Dexter

ADVARSEL

Kardiomyopati og infusionsrelaterede reaktioner

• Doxil (doxorubicin HCL -liposominjektion) kan forårsage myokardial skade inklusive kongestiv hjertesvigt, da den samlede kumulative dosis af doxorubicin HCI nærmer sig 550 mg/m². I en klinisk undersøgelse af 250 patienter med avanceret kræft, der blev behandlet med doxil, var risikoen for kardiotoksicitet 11%, når den kumulative anthracyclin-dosis var mellem 450-550 mg/m². Tidligere amerikanske e af andre anthracycliner eller anthracenediones bør inkluderes i beregninger af den samlede kumulative dosering. Risikoen for kardiomyopati kan øges ved lavere kumulative doser hos patienter med forudgående mediastinal bestråling [se advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Akutte infusionsrelaterede reaktioner ulemper er ting af, men ikke begrænset til skyllebehandling af åndedrætsværn med at hævde hovedpine kulderystelser rygsmerter tæthed i brystet eller halsen og/eller hypotension forekom hos 11% af patienterne med faste tumorer behandlet med doxil. Der er rapporteret om alvorlige livstruende og dødelige infusionsreaktioner [se Dosering og administration og advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Beskrivelse for doxil

Doxil (doxorubicin HCl liposominjektion) er doxorubicinhydrochlorid (HCI) en anthracyclin topoisomerase II -hæmmer, der er indkapslet i stealth® liposomer til intravenøs anvendelse.

Det kemiske navn på doxorubicin HCL er (8S10S) -10-[(3-amino-236-trideoxy-a-l-lyxohexopyranosyl) oxy] -8-glycolyl-78910-tetrahydro-6811-trihydroxy-1-methoxy-512-naphthacenenenioneenhydro-rochloride. Den molekylære formel er C27 -H29 -NO11 • HCL; Dens molekylvægt er 579,99.

Den molekylære struktur er:

Doxil er en steril gennemskinnelig rød liposomal spredning i 10 ml eller 30 ml glas Enkelt brug. Hvert hætteglas indeholder 20 mg eller 50 mg doxorubicin HCI ved en koncentration på 2 mg/ml og en pH på 6,5. Stealth liposombærere er sammensat af kolesterol 3,19 mg/ml; Fuldt hydrogeneret sojaphosphatidylcholin (HSPC) 9,58 mg/ml; og N- (carbonyl-methoxypolyethylenglycol 2000) -12- Distaroyl-SN-glycero-3-phosphoethanolamin natriumsalt (MPEG-DSPE) 3,19 mg/ml. Hver ML indeholder også ammoniumsulfat ca. 0,6 mg; histidin som buffer; Hydrochlorsyre og/eller natriumhydroxid til pH -kontrol; og sucrose for at opretholde isotonicitet. Mere end 90% af lægemidlet er indkapslet i stealth -liposomerne.

MPEG-DSPE har følgende strukturelle formel:

n = ca. 45

HSPC har følgende strukturelle formel:

M n = 14 eller 16

Repræsentation af et stealth liposom:

hvor meget lorazepam skal jeg tage

Anvendelser til doxil

Æggestokkekræft

Doxil er indikeret til behandling af patienter med kræft i æggestokkene, hvis sygdom er fremskridt eller gentaget efter platinbaseret kemoterapi.

AIDS-relateret Kaposis sarkom

Doxil er indikeret til behandling af AIDS-relateret Kaposis sarkom hos patienter efter svigt i forudgående systemisk kemoterapi eller intolerance over for sådan terapi.

Flere myelomer

Doxil i kombination med bortezomib er indikeret til behandling af patienter med multiple myelomer, som ikke tidligere har modtaget bortezomib og har modtaget mindst en forudgående terapi.

Dosering til doxil

Vigtige brugsoplysninger

Erstatte ikke Doxil til doxorubicin HCL -injektion.

Administrer ikke som en ufortyndet suspension eller som en intravenøs bolus [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Æggestokkekræft

Den anbefalede dosis af doxil er 50 mg/m² intravenøst ​​over 60 minutter hver 28. dag, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

AIDS-relateret Kaposis sarkom

Den anbefalede dosis af doxil er 20 mg/m² intravenøst ​​over 60 minutter hver 21. dag, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Flere myelomer

Den anbefalede dosis doxil er 30 mg/m² intravenøst ​​over 60 minutter på dag 4 af hver 21-dages cyklus i otte cyklusser eller indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Administrer doxil efter bortezomib på dag 4 i hver cyklus [se Kliniske studier ].

