Entrest

ADVARSEL

Føtal toksicitet

• Når graviditet opdages, skal du ophøre med Entresto så hurtigt som muligt
• Lægemidler, der virker direkte på renin-angiotensin-systemet, kan forårsage skade og død for det udviklende foster

Beskrivelse til entresto

Entresto (Sacubitril og Valsartan) er en kombination af en neprilysininhibitor og en angiotensin II -receptorblokker.

ENTRESTO contains a complex comprised of anionic forms of sacubitril and valsartan sodium cations and water molecules in the molar ratio of 1:1:3:2.5 respectively. Following oral administration the complex dissociates into sacubitril (which is further metabolized to LBQ657) and valsartan. The complex is chemically described as Octadecasodiumhexakis(4-{[(1S3R)-1-([11´-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)hexakis(N-pentanoyl-N-{[2´-(1H-tetrazol-1-id-5-yl)[11´-biphenyl]-4-yl]methyl}-L-valinate)—water (1/15).

Dens empiriske formel (hemipentahydrat) er C ₄₈ H ₅₅ N ₆ O ₈ Na3 2,5 h ₂ O. dens molekylmasse er 957,99, og dens skematiske strukturelle formel er:

Entresto fås som filmovertrukne tabletter til oral administration indeholdende 24 mg sacubitril og 26 mg valsartan; 49 mg sacubitril og 51 mg valsartan; og 97 mg sacubitril og 103 mg valsartan. Tabletinaktive ingredienser er mikrokrystallinsk cellulose med lavt substitueret hydroxypropylcellulose crospovidon magnesiumstearat (vegetabilsk oprindelse) talkum og kolloidal siliciumdioxid. Film-coat-inaktive ingredienser er hypromellose titandioxid (E 171) macrogol 4000 talkum og jernoxidrød (E 172). Filmcoaten for 24 mg sacubitril og 26 mg valsartan-tablet og den 97 mg sacubitril og 103 mg valsartan-tablet indeholder også jernoxid sort (E 172). Filmcoaten til 49 mg sacubitril og 51 mg valsartan-tablet indeholder jernoxidgult (E 172).

Anvendelser til entresto

Voksen hjertesvigt

Entresto er indikeret for at reducere risikoen for hjerte -kar -død og indlæggelse for hjertesvigt hos voksne patienter med kronisk hjertesvigt. Fordelene er mest tydeligt tydelige hos patienter med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det normale.

LVEF er en variabel foranstaltning, så brug klinisk vurdering til at beslutte, hvem der skal behandles [se Kliniske studier ].

Pædiatrisk hjertesvigt

Entresto er indikeret til behandling af symptomatisk hjertesvigt med systemisk systolisk dysfunktion i venstre ventrikel hos pædiatriske patienter i alderen et år og ældre. Entresto reducerer NT-PROBNP og forventes at forbedre kardiovaskulære resultater.

bivirkninger af coreg 3,125 mg

Dosering til Entresto

Generelle overvejelser

Entresto er kontraindiceret med samtidig brug af et angiotensin-konverterende enzym (ACE) -inhibitor. Hvis skift fra en ACE -hæmmer til Entresto, tillader en udvaskningsperiode på 36 timer mellem administration af de to lægemidler [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Voksen hjertesvigt

Den anbefalede startdosis af Entresto er 49/51 mg mundtligt to gange dagligt.

Dobbelt dosis af entresto efter 2 til 4 uger til målvedligeholdelsesdosis på 97/103 mg to gange dagligt som tolereret af patienten.

Pædiatrisk hjertesvigt

For den anbefalede dosering til pædiatriske patienter i alderen 1 år og ældre henviser til tabel 1, hvis de bruger tabletter eller tabel 2, hvis de bruger de orale pellets.

Tag den anbefalede dosis oralt to gange dagligt. Juster pædiatriske patientdoser hver 2. uge som tolereret af patienten.

Tabel 1: Anbefalet dosis og titrering til pædiatriske patienter ved hjælp af tabletter

Tabel 2: Anbefalet dosis og titrering til pædiatriske patienter ved hjælp af entresto -drys †

Fremstilling af oral ophæng ved hjælp af tabletter

Entresto oral suspension kan erstattes ved den anbefalede tabletdosering hos patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter.

Entresto 800 mg/200 ml oral suspension kan fremstilles i en koncentration på 4 mg/ml (sacubitril/valsartan 1,96/2,04 mg/ml). Brug entresto 49/51 mg tabletter til forberedelse af suspensionen.

For at fremstille en 800 mg/200 ml (4 mg/ml) oral suspension overførsel otte tabletter med entresto 49/51 mg filmovertrukne tabletter til en mørtel. Knus tabletterne i et fint pulver ved hjælp af en stød. Tilsæt 60 ml ORA-plus® i mørtelen og trituratet forsigtigt med en stød i 10 minutter for at danne en ensartet ophæng. Tilsæt 140 ml ORA-Sweet® SF i mørtel og triturat med stød i yderligere 10 minutter for at danne en ensartet ophæng. Overfør hele indholdet fra mørtelen til en ren 200 ml ravfarvet kæledyr eller glasflaske. Placer en press-in-flaskeadapter, og luk flasken med en børnebestandig hætte.

