Ældste gadget

Beskrivelse til eldepryl

Eldepryl (selegilinhydrochlorid) er et levorotatorisk acetylenderivat af phenethylamin. Det omtales ofte i den kliniske og farmakologiske litteratur som L-deprenyl.

Det kemiske navn er: (R)-(-)-N2-dimethyl-N-2-propynylphenethylaminhydrochlorid. Det er en hvid til nær hvid krystallinsk pulver, der frit er opløseligt i vandchloroform og methanol og har en molekylvægt på 223,75. Den strukturelle formel er som følger:

Hver Aqua Blue Capsule er bånd, der er præget af Somerset -logoet på hætten og 'Eldepryl (Selegiline HCl) 5 mg' på kroppen. Hver kapsel indeholder 5 mg selegilinhydrochlorid. Inaktive ingredienser er citronsyre -lactose -magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

Anvendelser til eldepryl

Eldepryl (Selegiline HCL) er indikeret som et supplement til håndtering af parkinsoniske patienter, der behandles med levodopa/carbidopa, der udviser forringelse af kvaliteten af ​​deres respons på denne terapi. Der er ingen beviser fra kontrollerede studier om, at selegilin har nogen fordelagtig virkning i fravær af samtidig levodopa -terapi.

Bevis, der understøtter denne påstand, blev opnået i randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser, der sammenlignede virkningerne af tilsat selegilin eller placebo hos patienter, der fik levodopa/carbidopa. Selegilin var signifikant overlegen end placebo på alle tre vigtigste udfaldsmålinger: Ændring fra baseline i daglig levodopa/carbidopa dosis mængden af ​​'off' tid og patientens selvvurdering af behandlingssucces. Der blev også observeret gavnlige virkninger på andre målinger af behandlingssucces (f.eks. Målinger af reduceret ende af dosis Akinesi nedsat rysten og Sialorrhea forbedrede tale- og forbindingsevnen og forbedrede samlet handicap som vurderet ved at gå og sammenligne med tidligere stat).

Dosering til eldepryl

Eldepryl (Selegiline HCL) er beregnet til, at administration til parkinsoniske patienter får levodopa/carbidopa -terapi, der demonstrerer en forværret respons på denne behandling. Det anbefalede regime til administration af eldepryl (selegilin HCI) er 10 mg pr. Dag indgivet som opdelte doser på 5 mg hver taget ved morgenmad og frokost. Der er ingen beviser for, at der opnås yderligere fordel ved administration af højere doser. Desuden bør højere doser normalt undgås på grund af den øgede risiko for bivirkninger.

Efter to til tre dage med selegilinbehandling kan der forsøges at reducere dosis af levodopa/carbidopa. En reduktion på 10 til 30% blev opnået med den typiske deltager i de indenlandske placebo -kontrollerede forsøg, der blev tildelt selegilinbehandling. Yderligere reduktioner af levodopa/carbidopa kan være mulige under fortsat selegilinbehandling.

Hvor leveret

Eldepryl (Selegiline HCI) kapsler er tilgængelige indeholdende 5 mg selegilinhydrochlorid. Hver Aqua Blue Capsule er bånd, der er præget af Somerset -logoet på hætten og 'Eldepryl (Selegiline HCl) 5 mg' på kroppen.

De er tilgængelige som:

NDC 39506-022-60 flasker med 60 kapsler.
NDC 39506-022-30 flasker med 300 kapsler.

Opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 59 ° til 86 ° F (15 ° til 30 ° C).

Somerset Pharmaceuticals Inc. Tampa FL 33607. Litteratur udstedt juli 1998. FDA Rev Dato: 2/15/2001

Bivirkninger for Eldepryl

Indledning

Antallet af patienter, der modtog selegilin i prospektivt overvågede undersøgelser før markedsføring, er begrænset. Mens andre informationskilder om brugen af ​​selegilin er tilgængelige (f.eks. Litteraturrapporter udenlandske efter markedsføringsrapporter osv.) Giver de ikke den slags oplysninger, der er nødvendige for at estimere forekomsten af ​​bivirkninger. Således kan de samlede forekomstpersoner for bivirkninger, der er forbundet med brugen af ​​selegilin, ikke tilvejebringes. Mange af de bivirkninger, der blev set, er også rapporteret som symptomer på overskydende dopamin.

