Depacon

ADVARSEL

Livstruende bivirkninger

Hepatotoksicitet

Generel befolkning: Hepatisk svigt, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat og dets derivater. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverprøver skal udføres inden terapi og med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem på flere antikonvulsivaer dem med medfødte metaboliske lidelser dem med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og dem med organisk hjernesygdom. Når depacon bruges i denne patientgruppe, skal den bruges med ekstrem forsigtighed og som en sål. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. Forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt i gradvist ældre patientgrupper.

Patienter med mitokondrisk sygdom: Der er en øget risiko for valproatinduceret akut leversvigt og resulterende dødsfald hos patienter med arvelige neurometaboliske syndromer forårsaget af DNA-mutationer af mitokondrisk DNA-polymerase y (POLG) gen (f.eks. Alpers huttenlocher syndrom). Depacon er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af POLG -mutationer og børn under to år, som er klinisk mistænkt for at have en mitokondrisk lidelse [se Kontraindikationer ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depacon should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depacon for the development of acute liver injury with regular clinical assessments og serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Føtal risiko

Valproat kan forårsage større medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter (f.eks. Spina bifida). Derudover kan valproat forårsage nedsat IQ -score efter i utero eksponering.

Valproat bør kun bruges til behandling af gravide kvinder med epilepsi, hvis andre medicin ikke har kontrolleret deres symptomer eller på anden måde er uacceptable.

Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre lægemidlet er vigtigt for styringen af ​​hendes medicinske tilstand. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død (f.eks. Migræne). Kvinder skal bruge effektiv prævention, mens de bruger valproat [se advarsler og FORHOLDSREGLER og Patientinformation ].

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med en hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Der er rapporteret om sager kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal valproat normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand bør initieres som klinisk angivet [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for depacon

Depacon (Valproate natrium) er natriumsalt af valproinsyre, der er betegnet som natrium 2propylpentanoat. Valproate natrium har følgende struktur:

Valproatnatrium har en molekylvægt på 166,2. Det forekommer som et i det væsentlige hvidt og lugtfri krystallinsk deliquescent pulver.

Depacon-opløsning fås i 5 ml enkeltdosis hætteglas til intravenøs injektion. Hver ML indeholder valproatnatrium svarende til 100 mg valproinsyretatatrium 0,40 mg og vand til injektion til volumen. PH justeres til 7,6 med natriumhydroxid og/eller saltsyre. Løsningen er klar og farveløs.

Anvendelser til depacon

Epilepsi

Depacon er indikeret som et intravenøst ​​alternativ hos patienter, for hvem oral administration af valproatprodukter midlertidigt er muligt under følgende betingelser:

Depacon er indikeret som monoterapi og supplerende terapi i behandlingen af ​​patienter med komplekse partielle anfald, der forekommer enten isoleret eller i forbindelse med andre typer anfald. Depacon er også indikeret til brug som eneste og supplerende terapi i behandlingen af ​​patienter med enkle og komplekse fraværsbeslag og supplerende hos patienter med flere anfaldstyper, der inkluderer fraværsbeslag.

Enkelt fravær defineres som meget kort skyning af sensoriet eller tab af bevidsthed ledsaget af visse generaliserede epileptiske udledninger uden andre påviselige kliniske tegn. Kompleks fravær er det udtryk, der bruges, når andre tegn også er til stede.

se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Til erklæring om dødelig leverdysfunktion.

Vigtige begrænsninger

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser neurale rørdefekter og andre større medfødte misdannelser, der kan forekomme meget tidligt i graviditeten, bør valproat ikke bruges til at behandle kvinder med epilepsi eller bipolar lidelse, der er gravide, eller som planlægger at blive gravide, medmindre andre medicin ikke har tilvejebragt tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uforsvarlig. Valproat bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller på anden måde er uacceptabel [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Patientinformation ].

For profylakse af migrænehovedpine er valproat kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder med fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Dosering til depakon

Epilepsi

Depacon er kun til intravenøs brug.

Brug af depacon i perioder på mere end 14 dage er ikke undersøgt. Patienter skal skiftes til orale valproatprodukter, så snart det er klinisk muligt.

Depacon skal administreres som en 60 minutters infusion (men ikke mere end 20 mg/min) med den samme frekvens som de orale produkter, selvom plasmakoncentrationsovervågning og doseringsjusteringer kan være nødvendige.

I en klinisk sikkerhedsundersøgelse fik ca. 90 patienter med epilepsi og uden målbare plasmaniveauer af valproat enkelt infusioner af depacon (op til 15 mg/kg og gennemsnitlig dosis på 1184 mg) over 5-10 minutter (NULL,5-3,0 mg/kg/min). Patienter tolererede generelt de hurtigere infusioner godt [se Bivirkninger ]. This study was not designed to assess the effectiveness of these regimens. For pharmacokinetics with rapid infusions se Klinisk farmakologi .

Første eksponering for valproat

Følgende doseringsanbefalinger blev opnået fra undersøgelser, der anvendte orale divalproex -natriumprodukter.

Komplekse delvise anfald

For voksne og børn 10 år eller ældre.

Monoterapi (indledende terapi)

Depacon er ikke systematisk undersøgt som initial terapi. Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes.

Sandsynligheden for thrombocytopeni øges signifikant ved total truget valproatplasmakoncentrationer over 110 mcg/ml hos kvinder og 135 mcg/ml hos mænd. Fordelen ved forbedret anfaldskontrol med højere doser bør vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger.

Konvertering til monoterapi

Patienter skal indlede terapi ved 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen skal øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50-100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes. Samtidig antiepilepsi -lægemiddel (AED) dosering kan normalt reduceres med ca. 25% hver 2. uge. Denne reduktion kan startes ved påbegyndelse af depakonterapi eller forsinket med 1 til 2 uger, hvis der er en bekymring for, at anfald sandsynligvis vil forekomme med en reduktion. Hastigheden og varigheden af ​​tilbagetrækning af den samtidige AED kan være meget variabel, og patienter skal overvåges nøje i denne periode for øget anfaldsfrekvens.

Adjunktiv terapi

Depacon kan tilsættes til patientens regime ved en dosering på 10 til 15 mg/kg/dag. Doseringen kan øges med 5 til 10 mg/kg/uge for at opnå optimal klinisk respons. Normalt opnås optimal klinisk respons ved daglige doser under 60 mg/kg/dag. Hvis der ikke er opnået tilfredsstillende klinisk respons, skal plasmaniveauer måles for at bestemme, om de er i det normalt accepterede terapeutiske interval (50 til 100 mcg/ml). Ingen anbefaling vedrørende sikkerheden ved valproat til brug i doser over 60 mg/kg/dag kan fremsættes. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i opdelte doser.

I en undersøgelse af supplerende terapi til komplekse delvise anfald, hvor patienter modtog enten carbamazepin eller phenytoin ud over valproat, var der ikke behov Kliniske studier ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [se Lægemiddelinteraktioner ].

Enkel og kompleks fraværsbeslag

Den anbefalede indledende dosis er 15 mg/kg/dag, der øges med en uges intervaller med 5 til 10 mg/kg/dag, indtil anfald er kontrolleret, eller bivirkninger forhindrer yderligere. Den maksimale anbefalede dosering er 60 mg/kg/dag. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i opdelte doser.

Der er ikke etableret en god sammenhæng mellem daglige dosis serumkoncentrationer og terapeutisk virkning. Imidlertid anses terapeutisk valproat -serumkoncentration for de fleste patienter med fraværsbeslag for at variere fra 50 til 100 mcg/ml. Nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere serumkoncentrationer [se Klinisk farmakologi ].

Da depacondoseringen titreres opadgående blodkoncentrationer af phenobarbital og/eller phenytoin kan blive påvirket [se Lægemiddelinteraktioner ].

Antiepilepsi -lægemidler bør ikke pludselig afbrydes hos patienter, hvor lægemidlet administreres for at forhindre større anfald på grund af den stærke mulighed for at udfælde status epilepticus med tilhørende hypoxi og trussel mod livet.

Udskiftningsterapi

Når man skifter fra orale valproatprodukter, skal den samlede daglige dosis af depacon være ækvivalent med den samlede daglige dosis af det orale valproatprodukt [se Klinisk farmakologi ] og bør administreres som en 60 minutters infusion (men ikke mere end 20 mg/min) med den samme frekvens som de orale produkter, selvom plasmakoncentrationsovervågning og doseringsjusteringer kan være nødvendige. Patienter, der modtager doser i nærheden af ​​den maksimale anbefalede daglige dosis på 60 mg/kg/dag, især dem, der ikke modtager enzyminducerende medikamenter, skal overvåges nærmere. Hvis den samlede daglige dosis overstiger 250 mg, skal den gives i et delt regime. Der er ingen erfaring med hurtigere infusioner hos patienter, der får depacon som erstatningsterapi. Imidlertid blev den ækvivalens, der blev vist mellem Depacon og Oral Valproate Products (Depakote) i Steady State, kun evalueret i et hver 6. times regime. Hvorvidt når depacon får mindre hyppigt (dvs. to gange eller tre gange om dagen) falder trugniveauerne under dem, der er resultatet af en oral doseringsform, der er angivet via det samme regime, er ukendt. Af denne grund, når depacon gives to gange eller tre gange om dagen, kan der være behov for tæt overvågning af trugplasmaniveauer.

Generel doseringsråd

Dosering hos ældre patienter

På grund af et fald i ubundet clearance af valproat og muligvis en større følsomhed over for somnolens hos ældre bør startdosis reduceres hos disse patienter. Dosering skal øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Dosisreduktion eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat føde eller væskeindtag og hos patienter med overdreven somnolens. Den ultimative terapeutiske dosis skal opnås på grundlag af både tolerabilitet og klinisk respons [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Dosisrelaterede bivirkninger

Hyppigheden af ​​bivirkninger (især forhøjede leverenzymer og thrombocytopeni) kan være dosisrelaterede. Sandsynligheden for thrombocytopeni ser ud til at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

Administration

Hurtig infusion af depacon har været forbundet med en stigning i bivirkninger. Der er begrænset erfaring med infusionstider på mindre end 60 minutter eller infusionshastigheder> 20 mg/min hos patienter med epilepsi [se Bivirkninger ].