Dosisændringer for bivirkninger

Forøg ikke doxil efter en dosisreduktion for toksicitet.

Tabel 1: Anbefalede dosismodifikationer til håndfod syndrom stomatitis eller hæmatologiske bivirkninger

Tabel 2: Anbefalede dosismodifikationer af doxil til toksicitet, når de administreres i kombination med bortezomib

Til neuropatisk smerte eller perifer neuropati kræves der ingen doseringsjusteringer til doxil. Se Bortezomib -producentens ordinerende oplysninger.

Forberedelse og administration

Forberedelse

Fortynd doxil -doser op til 90 mg i 250 ml 5% dextrose -injektion USP før administration. Fortyndede doser, der overstiger 90 mg i 500 ml 5% dextrose -injektion USP før administration. Køleskab fortyndet doxil ved 2 ° C til 8 ° C (36 ° F til 46 ° F) og administrerede inden for 24 timer.

Administration

Undersøg parenterale lægemiddelprodukter visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Brug ikke, hvis der er et bundfald eller udenlandsk stof.

Brug ikke med in-line filtre.

Administrer den første dosis af doxil med en indledende hastighed på 1 mg/min. Hvis der ikke observeres nogen infusionsrelaterede bivirkninger ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Do not rapidly flush the infusion line.

Bland ikke doxil med andre stoffer.

Håndtering af mistænkt ekstravasation

Afbryd Doxil for forbrænding eller stikkende fornemmelse eller andre beviser, der indikerer perivenet infiltration eller ekstravasation. Administrer bekræftet eller mistænkt ekstravasation som følger:

• Fjern ikke nålen, før der er forsøgt at aspirere ekstravaseret væske
• Skyl ikke linjen
• Undgå at anvende pres på webstedet
• Påfør is på stedet med mellemrum i 15 minutter 4 gange om dagen i 3 dage
• Hvis ekstravasationen er i en ekstremitet, løfter ekstremiteten

Procedure til korrekt håndtering og bortskaffelse

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special hogling og disposal procedures. ¹ Hvis Doxil kommer i kontakt med hud eller slimhinde, vask straks grundigt med sæbe og vand.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Dexter: doxorubicin HCl liposomal injection: single use vials contain 20 mg/10 mL og 50 mg/25 mL doxorubicin HCl as a translucent red liposomal dispersion.

Opbevaring og håndtering

Dexter is a sterile translucent red liposomal dispersion in 10 ml or 30 ml glass single use vials.

Hvert 10 ml hætteglas indeholder 20 mg doxorubicin HCI i en koncentration på 2 mg/ml.

Hvert 30 ml hætteglas indeholder 50 mg doxorubicin HCI i en koncentration på 2 mg/ml.

Følgende individuelt kartonerede hætteglas er tilgængelige:

Tabel 14

Køleskab uåbnede hætteglas af doxil ved 2 °- 8 ° C (36 °- 46 ° F). Frys ikke.

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special hogling og disposal procedures.

Referencer

1. farlige stoffer OSHA https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Fremstillet af: Tty Biopharm Company Limited Taoyuan City 32069 Taiwan eller GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Parma Italien. Fremstillet til: Janssen Products LP Horsham PA 19044

Bivirkninger for doxil

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen.

• Cardiomyopati [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Infusionsrelaterede reaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Håndfod syndrom [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Sekundære orale neoplasmer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

De mest almindelige bivirkninger (> 20%) observeret med doxil er asthenia træthedsfeber kvalme stomatitis opkast diarré forstoppelse anorexia håndfod syndrom udslæt og neutropeni trombocytopeni og anæmi.

Bivirkninger i kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan de observerede bivirkningsrater ikke sammenlignes direkte med satserne på andre kliniske forsøg og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i klinisk praksis.

Sikkerhedsdataene afspejler eksponering for Doxil hos 1310 patienter, herunder: 239 patienter med kræft i æggestokkene 753 patienter med AIDS-relateret Kaposis sarkom og 318 patienter med multiple myelomer.

De følgende tabeller præsenterer bivirkninger fra kliniske forsøg med en-agent Doxil i kræft i æggestokkene og AIDS-relateret Kaposis sarkom.

Patienter med kræft i æggestokkene

De nedenfor beskrevne sikkerhedsdata er fra forsøg 4, som omfattede 239 patienter med kræft i æggestokkene behandlet med doxil 50 mg/m en gang hver 4. uge i mindst fire kurser i en randomiseret multicenter åben-label-undersøgelse. I dette forsøg modtog patienter doxil for et median antal 3,2 måneder (område 1 dag til 25,8 måneder). Medianalderen for patienterne er 60 år (område 27 til 87) med 91% kaukasisk 6% sort og 3% latinamerikansk eller andet.