Den orale ophæng kan opbevares i op til 15 dage. Opbevar ikke over 25 ° C (77 ° F) og køles ikke. Ryst inden hver brug.

*ORA-Sweet SF® og ORA-Plus® er registrerede varemærker til Paddock Laboratories Inc.

Forberedelse og administration af orale pellets

Entresto -drys er orale pellets indeholdt i kapsler. Sluk ikke kapslerne. Tyg ikke eller knus de orale pellets.

Entresto -drys kan også erstattes hos patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter.

Brug hele indholdet af kapslerne til at opnå dosis.

For at administrere indtrængende orale pellets åbner kapslen og drys det fulde indhold på 1 til 2 teskefulde blød mad. Forbrug den mad, der indeholder de orale pellets umiddelbart efter tilsætning af dem. Tomskapsskaller skal kasseres efter brug og ikke sluges. Administrer ikke indtrængende orale pellets via nasogastrisk gastrostomi eller andre enterale rør, fordi det kan forårsage hindring af enterale rør.

Dosisjustering for patienter, der ikke tager en ACE -hæmmer eller ARB eller tidligere tager lave doser af disse midler

Hos patienter, der ikke i øjeblikket tager en ACE -hæmmer eller en Angiotensin II -receptorblokker (ARB), og for patienter, der tidligere tager lave doser af disse midler, starter entresto ved halvdelen af ​​den normalt anbefalede startdosis. Efter påbegyndelse øges dosis hver 2. til 4. uge hos voksne og hver 2. uge hos pædiatriske patienter for at følge den anbefalede dosis -eskalering derefter [se Dosering og administration ].

Bemærk: Initier pædiatriske patienter, der vejer 40 til 50 kg, der opfylder dette kriterium ved 0,8 mg/kg to gange dagligt ved hjælp af den orale suspension eller orale pellets [se Dosering og administration ].

Dosisjustering for alvorlig nedsat nyrefunktion

Hos voksne og pædiatriske patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion i nyrefunktionen starter glomerulær filtreringshastighed (EGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m²) med entresto ved halvdelen af ​​den normalt anbefalede startdosis. Efter påbegyndelse øg dosis for at følge den anbefalede dosis eskalering derefter [se Dosering og administration ].

Bemærk: Initier pædiatriske patienter, der vejer 40 til 50 kg, der opfylder dette kriterium ved 0,8 mg/kg to gange dagligt ved hjælp af den orale suspension eller orale pellets [se Dosering og administration ].

Ingen startdosisjustering er nødvendig for mild eller moderat nyrefunktion.

Dosisjustering for nedsat leverfunktion

Hos voksne og pædiatriske patienter med moderat leverfunktion (Child-Pugh B-klassificering) starter entresto ved halvdelen af ​​den normalt anbefalede startdosis. Efter påbegyndelse øg dosis for at følge den anbefalede dosis eskalering derefter [se Dosering og administration ].

Bemærk: Initier pædiatriske patienter, der vejer 40 til 50 kg, der opfylder dette kriterium ved 0,8 mg/kg to gange dagligt ved hjælp af den orale suspension eller orale pellets [se Dosering og administration ].

Ingen startdosisjustering er nødvendig for mild leverfunktion.

Brug af patienter med alvorlig nedskrivning af leveren anbefales ikke.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Entrest Filmovertrukne tabletter leveres som uskåret ovaloid tabletter i følgende styrker:

• Entrest 24/26 mg (sacubitril 24 mg og valsartan 26 mg) are violet white og debossed with NVR on one side og LZ on the other side.
• Entrest 49/51 mg (sacubitril 49 mg og valsartan 51 mg) are pale yellow og debossed with NVR on one side og L1 on the other side.
• Entrest 97/103 mg (sacubitril 97 mg og valsartan 103 mg) are light pink og debossed with NVR on one side og L11 on the other side.

Entrest SPRINKLE Filmbelagte orale pellets er indeholdt i en hård kapsel i følgende styrker:

• Entrest SPRINKLE 6/6 mg (sacubitril 6 mg og valsartan 6 mg) consists of a white colored cap with 04 og a transparent body with NVR og both parts with arrows.
• Entrest SPRINKLE 15/16 mg (sacubitril 15 mg og valsartan 16 mg) consists of a yellow colored cap with 10 og a transparent body with NVR og both parts with arrows.

Opbevaring og håndtering

Entrest (Sacubitril/Valsartan) tabletter er uskadte ovaloid biconvex og filmovertrukket.

Entrest Filmbelagte orale pellets er runde biconvex i form og leveres i en hård kapsel.

Alle styrker pakkes i flasker som beskrevet nedenfor.

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F) udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [Se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Protect from moisture.

Distribueret af: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revideret: Apr 2024

Bivirkninger for Entresto

Klinisk signifikante bivirkninger, der vises i andre sektioner af mærkningen, inkluderer:

• Angioødem [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypotension [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Nedsat nyrefunktion [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hyperkalæmi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I alt 6622 patienter med hjertesvigt blev behandlet med entresto i paradigm-HF (vs. enalapril) og paragon-HF (vs. Valsartan) kliniske forsøg. Af disse 5085 blev udsat i mindst 1 år.