Depacon skal administreres intravenøst ​​som en 60 minutters infusion som nævnt ovenfor. Det skal fortyndes med mindst 50 ml af et kompatibelt fortyndingsmiddel. Enhver ubrugt del af hætteglas indhold skal kasseres.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.

Kompatibilitet og stabilitet

Depacon viste sig at være fysisk kompatible og kemisk stabile i de følgende parenterale opløsninger i mindst 24 timer, når de opbevares i glas eller polyvinylchloridposer ved kontrolleret stuetemperatur 15-30 ° C (59-86 ° F).

• dextrose (5%) injektion USP
• natriumchlorid (NULL,9%) injektion USP
• Lactated Ringer's injektion USP

Dosering hos patienter, der tager rufinamid

Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Lægemiddelinteraktioner ].

Hvor leveret

Dosering Forms And Strengths

Depacon (Valproate natriuminjektion) svarende til 100 mg valproinsyre pr. Ml er en klar farveløs opløsning i 5 ml enkeltdosis hætteglas tilgængelige i bakker med 10 hætteglas.

Anbefalet opbevaring

Opbevar hætteglas ved kontrolleret stuetemperatur 15-30 ° C (59-86 ° F). Der er ikke tilføjet konserveringsmidler. Ubrugt del af beholderen skal kasseres.

Opbevaring og håndtering

Depacon (Valproate natriuminjektion) svarende til 100 mg valproinsyre pr. Ml er en klar farveløs opløsning i 5 ml enkeltdosis hætteglas tilgængelige i bakker på 10 hætteglas ( NDC 0074-1564-10).

Anbefalet opbevaring

Opbevar hætteglas ved kontrolleret stuetemperatur 15-30 ° C (59-86 ° F). Der er ikke tilføjet konserveringsmidler. Ubrugt del af beholderen skal kasseres.

Fremstillet af Hospira Inc. Lake Forest IL 60045 USA. Revideret: maj 2020

Bivirkninger for Depacon

Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Leverfejl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Fødselsdefekter [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat IQ efter i utero Eksponering [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperammonemisk encephalopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotermi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Somnolens hos ældre [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Da kliniske undersøgelser udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkningsrater observeret i de kliniske undersøgelser af et lægemiddel ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske undersøgelser af et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

De bivirkninger, der kan være resultatet af depaconbrug, inkluderer alle dem, der er forbundet med orale former for valproat. Følgende beskriver oplevelsen specifikt med Depacon. Depacon har generelt været godt tolereret i kliniske forsøg, der involverer 111 raske voksne mandlige frivillige og 352 patienter med epilepsi, der blev givet i doser på 125 til 6000 mg (samlet daglig dosis). I alt 2% af patienterne afbrød behandlingen med depakon på grund af bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering, var 2 tilfælde hver af kvalme/opkast og forhøjet amylase. Andre bivirkninger, der førte til seponering, var hallucinationer med lungebetændelse hovedpine -injektionsstedets reaktion og unormal gang. Smerter med svimmelhed og injektionssted blev observeret hyppigere med en 100 mg/min -infusionshastighed end ved hastigheder op til 33 mg/min. Ved en 200 mg/min -hastighed forekom svimmelhed og smagsperversion hyppigere end med en 100 mg/min. Hastighed. Den maksimale undersøgte infusionsinfusion var 200 mg/min.

Bivirkninger rapporteret af mindst 0,5% af alle forsøgspersoner/patienter i kliniske forsøg med depacon er sammenfattet i tabel 1.

Tabel 1. Bivirkninger rapporteret under undersøgelser af depakon

I et separat klinisk sikkerhedsforsøg fik 112 patienter med epilepsi infusioner af depacon (op til 15 mg/kg) over 5 til 10 minutter (NULL,5-3,0 mg/kg/min). De almindelige bivirkninger (> 2%) var somnolens (NULL,7%) svimmelhed (NULL,1%) paræstesi (NULL,1%) astheni (NULL,1%) kvalme (NULL,3%) og hovedpine (NULL,7%). Mens forekomsten af ​​disse bivirkninger generelt var højere end i tabel 1 (erfaring, der omfatter standarden meget langsommere infusionshastigheder), f.eks. Somnolens (NULL,7%) svimmelhed (NULL,2%) paræstesi (NULL,9%) astheni (0%) kvalme (NULL,2%) og hovedpine (NULL,3%) En direkte sammenligning mellem forekomsten af ​​bivirkninger i de 2 kohorter kan ikke gøres på grund af forskelle i patientpopulationer og undersøgelsesdesign.

Ammoniakniveauer er ikke systematisk undersøgt efter IV -valproat, så et estimat af forekomsten af ​​hyperammonæmi efter IV -depakon ikke kan tilvejebringes. Hyperammonæmi med encephalopati er rapporteret hos 2 patienter efter infusioner af depacon.

Epilepsi

De data, der er beskrevet i det følgende afsnit, blev opnået under anvendelse af Depakote (divalproex natrium) tabletter.

Hvilken type stof er abilify

Baseret på et placebokontrolleret forsøg med adjunktiv terapi til behandling af komplekse partielle anfald, blev Depakote (divalproex-natrium) generelt godt tolereret med de fleste bivirkninger, der blev bedømt som milde til moderat i sværhedsgraden. Intolerance var den primære årsag til seponering hos de depakot-behandlede patienter (6%) sammenlignet med 1% af placebo-behandlede patienter.

Tabel 2 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af depakotetreaterede patienter, og for hvilke forekomsten var større end i placebogruppen i det placebo-kontrollerede forsøg med adjunktive terapi til behandling af komplekse delvis anfald. Da patienter også blev behandlet med andre antiepilepsi -lægemidler, er det ikke muligt i de fleste tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives depakot alene eller kombinationen af ​​depakote og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 2. Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne behandlet med Depakote under placebo-kontrolleret forsøg med supplerende terapi for komplekse partielle anfald

Tabel 3 viser behandling af behandlingsfremstilling, som blev rapporteret af ≥ 5% af patienterne i den høje dosis-valproatgruppe, og som forekomsten var større end i gruppen med lav dosis i et kontrolleret forsøg med depakote monoterapi-behandling af komplekse delvise anfald. Da patienter blev titreret fra et andet antiepilepsi -lægemiddel under den første del af forsøget, er det ikke muligt i mange tilfælde at bestemme, om følgende bivirkninger kan tilskrives Depakote alene eller kombinationen af ​​valproat og andre antiepilepsi -lægemidler.

Tabel 3. Bivirkninger rapporteret af ≥ 5% af patienterne i gruppen med høj dosis i det kontrollerede forsøg med valproat -monoterapi til komplekse delvise anfald ¹

Følgende yderligere bivirkninger blev rapporteret af mere end 1%, men mindre end 5% af de 358 patienter, der blev behandlet med valproat i de kontrollerede forsøg med komplekse delvise anfald:

Krop som helhed: Rygsmerter brystsmerter ubehag.

Kardiovaskulær System: Tachycardia hypertension Palpitation.

Fordøjelsessystem: Forøget appetit flatulens hæmatemese -udbrud pancreatitis periodontal abscess.

Hemisk og lymfatisk system: Petechia.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: SGOT øget SGPT steg.

Muskuloskeletalsystem: Myalgia rykker Arthralgia ben kramper myasthenia.

Nervesystem: Angstforvirring Abnormal gangparæstesi Hypertonia Oboordination Abnormale drømme Personlighedsforstyrrelse.

Åndedrætsværn System: Bihulebetændelse hoste øget lungebetændelse epistaxis.

Hud og vedhæng: Udslæt kløe tør hud.

Særlige sanser: Smag perversion unormal vision døvhed otitis medier.

Urogenitalt system: Urininkontinensvaginitis dysmenorrhea Amenorrhea urinfrekvens.

Mani

Selvom Depacon ikke er blevet evalueret for sikkerhed og effektivitet i behandlingen af ​​maniske episoder, der er forbundet med bipolar lidelse Følgende bivirkninger, der ikke var anført ovenfor, blev rapporteret af 1% eller flere af patienter fra to placebokontrollerede kliniske forsøg med depakote (divalproex natrium) tabletter.

Krop som helhed: Kulderystelser hals smerte nakke stivhed.

Kardiovaskulær System: Hypotension postural hypotension vasodilatation.

Fordøjelsessystem: Fækal inkontinens gastroenteritis glossitis.

Muskuloskeletalsystem: Artrose .

Nervesystem: Agitation katatonisk reaktion Hypokinesi -reflekser øgede tardiv dyskinesi Vertigo.

Hud og vedhæng: Furunculosis makulopapulær udslæt seborrhea.

Særlige sanser: Konjunktivitis tørre øjne øjesmerter.

Urogenital: Dysuria.

Migræne

Selvom Depacon ikke er blevet evalueret for sikkerhed og effektivitet i den profylaktiske behandling af migrænehovedpine, blev følgende bivirkninger, der ikke var anført ovenfor, rapporteret af 1% eller flere af patienter fra to placebokontrollerede kliniske forsøg med Depakote (Divalproex-natrium) tabletter.

Krop som helhed: Lav ødem.

Fordøjelsessystem: STOMATITIS DRØG MUD.

Urogenitalt system: Cystitis Metrorrhagia og vaginal blødning.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Depakote efter godkendelse af Depakote. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Dermatologisk: Hårstruktur ændrer hårfarve ændrer fotosensitivitet erythema multiforme giftig epidermal nekrolyse negle og neglebed lidelser og stevens-johnson syndrom.

Psykiatrisk: Følelsesmæssig forstyrrelse psykose aggression psykomotorisk hyperaktivitet fjendtlighed forstyrrelse i opmærksomhed læringsforstyrrelse og adfærdsforringelse.

Neurologisk: Paradoksal krampeanfald Parkinsonisme

Der har været adskillige rapporter om akut eller subakut kognitiv tilbagegang og adfærdsændringer (apati eller irritabilitet) med cerebral pseudoatrophy på billeddannelse forbundet med valproatbehandling; Både de kognitive/adfærdsmæssige ændringer og cerebral pseudoatrophy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Der har været rapporter om akut eller subakut encephalopati i fravær af forhøjede ammoniakniveauer forhøjede valproatniveauer eller neuroimaging -ændringer. Encephalopathy vendte delvist eller fuldt ud efter værdien af ​​valproat.

Muskuloskeletal: Frakturer nedsatte knoglemineraltæthed osteopeni osteoporose og svaghed.