Tabel 3 viser de hæmatologiske bivirkninger fra forsøg 4.

Tabel 3: Hæmatologiske bivirkninger i forsøg 4

Tabel 4 viser de ikke-hæmatologiske bivirkninger fra forsøg 4.

Tabel 4: Ikke-hæmatologiske bivirkninger i forsøg 4

Følgende yderligere bivirkninger blev observeret hos patienter med kræft i æggestokkene med doser administreret hver fjerde uge (forsøg 4).

Forekomst 1% til 10%

Kardiovaskulær: Vasodilatation takykardi dyb venetrombose Hypotension Hjertestop.

Fordøjelsesmulighed: Oral moniliasis mund ulceration esophagitis dysfagia rektal blødning ileus.

Hematologisk og lymfatisk: Ecchymosis.

Metabolisk og ernæringsmæssig: Dehydrering Vægttab Hyperbilirubinæmi Hypokalæmi Hypercalcæmi Hyponatræmi.

Nervøs: Somnolens svimmelhed depression.

Åndedrætsværn: Rhinitis pneumonia bihulebetændelse epistaxis.

Hud og vedhæng: Duritus hud misfarvning vesiculobullous udslæt makulopapulær udslæt eksfoliativ dermatitis herpes zoster tør hud herpes simplex svampe dermatitis furunculosis acne.

Særlige sanser: Konjunktivitis smag perversion tørre øjne.

Urin: Urinvejsinfektion hæmaturi vaginal moniliasis.

Patienter med AIDS-relateret Kaposis sarkom

De beskrevne sikkerhedsdata er baseret på den erfaring, der er rapporteret hos 753 patienter med AIDS-relateret Kaposis sarkom (KS), der er indskrevet i fire åbne ukontrollerede forsøg med doxil, der blev administreret i doser i området fra 10 til 40 mg/m² hver 2 til 3 uger. Demografien af ​​befolkningen var: median alder 38,7 år (interval 24-70); 99% mand; 88% kaukasiske 6% latinamerikanske 4% sort og 2% asiatisk/andet/ukendt. Størstedelen af ​​patienterne blev behandlet med 20 mg/m² doxil hver 2. til 3 uge med en medianeksponering på 4,2 måneder (område 1 dag til 26,6 måneder). Den median kumulative dosis var 120 mg/m² (område 3,3 til 798,6 mg/m²); 3% modtog kumulative doser på mere end 450 mg/m².

Sygdomskarakteristika var: 61% dårlig risiko for KS -tumorbelastning 91% dårlig risiko for immunsystem og 47% dårlig risiko for systemisk sygdom; 36% var dårlig risiko for alle tre kategorier; Median CD4 -tælling 21 celler/mm (51% mindre end 50 celler/mm³); Gennemsnitlig absolut neutrofiltælling ved undersøgelsesindgangen ca. 3000 celler/mm³.

Hvad bruges omeprazol til behandling

Af de 693 patienter med samtidig medicininformation var 59% på en eller flere antiretrovirale medikamenter [35% zidovudin (AZT) 21% didanosin (DDI) 16% zalcitabin (DDC) og 10% stavudine (D4T)]; 85% modtog PCP -profylakse (54% sulfamethoxazol/trimethoprim); 85% modtog antifungale medicin (76% fluconazol); 72% modtog antivirale midler (56% acyclovir 29% ganciclovir og 16% FOSCARNET), og 48% patienter modtog kolonistimulerende faktorer (sargramostim/filgrastim) under deres behandlingsforløb.

Bivirkninger førte til seponering af behandlingen hos 5% af patienterne med AIDS-relaterede Kaposis sarkom og omfattede myelosuppression Cardiac bivirkninger Infusionsrelaterede reaktioner Toxoplasmosis HFS Pneumonia hoste/dyspnø træthed Optisk neuritisprogression af en ikke-ks-ks Tumor-alergi med penicillin og uspecificerede grunde. Tabel 5 og 6 opsummerer bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med Doxil for AIDS-relateret Kaposis sarkom i en samlet analyse af de fire forsøg.

Tabel 5: Hæmatologiske bivirkninger rapporteret hos patienter med AIDS-relateret Kaposis sarkom

Tabel 6: Ikke-hæmatologiske bivirkninger rapporteret hos ≥ 5% af patienterne med AIDS-relateret Kaposis sarkom

Følgende yderligere bivirkninger blev observeret hos 705 patienter med AIDS-relateret Kaposis sarkom.