Desuden kan betydningen og sværhedsgraden af ​​forskellige rapporterede reaktioner ofte ikke konstateres. Et indeks af relativ betydning er imidlertid, om en reaktion forårsagede seponering eller ej. I potentielle forudgående markedsføringsundersøgelser førte følgende begivenheder i faldende rækkefølge for hyppighed til seponering af behandling med selegilin: kvalme hallucinationer forvirring depression tab af balance søvnløshed ortostatisk hypotension øget akkinetiske ufrivillige bevægelser agitationsarytmi bradykinesia chorea vrangusion hypertension ny eller øget angia pectoris og synkope. Begivenheder, der kun er rapporteret én gang som årsag til seponering, er ankelødemangst, brændende læber/mundforstoppelse døsighed/sløvhed dystoni overskydende sved øgede frysning af gastrointestinal blødning hårtab øgede rysten nervøsitet svaghed og vægttab.

Erfaring med eldepryl (selegiline HCL) opnået i parallel placebo -kontrollerede randomiserede undersøgelser giver kun et begrænset grundlag for estimater af bivirkningsrater. De følgende reaktioner, der opstod med større frekvens blandt de 49 patienter, der blev tildelt selegilin sammenlignet med de 50 patienter, der blev tildelt placebo i det eneste parallelle placebo -kontrollerede forsøg udført hos patienter med Parkinsons sygdom, er vist i følgende tabel. Ingen af ​​disse bivirkninger førte til en seponering af behandlingen.

Forekomst af behandling-opstående negative oplevelser i det placebokontrollerede kliniske forsøg

hvor skal man bo london

I alle prospektivt overvågede kliniske undersøgelser, der tilmeldte ca. 920 patienter, blev følgende bivirkninger klassificeret efter kropssystem rapporteret.

Centralnervesystem

Motor/koordination/ekstrapyramidal

Forøget rysten chorea tab af balance Restløshed Blepharospasm Forøget bradykinesias ansigts grimaser falder ned ad tunge benmuskeltræk* Myokloniske rykker* Stiv hals tardiv dyskinesi dystoniske symptomer dyskinesi ufrivillige bevægelser Frysning Festination Forøgede apraxia muskelkramper.

Mental status/adfærdsmæssig/psykiatrisk

hallucinationer svimmelhed forvirring angst depression døsighed adfærd/humør ændre drømme/mareridt træthed vrangforestillinger desorientering fyrhårdhed forringet hukommelse* øget energi* forbigående høj* hul følelse sløvhed/ubehag Apathy overstimulering vertigo personlighed ændrer søvnforstyrrelse rastløshed svaghed transient irritabilitet.

Smerter/ændret fornemmelse

Hovedpine rygsmerter ben smerter tinnitus migræne supraorbital smerte hals brændende generaliserede verke kulderystelser følelsesløshed af tæer/fingre smag forstyrrelse.

Autonomt nervesystem

tør mund blurred vision sexual dysfunction.

Kardiovaskulær

Ortostatisk hypotension Hypertension Arytmi Palpitations Nye eller øgede angina pectoris hypotension takykardi perifer ødem sinus bradycardia synkope.

Gastrointestinal

kvalme/opkast forstoppelse weight loss anorexia poor appetite dysphagia diarre halsbrand rectal bleeding bruxism* gastrointestinal bleeding (exacerbation of preexisting ulcer disease).

Genitourinary/gynækologisk/endokrin

Langsom vandladning Forbigående anorgasmia* Nocturia Prostatahypertrofi Urin Tøvrende urinopbevaring faldt penilefølelse* Urinfrekvens.

Hud og vedhæng

Øget sveddiaphorese ansigtshårhårtab Hematoma udslæt fotosensitivitet.