Hæmatologisk: Relativ lymfocytose makrocytose leucopenia anæmi inklusive makrocytisk med eller uden folatmangel knoglemarvsundertrykkelse pancytopenia aplastisk anæmi agranulocytose og akut intermitterende porfyri.

Endokrin: Uregelmæssige menstruation Sekundære amenorrhea -hyperandrogenisme Hirsutisme Forhøjet testosteron niveau brystforstørrelse galactorrhea parotid kirtel hævelse polycystisk ovariesygdom reducerede carnitinkoncentrationer hyponatræmi hyperglycinemia og upassende ADH -sekretion.

Der har været sjældne rapporter om Fanconis syndrom, der hovedsageligt forekommer hos børn.

Metabolisme og ernæring: Vægtøgning.

Reproduktiv: Aspermia azoospermia faldt sædantal nedsat spermatozoa motilitet mandlig infertilitet og unormal spermatozoa -morfologi.

Genitourinary: Enuresis og urinvejsinfektion.

Særlige sanser: Høretab.

Andre: Allergisk reaktion Anaphylaxis Udviklingsforsinkelse Benesmerter Bradykardi og kutan vaskulitis.

Lægemiddelinteraktioner for Depacon

Effekter af co-administrerede lægemidler på valproatafstand

Lægemidler, der påvirker ekspressionsniveauet for leverenzymer, især dem, der hæver niveauer af glucuronosyltransferaser (såsom ritonavir) kan øge clearance af valproat. F.eks. Kan phenytoin -carbamazepin og phenobarbital (eller primidon) fordoble afstand af valproat. Således vil patienter på monoterapi generelt have længere halveringstid og højere koncentrationer end patienter, der får polyterapi med antiepilepsi-lægemidler.

I modsætning hertil, der er hæmmere af cytochrome P450 isozymer, f.eks. Antidepressiva kan forventes at have ringe virkning på valproatafstand, fordi cytochrome P450 mikrosomal medieret oxidation er en relativt mindre sekundær metabolisk vej sammenlignet med glucuronidering og beta-oxidation.

På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af valproat og samtidige lægemiddelkoncentrationer skal der øges, når enzyminducerende lægemidler indføres eller trækkes tilbage.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af flere almindeligt foreskrevne medicin på valproat farmakokinetik. Listen er ikke udtømmende, og den kunne heller ikke være, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig interaktion

Aspirin

En undersøgelse, der involverede co-administration af aspirin ved antipyretiske doser (11 til 16 mg/kg) med valproat til pædiatriske patienter (n = 6), afslørede et fald i proteinbinding og en inhibering af metabolisme af valproat. Valproatfri fraktion blev forøget 4 gange i nærvær af aspirin sammenlignet med valproat alene. P-oxidationsvejen bestående af 2-E-Valproinsyre 3-OHvalproinsyre og 3-keto valproinsyre blev reduceret fra 25% af de samlede metabolitter, der blev udskilt på valproat alene til 8,3% i nærvær af aspirin. Der skal observeres forsigtighed, hvis valproat og aspirin skal administreres.

Carbapenem antibiotika

Der er rapporteret om en klinisk signifikant reduktion i serumvalproinsyrekoncentration hos patienter, der modtager carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem, dette er ikke en komplet liste) og kan resultere i tab af anfaldskontrol. Mekanismen for denne interaktion er ikke godt forstået. Serum valproinsyrekoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsiv terapi bør overvejes, hvis serumvalproinsyrekoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Østrogenholdige hormonelle prævention

Østrogenholdige hormonelle prævention kan øge clearance af valproat, hvilket kan resultere i nedsat koncentration af valproat og potentielt øget anfaldsfrekvens. Rekressører skal overvåge serumvalproatkoncentrationer og klinisk respons, når de tilsætter eller ophører østrogen, der indeholder produkter.

Felbamate

En undersøgelse, der involverede co-administration af 1200 mg/dag med felbamat med valproat til patienter med epilepsi (n = 10), afslørede en stigning i gennemsnitlig valproat-topkoncentration med 35% (fra 86 til 115 mcg/ml) sammenlignet med valproat alene. Forøgelse af felbamatdosis til 2400 mg/dag øgede den gennemsnitlige valproat -spidskoncentration til 133 mcg/ml (yderligere 16% stigning). Et fald i valproatdosering kan være nødvendigt, når felbamatbehandling initieres.

Rifampin

Urea Cream 20 Over the Counter

En undersøgelse, der involverede administration af en enkelt dosis valproat (7 mg/kg) 36 timer efter 5 nætter med daglig dosering med rifampin (600 mg), afslørede en 40% stigning i den orale clearance af valproat. Valproatdoseringsjustering kan være nødvendig, når den co-administreret med rifampin.

Lægemidler, som enten ingen interaktion eller en sandsynlig klinisk uvæsentlig interaktion er blevet observeret

Antacida

En undersøgelse, der involverede co -administration af valproat 500 mg med almindeligt administrerede antacida (Maalox Trisogel og TitralAc -160 mEq -doser) afslørede ikke nogen virkning på omfanget af absorption af valproat.

Chlorpromazin

En undersøgelse, der involverede administration af 100 til 300 mg/dag chlorpromazin til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede en 15% stigning i trugplasmaniveauer af valproat.

Haloperidol

En undersøgelse, der involverede administration af 6 til 10 mg/dag haloperidol til schizofrene patienter, der allerede modtog valproat (200 mg BID), afslørede ingen signifikante ændringer i valproattrugplasmaniveauer.

Cimetidin og ranitidin

Cimetidin og ranitidin påvirker ikke clearance af valproat.

Effekter af valproat på andre lægemidler

Valproat har vist sig at være en svag hæmmer af nogle P450 isozymer epoxidhydrase og glucuronosyltransferaser.

Følgende liste giver information om potentialet for en indflydelse af valproat co-administration på farmakokinetikken eller farmakodynamikken i flere almindeligt ordinerede medicin. Listen er ikke udtømmende, da der kontinuerligt rapporteres om nye interaktioner.

Lægemidler, som der er observeret en potentielt vigtig valproat -interaktion

Amitriptyline/nortriptyline

Administration of a single oral 50 mg dose of amitriptyline to 15 normal volunteers (10 males og 5 females) who received valproate (500 mg BID) resulted in a 21% decrease in plasma clearance of amitriptyline og a 34% decrease in the net clearance of nortriptyline. Rare postmarketing reports of concurrent use of valproate og amitriptyline resulting in an increased amitriptyline level have been received. Concurrent use of valproate og amitriptyline has rarely been associated with toxicity. Overvågning of amitriptyline levels should be considered for patients taking valproate concomitantly with amitriptyline. Consideration should be given to lowering the dose of amitriptyline/nortriptyline in the presence of valproate.

Carbamazepin/carbamazepin-1011-epoxid

Serumniveauer af carbamazepin (CBZ) faldt 17%, mens niveauet for carbamazepin-1011epoxid (CBZ-E) steg med 45% efter co-administration af valproat og CBZ til epileptiske patienter.

Clonazepam

Den samtidige anvendelse af valproat og clonazepam kan fremkalde fraværsstatus hos patienter med en historie med anfald af fraværstype.

Diazepam

Valproat fortrænger diazepam fra dets plasmaalbuminbindingssteder og hæmmer dets stofskifte. Samarbejdet af valproat (1500 mg dagligt) øgede den frie fraktion af diazepam (10 mg) med 90% hos raske frivillige (n = 6). Plasmaklarering og distributionsvolumen for fri diazepam blev reduceret med henholdsvis 25% og 20% ​​i nærvær af valproat. Elimineringshalveringstiden for diazepam forblev uændret ved tilsætning af valproat.

Ethosuximid

Valproat inhiberer metabolismen af ​​ethosuximid. Administration af en enkelt ethosuximid-dosis på 500 mg med valproat (800 til 1600 mg/dag) til raske frivillige (n = 6) blev ledsaget af en 25% stigning i elimineringshalveringstid for ethosuximid og et 15% fald i dets samlede clearance sammenlignet med ethosuximid alene. Patienter, der modtager valproat og ethosuximid, især sammen med andre antikonvulsiva, skal overvåges for ændringer i serumkoncentrationer af begge lægemidler.

Lamotrigin

I en stabil tilstand-undersøgelse, der involverede 10 raske frivillige, steg eliminationshalveringstiden for lamotrigin fra 26 til 70 timer med valproat co-administration (en stigning på 165%). Dosis af lamotrigin skal reduceres, når den co-administreres med valproat. Alvorlige hudreaktioner (såsom Stevens-Johnson-syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) er rapporteret med samtidig lamotrigin og valproatadministration. Se Lamotrigin -pakkeindsats for detaljer om lamotrigin -dosering med samtidig valproatadministration.

Phenobarbital

Valproat viste sig at hæmme metabolismen af ​​phenobarbital. Samforvinding af valproat (250 mg bud i 14 dage) med phenobarbital til normale individer (n = 6) resulterede i en stigning på 50% i halveringstiden og et 30% fald i plasmaklarering af phenobarbital (60 mg enkeltdosis). Fraktionen af ​​phenobarbital dosis udskilles uændret steg med 50% i nærvær af valproat.

Der er bevis for svær CNS -depression med eller uden signifikante forhøjelser af barbiturat eller valproatserumkoncentrationer. Alle patienter, der får samtidig barbituratbehandling, skal overvåges nøje for neurologisk toksicitet. Serumbarbituratkoncentrationer skal opnås, hvis det er muligt, og barbituratdoseringen faldt, hvis det er relevant.

Primidon, der er metaboliseret til et barbiturat, kan være involveret i en lignende interaktion med valproat.

Phable

Valproat fortrænger fenytoin fra dets plasmaalbuminbindingssteder og hæmmer dets levermetabolisme. Co-administration af valproat (400 mg TID) med phenytoin (250 mg) hos normale frivillige (n = 7) var forbundet med en 60% stigning i den frie fraktion af phenytoin. Den samlede plasmaklarering og tilsyneladende mængde fordeling af phenytoin steg 30% i nærvær af valproat. Både clearance og tilsyneladende volumen af ​​distribution af fri phenytoin blev reduceret med 25%.

Hos patienter med epilepsi har der været rapporter om gennembrudsbeslag, der forekommer med kombinationen af ​​valproat og phenytoin. Doseringen af ​​fenytoin skal justeres som krævet i den kliniske situation.