Forekomst 1% til 5%

Krop som helhed: hovedpine back pain infection allergic reaction chills.

Kardiovaskulær: Brystsmerter hypotension takykardi.

Kutan: Herpes simplex udslæt kløe.

Fordøjelsesmulighed: Mundsår Anorexia dysfagi.

Metabolisk og ernæringsmæssig: SGPT øger vægttab hyperbilirubinæmi.

Andre: dyspnø lungebetændelse svimmelhed somnolens.

Forekomst mindre end 1%

Krop som helhed: sepsis moniliasis cryptococcosis.

Kardiovaskulær: thrombophlebitis cardiomyopathy palpitation bundt gren blok kongestiv hjertesvigt hjertestop trombose ventrikulær arytmi.

Fordøjelsesmulighed: hepatitis.

Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: dehydrering.

Åndedrætsværn: Hoste øger faryngitis.

Hud og vedhæng: Maculopapular Rash Herpes Zoster.

Særlige sanser: Smag perversion konjunktivitis.

Patienter med flere myelomer

De beskrevne sikkerhedsdata er fra 318 patienter behandlet med doxil (30 mg/m²) administreret på dag 4 efter bortezomib (NULL,3 mg/m² i.v. bolus på dag 1 4 8 og 11) hver 3. uge i en randomiseret open-label multicenterundersøgelse (forsøg 6). I dette forsøg blev patienter i Doxil Bortezomib -kombinationsgruppen behandlet for et medianantal på 4,5 måneder (område 21 dage til 13,5 måneder). Befolkningen var 28 til 85 år (median alder 61) 58% mandlige 90% kaukasiske 6% sort og 4% asiatisk og andet. Tabel 7 viser bivirkninger rapporteret hos 10% eller flere af patienter behandlet med doxil i kombination med bortezomib for multiple myelomer.

Tabel 7: Hyppigheden af ​​behandlingsfremmende bivirkninger rapporteret hos ≥ 10% patienter behandlet for multiple myelomer med doxil i kombination med bortezomib

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Doxil efter godkendelse af Doxil. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Muskelspasmer

Åndedrætsværn Thoracic og Mediastinal Disorders: lungeemboli (i nogle tilfælde dødelig)

Hæmatologiske lidelser: Sekundær akut myelogen leukæmi

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: erythema multiforme Stevens-Johnson syndrom Toksisk epidermal nekrolyse

Sekundære orale neoplasmer: [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Lægemiddelinteraktioner for doxil

Der er ikke udført nogen formelle lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Doxil.

Advarsler for Doxil

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for doxil

Kardiomyopati

Doxorubicin HCl kan resultere i myokardial skade, herunder akut venstre ventrikulær svigt. Risikoen for kardiomyopati med doxorubicin HCl er generelt proportional med den kumulative eksponering. Forholdet mellem kumulativ doxil -dosis og risikoen for hjerte -toksicitet er ikke bestemt.

I en klinisk undersøgelse hos 250 patienter med avanceret kræft, der blev behandlet med doxil, var risikoen for kardiotoksicitet 11%, når den kumulative anthracyclin-dosis var mellem 450-550 mg/m². Kardiotoksicitet blev defineret som> 20% fald i hvilende venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) fra baseline, hvor LVEF forblev i det normale interval eller et> 10% fald i LVEF fra baseline, hvor LVEF var mindre end den institutionelle nedre grænse for normal. To procent af patienterne udviklede tegn og symptomer på kongestiv hjertesvigt uden dokumenteret bevis for kardiotoksicitet.

Vurder venstre ventrikulær hjertefunktion (f.eks. Muga eller ekkokardiogram) inden påbegyndelse af doxil under behandlingen for at påvise akutte ændringer og efter behandling for at påvise forsinket kardiotoksicitet. Administrer doxil til patienter med en historie med hjerte -kar -sygdom kun, når den potentielle fordel ved behandling opvejer risikoen.

Infusionsrelaterede reaktioner

Alvorlige og til tider livstruende infusionsrelaterede reaktioner, der er kendetegnet ved en eller flere af følgende symptomer, kan forekomme med doxil: skylningskort af åndedrættet ansigtsbehov Hovedpine kølesmerter Smerter rygsmerter tæthed i brystet og halsen feber takykardi pruritus rash cyanosis syncope bronchospasm astma apnea og hypotension. Størstedelen af ​​infusionsrelaterede begivenheder forekom under den første infusion. Af 239 patienter med kræft i æggestokkene behandlet med Doxil i forsøg 4 7% af patienterne oplevede akutte infusionsrelaterede reaktioner, hvilket resulterede i dosisafbrydelse. Alle forekom under cyklus 1 og ingen under efterfølgende cyklusser. På tværs af flere undersøgelser af Doxil-monoterapi inklusive dette og andre undersøgelser, der tilmeldte 760 patienter med forskellige faste tumorer, havde 11% af patienterne infusionsrelaterede reaktioner.