Voksen hjertesvigt

Hos paradigm-HF blev patienter forpligtet til at gennemføre sekventielle enalapril og entresto-run-in-perioder af (median) 15 og 29 dage inden de indtastede den randomiserede dobbeltblinde periode, der sammenligner entresto og enalapril. Under enalapril-run-in-perioden blev 1102 patienter (NULL,5%) permanent afbrudt fra undersøgelsen 5,6%på grund af en bivirkning, der oftest nyredysfunktion (NULL,7%) hyperkalæmi (NULL,7%) og hypotension (NULL,4%). I entresto-run-in-perioden ophørte yderligere 10,4%af patienterne permanent behandling 5,9%på grund af en bivirkning, der oftest nyredysfunktion (NULL,8%) hypotension (NULL,7%) og hyperkalæmi (NULL,3%). På grund af dette run-in-design er de nedenfor beskrevne bivirkninger, der er beskrevet nedenfor, lavere end forventet i praksis.

I den dobbeltblinde periode blev sikkerhed evalueret hos 4203 patienter behandlet med entresto og 4229 behandlet med enalapril. I paradigm-HF-patienter fik patienter, der blev randomiseret til entresto, behandling i op til 4,3 år med en median varighed af eksponering på 24 måneder; 3271 patienter blev behandlet i mere end et år. Afbrydelse af terapi på grund af en bivirkning i den dobbeltblinde periode forekom i 450 (NULL,7%) af entresto-behandlede patienter og 516 (NULL,2%) af patienter, der fik enalapril.

Bivirkninger, der forekommer ved en forekomst af større end eller lig med 5% hos patienter, der blev behandlet med entresto i den dobbeltblinde paradigm-HF-periode, er vist i tabel 3.

I paradigm-HF var forekomsten af ​​angioødem 0,1% i både enalapril og entresto-run-in-perioder. I den dobbeltblinde periode var forekomsten af ​​angioødem højere hos patienter behandlet med entresto end enalapril (henholdsvis 0,5% og 0,2%). Forekomsten af ​​angioødem hos sorte patienter var 2,4% med entresto og 0,5% med enalapril [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ortostase blev rapporteret hos 2,1% af patienterne behandlet med entresto sammenlignet med 1,1% af patienterne behandlet med enalapril i den dobbeltblinde periode i paradigm-HF. Fald blev rapporteret hos 1,9% af patienterne behandlet med entresto sammenlignet med 1,3% af patienterne behandlet med enalapril.

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret i større end eller lig med 5% af patienterne behandlet med entresto i den dobbeltblinde periode af paradigm-HF

I paragon-HF blev der ikke identificeret nye bivirkninger.

Pædiatrisk hjertesvigt

De bivirkninger, der blev observeret hos pædiatriske patienter 1 år til mindre end 18 år, der modtog behandling med

Entrest were consistent with those observed in adult patients.

kan hibiscus te nedre blodtryk

Laboratorie abnormiteter

Hemoglobin og hæmatokrit

Fald i hæmoglobin/hæmatokrit af mere end 20% blev observeret hos ca. 5% af både entresto- og enalapril-behandlede patienter i den dobbeltblinde periode i paradigm-HF. Fald i hæmoglobin/hæmatokrit af mere end 20% blev observeret hos ca. 7% af entresto-behandlede patienter og 9% af VALSARTAN-behandlede patienter i den dobbeltblinde periode i Paragon-HF.

Serumkreatinin

I den dobbeltblinde periode i paradigm-HF havde ca. 16% af både entresto- og enalapril-behandlede patienter stigninger i serumkreatinin på mere end 50%. I den dobbeltblinde periode hos paragon-HF havde ca. 17% af den indtrængende behandlede patienter og 21% af Valsartan-behandlede patienter stigninger i serumkreatinin på mere end 50%.

Serumkalium

I den dobbeltblinde periode af paradigm-HF havde ca. 16% af både entresto- og enalapril-behandlede patienter kaliumkoncentrationer større end 5,5 meq/l. I løbet af den dobbeltblinde periode hos paragon-HF havde ca. 18% af de indtrængende patienter og 20% ​​af Valsartan-behandlede patienter havde kaliumkoncentrationer større end 5,5 mEq/L.

Oplevelse af postmarketing

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret i eftermarkedsføringserfaring. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Overfølsomhed inklusive udslæt kløe og anafylaktisk reaktion

Lægemiddelinteraktioner for Entresto

Dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteron-systemet

Samtidig brug af entresto med en ACE -hæmmer er kontraindiceret på grund af den øgede risiko for angioødem [se Kontraindikationer ].

Undgå brug af entresto med en ARB, fordi entresto indeholder angiotensin II -receptorblokkeren Valsartan.

Den samtidige brug af entresto med Aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes [se Kontraindikationer ]. Avoid use with aliskiren in patients with renal impairment (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m²).

