hvis du:

• er allergiske over for lamivudin tenofovir disoproxil fumarat eller nogen af ​​ingredienserne i cimduo. Se afslutningen på denne patientinformationsbræt for en komplet liste over ingredienser i Cimduo.

Før du tager Cimduo, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har leverproblemer inklusive hepatitis B eller C -infektion
• Har nyreproblemer inklusive nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der kræver dialyse
• Har knoglerproblemer inklusive en historie med knoglerfrakturer
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Cimduo vil skade din ufødte baby. Der er et graviditetsregister for kvinder, der tager Cimduo under graviditet. Formålet med dette register er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du kan deltage i dette register.
• er amning eller planlægger at amme. Amm ikke, hvis du tager cimduo
• Du bør ikke amme, hvis du har HIV-1 på grund af risikoen for at videregive HIV-1 til din baby.
• Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive recept og over-tæller medicin vitaminer og urtetilskud.

Nogle medicin interagerer med cimduo. Cimduo kan påvirke den måde, andre medicin fungerer på, og andre lægemidler kan påvirke, hvordan Cimduo fungerer. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Cimduo.
• Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Cimduo med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage cimduo?

• Tag Cimduo nøjagtigt som din sundhedsudbyder fortæller dig at tage det.
• Tag Cimduo 1 gang hver dag med eller uden mad.
• Gå ikke glip af en dosis Cimduo. Hvis du går glip af en dosis, skal du tage den ubesvarede dosis, så snart du husker. Hvis det næsten er tid til din næste dosis af Cimduo, skal du ikke tage den ubesvarede dosis. Tag den næste dosis på dit almindelige tidspunkt.
• Bliv under pleje af din sundhedsudbyder under behandling med Cimduo.
• Kør ikke tør for Cimduo. Virussen i dit blod kan stige, og virussen kan blive sværere at behandle. Når din forsyning begynder at køre lavt, skal du få mere fra din sundhedsudbyder eller apotek.
• Hvis du tager for meget Cimduo, skal du straks til det nærmeste hospitalets akutrum.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Cimduo?

Du skal undgå at tage medicin, der indeholder sorbitol under behandling med Cimduo.

Hvad er de mulige bivirkninger af Cimduo?

Cimduo may cause serious side effects including:

Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis dit barn udvikler tegn og symptomer på pancreatitis inklusive svær øvre maveområde smerter med eller uden kvalme og opkast. Din sundhedsudbyder kan muligvis bede dig om at stoppe med at give Cimduo til dit barn, hvis deres symptomer og blodprøvesultater viser, at dit barn kan have pancreatitis.

• Se hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Cimduo?
• Brug med interferon- og ribavirin-baserede regimer. Forværring af leversygdom, der har forårsaget død, er sket hos mennesker inficeret med HIV-1 og hepatitis C-virus, der tog antiretrovirale lægemidler til HIV-1 og blev også behandlet for hepatitis C med interferon alfa med eller uden ribavirin. Hvis du tager Cimduo og Interferon Alfa med eller uden ribavirin, fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nye symptomer
• Risiko for betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis). Børn kan være i fare for at udvikle pancreatitis under behandling med Cimduo, hvis de:
  • har taget nukleosidanaloge medicin i fortiden
  • har en historie med pancreatitis
  • har andre risikofaktorer for pancreatitis
• Knoglproblem S kan ske hos nogle mennesker, der tager Cimduo. Knogeproblemer inkluderer blødgøring af knoglesmerter eller udtynding (hvilket kan føre til brud). Din sundhedsudbyder skal muligvis lave test for at kontrollere dine knogler. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har smerter i knoglesmerter i dine hænder eller fødder eller muskelsmerter eller svaghed under behandling med Cimduo.
• Ændringer i dit immunsystem (immunrekonstitutionssyndrom) Kan ske, når du begynder at tage HIV-1-medicin. Dit immunsystem kan blive stærkere og begynde at bekæmpe infektioner, der er skjult i din krop i lang tid. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du begynder at have nye symptomer efter at have startet din HIV-1-medicin.
• Ændringer i kropsfedt Kan ske hos nogle mennesker, der tager HIV-1-medicin. Disse ændringer kan omfatte øget mængde fedt i øvre del af ryggen og nakken (Buffalo Hump) bryst og omkring hoveddelen af ​​din krop (bagagerum). Tab af fedt fra benene arme og ansigt kan også ske. Årsagen og langsigtede sundhedseffekter af disse forhold er ikke kendt.

De mest almindelige bivirkninger af cimduo inkluderer:

• hovedpine
• smerte
• depression
• diarre
• udslæt

Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har nogen bivirkning, der generer dig, eller som ikke forsvinder.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Cimduo. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare Cimduo?

• Opbevar cimduo -tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar Cimduo -tabletter i den originale beholder.

Hold Cimduo og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Cimduo.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke Cimduo til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Cimduo til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Hvis du gerne vil have flere oplysninger, skal du tale med din sundhedsudbyder. Du kan bede din farmaceut eller sundhedsudbyder om information om Cimduo, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Cimduo?

Aktiv ingrediens: lamivudin og tenofovir disoproxil fumarat

Inaktive ingredienser: Croscarmellose natriumlactose monohydratmagnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Tabletbelægningen indeholder polyethylenglycol titandioxid polyvinylalkohol og talkum.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.