Sørg for, at medicin til behandling af infusionsrelaterede reaktioner og kardiopulmonalt genoplivningsudstyr er tilgængeligt til øjeblikkelig brug inden påbegyndelse af Doxil. Inititér doxil -infusioner med en hastighed på 1 mg/min og øgeshastighed som tolereres [se Dosering og administration ]. In the event of an infusionrelated reaction temporarily stop the drug until resolution then resume at a reduced infusion rate. Discontinue Dexter infusion for serious or life-threatening infusion-related reactions.

Hand-Foot Syndrome (HFS)

I forsøg 4 var forekomsten af ​​HFS 51% af patienterne i doxil-armen og 0,9% af patienterne i topotecan-armen inklusive 24% grad 3 eller 4 tilfælde af HF'er hos doxil-behandlede patienter og ingen grad 3 eller 4 tilfælde i topotecan-behandlede patienter. HFS eller anden hudtoksicitet krævede seponering af doxil hos 4,2% af patienterne.

HFS blev generelt observeret efter 2 eller 3 behandlingscyklusser, men kan forekomme tidligere. Forsink doxil til den første episode af klasse 2 eller større HFS [se Dosering og administration ]. Discontinue Dexter if HFS is severe og debilitating.

Sekundære orale neoplasmer

Sekundære orale kræftformer primært pladecellecarcinom er rapporteret fra erfaring efter markedsføring hos patienter med langvarig (mere end et år) eksponering for Doxil. Disse maligniteter blev diagnosticeret både under behandling med Doxil og op til 6 år efter den sidste dosis. Undersøg patienter med regelmæssige intervaller for tilstedeværelsen af ​​oral ulceration eller med ethvert oralt ubehag, der kan være tegn på sekundær oral kræft.

Den ændrede farmakokinetik og præferentielle vævsfordeling af liposomal doxorubicin, der bidrager til forbedret hudtoksicitet og slimhinde sammenlignet med fri doxorubicin kan spille en rolle i udviklingen af ​​orale sekundære maligniteter med langvarig anvendelse.

Embryofetal toksicitet

Baseret på dyredata kan Doxil forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde. Ved doser ca. 0,12 gange var den anbefalede kliniske dosis doxil embryotoksisk og abortifacient hos kaniner. Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgiv kvinder og mænd med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under og i 6 måneder efter behandling med Doxil [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Mutagenicitet eller kræftfremkaldende undersøgelser er ikke blevet udført med doxil, men doxorubicin viste sig at være mutagen i in vitro ames -assayet og klastogen i flere In vitro Assays (Cho Cell V79 Hamster Cell Human Lymphoblast og SCE Assays) og forgæves Musmikronukleusassay. De mulige bivirkninger på fertilitet hos dyr er ikke blevet evalueret tilstrækkeligt. Doxil resulterede i mild til moderat æggestokk og testikulær atrofi hos mus efter administration af en enkelt dosis på 36 mg/kg (ca. 2 gange den 50 mg/m² humane dosis på mg/m² basis). Hypospermia blev observeret hos rotter efter gentagne doser ≥ 0,25 mg/kg/dag (ca. 0,03 gange 50 mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg -human doser på en mg/m -basis) og diffus/dag (ca. 0,03 gange, at de 50 mg/mg -humane doser var på grund af en mg/mg/mgbasis) og diffus/dag (ca. mg/m² human dosis på mg/m basis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund i dyr kan Doxil forårsage føtal skade, når de administreres til en gravid kvinde. I dyreproduktionsundersøgelser var Doxil embryotoksisk hos rotter og abortifacient hos kaniner efter intravenøs administration under organogenese i doser ca. 0,12 gange den anbefalede kliniske dosis [se Data ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Imidlertid er baggrundsrisikoen i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter 2-4%, og af spontanabort er 15-20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

Dexter was embryotoxic at doses of 1 mg/kg/day in rats og was embryotoxic og abortifacient at 0.5 mg/kg/day in rabbits (both doses are about 0.12 times the recommended dose of 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis). Embryotoxicity was characterized by increased embryo-fetal deaths og reduced live litter sizes.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om Doxil er til stede i human mælk. Fordi mange lægemidler inklusive anthracycliner udskilles i human mælk og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Doxil ophørte amning under behandling med Doxil.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Dexter can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [se Brug i specifikke populationer ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during og for 6 months after treatment with Dexter.