Kaliumbesparende diuretika

Som med andre lægemidler, der blokerer angiotensin II eller dens virkninger samtidig brug af kaliumbesparende diuretika (f.eks ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere)

Hos patienter, der er ældre volumen-udtømt (inklusive dem på vanddrivende terapi) eller med kompromitteret nyrefunktion, kan samtidig brug af NSAID'er inklusive COX-2-hæmmere med entresto resultere i forværring af nyrefunktion, herunder mulig akut nyresvigt. Disse effekter er normalt reversible. Overvåg nyrefunktion med jævne mellemrum.

Lithium

Stigninger i serumlithiumkoncentrationer og lithiumtoksicitet er rapporteret under samtidig administration af lithium med angiotensin II -receptorantagonister. Overvåg serumlithiumniveauer under samtidig brug med entresto.

Advarsler for Entresto

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Entresto

Føtal toksicitet

Entrest can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second og third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function og increases fetal og neonatal morbidity og death. When pregnancy is detected consider alternative drug treatment og discontinue Entrest.

Men hvis der ikke er noget passende alternativ til terapi med medikamenter, der påvirker renin-angiotensinsystemet, og hvis lægemidlet betragtes som livreddende for moderen rådgiver en gravid kvinde om den potentielle risiko for fosteret [se Brug i specifikke populationer ].

Angioødem

Entrest may cause angioedema [see Bivirkninger ]. If angioedema occurs discontinue Entrest immediately provide appropriate therapy og monitor for airway compromise. Entrest must not be re-administered. In cases of confirmed angioedema where swelling has been confined to the face og lips the condition has generally resolved without treatment although antihistamines have been useful in relieving symptoms.

Angioødem associated with laryngeal edema may be fatal. Where there is involvement of the tongue glottis or larynx likely to cause airway obstruction administer appropriate therapy e.g. subcutaneous epinephrine/adrenaline solution 1:1000 (0.3 mL to 0.5 mL) og take measures necessary to ensure maintenance of a patent airway.

Entrest has been associated with a higher rate of angioedema in Black than in non-Black patients.

Patienter med en tidligere historie med angioødem kan have en øget risiko for angioødem med entresto [se Bivirkninger ]. Entrest must not be used in patients with a known history of angioedema related to previous ACE inhibitor or ARB therapy [see Kontraindikationer ]. Entrest should not be used in patients with hereditary angioedema.

Hypotension

Entrest lowers blood pressure og may cause symptomatic hypotension [see Bivirkninger ]. Patients with an activated renin-angiotensin system such as volume-og/or salt-depleted patients (e.g. those being treated with high doses of diuretics) are at greater risk. Correct volume or salt depletion prior to administration of Entrest or start at a lower dose. If hypotension occurs consider dose adjustment of diuretics concomitant antihypertensive drugs og treatment of other causes of hypotension (e.g. hypovolemia). If hypotension persists despite such measures reduce the dosage or temporarily discontinue Entrest. Permanent discontinuation of therapy is usually not required.

Nedsat nyrefunktion

Som en konsekvens af at hæmme renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) falder i nyrefunktionen kan forventes hos modtagelige individer behandlet med entresto [se Bivirkninger ]. In patients whose renal function depends upon the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g. patients with severe congestive heart failure) treatment with ACE inhibitors og angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria progressive azotemia og rarely acute renal failure og death. Closely monitor serum creatinine og down-titrate or interrupt Entrest in patients who develop a clinically significant decrease in renal function [see Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Som med alle medikamenter, der påvirker RAAS -entrestoet kan øge blodurinstof- og serumkreatininniveauerne hos patienter med bilateral eller ensidig nyrearteriestenose. Hos patienter med nyrearterie stenose overvåger nyrefunktionen.

Hyperkalæmi

Gennem sine handlinger på Raas hyperkalæmi kan forekomme med entresto [se Bivirkninger ]. Monitor serum potassium periodically og treat appropriately especially in patients with risk factors for hyperkalemia such as severe renal impairment diabetes hypoaldosteronism or a high potassium diet. Dosage reduction or interruption of Entrest may be required [see Dosering og administration ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgive patienter om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientoplysninger og instruktioner til brug ).

Graviditet: Rådgiv kvindelige patienter i den fødedygtige alder om konsekvenserne af eksponering for entresto under graviditet. Diskuter behandlingsmuligheder med kvinder, der planlægger at blive gravide. Bed patienter om at rapportere graviditeter til deres læger så hurtigt som muligt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Laktation: Rådgiv patienter om, at amning ikke anbefales under behandling med Entresto [se Brug i specifikke populationer ].

Angioødem: Advise patients to discontinue use of their previous ACE inhibitor or ARB. Advise patients to allow a 36­hour wash-out period if switching from or to an ACE inhibitor [see Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Administration af Entresto drys orale pellets: Rådgiv patienter om at læse og følge instruktionerne til brug til Entresto -drys.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenese og mutagenese

Karcinogenicitetsundersøgelser udført i mus og rotter med sacubitril og valsartan identificerede ikke noget kræftfremkaldende potentiale for entresto. LBQ657 Cmax ved den høje dosis (HD) på 1200 mg/kg/dag hos han- og hunmus var henholdsvis 14 og 16 gange, at hos mennesker ved MRHD. LBQ657 Cmax hos han- og hunrotter ved HD på 400 mg/kg/dag var henholdsvis 1,7 og 3,5 gange ved MRHD. Doserne af Valsartan, der blev undersøgt (høj dosis på henholdsvis 160 og 200 mg/kg/dag hos mus og rotter) var henholdsvis ca. 4 og 10 gange MRHD på mg/m² -basis.