Propofol

Den samtidige anvendelse af valproat og propofol kan føre til øgede blodniveauer af propofol. Reducer dosis af propofol, når den co-administrerer med valproat. Overvåg patienter nøje for tegn på øget sedation eller kardiorespiratorisk depression.

Rufinamid

Baseret på en farmakokinetisk analyse af population blev rufinamidafstand reduceret med valproat. Rufinamidkoncentrationer blev forøget med <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being sen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patienter, der er stabiliseret på rufinamid, før de får ordineret valproat, skal begynde valproatbehandling i en lav dosis og titrere til en klinisk effektiv dosis [se Dosering og administration ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Dosering til Advil Cold og Sinus

Fra In vitro Eksperimenter den ubundne fraktion af tolbutamid blev forøget fra 20% til 50%, når de blev tilsat til plasmaprøver taget fra patienter behandlet med valproat. Den kliniske relevans af denne forskydning er ukendt.

Warfarin

I en In vitro Undersøgelse af valproat øgede den ubundne fraktion af warfarin med op til 32,6%. Den terapeutiske relevans af dette er ukendt; Koagulationstest skal dog overvåges, hvis valproatbehandling indføres hos patienter, der tager antikoagulantia.

Zidovudine

Hos seks patienter, der var seropositive for HIV, blev clearance af zidovudin (100 mg Q8H) reduceret med 38% efter administration af valproat (250 eller 500 mg Q8H); Halvdelen af ​​zidovudin blev ikke påvirket.

Lægemidler, som enten ingen interaktion eller en sandsynlig klinisk uvæsentlig interaktion er blevet observeret

Acetaminophen

Valproat havde ingen indflydelse på nogen af ​​de farmakokinetiske parametre for acetaminophen, da det samtidig blev administreret til tre epileptiske patienter.

Clozapin

Hos psykotiske patienter (n = 11) blev der ikke observeret nogen interaktion, da valproat blev co-administreret med clozapin.

Lithium

Samarbejdet af valproat (500 mg BID) og lithiumcarbonat (300 mg TID) til normale mandlige frivillige (n = 16) havde ingen indflydelse på den stabile state kinetik af lithium.

Lorazepam

Samtidig administration af valproat (500 mg BID) og Lorazepam (1 mg BID) hos normale mandlige frivillige (n = 9) blev ledsaget af et 17% fald i plasmaklarering af Lorazepam.

Olanzapine

Ingen dosisjustering for olanzapin er nødvendig, når olanzapin administreres samtidig med valproat. Co-administration af valproat (500 mg BID) og olanzapin (5 mg) til raske voksne (n = 10) forårsagede 15% reduktion i Cmax og 35% reduktion i AUC af olanzapin.

Orale præventionssteroider

Administration of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) to 6 women on valproate (200 mg BID) therapy for 2 months did not reveal any pharmacokinetic interaction.

Topiramat

Samtidig administration af valproat og topiramat har været forbundet med hyperammonæmi med og uden encephalopati [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Advarsler for depakon

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for depakon

Hepatotoksicitet

Generel information om hepatotoksicitet

Leverfejl, der resulterer i dødsfald, er forekommet hos patienter, der får valproat. Disse hændelser har normalt fundet sted i løbet af de første seks måneder af behandlingen. Alvorlige eller dødelige hepatotoksicitet kan foregå med ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagssvaghed, sløvhed med ansigtsødem og opkast. Hos patienter med epilepsi kan der også forekomme et tab af anfaldskontrol. Patienter skal overvåges nøje for udseendet af disse symptomer. Serumleverundersøgelser skal udføres inden terapi og derefter med hyppige intervaller derefter især i løbet af de første seks måneder af valproatbehandling. Imidlertid bør sundhedsudbydere ikke helt stole på serumbiokemi, da disse test muligvis ikke er unormale i alle tilfælde, men bør også overveje resultaterne af omhyggelig midlertidig medicinsk historie og fysisk undersøgelse.

Der skal observeres forsigtighed, når man administrerer valproatprodukter til patienter med en tidligere historie med leversygdom. Patienter på flere antikonvulsiva børn Stat med medfødte metaboliske lidelser Personer med alvorlige anfaldsforstyrrelser ledsaget af mental retardering og patienter med organisk hjernesygdom kan være i særlig risiko. Se nedenfor patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom.

Erfaringen har indikeret, at børn under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold. Når depacon bruges i denne patientgruppe, skal den bruges med ekstrem forsigtighed og som en sål. Fordelene ved terapi skal vejes mod risikoen. Brug af depacon er ikke undersøgt hos børn under 2 år. I gradvist ældre patientgrupper har erfaring med epilepsi indikeret, at forekomsten af ​​dødelig hepatotoksicitet falder betydeligt.

Patienter med kendt eller mistænkt mitokondrisk sygdom

Depacon er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af POLG -mutationer og børn under to år, som er klinisk mistænkt for at have en mitokondrisk lidelse [se Kontraindikationer ]. Valproate-induced acute liver failure og liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children og adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Migræne med occipital aura. POLG -mutationstest skal udføres i overensstemmelse med den aktuelle kliniske praksis for diagnostisk evaluering af sådanne lidelser. A467T- og W748S-mutationer er til stede hos ca. 2/3 af patienter med autosomale recessive POLG-relaterede lidelser.

Hos patienter over to år, der er klinisk mistænkt for at have en arvelig mitokondrisk sygdom, bør depacon kun bruges, efter at andre antikonvulsiva er mislykkedes. Denne ældre gruppe af patienter skal overvåges nøje under behandling med Depacon til udvikling af akut leverskade med regelmæssige kliniske vurderinger og serumleverprøveovervågning.

Lægemidlet skal ophøres med det samme i nærvær af betydelig leveret eller synlig leverdysfunktion. I nogle tilfælde er leverdysfunktionen kommet frem på trods af ophør med lægemiddel [se Bokset advarsel og Kontraindikationer ].

Strukturelle fødselsdefekter

Valproat kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Data om graviditetsregistrering viser, at brug af mødre -valproat kan forårsage neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter (f.eks. Craniofacial defekter Kardiovaskulære misdannelser Hypospadias lemmer misdannelser). Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af mødre ved hjælp af valproat er cirka fire gange højere end den hastighed blandt babyer født af epileptiske mødre ved hjælp af andre monoterapier mod anfald. Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning [se Brug i specifikke populationer ].

Nedsat IQ efter i utero -eksponering

Valproat kan forårsage nedsatte IQ -scoringer efter i utero eksponering. Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn udsat for valproat i utero har lavere kognitive testresultater end børn udsat i utero til enten et andet antiepileptisk lægemiddel eller til ingen antiepileptiske lægemidler. Den største af disse undersøgelser ¹ er en potentiel kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med fødsel eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-scoringer i 60-årsalderen (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre antiepileptiske medikamenter, Carbamazepin (105 [95% C.I. 102–108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104–112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for antiepileptiske lægemidler under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode i graviditeten, kunne ikke vurderes.

Selvom alle de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt den konklusion, at eksponering for valproat i utero kan forårsage nedsat IQ hos børn.

I enimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those sen in humans og demonstrated neurobehavioral deficits [se Brug i specifikke populationer ].

Brug i kvinder med fødedygtige potentiale

På grund af risikoen for fosteret af nedsatte IQ -neuroudviklingsforstyrrelser og større medfødte misdannelser (inklusive neurale rørdefekter), som kan forekomme meget tidligt i graviditetsvalproatet, bør ikke administreres til en kvinde med fødedygtige potentiale, medmindre andre medicin ikke har leveret tilstrækkelig symptomkontrol eller ellers er uacceptable. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Kvinder af fødedygtige potentiale bør rådes regelmæssigt om de relative risici og fordele ved valproatbrug under graviditet. Dette er især vigtigt for kvinder, der planlægger en graviditet og for piger ved begyndelsen af ​​puberteten; Alternative terapeutiske muligheder skal overvejes for disse patienter [se Bokset advarsel og Brug i specifikke populationer ].

For at forhindre større anfald bør valproat ikke afbrydes pludseligt, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både før undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat.

Pancreatitis

Tilfælde af livstruende pancreatitis er rapporteret hos både børn og voksne, der får valproat. Nogle af tilfældene er blevet beskrevet som hæmoragiske med hurtig progression fra indledende symptomer til døden. Nogle tilfælde er sket kort efter den første brug såvel som efter flere års brug. Hastigheden baseret på de rapporterede tilfælde overstiger den forventede i den generelle befolkning, og der har været tilfælde, hvor pancreatitis gentages efter genoplivning med valproat. I kliniske forsøg var der 2 tilfælde af pancreatitis uden alternativ etiologi hos 2416 patienter, der repræsenterede 1044 patientårserfaring. Patienter og værger skal advares om, at kvadratiske opkastning af mavesmerter og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis, der kræver hurtig medicinsk evaluering. Hvis pancreatitis diagnosticeres, skal depakon normalt afbrydes. Alternativ behandling af den underliggende medicinske tilstand skal indledes som klinisk angivet [se Bokset advarsel ].

Urea -cyklusforstyrrelser

Depacon er kontraindiceret hos patienter med kendte urinstofcyklusforstyrrelser (UCD).

Hyperammonemisk encephalopati er undertiden dødelig rapporteret efter initiering af valproatbehandling hos patienter med urinstofcyklusforstyrrelser En gruppe ualmindelige genetiske abnormiteter, især ornithintranscarbamylase -mangel. Før påbegyndelse af Depacon-terapievaluering for UCD skal man overvejes hos følgende patienter: 1) dem med en historie med uforklarlig encephalopati eller koma encephalopati forbundet med en proteinbelastning graviditetsrelateret eller postpartum encephalopati uforklarlig mental retardering eller historie med forhøjet plasma ammonia eller glutamin; 2) dem med cyklisk opkast og sløvhed episodisk ekstrem irritabilitet ataksi lav bolle eller proteinundgåelse; 3) dem med en familiehistorie med UCD eller en familiehistorie med uforklarlige spædbarnsdødsfald (især mænd); 4) dem med andre tegn eller symptomer på UCD. Patienter, der udvikler symptomer på uforklarlig hyperammonemisk encephalopati, mens de modtager valproatbehandling, skal modtage hurtig behandling (inklusive seponering af valproatbehandling) og evalueres for underliggende urinstofcyklusforstyrrelser [se Kontraindikationer og Hyperammonæmi og encephalopati forbundet med samtidig topiramatbrug ].