Mænd

Dexter may damage spermatozoa og testicular tissue resulting in possible genetic fetal abnormalities. Mænd with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during og for 6 months after treatment with Dexter [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Infertilitet

Hunner

Hos kvinder med reproduktivt potentiale kan doxil forårsage infertilitet og resultere i amenorré. For tidlig overgangsalder kan forekomme med doxorubicin HCl. Gendannelse af menstruation og ægløsning er relateret til alder ved behandling.

Mænd

Dexter may result in oligospermia azoospermia og permanent loss of fertility. Sperm counts have been reported to return to normal levels in some men. This may occur several years after the end of therapy [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Doxil hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af doxil udført hos patienter med enten epitelial kræft i æggestokkene (forsøg 4) eller med AIDS-relateret Kaposis sarkom (forsøg 5) indeholdt ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner.

I forsøg 6 af 318 patienter behandlet med doxil i kombination med bortezomib for multiple myeloma 37% var 65 år eller ældre og 8% var 75 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse patienter og yngre patienter.

Leverskrivning i leveren

Farmakokinetikken af ​​Doxil er ikke blevet evalueret tilstrækkeligt hos patienter med leverfunktion. Doxorubicin elimineres i vid udstrækning af leveren. Reducer doxil for serum bilirubin på 1,2 mg/dL eller højere.

Overdoseringsoplysninger til Doxil

Akut overdosering med doxorubicin HCl forårsager øget risiko for svær mucositis leukopeni og thrombocytopeni.

Kontraindikationer for Doxil

Dexter is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions including anaphylaxis to doxorubicin HCl [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Klinisk farmakologi for Doxil

Handlingsmekanisme

Den aktive ingrediens i doxil er doxorubicin HCl. Mekanismen for virkning af doxorubicin HCl menes at være relateret til dens evne til at binde DNA og hæmme nukleinsyresyntese. Cellestrukturundersøgelser har vist hurtig celleindtrængning og perinukleær kromatinbindende hurtig inhibering af mitotisk aktivitet og nukleinsyresyntese og induktion af mutagenese og kromosomale afvigelser.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske parametre for total doxorubicin efter en enkelt dosis doxil infunderet over 30 minutter er vist i tabel 8.

Tabel 8: Farmakokinetiske parametre for total doxorubicin fra doxil hos patienter med AIDS-relateret Kaposis sarkom

Dexter displayed linear pharmacokinetics over the range of 10 to 20 mg/m². Relative to Dexter doses at or below 20 mg/m² the pharmacokinetics of total doxorubicin following a 50 mg/m² Dexter dose are nonlinear. At this dose the elimination half-life of Dexter is longer og the clearance lower compared to a 20 mg/m² dose.

Fordeling

Direkte måling af liposomal doxorubicin viser, at mindst 90% af lægemidlet (det anvendte assay ikke kan kvantificere mindre end 5-10% frit doxorubicin) forbliver liposomindkapslet under cirkulation.

I modsætning til doxorubicin, der viser et stort volumen af ​​distribution (område 700 til 1100 l/m²), antyder det lille stabile tilstandsvolumen af ​​liposomal doxorubicin, at doxil stort set er begrænset til vaskulær væske. Doxorubicin bliver tilgængelig, efter at liposomerne er ekstravaseret. Plasmaproteinbinding af doxil er ikke bestemt; Plasmaproteinbindingen af ​​doxorubicin er ca. 70%.

Metabolisme

Doxorubicinol Den vigtigste metabolit af doxorubicin blev påvist ved koncentrationer på 0,8 til 26,2 ng/ml hos plasma hos patienter, der modtog 10 eller 20 mg/m² doxil.

Eliminering

Plasmasrydningen af ​​total doxorubicin fra doxil var 0,041 l/h/m² i en dosis på 20 mg/m². Efter administration af doxorubicin HCl er plasmaklarering af doxorubicin 24 til 35 l/h/m².

Kliniske studier

Æggestokkekræft

Dexter was studied in three open-label single-arm clinical studies of 176 patients with metastatic ovarian cancer (Trials 1 2 og 3). One hundred forty-five of these patients were refractory to both paclitaxel- og platinum-based chemotherapy regimens defined as disease progression while on treatment or relapse within 6 months of completing treatment. Patients received Dexter at 50 mg/m² every 3 or 4 weeks for 3-6+ cycles in the absence of dose-limiting toxicity or disease progression.