Mutagenicitet og clastogenicitetsundersøgelser udført med entresto sacubitril og valsartan afslørede ingen effekter på hverken gen- eller kromosomniveauet.

Værdiforringelse af fertiliteten

Entrest did not show any effects on fertility in rats up to a dose of 73 mg sacubitril/77 mg valsartan/kg/day (≤ 1.0­fold og ≤ 0.18-fold the MRHD on the basis of the AUCs of valsartan og LBQ657 respectively).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Entrest can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second og third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function og increases fetal og neonatal morbidity og death (see Kliniske overvejelser ). Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. In animal reproduction studies Entrest treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats og rabbits og teratogenicity in rabbits (see Data ). When pregnancy is detected consider alternative drug treatment og discontinue Entrest. However if there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the renin-angiotensin system og if the drug is considered lifesaving for the mother advise a pregnant woman of the potential risk to the fetus.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Føtal/neonatal bivirkninger

Oligohydramnios hos gravide kvinder, der bruger medikamenter, der påvirker renin-angiotensinsystemet i den anden og tredje trimestere af graviditeten, kan resultere i følgende: reduceret føtal nyrefunktion, der fører til anuri og nyresvigt føtal lungehypoplasieskeletaldeformationer, herunder skulhypoplasia hypotension og død.

Udfør seriel ultralydundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Fostertest kan være passende baseret på drægtighedsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios muligvis først vises efter, at fosteret har påført irreversibel skade. Hvis oligohydramnios observeres, skal du overveje alternativ lægemiddelbehandling. Observer nøje nyfødte med historier om utero -eksponering for entresto for hypotension oliguri og hyperkalæmi. Hos nyfødte med en historie med utero -eksponering for entresto, hvis oliguri eller hypotension forekommer, understøtter blodtryk og nyreperfusion. Udvekslingstransfusioner eller dialyse kan være påkrævet som et middel til at vende hypotension og erstatte nyrefunktion.

Data

Dyredata

Entrest treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats at doses greater than or equal to 49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg/day (less than or equal to 0.06 [LBQ657 the active metabolite] og 0.72 [valsartan]-fold the maximum recommended human dose [MRHD] of 97/103 mg twice-daily on the basis of the area under the plasma drug concentration-time curve [AUC]) og rabbits at doses greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day (2-fold og 0.03-fold the MRHD on the basis of valsartan og LBQ657 AUC respectively). Entrest is teratogenic based on a low incidence of fetal hydrocephaly associated with maternally toxic doses which was observed in rabbits at an Entrest dose of greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day. The adverse embryo-fetal effects of Entrest are attributed to the angiotensin receptor antagonist activity.

Pre-og postnatal udviklingsundersøgelser hos rotter ved Sacubitril-doser op til 750 mg/kg/dag (NULL,2 gange MRHD på grundlag af LBQ657 AUC) og valsartan ved doser op til 600 mg/kg/dag (NULL,86 gange MRHD på grund af AUC), der er behandling med entresto under organogenese-gestation og laktation, der påvirker pup-udviklingen.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​sacubitril/valsartan i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Sacubitril/Valsartan er til stede i rottemælk (se Data ). Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from exposure to sacubitril/valsartan advise a nursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Entrest.

Data

Efter en oral dosis (15 mg sacubitril/15 mg valsartan/kg) af [ ¹⁴ C] Entresto til ammende rotteroverførsel af LBQ657 til mælk blev observeret. Efter en enkelt oral administration af 3 mg/kg [ ¹⁴ C] valsartan til ammende rotter overførsel af valsartan til mælk blev observeret.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​entresto er blevet fastlagt til behandling af hjertesvigt hos pædiatriske patienter 1 år til mindre end 18 år. Brug af entresto blev evalueret i et multinationalt randomiseret dobbeltblindt forsøg, der sammenlignede entresto og enalapril hos 375 patienter i alderen 1 måned til mindre end 18 år (entresto n = 187; enalapril n = 188) (panorama-hf) [se Kliniske studier ]. The safety profile in pediatric patients (1 year to less than 18 years) receiving Entrest was similar to that seen in adult patients.

Begrænsede sikkerheds- og effektivitetsdata hos patienter i alderen 1 måned til mindre end 1 år var utilstrækkelige til at understøtte konklusioner om sikkerhed og effektivitet i denne aldersgruppe.