Blødning og andre hæmatopoietiske lidelser

Valproat er forbundet med dosisrelateret thrombocytopeni. I et klinisk forsøg med Depakote (divalproex natrium) som monoterapi hos patienter med epilepsi 34/126 patienter (27%), der modtog ca. 50 mg/kg/dag i gennemsnit, havde mindst en værdi af blodplader ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Cirka halvdelen af ​​disse patienter havde behandling afbrudt med tilbagevenden af ​​blodpladetællinger til det normale. Hos de resterende patienter normaliseres blodpladetællinger med fortsat behandling. I denne undersøgelse syntes sandsynligheden for thrombocytopeni at stige markant ved total valproatkoncentrationer på ≥ 110 mcg/ml (hunner) eller ≥ 135 mcg/ml (hanner). Den terapeutiske fordel, der kan ledsage de højere doser, bør derfor vejes mod muligheden for en større forekomst af bivirkninger. Valproatbrug er også blevet forbundet med fald i andre cellelinjer og myelodysplasi.

På grund af rapporter om cytopeniasinhibering af den sekundære fase af blodpladeaggregering og unormale koagulationsparametre (f.eks. Lav fibrinogenkoagulationsfaktormangel erhvervede von Willebrands sygdom) målinger af komplette blodtællinger og koagulationstests anbefales før påbegyndt terapi og i periodiske intervaller. Det anbefales, at patienter, der modtager depacon, overvåges for blodtællinger og koagulationsparametre inden planlagt operation og under graviditet [se Brug i specifikke populationer ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonæmi

Hyperammonæmi has been reported in association with valproate therapy og may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy og opkast or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered og an ammonia level should be measured. Hyperammonæmi should also be considered in patients who present with hypothermia [se Hypotermi ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated og such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [se Kontraindikationer og Urea -cyklusforstyrrelser Hyperammonæmi og encephalopati forbundet med samtidig topiramatbrug ].

Asymptomatiske forhøjninger af ammoniak er mere almindelige, og når de er til stede, kræver tæt overvågning af plasma -ammoniakniveauer. Hvis forhøjningen vedvarer seponering af valproatterapi, skal overvejes.

Hyperammonæmi og encephalopati forbundet med samtidig topiramatbrug

Samtidig administration af topiramat og valproat har været forbundet med hyperammonæmi med eller uden encephalopati hos patienter, der har tolereret enten medikament alene. Kliniske symptomer på hyperammonemisk encephalopati inkluderer ofte akutte ændringer i bevidsthedsniveauet og/eller kognitiv funktion med sløvhed eller opkast. Hypotermi kan også være en manifestation af hyperammonæmi [se Hypotermi ]. In most cases symptoms og signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate og valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy opkast or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered og an ammonia level should be measured [se Kontraindikationer og Hyperammonæmi ].

Hypotermi

Hypotermi defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with og in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [se Lægemiddelinteraktioner ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma og significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular og respiratory systems. Clinical management og assessment should include examination of blood ammonia levels.

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (kjole)/multiorgan overfølsomhedsreaktioner

Lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole), også kendt som multiorgan -overfølsomhed, er rapporteret hos patienter, der tager valproat. Kjole kan være dødelig eller livstruende. Kjole er typisk, selvom de ikke udelukkende præsenterer med feberudslæt lymfadenopati og/eller ansigtets hævelse i forbindelse med andet organdsysteminddragelse, såsom hepatitis nefritis hæmatologiske abnormaliteter myocarditis eller myositis, der undertiden ligner en akut viral infektion. Eosinophilia er ofte til stede. Fordi denne lidelse er variabel i dens udtryk, kan andre organsystemer, der ikke er nævnt her, være involveret. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige manifestationer af overfølsomhed såsom feber eller lymfadenopati kan være til stede, selvom udslæt ikke er tydeligt. Hvis sådanne tegn eller symptomer er til stede, skal patienten straks evalueres. Valproat skal afbrydes og ikke genoptages, hvis en alternativ etiologi for tegn eller symptomer ikke kan fastlægges.

Interaktion med carbapenem antibiotika

Carbapenem -antibiotika (for eksempel ertapenem imipenem meropenem; dette er ikke en komplet liste) kan reducere serumvalproatkoncentrationer til subterapeutiske niveauer, hvilket resulterer i tab af anfaldskontrol. Serum valproatkoncentrationer skal overvåges ofte efter påbegyndelse af carbapenem -terapi. Alternativ antibakteriel eller antikonvulsant terapi bør overvejes, hvis serumvalproatkoncentrationer falder markant, eller beslaglæggelsen af ​​anfald forværres [se Lægemiddelinteraktioner ].

Somnolens hos ældre

I et dobbeltblindt multicenterforsøg med valproat hos ældre patienter med demens (middelalder = 83 år) blev doserne forøget med 125 mg/dag til en måldosis på 20 mg/kg/dag. En signifikant højere andel af valproatpatienter havde somnolens sammenlignet med placebo, og skønt ikke statistisk signifikant var der en højere andel af patienter med dehydrering. Kontinuationer for somnolens var også signifikant højere end med placebo. Hos nogle patienter med somnolens (ca. halvdelen) var der tilknyttet reduceret ernæringsindtag og vægttab. Der var en tendens for, at de patienter, der oplevede disse begivenheder, havde en lavere baseline -albumkoncentration lavere valproatafstand og en højere bolle. Hos ældre patienter bør doseringen øges langsommere og med regelmæssig overvågning for væske- og ernæringsindtagelsesdehydrering somnolens og andre bivirkninger. Doseringsreduktioner eller seponering af valproat bør overvejes hos patienter med nedsat mad eller væskeindtagelse og hos patienter med overdreven somnolens [se Dosering og administration ].

Post-traumatiske anfald

En undersøgelse blev udført for at evaluere virkningen af ​​IV-valproat i forebyggelse af posttraumatiske anfald hos patienter med akutte hovedskader. Patienter blev tilfældigt tildelt at modtage enten IV -valproat givet i en uge (efterfulgt af orale valproatprodukter i enten en eller seks måneder pr. Tilfældig behandlingsopgave) eller IV -phenytoin givet i en uge (efterfulgt af placebo). I denne undersøgelse viste det sig, at forekomsten af ​​død var højere i de to grupper, der blev tildelt valproatbehandling sammenlignet med hastigheden i dem, der blev tildelt IV -phenytoin -behandlingsgruppen (henholdsvis 13% mod 8,5%). Mange af disse patienter var kritisk syge med flere og/eller alvorlige kvæstelser, og evaluering af dødsårsagerne antydede ikke nogen specifik lægemiddelrelateret årsagssammenhæng. Yderligere i fravær af en samtidig placebo -kontrol i løbet af den første uge med intravenøs terapi er det umuligt at bestemme, om dødeligheden hos de patienter, der blev behandlet med valproat, var større eller mindre end forventet i en lignende gruppe, der ikke blev behandlet med valproat, eller om hastigheden, der blev set i IV -phenytoin -behandlede patienter, var lavere end forventet. Ikke desto mindre, indtil yderligere information er tilgængelig, synes det forsigtigt at ikke bruge depacon hos patienter med akut hovedtraume til profylaksen af ​​posttraumatiske anfald.

Overvågning

Koncentration af medikamentplasmakoncentration

Da valproat kan interagere med samtidigt administrerede lægemidler, der er i stand til enzyminduktionsperiodiske plasmakoncentrationsbestemmelser af valproat og samtidige lægemidler, anbefales under den tidlige terapi [se Lægemiddelinteraktioner ].

Effekt på keton- og skjoldbruskkirtelfunktionstest

Valproat elimineres delvist i urinen som en keto-metabolit, hvilket kan føre til en falsk fortolkning af urinketon-testen.

Der har været rapporter om ændrede skjoldbruskkirtelfunktionstest forbundet med valproat. Den kliniske betydning af disse er ukendt.

Effekt på HIV- og CMV -vira replikation

Der er In vitro Undersøgelser, der antyder valproat, stimulerer replikationen af ​​HIV- og CMV -viraerne under visse eksperimentelle forhold. Den kliniske konsekvens, hvis nogen, er ikke kendt. Derudover relevansen af ​​disse In vitro Resultaterne er usikre for patienter, der får maksimalt undertrykkende antiretroviral terapi. Ikke desto mindre skal disse data huskes, når de fortolkes resultaterne fra regelmæssig overvågning af den virale belastning hos HIV -inficerede patienter, der får valproat, eller når de følger CMV -inficerede patienter klinisk.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Valproat blev administreret oralt til rotter og mus i doser på 80 og 170 mg/kg/dag (mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på en mg/m ² basis) i to år. De primære fund var en stigning i forekomsten af ​​subkutane fibrosarkomer hos højdosis mandlige rotter, der modtog valproat og en dosisrelateret tendens for godartede lungeadenomer hos hanmus, der modtager valproat.

Mutagenese

Valproat var ikke mutagen i en In vitro Bakteriel assay (Ames -test) producerede ikke dominerende dødelige virkninger hos mus og øgede ikke kromosomafvigelsesfrekvens i en forgæves Cytogenetisk undersøgelse hos rotter. Forøgede frekvenser af søsterchromatidudveksling (SCE) er rapporteret i en undersøgelse af epileptiske børn, der tager valproat; Denne forening blev ikke observeret i en anden undersøgelse udført hos voksne.

Værdiforringelse af fertiliteten

I kroniske toksicitetsundersøgelser i unge og voksne rotter og hundeadministration af valproat resulterede i testikelatrofi og reduceret spermatogenese ved oral doser på 400 mg/kg/dag eller større i rotter (ca. lig med eller større end den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) på en mg/m ² basis) og 150 mg/kg/dag eller større hos hunde (ca. lig med eller større end MRHD på en mg/m ² basis). Fertilitetsundersøgelser hos rotter har ikke vist nogen indflydelse på fertilitet ved orale doser af valproat op til 350 mg/kg/dag (ca. lig med MRHD på en Mg/m ² basis) i 60 dage.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Exposure Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for antiepileptiske lægemidler (AED'er), inklusive Depacon under graviditet. Opmuntrer kvinder, der tager depakon under graviditet for at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister ved at ringe til gratis 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/. Dette skal gøres af patienten selv.