Diverse

Astma Diplopia Shorthed of Breath Speech påvirket.

Rapporter efter markedsføring

Følgende oplevelser blev beskrevet i spontane efter markedsføringsrapporter. Disse rapporter giver ikke tilstrækkelig information til at etablere et klart årsagsforhold til brugen af ​​eldepryl (selegiline HCL).

CNS

Anfald i dialyseret kronisk nyresvigt patient på samtidig medicin.

* Angiver hændelser, der kun er rapporteret i doser over 10 mg/dag.

Lægemiddelinteraktioner for Eldepryl

Forekomsten af ​​stupormuskulær stivhed alvorlig agitation og forhøjet temperatur er rapporteret hos nogle patienter, der får kombinationen af ​​selegilin og meperidin. Symptomerne løser normalt over dage, når kombinationen afbrydes. Dette er typisk for interaktionen mellem meperidin og maois. Andre alvorlige reaktioner (inklusive alvorlige agitationshallucinationer og død) er rapporteret hos patienter, der får denne kombination (se Kontraindikationer ). Der er også rapporteret om alvorlig toksicitet hos patienter, der får kombinationen af ​​tricykliske antidepressiva og eldepryl (selegilin HCI) og selektiv serotonin genoptagelsesinhibitorer og eldepryl. (Se Advarsler For detaljer. ) Et tilfælde af hypertensiv krise er rapporteret hos en patient, der tager de anbefalede doser af selegilin og en sympatomimetisk medicin (efedrin).

fluvoxamin Andre lægemidler i samme klasse

Advarsler for Eldepryl

Selegilin bør ikke bruges i daglige doser, der overskrider de anbefalede (10 mg/dag) på grund af de risici, der er forbundet med ikke-selektiv inhibering af MAO. (Se Klinisk farmakologi .)

Selektiviteten af ​​selegilin for Mao B er muligvis ikke absolut, selv ved den anbefalede daglige dosis på 10 mg om dagen. Sjældne tilfælde af hypertensive reaktioner forbundet med indtagelse af tyraminholdige fødevarer er rapporteret hos patienter, der tager den anbefalede daglige dosis af selegilin. Selektiviteten mindskes yderligere med stigende daglige doser. Den nøjagtige dosis, hvor selegilin bliver en ikke-selektiv hæmmer af al MAO, er ukendt, men kan være i området 30 til 40 mg om dagen.

Alvorlig CNS-toksicitet forbundet med hyperpyrexi og død er rapporteret med kombinationen af ​​tricykliske antidepressiva og ikke-selektive Maois (Nardil Parnate). Der er rapporteret om en lignende reaktion for en patient på amitriptylin og eldepryl (selegiline HCI). En anden patient, der modtog ProTriptyline og eldepryl (Selegiline HCI), udviklede rysten agitation og rastløshed efterfulgt af manglende reaktion og død to uger efter, at eldepryl (selegiline HCL) blev tilsat. Relaterede bivirkninger, herunder hypertension synkope asystol diaphorese, anfald ændringer i adfærdsmæssig og mental status og muskelstivhed er også rapporteret hos nogle patienter, der modtager eldepryl (selegilin HCI) og forskellige tricykliske antidepressivaer.

Alvorlige undertiden dødelige reaktioner med tegn og symptomer, der kan omfatte hypertermi -stivhed myoclonus autonom ustabilitet med hurtige udsving i de vitale tegn og mentale statusændringer, der inkluderer ekstrem agitation, der skrider frem til delirium og koma, er rapporteret med patienter, der får en kombination af fluoxetinhydrochlorid (Prozac) og ikke -selektiv maois. Lignende tegn er rapporteret hos nogle patienter på kombinationen af ​​eldepryl (selegilin HCI) (10 mg om dagen) og selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer inklusive fluoxetin -sertralin og paroxetin.