Juvenile dyre toksicitetsdata

Sacubitril given orally to juvenile rats from postnatal day (PND) 7 to PND 35 or PND 70 (an age approximately equivalent to neonatal through pre-pubertal development or adulthood in humans) at doses greater than or equal to 400 mg/kg/day (approximately 2-fold the AUC exposure to the active metabolite of sacubitril LBQ657 at an Entresto pædiatrisk klinisk dosis på 3,1 mg/kg to gange dagligt) resulterede i fald i kropsvægt knoglelængde og knoglemasse. Faldet i kropsvægt var kortvarig fra PND 10 til PND 20, og virkningerne for de fleste knoglemarametre var reversible, efter at behandlingen var stoppet. Eksponering ved den ikke-observerede-Advers-effektniveau (NOAEL) på 100 mg/kg/dag var ca. 0,5 gange AUC-eksponeringen for LBQ657 ved 3,1 mg/kg to gange daglig dosis af entresto. Mekanismen, der ligger til grund for knoglerne hos rotter og oversætteligheden til pædiatriske patienter, er ukendte.

Valsartan givet oralt til unge rotter fra PND 7 til PND 70 (en alder, der var tilnærmelsesvis ækvivalent med neonatal gennem voksen alder hos mennesker) producerede vedvarende irreversibel nyreskade over alle dosisniveauer. Eksponering ved den laveste testede dosis på 1 mg/kg/dag var ca. 0,2 gange eksponeringen ved 3,1 mg/kg to gange daglig dosis af entresto baseret på AUC. Disse nyreeffekter hos neonatale rotter repræsenterer forventede overdrevne farmakologiske virkninger, der observeres, hvis rotter behandles i løbet af de første 13 dage af livet. Denne periode falder sammen med 36 ugers drægtighed hos mennesker, som lejlighedsvis kunne strække sig op til 44 uger efter undfangelse hos mennesker. Hos mennesker menes nefrogenese at være komplet omkring fødslen; Modning af andre aspekter af nyrefunktion (såsom glomerulær filtrering og rørformet funktion) kan dog fortsætte indtil ca. 2 år. Det er ukendt, om brugen efter fødsel af valsartan før modning af nyrefunktion er komplet, har langsigtede skadelige virkninger på nyren.

Geriatrisk brug

Der var 4143 og 3971 Patienter med hjertesvigt 65 år og ældre i henholdsvis paradigme-HF og Paragon-HF [se Kliniske studier ]. Of the total number of Entrest-treated patients 2087 (49.6%) og 1995 (82.9%) were 65 years of age og older while 786 (18.7%) og 1100 (45.7%) were 75 years of age og older in Paradigm-HF og Paragon-HF respectively. No overall differences in safety or effectiveness of Entrest have been observed between patients 65 years of age og older og younger adult patients in either study.

Der er ikke observeret relevante farmakokinetiske forskelle hos ældre (≥ 65 år) eller meget ældre (≥ 75 år) patienter sammenlignet med den samlede befolkning [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering er påkrævet, når man administrerer entresto til patienter med mild leverfunktion (børn-pugh en klassificering). Halvdelen af ​​startdosisen anbefales hos voksne og pædiatriske patienter med hjertesvigt og med moderat leverfunktion (Child-Pugh B-klassificering). Anvendelse af entresto hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (Child-Pugh C-klassificering) anbefales ikke, da der ikke er udført nogen undersøgelser hos disse patienter [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med mild (EGFR 60 til 90 ml/min/1,73 m²) til moderat (EGFR 30 til 60 ml/min/1,73 m²) nyrefunktion. Halvdelen af ​​startdosis anbefales hos voksne og pædiatriske patienter med hjertesvigt og med alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR mindre end 30 ml/min/1,73 m²). [se Dosering og administration ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Entresto

Begrænsede data er tilgængelige med hensyn til overdosering hos mennesker med entresto. Hos raske frivillige er en enkelt dosis af entresto 583 mg sacubitril/617 mg valsartan og flere doser på 437 mg sacubitril/463 mg valsartan (14 dage) blevet undersøgt og blev godt tolereret.

Hypotension is the most likely result of overdosage due to the blood pressure lowering effects of Entrest. Symptomatic treatment should be provided.

Entrest is unlikely to be removed by hemodialysis because of high protein binding.

Kontraindikationer for Entresto

Entrest is contraindicated:

• Hos patienter med overfølsomhed over for enhver komponent
• Hos patienter med en historie med angioødem relateret til tidligere ACE -hæmmer eller ARB -terapi [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• med samtidig anvendelse af ACE -hæmmere. Administrer ikke inden for 36 timer efter skift fra eller til en ACE -hæmmer [se Lægemiddelinteraktioner ]
• med samtidig brug af aliskiren hos patienter med diabetes [se Lægemiddelinteraktioner ]

Klinisk farmakologi for Entresto

Handlingsmekanisme

Entrest contains a neprilysin inhibitor sacubitril og an angiotensin receptor blocker valsartan. Entrest inhibits neprilysin (neutral endopeptidase; NEP) via LBQ657 the active metabolite of the prodrug sacubitril og blocks the angiotensin II type-1 (AT1) receptor via valsartan. The cardiovascular og renal effects of Entrest in heart failure patients are attributed to the increased levels of peptides that are degraded by neprilysin such as natriuretic peptides by LBQ657 og the simultaneous inhibition of the effects of angiotensin II by valsartan. Valsartan inhibits the effects of angiotensin II by selectively blocking the AT1 receptor og also inhibits angiotensin II-dependent aldosterone release.