Risikooversigt

Til brug i profylakse af migrænehovedpine er Valproat kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder i det fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se Kontraindikationer ].

Til brug i epilepsi eller bipolar lidelse bør valproat ikke bruges til behandling Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal og fetal hypoxia og threat to life.

Brug af moderlig valproat under graviditet til enhver indikation øger risikoen for medfødte misdannelser, især neurale rørdefekter, herunder spina bifida, men også misdannelser, der involverer andre kropssystemer (f.eks. Kraniofaciale defekter, herunder orale kløfter kardiovaskulære misdannelser Hypospadier limb -misdannelser). Denne risiko er dosisafhængig; Imidlertid kan der ikke fastlægges en tærskeldosis, under hvilken der ikke findes nogen risiko. I utero Eksponering for valproat kan også resultere i hørselsnedsættelse eller høretab. Valproatpolytherapi med andre AED'er har været forbundet med en øget hyppighed af medfødte misdannelser sammenlignet med AED -monoterapi. Risikoen for større strukturelle abnormiteter er størst i første trimester; Imidlertid kan andre alvorlige udviklingseffekter forekomme med valproatbrug under hele graviditeten. Hastigheden af ​​medfødte misdannelser blandt babyer født af epileptiske mødre, der brugte valproat under graviditet ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data ( Human )].

Epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn udsat for valproat i utero har lavere IQ -scoringer og en højere risiko for neuroudviklingsforstyrrelser sammenlignet med børn udsat for enten en anden AED i utero eller til ingen AED'er i utero [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Data ( Human )].

En observationsundersøgelse har antydet, at eksponering for valproatprodukter under graviditet øger risikoen for autismespektrumforstyrrelser [se Data ( Human )].

I enimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those sen in humans og neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [se Data ( Dyr )].

Der har været rapporter om hypoglykæmi hos nyfødte og dødelige tilfælde af leverfejl hos spædbørn efter moderlig brug af valproat under graviditet.

Gravide kvinder, der tager valproat, kan udvikle leverfejl eller koagulations abnormiteter inklusive thrombocytopeni hypofibrinogenæmi og/eller falde i andre koagulationsfaktorer, der kan resultere i hæmoragiske komplikationer i nyfødte, inklusive død [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Tilgængelig prenatal diagnostisk test for at detektere neurale rør og andre defekter bør tilbydes gravide kvinder ved hjælp af valproat.

Bevis tyder på, at folinsyretilskud før undfangelse og i første trimester af graviditeten mindsker risikoen for medfødte neurale rørdefekter i den generelle befolkning. Det vides ikke, om risikoen for neurale rørdefekter eller nedsat IQ i afkom af kvinder, der modtager valproat, reduceres ved folinsyretilskud. Diætfolinsyretilskud både inden undfangelsen og under graviditet bør rutinemæssigt anbefales til patienter, der bruger valproat [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

For at forhindre større anfald bør kvinder med epilepsi ikke afbryde valproat pludselig, da dette kan udfælde status epilepticus med resulterende moder- og føtal hypoxi og trussel mod livet. Selv mindre anfald kan udgøre en vis fare for det udviklende embryo eller foster [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to og during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity og frequency do not pose a serious threat to the patient.

Moders bivirkninger

Gravide kvinder, der tager valproat ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Patienter, der tager valproat, kan udvikle leverfejl [se Bokset advarsel og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate i utero er også rapporteret efter moderlig brug af valproat under graviditet.

Hypoglykæmi er rapporteret hos nyfødte, hvis mødre har taget valproat under graviditet.

Data

Human

Neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter

Der er en omfattende bevismateriale, der viser, at eksponering for valproat i utero øger risikoen for neurale rørdefekter og andre strukturelle abnormiteter. Baseret på offentliggjorte data fra CDCs nationale fødselsdefekter forebyggelsesnetværk er risikoen for spina bifida i den generelle befolkning ca. 0,06 til 0,07% (6 til 7 i 10000 fødsler) sammenlignet med den følgende risiko i utero Valproateksponering estimeret til at være ca. 1 til 2% (100 til 200 i 10000 fødsler).

NAAED-graviditetsregistret har rapporteret om en større misdannelsesgrad på 9-11% i afkom af kvinder, der udsættes for et gennemsnit på 1000 mg/dag valproat monoterapi under graviditet. Disse data viser en op til en fem gange øget risiko for enhver større misdannelse efter valproateksponering i utero sammenlignet med risikoen efter eksponering i utero til andre AED'er taget som monoterapi. De vigtigste medfødte misdannelser omfattede tilfælde af neurale rørdefekter Kardiovaskulære misdannelser Kraniofaciale defekter (f.eks. Orale kløfter kraniosynostose) Hypospadier Limb -misdannelser (f.eks. Klubfodet polydactyly) og andre misdannelser af varierende sværhedsgrad, der involverer andre kropssystemer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Effekt på IQ og neuroudviklingseffekter

Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har indikeret, at børn udsat for valproat i utero har lavere IQ -scoringer end børn udsat for enten en anden AED i utero eller til ingen AED'er i utero . Den største af disse undersøgelser ¹ er en potentiel kohortundersøgelse udført i USA og Storbritannien, der fandt, at børn med fødsel eksponering for valproat (n = 62) havde lavere IQ-scoringer i en alder af 6 (97 [95% C.I. 94-101]) end børn med prenatal eksponering for de andre anti-epileptiske lægemiddel monotterapi-behandlinger evalueret: Lamotrirkine (108 [95% C.i. 105-110) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102–108]) og phenytoin (108 [95% C.I. 104–112]). Det vides ikke, når kognitive effekter under graviditet hos valproateksponerede børn forekommer. Fordi kvinderne i denne undersøgelse blev udsat for AED'er under hele graviditeten, uanset om risikoen for nedsat IQ var relateret til en bestemt tidsperiode under graviditeten, kunne ikke vurderes [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Selvom de tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, understøtter bevisets vægt en årsagssammenhæng mellem valproateksponering i utero og subsequent adverse effects on neurodevelopment including increases in autism spectrum disorders og attention deficit/hyperactivity disorder ( ADHD ). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproateexposed children og 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate i utero havde en øget risiko for ADHD (justeret HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) sammenlignet med de ueksponerede børn. Fordi disse undersøgelser var iagttagende i naturens konklusioner vedrørende en årsagssammenhæng mellem i utero Valproateksponering og en øget risiko for autismespektrumforstyrrelse og ADHD kan ikke betragtes som definitiv.

Andre

Der er published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy.

Dyr

I udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser udført i mus rotter kaniner og aber øgede antallet af føtal strukturelle abnormiteter intrauterin væksthæmning og embryo-føtal død forekom efter administration af valproat til gravide dyr under organogenese ved klinisk relevante doser (beregnet på et kropsoverfladeområde [MG/m/m ² basis). Valproat inducerede misdannelser af flere organsystemer, herunder skelethardiac og urogenitale defekter. Hos mus ud over andre misdannelser er der rapporteret om føtal neurale rørdefekter efter valproatadministration i kritiske perioder med organogenese og den teratogene respons korreleret med maksimale lægemiddelniveauer. Adfærdsmæssige abnormiteter (inklusive kognitive lokomotoriske og sociale interaktionsunderskud) og hjernehistopatologiske ændringer er også rapporteret hos mus og rotteafkom udsat prenatalt for klinisk relevante doser af valproat.

Amning

Risikooversigt

Valproat udskilles i human mælk. Data i den offentliggjorte litteratur beskriver tilstedeværelsen af ​​valproat i human mælk (rækkevidde: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) svarende til 1% til 10% af moders serumniveauer. Valproat -serumkoncentrationer indsamlet fra ammede spædbørn i alderen 3 dage postnatal til 12 uger efter fødslen varierede fra 0,7 mcg/ml til 4 mcg/ml, som var 1% til 6% af moderlig serum valproatniveauer. En offentliggjort undersøgelse hos børn op til seks år rapporterede ikke om negative udviklings- eller kognitive effekter efter eksponering for valproat via modermælk [se Data ( Human )].

Der er no data to assess the effects of Depacon on milk production or excretion.

Kliniske overvejelser

De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med mors kliniske behov for depakon og eventuelle bivirkninger på det ammede spædbarn fra depakon eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Hvor længe kan du bruge Nasacort

Overvåg det ammede spædbarn for tegn på leverskade inklusive gulsot og usædvanligt blå mærker eller blødning. Der har været rapporter om leverfejl og koagulations abnormiteter hos afkom af kvinder, der brugte valproat under graviditet [se Graviditet ].

Data

Human

I en offentliggjort undersøgelse blev der opnået modermælk og moderlig blodprøver fra 11 epilepsipatienter, der tog valproat i doser, der spænder fra 300 mg/dag til 2400 mg/dag på postnatal dage 3 til 6. I 4 patienter, der tog valproat kun modermælk, indeholdt en gennemsnitlig valproatkoncentration på 1,8 mcg/ml (rækkevidde: 1,1 mcg/ml til 2.2 mcg/mh 4,8% af moderens plasmakoncentration (interval: 2,7% til 7,4%). På tværs af alle patienter (hvoraf 7 tog andre AED'er samtidig) blev lignende resultater opnået for modermælkskoncentration (NULL,8 mcg/ml interval: 0,4 mcg/ml til 3,9 mcg/ml) og moderlig plasmaforhold (NULL,1% interval: 1,3% til 9,6%).

En offentliggjort undersøgelse af 6 ammende mor-spædbarnspar målte serumvalproatniveauer under moderens behandling af bipolar lidelse (750 mg/dag eller 1000 mg/dag). Ingen af ​​mødrene modtog valproat under graviditet, og spædbørn blev alderen fra 4 uger til 19 uger på evalueringstidspunktet. Spædbarnsserumniveauer varierede fra 0,7 mcg/ml til 1,5 mcg/ml. Med moderlig serum -valproatniveauer nær eller inden for det terapeutiske interval eksponering var spædbarnseksponering 0,9% til 2,3% af modersniveauerne. Tilsvarende i 2 offentliggjorte sagsrapporter med mødre doser på 500 mg/dag eller 750 mg/dag under amning af spædbørn i alderen 3 måneder og 1 måned spædbarnseksponering var henholdsvis 1,5% og 6% af moren.