Da mekanismerne for disse reaktioner ikke er fuldt ud forstået, synes det generelt at være forsigtige at undgå denne kombination af eldepryl (selegilin HCI) og tricykliske antidepressiva såvel som eldepryl (selegilin HCI) og selektive serotonin -genoptagelsesinhibitorer. Mindst 14 dage bør gå mellem ophør af eldepryl (selegilin HCI) og initiering af behandling med et tricyklisk antidepressivt middel eller selektiv serotonin genoptagelsesinhibitorer. På grund af de lange halveringstider af fluoxetin og dens aktive metabolit skal mindst fem uger (måske længere, især hvis fluoxetin er blevet ordineret kronisk og/eller ved højere doser), gå i gang mellem ophør af fluoxetin og initiering af behandling med eldepryl (selegilin HCI).

Forholdsregler for Eldepryl

Generel

Nogle patienter, der får selegilin, kan opleve en forværring af levodopa-associerede bivirkninger, formodentlig på grund af de øgede mængder af dopaminreaktion med superfølsomme post-synaptiske receptorer. Disse effekter kan ofte afbødes ved at reducere dosis af levodopa/carbidopa med ca. 10 til 30%.

Beslutningen om at ordinere selegilin skal tage hensyn til, at MAO -systemet med enzymer er komplekst og ufuldstændigt forstået, og at der kun er en begrænset mængde omhyggeligt dokumenteret klinisk erfaring med selegilin. Følgelig er det fulde spektrum af mulige responser på selegilin muligvis ikke blevet observeret i pre-marketing-evaluering af lægemidlet. Det tilrådes derfor at observere patienter nøje for atypiske responser.

Laboratorietest: Ingen specifikke laboratorieundersøgelser anses for at være vigtige for håndtering af patienter på eldepryl (Selegiline HCL). Periodisk rutinevaluering af alle patienter er imidlertid passende.

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Evaluering af det kræftfremkaldende potentiale for selegilin hos mus og rotter pågår.

Selegilin inducerede ikke mutationer eller kromosomal skade, når de blev testet i bakteriemutationsassayet i Salmonella typhimurium og i en forgæves Kromosomal aberrationsassay. Selvom disse undersøgelser giver en vis forsikring om, at selegilin ikke er mutagen eller klastogen, er de ikke definitive på grund af metodologiske begrænsninger. Ingen definitiv In vitro kromosomal afvigelse eller In vitro Pattedyrs genmutationsassays er blevet udført.

Effekten af ​​selegilin på fertilitet er ikke blevet vurderet tilstrækkeligt.

Graviditet

Graviditet Category C: Ingen teratogene virkninger blev observeret i en undersøgelse af embryo-føtaludvikling i Sprague-Dawley-rotter ved orale doser på 4 12 og 36 mg/kg eller 4 12 og 35 gange den menneskelige terapeutiske dosis på en mg/m ² basis. Ingen teratogene virkninger blev observeret i en undersøgelse af embryo-føtaludvikling i New Zealand hvide kaniner ved orale doser på 5 25 og 50 mg/kg eller 10 48 og 95 gange den menneskelige terapeutiske dosis på en mg/m ² basis; I denne undersøgelse var antallet af kuld, der blev produceret i de to højere doser, mindre end anbefalet til vurdering af teratogent potentiale. I rotteundersøgelsen var der et fald i føtal kropsvægt ved den højeste testede dosis. I kaninundersøgelsen stiger i de samlede resorptioner og % tab efter implantation og et fald i antallet af levende fostre pr. Dam forekom i den højeste testede dosis. I en peri- og postnatal udviklingsundersøgelse i Sprague-Dawley-rotter (orale doser på 4 16 og 64 mg/kg eller 4 15 og 62 gange den menneskelige terapeutiske dosis på en mg/m ² Basis) En stigning i antallet af dødfødsler og fald i antallet af hvalpe pr. Dam -hvalpeoverlevelse og hvalpens kropsvægt (ved fødslen og i hele amningsperioden) blev observeret i de to højeste doser. Ved den højeste dosis, der blev testet, overlevede ingen hvalpe, der blev født i live, til dag 4 efter fødslen. Postnatal udvikling ved den højeste dosis testet i dæmninger kunne ikke evalueres på grund af manglen på overlevende hvalpe. Den reproduktive ydeevne af de ubehandlede afkom blev ikke vurderet.

Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede studier hos gravide kvinder. Selegilin bør kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om selegilinhydrochlorid udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i menneskelig mælkeovervejelse, bør man gælde for at afbryde brugen af ​​alle undtagen absolut essentielle lægemiddelbehandlinger hos sygeplejekvinder.

Pædiatrisk brug

Virkningerne af selegilinhydrochlorid hos børn er ikke blevet evalueret.

Overdoseringsoplysninger til eldepryl

Selegiline

Ingen specifikke oplysninger er tilgængelige om klinisk signifikante overdoser med eldepryl (Selegiline HCL). Imidlertid afslører erfaringerne under Selegilines udvikling, at nogle individer, der udsættes for doser på 600 mg DL-selegilin, led alvorlig hypotension og psykomotorisk agitation.

Da den selektive inhibering af MAO B ved selegilinhydrochlorid kun opnås i doser i det område, der er anbefalet til behandling af Parkinsons sygdom (f.eks. 10 mg/dag), kan overdoser sandsynligvis forårsage signifikant hæmning af både Mao A og Mao B. følgelig kan skiltene og symptomerne på overdosis, der ligner dem, der er observeret med markedsførte ikke-selektive MAO-inhibitor [E.G. Tranylcypromin (Parnate) isocarboxazid (Marplan) og phenelzin (Nardil)].

Overdosis med ikke-selektiv MAO-hæmning

NOTE: Dette afsnit leveres til reference; Det beskriver ikke begivenheder, der faktisk er blevet observeret med selegilin i overdosering.

Karakteristisk tegn og symptomer på ikke-selektiv Maoi-overdosering vises muligvis ikke med det samme. Forsinkelser på op til 12 timer mellem indtagelse af lægemiddel og udseendet af tegn kan forekomme. Det er vigtigt, at syndromets topintensitet muligvis ikke nås i en dag efter en overdosis. Døden er rapporteret efter overdosering. Derfor er øjeblikkelig indlæggelse med kontinuerlig patientobservation og overvågning i en periode på mindst to dage efter indtagelse af sådanne lægemidler i overdosis anbefales stærkt.

Det kliniske billede af overdosering af maoi varierer betydeligt; Dets sværhedsgrad kan være en funktion af mængden af ​​forbruget stof. De centrale nervøse og kardiovaskulære systemer er fremtrædende involveret.

Tegn og symptomer på overdosering kan omfatte alene eller i kombination af et af følgende: døsighed svimmelhed svage irritabilitet hyperaktivitet agitation alvorlig hovedpine hallucinationer trismus opisthotonos kramper og koma; hurtig og uregelmæssig pulshypertension hypotension og vaskulær sammenbrud; Forkordial smerte respiratorisk depression og fiasko hyperpyrexia diaphorese og kølig klam hud.

Behandlingsforslag til overdosering

NOTE: Because there is no recorded experience with selegiline overdose the following suggestions are offered based upon the assumption that selegiline overdose may be modeled by non-selective MAOI poisoning. In any case up-to-date information about the treatment of overdose can often be obtained from a certified Regional Poison Control Center. Telephone numbers of certified Poison Control Centers are listed in the Physicians' Desk Reference (PDR).

Behandling af overdosering med ikke-selektiv MAOI'er er symptomatisk og støttende. Induktion af emesis eller gastrisk skylning med instillation af kulopslæmning kan være nyttig i tidlig forgiftning, forudsat at luftvejene er blevet beskyttet mod aspiration. Tegn og symptomer på stimulering af centralnervesystemet inklusive kramper skal behandles med diazepam givet langsomt intravenøst. Phenothiazinderivater og stimulanter i centralnervesystemet bør undgås. Hypotension og vaskulær sammenbrud skal behandles med intravenøse væsker og om nødvendigt blodtrykstitrering med en intravenøs infusion af en fortyndet pressoragent. Det skal bemærkes, at adrenergiske midler kan producere en markant øget pressorrespons.