Medianalderen ved diagnose varierede fra 52 til 64 år i de 3 undersøgelser, og området var 22 til 85. De fleste patienter havde International Federation of Obstetricians and Gynecologists (FIGO) fase III eller IV sygdom (lige fra 83% til 93%). Cirka en tredjedel af patienterne havde tre eller flere tidligere terapilinjer (spænder fra 22% til 33%).

Det primære resultatmål blev bekræftet svarprocent baseret på Southwestern Oncology Group (SWOG) -kriterier for patienter, der er ildfast til både paclitaxel- og et platinholdig regime. Sekundære effektivitetsparametre var tid til responsvarighed af respons og tid til progression.

Responsraterne for de individuelle enkeltarmforsøg er angivet i tabel 9 nedenfor.

Tabel 9: Svarprocent hos patienter med ildfast æggestokkræft fra kræftforsøg med en enkelt arm

I en samlet analyse af forsøg 1-3 var responsraten for alle patienter, der var ildfast til paclitaxel og platinemidler, 13,8% (95% CI 8,1% til 19,3%). Mediantiden til progression var 15,9 uger median -tid til respons var 17,6 uger, og varigheden af ​​responsen var 39,4 uger.

I forsøg 4 blev en randomiseret multicenter åben-labelforsøg hos 474 patienter med epitelial æggekræft efter platinbaserede kemoterapipatienter randomiseret til at modtage enten doxil 50 mg/m² hver 4. uge (n = 239) eller topotecan 1,5 mg/m² dagligt i 5 på hinanden følgende dage hver 3 uge (n = 235). Patienter blev lagdelt i henhold til platinfølsomhed (respons på den indledende platinbaserede terapi og et progressionsfrit interval på mere end 6 måneder fri behandling) og tilstedeværelsen af ​​voluminøs sygdom (tumormasse større end 5 cm i størrelse). Det primære resultatmål var tid til progression (TTP). Andre slutpunkter omfattede den samlede overlevelse og objektive responsrate.

Af de 474 patienter var medianalderen ved diagnosen 60 år (område 25 til 87) 90% var Figo fase III og IV; 46% var platinfølsomme; og 45% havde voluminøs sygdom.

hjemmekontor gaver

Der var ingen statistisk signifikant forskel i TTP mellem de to arme. Resultaterne findes i tabel 10.

Tabel 10: Resultater af effektivitetsanalyser*

AIDS-relateret Kaposis sarkom

Dexter was studied in an open-label single-arm multicenter study at a dose of 20 mg/m² every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity (Trial 5).

Data is described for a cohort of 77 patients retrospectively identified as having disease progression on prior systemic combination chemotherapy (at least two cycles of a regimen containing at least two of three treatments: bleomycin vincristine or vinblastine or doxorubicin) or as being intolerant to such therapy. Forty-nine of the 77 (64%) patients had received prior doxorubicin HCl.

Mediantiden ved undersøgelse var 5,1 måneder (område 1 dag til 15 måneder). Den median kumulative dosis af doxil var 154 mg/m² (område 20 til 620 mg/m²). Blandt de 77 patienter var 38 år (område 24 til 54); 87% var kaukasiske 5% latinamerikanske 4% sort og 4% asiatiske/andre/ukendte; Median CD4 -tælling var 10 celler/mm³; ACTG -iscenesættelseskriterier var 78% dårlig risiko for tumorbelastning 96% dårlig risiko for immunsystem og 58% dårlig risiko for systemisk sygdom ved baseline; og gennemsnitlig Karnofsky -statusresultat var 74%. Alle patienter havde kutan eller subkutane læsioner 40% havde også orale læsioner 26% lungelæsioner og 14% havde læsioner i maven/tarmen.

To analyser af tumorrespons blev anvendt: en baseret på efterforskervurdering af ændringer i læsioner baseret på modificerede ACTG -kriterier (delvis respons defineret som ingen nye læsioner af sygdomme eller forværring af ødemer; udfladning på ≥ 50% af tidligere hævede læsioner eller område med indikator Læsioner faldende med ≥ 50%; og respons, der varer ved mindst 21 dage uden forudgående programmer) Indentificeret repræsentative indikatorlæsioner (delvis respons defineret som udfladning på ≥ 50% af tidligere hævede indikatorlæsioner eller> 50% fald i området med indikatorlæsioner og varer mindst 21 dage uden forudgående progression).

Af de 77 patienter var 34 evaluerbare til efterforskervurdering og 42 var evaluerede for indikatorlæsionsvurdering; Analyser af tumorresponser er vist i tabel 11.