Farmakodynamik

De farmakodynamiske virkninger af entresto blev evalueret efter enkelt- og flere dosisadministrationer hos raske forsøgspersoner og hos patienter med hjertesvigt og er i overensstemmelse med samtidig neprilysininhibering og renin-angiotensin-systemblokade.

I en 7-dages Valsartan-kontrolleret undersøgelse hos patienter med reduceret ejektionsfraktion (HFREF) -administration af entresto resulterede i en signifikant ikke-bæret stigning i natriuresis forøget urin CGMP og nedsat plasma MR-ProANP og NT-PROBNP sammenlignet med valsartan.

I en 21-dages undersøgelse hos HFREF-patienter øgede entresto signifikant urin ANP og CGMP og plasma cGMP og nedsatte plasma-NT-ProbNP aldosteron og endothelin-1. Entresto blokerede også AT1-receptoren, som det fremgår af øget plasma-reninaktivitet og plasma-reninkoncentrationer. I paradigm-HF nedsatte entresto plasma ntâprobnp (ikke et neprilysin-substrat) og forøget plasma BNP (et neprilysin-substrat) og urin CGMP sammenlignet med enalapril.

I Paramount en randomiseret dobbeltblind 36-ugers undersøgelse hos patienter med hjertesvigt med LVEF større end eller lig med 45%, der sammenligner 97/103 mg entresto (n = 149) til 160 mg Valsartan (n = 152) to gange dagligt indgangsafbrydede nt-probnp med 17%, mens Valsartan øgede nt-probnp med 8% ved weekenden (p = p = 0,00).

I Paragon-HF faldt entresto NT-ProbNP med 24% (uge 16) og 19% (uge 48) sammenlignet med henholdsvis 6% og 3% reduktioner på Valsartan.

I panorama-HF blev der observeret en reduktion i NT-PROBNP i uger 4 og 12 for entresto (40% og 50%) sammenlignet med baseline. NT-PROBNP-niveauerne fortsatte med at falde i løbet af undersøgelsen med en reduktion på 65% for entresto i uge 52 sammenlignet med baseline.

QT -forlængelse: I en grundig QTC -klinisk undersøgelse hos raske mandlige forsøgspersoner enkeltdoser af entresto 194 mg sacubitril/206 mg valsartan og 583 mg sacubitril/617 mg valsartan havde ingen indflydelse på hjerte repolarisering.

Amyloid-p: Neprilysin er en af ​​flere enzymer involveret i clearance af amyloid-ß (Aβ) fra hjernen og cerebrospinalvæske (CSF). Administration af entresto 194 mg sacubitril/206 mg valsartan En gang dagligt i 2 uger til raske forsøgspersoner var forbundet med en stigning i CSF Aβ1-38 sammenlignet med placebo; Der var ingen ændringer i koncentrationer af CSF Ap1-40 eller CSF Ap1-42. Den kliniske relevans af denne konstatering er ukendt [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Blodtryk: Tilsætning af en 50 mg enkelt dosis sildenafil til entresto i stabil tilstand (194 mg sacubitril/206 mg valsartan en gang dagligt i 5 dage) hos patienter med hypertension var forbundet med yderligere blodtryk (BP) reduktion (ca. 5/4 mmHg systolisk/diastolisk BP) sammenlignet med administration af indtresto alene.

Samtidig administration af entresto ændrede ikke BP-effekten af ​​intravenøs nitroglycerin signifikant signifikant.

Filippinerne steder at besøge

Farmakokinetik

Absorption

Følgende oral administration indtrænger entresto i Sacubitril og Valsartan. Sacubitril metaboliseres yderligere til LBQ657. De maksimale plasmakoncentrationer af Sacubitril LBQ657 og Valsartan nås på henholdsvis 0,5 timer 2 timer og 1,5 timer. Den orale absolutte biotilgængelighed af sacubitril vurderes at være større end eller lig med 60%. Valsartan i Entresto er mere biotilgængelig end Valsartan i andre markedsførte tabletformuleringer; 26 mg 51 mg og 103 mg valsartan i entresto svarer til henholdsvis 40 mg 80 mg og 160 mg valsartan i andre markedsførte tabletformuleringer.

Efter dosering af to gange dagligt af entresto steady-state-niveauer af Sacubitril LBQ657 og Valsartan nås på 3 dage. Ved stabil tilstand akkumuleres Sacubitril og Valsartan ikke signifikant, mens LBQ657 akkumuleres med 1,6 gange. Entresto -administration med mad har ingen klinisk signifikant effekt på de systemiske eksponeringer af Sacubitril LBQ657 eller Valsartan. Selvom der er et fald i eksponering for valsartan, når entresto administreres med mad, ledsages dette fald ikke af en klinisk signifikant reduktion i den terapeutiske virkning. Entresto kan derfor administreres med eller uden mad.