Respiration bør understøttes af passende foranstaltninger, herunder styring af luftvejsbrug af supplerende ilt og mekanisk ventilatorisk hjælp efter behov.

Kropstemperatur skal overvåges nøje. Intensiv styring af hyperpyrexia kan være påkrævet. Vedligeholdelse af væske- og elektrolytbalance er vigtig.

Kontraindikationer for eldepryl

Eldepryl (Selegiline HCL) er kontraindiceret hos patienter med en kendt overfølsomhed over for dette lægemiddel.

Eldepryl (Selegiline HCL) er kontraindiceret til brug med meperidin (Demerol Lægemiddelinteraktioner . )

Klinisk farmakologi for Eldepryl

Mekanismerne, der tegner sig for Selegilines fordelagtige supplerende handling i behandlingen af ​​Parkinsons sygdom, er ikke fuldt ud forstået. Inhibering af monoaminoxidase -type B -aktivitet betragtes generelt som af primær betydning; Derudover er der bevis for, at selegilin kan virke gennem andre mekanismer for at øge dopaminerg aktivitet.

Selegiline is best known as an irreversible inhibitor of monoamine oxidase (MAO) an intracellular enzyme associated with the outer membrane of mitochondria. Selegiline inhibits MAO by acting as a 'suicide' substrate for the enzyme; that is it is converted by MAO to an active moiety which combines irreversibly with the active site og/or the enzyme's essential FAD cofactor. Because selegiline has greater affinity for type B rather than for type A active sites it can serve as a selective inhibitor of MAO type B if it is administered at the recommended dose.

Maos er bredt fordelt over hele kroppen; Deres koncentration er især høj i leveren nyremave tarmvæg og hjerne. MAOS er i øjeblikket underklassificeret i to typer A og B, der adskiller sig i deres substratspecificitet og vævsfordeling. Hos mennesker er tarm Mao overvejende skriv et stykke tid det meste af det i hjernen er type B.

I CNS spiller Mao en vigtig rolle i katabolismen af ​​katekolaminer ( dopamin norepinephrin og epinephrin) og serotonin. MAOS er også vigtige i katabolismen af ​​forskellige eksogene aminer, der findes i forskellige fødevarer og medikamenter. Mao i GI-kanalen og leveren (primært type A) menes for eksempel at give vital beskyttelse mod eksogene aminer (f.eks. Tyramin), der har kapacitet, hvis det absorberes intakt for at forårsage en 'hypertensiv krise' den såkaldte 'ostereaktion'. (Hvis store mængder af visse eksogene aminer får adgang til den systemiske cirkulation - f.eks. Fra gæret ostesødvin silde over -the -counter hoste/kolde medikamenter osv. - de optages af adrenergiske neuroner og fortrænger norepinfrin fra opbevaringssteder inden for membranbundne vesikler. Undersøgelse af de fordrevne norepinepinepinepinephrine stiger stigning i systemiske blodtryk osv.))

I teorien, da Mao A af tarmen ikke hæmmes patienter behandlet med selegilin i en dosis på 10 mg om dagen, skal være i stand til at tage medicin, der indeholder farmakologisk aktive aminer og forbruge tyraminholdige fødevarer uden risiko for ukontrolleret hypertension. Selvom sjældne nogle få rapporter om hypertensive reaktioner har forekommet hos patienter, der modtager eldepryl (selegiline HCI) i den anbefalede dosis med tyraminholdige fødevarer. Derudover er der rapporteret om et tilfælde af hypertensiv krise hos en patient, der tager den anbefalede dosis af selegilin og en sympatomimetisk medicin efedrin. Patofysiologien af ​​'ostreaktionen' er kompliceret, og ud over dens evne til at hæmme Mao B er selektivt selegilins relative frihed fra denne reaktion blevet tilskrevet en evne til at forhindre tyramin og andre indirekte fungerende sympatometik fra at fortrænge norepinephrin fra adenergiske neuroner. Indtil patofysiologien af ​​ostens reaktion er mere fuldstændig forstået, ser det ud til at være forsigtigt at antage, at selegilin normalt kun kun kan bruges sikkert uden diætbegrænsninger i doser, hvor det formodentlig selektivt hæmmer Mao B (f.eks. 10 mg/dag).