En prospektiv observationsmulticenterundersøgelse evaluerede de langsigtede neuroudviklingseffekter af AED-anvendelse på børn. Gravide kvinder, der modtog monoterapi til epilepsi, blev tilmeldt vurderinger af deres børn i alderen 3 år og 6 år. Mødre fortsatte AED -terapi i amningsperioden. Justerede IQ'er målt efter 3 år for ammede og ikke-breastfed børn var henholdsvis 93 (n = 11) og 90 (n = 24). Efter 6 år var scoringerne for ammede og ikke-breastfed børn henholdsvis 106 (n = 11) og 94 (n = 25) (p = 0,04). For andre kognitive domæner, der blev evalueret efter 6 år, blev der ikke observeret nogen negative kognitive virkninger af fortsat eksponering for en AED (inklusive valproat) via modermælk.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Kvinder af fødedygtige potentiale bør bruge effektiv prævention, mens de tager valproat [se Bokset advarsel ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Graviditet ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine hovedpines [se Kontraindikationer ].

Infertilitet

Der har været rapporter om mandlig infertilitet sammenfaldende med valproatterapi [se Bivirkninger ].

I enimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Erfaring med oral valproat har indikeret, at pædiatriske patienter under to år har en betydelig øget risiko for at udvikle dødelig hepatotoksicitet, især dem med de førnævnte forhold [se Bokset advarsel ]. The safety of Depacon has not been studied in individuals below the age of 2 years. If a decision is made to use Depacon in this age group it should be used with extreme caution og as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Yngre børn, især dem, der modtager enzyminducerende medikamenter, kræver større vedligeholdelsesdoser for at nå målrettede totale og ubundne valproatkoncentrationer.

Variationen i fri fraktion begrænser den kliniske anvendelighed ved overvågning af total serum valproinsyrekoncentrationer. Fortolkning af valproinsyrekoncentrationer hos børn bør omfatte overvejelse af faktorer, der påvirker levermetabolismen og proteinbinding.

Pædiatriske kliniske forsøg

Ingen unikke sikkerhedsmæssige bekymringer blev identificeret i de 35 patienter i alderen 2 til 17 år, der modtog depacon i kliniske forsøg.

En tolv-måneders undersøgelse blev udført for at evaluere sikkerheden for Depakote-drysse kapsler i indikationen af ​​delvis anfald (169 patienter i alderen 3 til 10 år). Depakots sikkerhed og tolerabilitet hos pædiatriske patienter viste sig at være sammenlignelige med dem hos voksne [se Bivirkninger ].

Juvenil dyre toksikologi

I undersøgelser af valproat hos umodne dyr inkluderede toksiske virkninger, der ikke blev observeret hos voksne dyr, nethindens dysplasi hos rotter, der blev behandlet i den neonatale periode (fra postnatal dag 4) og nefrotoksicitet hos rotter, der blev behandlet i de neonatale og unge (fra postnatal dag 14) perioder. Dosis uden virkning for disse fund var mindre end den maksimale anbefalede humane dosis på en mg/m ² basis.

Geriatrisk brug

Ingen patienter over 65 år blev indskrevet i dobbeltblinde prospektive kliniske forsøg med mani forbundet med bipolær sygdom. I en sagsgennemgangsundersøgelse af 583 patienter var 72 patienter (12%) større end 65 år. En højere procentdel af patienterne over 65 år rapporterede, at infektionssmerter og rysten blev utilsigtet skadesinfektion og rysten. Afbrydelse af valproat var lejlighedsvis forbundet med de to sidstnævnte begivenheder. Det er ikke klart, om disse begivenheder indikerer yderligere risiko, eller om de er resultatet af eksisterende medicinsk sygdom og samtidig brug af medicin blandt disse patienter.

En undersøgelse af ældre patienter med demens afslørede stofrelateret somnolens og seponering for somnolens [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. The starting dose should be reduced in these patients og dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [se Dosering og administration ].

Ingen unikke sikkerhedsmæssige bekymringer blev identificeret hos de 21 patienter> 65 år, der modtog depacon i kliniske forsøg.

Referencer

1.Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Føtal antiepileptisk lægemiddeleksponering og kognitive resultater i en alder af 6 år (NEAD -undersøgelse): En potentiel observationsundersøgelse. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Overdoseringsoplysninger til depacon

Overdosering med valproat kan resultere i somnolens hjerte blokerer dyb koma og hypernatræmi. Der er rapporteret om dødsfald; Patienter er imidlertid kommet sig efter valproat -serumkoncentrationer så høje som 2120 mcg/ml.

I overdosisituationer er fraktionen af ​​lægemiddel, der ikke er bundet til protein, høj, og hæmodialyse eller tandem hæmodialyse plus hæmoperfusion kan resultere i betydelig fjernelse af lægemidlet. Generelle understøttende foranstaltninger bør anvendes med særlig opmærksomhed på vedligeholdelse af tilstrækkelig urinudgang.

Naloxon er rapporteret at vende de CNS -depressive virkninger af overdosering af valproat. Fordi naloxon teoretisk også kunne vende de antiepileptiske virkninger af valproat, skal den bruges med forsigtighed hos patienter med epilepsi.

Kontraindikationer for depacon

• Depacon bør ikke administreres til patienter med leversygdom eller betydelig leverdysfunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Depacon er kontraindiceret hos patienter, der vides at have mitokondriske lidelser forårsaget af mutationer i mitokondrisk DNA-polymerase γ (Polg; f.eks. Alpers-Huttenlocher-syndrom) og børn under to år, der mistænkes for at have en polg-relateret lidelse [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Depacon er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for stoffet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Depacon er kontraindiceret hos patienter med kendte urinstofcyklusforstyrrelser [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Til brug i profylakse af migrænehovedpine: Depacon er kontraindiceret hos kvinder, der er gravide og hos kvinder med fødedygtige potentiale, der ikke bruger effektiv prævention [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Klinisk farmakologi for Depacon

Handlingsmekanisme

Depacon eksisterer som valproation i blodet. De mekanismer, hvormed valproat udøver dens terapeutiske virkninger, er ikke etableret. Det er blevet antydet, at dens aktivitet i epilepsi er relateret til øgede hjernekoncentrationer af gamma-aminobutyric acid (GABA).

Farmakodynamik

Forholdet mellem plasmakoncentration og klinisk respons er ikke veldokumenteret. En medvirkende faktor er den ikke -lineære koncentrationsafhængige proteinbinding af valproat, der påvirker lægemidlets clearance. Således overvågning af total serum valproat kan ikke tilvejebringe et pålideligt indeks for den bioaktive valproatarter.

For eksempel fordi plasmaproteinbinding af valproat er koncentrationsafhængig, stiger den frie fraktion fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Højere end forventede frie fraktioner forekommer hos ældre hos hyperlipidemiske patienter og hos patienter med lever- og nyresygdomme.

Epilepsi

Det terapeutiske interval i epilepsi betragtes ofte som 50 til 100 mcg/ml total valproat, skønt nogle patienter kan kontrolleres med lavere eller højere plasmakoncentrationer.

Ækvivalente doser af depacon og depakote (divalproex natrium) giver ækvivalente plasmaniveauer af valproateion [se Farmakokinetik ].

Farmakokinetik

Biotilgængelighed

Tilsvarende doser af intravenøs (IV) valproat- og orale valproatprodukter forventes at resultere i ækvivalent Cmax Cmin og total systemisk eksponering for valproationen, når IV -valproatet administreres som en 60 minutters infusion. Imidlertid kan hastigheden af ​​valproationabsorption variere med den anvendte formulering. Disse forskelle bør være af mindre klinisk betydning under de stabile tilstande, der opnås ved kronisk anvendelse i behandlingen af ​​epilepsi.

Administration of Depakote (divalproex sodium) tablets og IV valproate (given as a one hour infusion) 250 mg every 6 hours for 4 days to 18 healthy male volunteers resulted in equivalent AUC Cmax Cmin at steady state as well as after the first dose. The Tmax after IV Depacon occurs at the end of the one hour infusion while the Tmax after oral dosing with Depakote occurs at approximately 4 hours. Because the kinetics of unbound valproate are linear bioequivalence between Depacon og Depakote up to the maximum recommended dose of 60 mg/kg/day can be assumed. The AUC og Cmax resulting from administration of IV valproate 500 mg as a single one hour infusion og a single 500 mg dose of Depakene syrup to 17 healthy male volunteers were also equivalent.

Patients maintained on valproic acid doses of 750 mg to 4250 mg daily (given in divided doses every 6 hours) as oral Depakote (divalproex sodium) alone (n = 24) or with another stabilized antiepileptic drug [carbamazepine (n = 15) phenytoin (n = 11) or phenobarbital (n = 1)] showed comparable plasma levels for valproic acid Når man skifter fra oral depakote til IV valproat (1-timers infusion).

Elleve sunde frivillige fik enkelt infusioner på 1000 mg IV-valproat over 5 10 30 og 60 minutter i en 4-periode crossover-undersøgelse. De samlede valproatkoncentrationer blev målt; Ubundne koncentrationer blev ikke målt. Efter de 5 minutters infusioner (gennemsnitlig hastighed på 2,8 mg/kg/min) var gennemsnitlig Cmax 145 ± 32 mcg/ml, mens Cmax efter de 60 minutters gennemsnitlige Cmax var 115 ± 8 mcg/ml. Halvfems til 120 minutter efter infusionsinitiering var samlede valproatkoncentrationer ens for alle 4 infusionshastigheder. Fordi proteinbinding er ikke -lineær ved højere totale valproatkoncentrationer, vil den tilsvarende stigning i ubundne Cmax ved hurtigere infusionshastigheder være større.

Fordeling

Proteinbinding

Plasmaproteinbindingen af ​​valproat er koncentrationsafhængig, og den frie fraktion stiger fra ca. 10% ved 40 mcg/ml til 18,5% ved 130 mcg/ml. Proteinbinding af valproat reduceres hos ældre hos patienter med kroniske lever sygdomme hos patienter med nedsat nyrefunktion og i nærvær af andre lægemidler (f.eks. Aspirin). Omvendt kan valproat fortrænge visse proteinbundne lægemidler (f.eks. Phenytoin carbamazepin warfarin og tolbutamid) [se Lægemiddelinteraktioner For mere detaljerede oplysninger om de farmakokinetiske interaktioner mellem valproat med andre lægemidler].

CNS -distribution

Valproatkoncentrationer i cerebrospinalvæske (CSF) omtrentlige ubundne koncentrationer i plasma (ca. 10% af den samlede koncentration).