Tabel 11: Svar hos patienter med ildfast* AIDS-relateret Kaposis sarkom

Retrospektive effektivitetsanalyser blev udført i to forsøg, der havde undergrupper af patienter, der modtog en-agent Doxil, og som var på stabil antiretroviral terapi i mindst 60 dage før tilmeldingen og indtil der blev demonstreret et svar. I et forsøg 7 af 17 (40%) havde patienter en holdbar respons (median varighed ikke nået, men var længere end 11,6 måneder). I det andet forsøg på 11 patienter (40%) på en stabil antiretroviral terapi demonstrerede holdbare responser.

Flere myelomer

Effektiviteten af ​​Doxil i kombination med bortezomib blev evalueret i forsøg 6 en randomiseret OpenLabel International Multicenter -undersøgelse hos 646 patienter, der ikke tidligere havde modtaget bortezomib, og hvis sygdom fortsatte under eller efter mindst en forudgående terapi. Patienter blev randomiseret (1: 1) for at modtage enten doxil (30 mg/m²) administreret IV på dag 4 efter bortezomib (NULL,3 mg/m IV på dag 1 4 8 og 11) eller bortezomib alene hver 3. uge i op til 8 cykler eller indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, der opretholdt et svar, fik lov til at modtage yderligere behandling. Det median antal cyklusser i hver behandlingsarm var 5 (område 1-18).

Baseline -demografien og kliniske egenskaber hos patienterne med multiple myelom var ens mellem behandlingsarme (tabel 12).

Tabel 12: Resumé af baseline -patient- og sygdomsegenskaber

Det primære resultatmål var tid til progression (TTP). TTP blev defineret som tiden fra randomisering til den første forekomst af progressiv sygdom eller død på grund af progressiv sygdom. Kombinationsarmen demonstrerede signifikant forbedring i TTP. Da det forudbestemte primære mål blev nået ved de midlertidige analysepatienter i Bortezomib -monoterapi -gruppen fik derefter lov til at modtage Doxil Bortezomib -kombinationen. Effektivitetsresultater er som vist i tabel 13 og figur 1.

Tabel 13: Effektivitet af doxil i kombination med bortezomib i behandlingen af ​​patienter med multiple myelomer

Figur 1: Tid til progression Kaplan-Meier-kurve

Ved den endelige analyse af overlevelse af overlevelse af emner i Doxil og Bortezomib -kombinationsterapi -gruppen og 80% af forsøgspersoner i Bortezomib -monoterapi -gruppen var død efter en median opfølgning på 8,6 år. Medianoverlevelsen var 33 måneder i Doxil og Bortezomib -kombinationsterapi -gruppen og 31 måneder i Bortezomib monoterapi -gruppen. Der blev ikke observeret nogen forskel i den samlede overlevelse ved den endelige analyse [HR for Doxil Bortezomib vs. bortezomib = 0,96 (95% CI 0,80 1,14)].

Otteoghalvfjerds procent af forsøgspersoner i Doxil og Bortezomib-kombinationsterapi-gruppen og 80% af forsøgspersoner i Bortezomib-monoterapi-gruppen havde modtaget efterfølgende terapi.

Patientinformation til doxil

Kardiomyopati

Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler symptomer på hjertesvigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Infusionsrelaterede reaktioner

Rådgiv patienter om symptomerne på infusionsrelaterede reaktioner og at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de udvikler nogen af ​​disse symptomer [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Myelosuppression

Rådgiver patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder for en ny begyndelsesfeber eller symptomer på infektion.

Håndfod syndrom

Rådgive patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de oplever prikken eller brændende rødme, der flager generende hævelse af små blærer eller små sår på håndfladerne eller deres fødder (symptomer på håndfod syndrom) [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Stomatitis

Rådgiv patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler smertefuld rødme og sår i munden (symptomer på stomatitis).

Embryofetal toksicitet

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster og til at informere deres sundhedsudbyder med en kendt eller mistænkt graviditet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvinder og mænd med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under og i 6 måneder efter behandling med doxil [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med doxil [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgive kvinder og mænd med reproduktivt potentiale, som doxil kan forårsage midlertidig eller permanent infertilitet [se Brug i specifikke populationer ].

Misfarvning af urin- og kropsvæsker

Informer patienter om at følge Doxil-administration en rødlig-orange farve til urinen og andre kropsvæsker kan observeres. Denne ikke -toksiske reaktion skyldes farven på produktet og vil spredes, når lægemidlet fjernes fra kroppen.