bedste ting at gøre i Indien

Kort sagt er opmærksomheden på den dosisafhængige karakter af Selegilines selektivitet kritisk, hvis det skal bruges, uden at der er rapporteret om, at der er rapporteret om detaljerede begrænsninger på diæt og samtidig stofbrug, skønt som nævnt over nogle få tilfælde af hypertensive reaktioner er rapporteret i den anbefalede dosis. (Se Advarsler og FORHOLDSREGLER .)

Det er vigtigt at være opmærksom på, at selegilin kan have farmakologiske virkninger, der ikke er relateret til Mao B -hæmning. Som nævnt ovenfor er der nogle beviser for, at det kan øge dopaminerg aktivitet ved andre mekanismer, herunder forstyrrelse af dopamin-optagelse ved synapsen. Effekter, der er resultatet af selegilinadministration, kan også formidles gennem dens metabolitter. To af dens tre vigtigste metabolitter amfetamin og methamphetamin har deres egne farmakologiske virkninger; De forstyrrer neuronal optagelse og forbedrer frigivelse af flere neurotransmittere (f.eks. Norepinephrin dopamin serotonin). Imidlertid er i hvilket omfang disse metabolitter bidrager til virkningerne af selegilin ukendt.

Begrundelse for brugen af ​​en selektiv monoaminoxidase type B -hæmmer ved Parkinsons sygdom

Mange af de fremtrædende symptomer på Parkinsons sygdom skyldes en mangel på striatal dopamin, der er konsekvensen af ​​en progressiv degeneration og tab af en population af dopaminergiske neuroner, der stammer fra substantia nigra i midten og projektet til basalganglierne eller striatum. Tidligt i løbet af Parkinsons sygdom kan underskuddet i kapaciteten af ​​disse neuroner til at syntetisere dopamin overvindes ved administration af eksogen levodopa, der normalt gives i kombination med en perifer dekarboxylaseinhibitor (carbidopa).

Med tiden på grund af udviklingen af ​​sygdommen og/eller virkningen af ​​vedvarende behandling formindskes effektiviteten og kvaliteten af ​​den terapeutiske respons på levodopa. Efter adskillige års levodopa-behandling er responsen for en given dosis af levodopa således kortere har mindre forudsigelig begyndelse og offset (dvs. der er 'slid') og ledsages ofte af bivirkninger (f.eks. Dyskinesi Akinesias on-off fenomena frysning osv.).

Denne forværrede respons fortolkes i øjeblikket som en manifestation af manglende evne til den stadigt faldende population af intakte nigrostriatale neuroner for at syntetisere og frigive tilstrækkelige mængder dopamin.

Mao B -hæmning kan være nyttig i denne indstilling, fordi det ved at blokere katabolismen af ​​dopamin ville øge den tilgængelige nettobeløb af tilgængelig dopamin (dvs. det ville øge dopaminens pulje). Hvorvidt denne mekanisme eller en alternativ faktisk tegner sig for de observerede fordelagtige virkninger af supplerende selegilin er ukendt.

Selegiline's benefit in Parkinson's disease has only been documented as an adjunct to levodopa/carbidopa. Whether or not it might be effective as a sole treatment is unknown but past attempts to treat Parkinson's disease with non-selective MAOI monotherapy are reported to have been unsuccessful. It is important to note that attempts to treat Parkinsonian patients with combinations of levodopa og currently marketed non-selective MAO inhibitors were abogoned because of multiple side effects including hypertension increase in involuntary movement og toxic delirium.