Metabolisme

Valproat metaboliseres næsten udelukkende af leveren. Hos voksne patienter på monoterapi vises 30-50% af en indgivet dosis i urin som et glucuronidkonjugat. Mitochondrial ß-oxidation er den anden vigtige metaboliske vej, der typisk tegner sig for over 40% af dosis. Normalt elimineres mindre end 15-20% af dosis af andre oxidative mekanismer. Mindre end 3% af en administreret dosis udskilles uændret i urin.

Forholdet mellem dosis og total valproatkoncentration er ikke -lineær; Koncentration øges ikke proportionalt med dosis, men øges snarere i mindre grad på grund af mættelig plasmaproteinbinding. Kinetikken af ​​ubundet lægemiddel er lineær.

Eliminering

Gennemsnitlig plasmaklarering og distributionsvolumen for total valproat er 0,56 l/t/1,73 m ² og 11 L/1.73 m ² henholdsvis. Gennemsnitlig terminal halveringstid for valproat-monoterapi efter en intravenøs infusion af 1000 mg var 16 ± 3,0 timer.

De citerede estimater gælder primært for patienter, der ikke tager lægemidler, der påvirker levermetaboliserende enzymsystemer. For eksempel vil patienter, der tager enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler (carbamazepin-phenytoin og phenobarbital), rydde valproat hurtigere. På grund af disse ændringer i valproat -clearance -overvågning af antiepileptiske koncentrationer skal der intensiveres, når der indføres samtidig antiepileptika.

Særlige befolkninger

Effekt af alder

Nyfødte

Børn inden for de første to måneder af livet har en markant nedsat evne til at eliminere valproat sammenlignet med ældre børn og voksne. Dette er et resultat af reduceret clearance (måske på grund af forsinkelse i udviklingen af ​​glucuronosyltransferase og andre enzymsystemer involveret i valproateliminering) såvel som øget distributionsvolumen (delvis på grund af nedsat plasmaproteinbinding). For eksempel i en undersøgelse varierede halveringstiden hos børn under 10 dage fra 10 til 67 timer sammenlignet med en rækkevidde fra 7 til 13 timer hos børn over 2 måneder.

Børn

Pædiatriske patienter (dvs. mellem 3 måneder og 10 år) har 50% højere godkendelser udtrykt på vægt (dvs. ml/min/kg) end voksne. I en alder af 10 år har børn farmakokinetiske parametre, der tilnærmer sig voksne.

Ældre

Ældre patienters kapacitet (aldersinterval: 68 til 89 år) til at eliminere valproat har vist sig at være reduceret sammenlignet med yngre voksne (aldersinterval: 22 til 26 år). Intrinsic clearance reduceres med 39%; Den frie fraktion øges med 44%. Følgelig skal den indledende dosering reduceres hos ældre [se Dosering og administration ].

Effekt af sex

Der er no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males og females (4.8 ± 0.17 og 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m ² henholdsvis).

Effekt af race

Virkningerne af race på kinetikken af ​​valproat er ikke undersøgt.

Effekt af sygdom

Leversygdom

Leversygdomme skader kapaciteten til at eliminere valproat. I en undersøgelse blev clearance af fri valproat reduceret med 50% hos 7 patienter med cirrhose og med 16% hos 4 patienter med akut hepatitis sammenlignet med 6 raske forsøgspersoner. I denne undersøgelse blev halveringstiden for valproat forøget fra 12 til 18 timer. Leversygdom er også forbundet med nedsatte albuminkoncentrationer og større ubundne fraktioner (2 til 2,6 gange stigning) af valproat. Følgelig kan overvågning af samlede koncentrationer være vildledende, da frie koncentrationer kan være væsentligt forhøjet hos patienter med leversygdom, mens de samlede koncentrationer kan synes at være normale [se Bokset advarsel Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Nyresygdom

Der er rapporteret om en lille reduktion (27%) i den ubundne clearance af valproat hos patienter med nyresvigt (kreatinin -clearance <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Kliniske studier

Undersøgelserne beskrevet i det følgende afsnit blev udført med oral depakote (divalproex natrium) tabletter.

Epilepsi

Effektiviteten af ​​valproat til reduktion af forekomsten af ​​komplekse partielle anfald (CPS), der forekommer isoleret eller i forbindelse med andre anfaldstyper, blev etableret i to kontrollerede forsøg.

I en multi-klinisk placebokontrolleret undersøgelse, der anvender et tilføjelsesdesign (supplerende terapi) 144 patienter, der fortsatte med at lide otte eller flere CP'er pr. 8 uger i en 8 ugers periode med monoterapi med doser af enten carbamazepin eller phenytoin tilstrækkelig til at sikre plasma-koncentrationer inden for den 'terapeutiske række Placebo. Randomiserede patienter skulle følges i alt 16 uger. Følgende tabel præsenterer resultaterne.

Tabel 4. Adjunkt terapi Undersøgelse af median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 1 viser andelen af ​​patienter (X -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse delvise anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den, der blev indikeret på Y -aksen i den adjunktive terapiundersøgelse. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en effektiv behandling til venstre for kurven for placebo. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt forbedringsniveau, var konsekvent højere for valproat end for placebo. For eksempel havde 45% af patienterne behandlet med valproat en ≥ 50% reduktion i kompleks delvis anfaldsgrad sammenlignet med 23% af patienterne behandlet med placebo.

Figur 1

Den anden undersøgelse vurderede kapaciteten af ​​valproat til at reducere forekomsten af ​​CP'er, når den blev administreret som den eneste AED. Undersøgelsen sammenlignede forekomsten af ​​CPS blandt patienter, der blev randomiseret til enten en høj eller lav dosisbehandlingsarm. Patienter kvalificerede sig kun til indtræden i den randomiserede sammenligningsfase af denne undersøgelse, hvis 1) de fortsatte med at opleve 2 eller flere CP'er pr. 4 uger i en 8 til 12 ugers lang periode med monoterapi med tilstrækkelige doser af en AED (dvs. phenytoin -carbamazepin phenobarbital eller primidon) og 2) de foretog en vellykket overgang over en to ugers intervall til valproat. Patienter, der kom ind i den randomiserede fase, blev derefter bragt til deres tildelte måldosis tilspidsede gradvist deres samtidige AED og fulgte for et interval så længe som 22 uger. Mindre end 50% af patienterne randomiserede dog dog undersøgelsen. Hos patienter, der blev konverteret til Depakote -monoterapi, var de gennemsnitlige samlede valproatkoncentrationer under monoterapi 71 og 123 mcg/ml i henholdsvis den lave dosis og høje dosisgrupper.

Følgende tabel præsenterer resultaterne for alle randomiserede patienter, der havde mindst en efter-randomiseringsvurdering.

Tabel 5. Monoterapi -undersøgelse Median forekomst af CPS pr. 8 uger

Figur 2 viser andelen af ​​patienter (X -akse), hvis procentvise reduktion fra baseline i komplekse partielle anfaldshastigheder var mindst lige så stor som den indikerede på Y -aksen i monoterapi -undersøgelsen. En positiv procentvis reduktion indikerer en forbedring (dvs. et fald i anfaldsfrekvens), mens en negativ procentdel reduktion indikerer forværring. I en visning af denne type forskydes kurven for en mere effektiv behandling til venstre for kurven for en mindre effektiv behandling. Dette tal viser, at andelen af ​​patienter, der opnåede et bestemt reduktionsniveau, var konsekvent højere for høj dosis valproat end for lavdosis valproat. For eksempel når man skifter fra carbamazepin -phenytoin -fenobarbital eller primidon monoterapi til høj dosis valproat monoterapi 63% af patienterne oplevede ingen ændring eller en reduktion i kompleks delvis anfaldshastighed sammenlignet med 54% af patienterne, der fik lav dosis valproat.

Figur 2

Oplysninger om pædiatriske undersøgelser er præsenteret i afsnit 8.

Patientinformation til depakon

Hepatotoksicitet

Advar til patienter og værger om, at kvalme til at opkaste mavesmerter anorexia diarré astheni og/eller gulsot kan være symptomer på hepatotoksicitet og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Advarselpatienter og værger om, at kvalme i mavesmerter kvalme og/eller anoreksi kan være symptomer på pancreatitis og derfor kræver yderligere medicinsk evaluering hurtigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Fødselsdefekter og nedsat IQ

Informer gravide kvinder og kvinder om det fødedygtige potentiale (inklusive piger, der begynder på puberteten) om, at brugen af ​​valproat under graviditet øger risikoen for fødselsdefekter nedsat IQ og neuroudviklingsforstyrrelser hos børn, der blev udsat for i utero . Rådgiv kvinder til at bruge effektiv prævention, mens de bruger Valproate. Når det er relevant rådgivning om disse patienter om alternative terapeutiske muligheder. Dette er især vigtigt, når valproatbrug overvejes til en tilstand, der normalt ikke er forbundet med permanent skade eller død, såsom profylakse af migrænehovedpine [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Graviditet Registry

Rådgive kvinder om fødedygtige potentiale til at diskutere graviditetsplanlægning med deres læge og straks kontakte deres læge, hvis de tror, ​​de er gravide.

Opmuntr kvinder, der tager depakon til at tilmelde sig det nordamerikanske antiepileptiske stof (NAAED) graviditetsregister, hvis de bliver gravide. Dette register indsamler oplysninger om sikkerheden af ​​antiepileptiske lægemidler under graviditet. At tilmelde patienter kan ringe til gratis nummer 1-888-233-2334 eller besøge webstedet https://www.aedpregnancyregistry.org/ [se Brug i specifikke populationer ].

Hyperammonæmi

Informer patienter om tegn og symptomer forbundet med hyperammonemisk encephalopati og for at underrette recept, hvis der forekommer nogen af ​​disse symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

CNS depression

Da valproatprodukter muligvis producerer CNS -depression, især når de kombineres med en anden CNS -depressiv (f.eks. Alkohol) råder patienter om ikke at deltage i farlige aktiviteter, såsom at køre en bil eller drive farlige maskiner, indtil det vides, at de ikke bliver døsige fra stoffet.

Multiorgan -overfølsomhedsreaktioner

Instruer patienter om, at en feber, der er forbundet med andet organdsysteminddragelse (udslæt lymfadenopati osv.) Kan være lægemiddelrelateret og skal rapporteres til lægen straks [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].