Farmakokinetisk information (absorptionsfordelingsmetabolisme og eliminering-adme)

Den absolutte bioavaliabilitet af selegilin efter oral dosering vides ikke; Imidlertid gennemgår selegilin omfattende stofskifte (formodentlig kan tilskrives bedømmende clearance i tarm og lever). De vigtigste plasmametabolitter er N-desmethylselegilin L-amphetamin og L-methamphetamin. Kun N-desmethylselegilin har MAO-B hæmmer aktivitet. De maksimale plasmaniveauer af disse metabolitter efter en enkelt oral dosis på 10 mg er fra 4 til næsten 20 gange større end den maksimale plasmakoncentration af selegilin [1 ng/ml]. De maksimale koncentrationer af amfetamin og methamphetamin er imidlertid langt under dem, der normalt forventes at give klinisk vigtige effekter.

Enkelt orale dosisundersøgelser forudsiger dog ikke flere dosis kinetik. Ved stabil tilstand er det maksimale plasmaniveau af selegilin 4 gange, der opnås efter en enkelt dosis. Metabolitkoncentrationer stiger i mindre grad i gennemsnit 2 gange, der ses efter en enkelt dosis.

Selegilins biotilgængelighed øges 3 til 4 gange, når den tages med mad.

Omfanget af systemisk eksponering for selegilin i en given dosis varierer betydeligt blandt individer. Estimater af systemisk clearance af selegilin er ikke tilgængelige. Efter en enkelt oral dosis er den gennemsnitlige eliminering halveringstid for selegilin to timer. Under stabil tilstandsforhold øges elimineringshalveringstiden til ti timer.

Fordi Selegilines inhibering af MAO-B er irreversibel, er det umuligt at forudsige omfanget af MAO-B-hæmning fra stabile plasmaniveauer. Af samme grund er det ikke muligt at forudsige hastigheden for genvinding af MAO-B-aktivitet som en funktion af plasmaniveauer. Gendannelse af MAO-B-aktivitet er en funktion af de novo-proteinsyntese; Imidlertid er information om hastigheden af ​​de novo -proteinsyntese endnu ikke tilgængelig. Selvom blodplade MAO-B-aktivitet vender tilbage til det normale interval inden for 5 til 7 dage efter afbrydelse Klinisk farmakologi ).

Særlige befolkninger

Nedskærmning af nyren

Ingen farmakokinetisk information er tilgængelig på selegilin eller dens metabolitter hos renalt nedsat personer.

Leverskrivning i leveren

Ingen farmakokinetisk information er tilgængelig på selegilin eller dets metabolitter i hepatisk nedsat forsøgspersoner.

Alder

Selvom en generel konklusion om aldersvirkningen på farmakokinetikken af ​​selegilin ikke er berettiget på grund af størrelsen på den evaluerede prøve (12 personer over 60 år i alderen 12 personer mellem 18 til 30 til 30), var systemisk eksponering cirka dobbelt så stor i ældre sammenlignet med en yngre population, der fik en enkelt oral dosis på 10 mg.

Køn

Ingen oplysninger er tilgængelige om virkningerne af køn på farmakokinetikken i selegilin.

Patientinformation til eldepryl

Patienter bør rådes om det mulige behov for at reducere levodopa -dosering efter påbegyndelse af eldepryl (selegiline HCL) terapi.

Patienter (eller deres familier, hvis patienten er inkompetent), skal rådes til ikke at overskride den anbefalede daglige dosis på 10 mg. Risikoen for at anvende højere daglige doser af selegilin bør forklares og en kort beskrivelse af den 'ostreaktion' tilvejebragt. Sjældne hypertensive reaktioner med selegilin ved anbefalede doser forbundet med diætpåvirkninger er rapporteret.

Derfor kan det være nyttigt at informere patienter (eller deres familier) om tegn og symptomer forbundet med MAOI -inducerede hypertensive reaktioner. Især skal patienter opfordres til straks at rapportere enhver alvorlig hovedpine eller andre atypiske eller usædvanlige symptomer, der ikke tidligere er oplevet.