Fordeling

Sacubitril LBQ657 og Valsartan er meget bundet til plasmaproteiner (94% til 97%). Baseret på sammenligningen af ​​plasma- og CSF -eksponeringer krydser LBQ657 blodhjernebarrieren i begrænset omfang (NULL,28%). De gennemsnitlige tilsyneladende mængder fordeling af valsartan og sacubitril er henholdsvis 75 og 103 l.

Metabolisme

Sacubitril konverteres let til LBQ657 af esteraser; LBQ657 metaboliseres ikke yderligere i betydelig grad. Valsartan er minimalt metaboliseret; Kun ca. 20% af dosis gendannes som metabolitter. En hydroxylmetabolit er blevet identificeret i plasma ved lave koncentrationer (mindre end 10%).

Eliminering

Efter oral administration 52% til 68% af Sacubitril (primært som LBQ657) og ca. 13% af Valsartan og dens metabolitter udskilles i urin; 37% til 48% af Sacubitril (primært som LBQ657) og 86% af Valsartan og dens metabolitter udskilles i fæces. Sacubitril LBQ657 og Valsartan elimineres fra plasma med en gennemsnitlig eliminering halveringstid (T½) på henholdsvis ca. 1,4 timer 11,5 timer og 9,9 timer.

Linearitet/ikke -linearitet

Farmakokinetikken af ​​Sacubitril LBQ657 og Valsartan var lineær over et Entresto -dosisområde på 24 mg sacubitril/26 mg valsartan til 194 mg sacubitril/206 mg valsartan.

Lægemiddelinteraktioner

Effekt af co-administrerede lægemidler på Entresto

Fordi CYP450-enzym-medieret metabolisme af sacubitril og valsartan er minimal samtidig administration med lægemidler, der påvirker CYP450-enzymer, forventes ikke at påvirke farmakokinetikken i entresto. Dedikerede lægemiddelinteraktionsundersøgelser demonstrerede, at samtidig administration af furosemid warfarin digoxin carvedilol en kombination af levonorgestrel/ethinyl østradiol amlodipin omeprazol hydrochlorothiazid (HCTZ) metformin atorvastatin og sildenafil ændrede ikke systemisk eksponering for sacubitril lbq657 eller valsartan.

Effekt af entresto på co-administrerede lægemidler

In vitro -data indikerer, at sacubitril inhiberer OATP1B1 og OATP1B3 -transportører. Virkningerne af entresto på farmakokinetikken af ​​coadministerede lægemidler er sammenfattet i figur 1.

Figur 1: Effekt af entresto på farmakokinetik af coadministrerede lægemidler

Specifikke populationer Effekt af specifikke populationer på farmakokinetikken af ​​LBQ657 og Valsartan er vist i figur 2.

Figur 2: Farmakokinetik af entresto i specifikke populationer

BEMÆRK: Klassificering af børn-Pugh blev brugt til nedsat lever.

Pædiatriske patienter: Farakokinetikken af ​​entresto blev evalueret hos pædiatriske hjertesvigt Patienter 1 til mindre end 18 år gamle administrerede orale doser på 0,8 mg/kg og 3,1 mg/kg entresto. Farmakokinetiske data indikerede, at eksponering for entresto hos pædiatriske og voksne patienter er ens.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Virkningerne af entresto på amyloid-p-koncentrationer i CSF og hjernevæv blev vurderet hos unge (2 til 4 år gamle) cynomolgus-aber behandlet med entresto (24 mg sacubitril/26 mg valsartan/kg/dag) i 2 uger. I denne undersøgelse påvirkede entrestoet CSF Ap-clearance stigende CSF Aβ 1-40 1-42 og 1-38 niveauer i CSF; Der var ingen tilsvarende stigning i Ap -niveauer i hjernen. Derudover i en toksikologisk undersøgelse i cynomolgus-aber behandlet med entresto ved 146 mg sacubitril/154 mg valsartan/kg/dag i 39 uger var der ingen amyloid-p-akkumulering i hjernen.

Kliniske studier

Dosering i kliniske forsøg var baseret på den samlede mængde af begge komponenter i entresto, dvs. 24/26 mg 49/51 mg og 97/103 mg blev omtalt som henholdsvis 50 mg 100 mg og 200 mg.

Voksen hjertesvigt

Paradigm-HF

Paradigm-HF was a multinational rogomized double-blind trial comparing Entrest og enalapril in 8442 adult patients with symptomatic chronic heart failure (NYHA class IIâ€IV) og systolic dysfunction (left ventricular ejection fraction ≤ 40%). Patients had to have been on an ACE inhibitor or ARB for at least four weeks og on maximally tolerated doses of beta-blockers. Patients with a systolic blood pressure of less than 100 mmHg at screening were excluded.

Hvad bruges motrin 800 til

Det primære mål med paradigm-HF var at afgøre, om entresto en kombination af sacubitril og en RAS-hæmmer (Valsartan) var overlegen en Ras-hæmmer (enalapril) alene med at reducere risikoen for det kombinerede endpoint for hjerte-kar-(CV) død eller hospitalisering af hjertesvigt (HF).

Efter at have ophørt med deres eksisterende ACE-hæmmer eller ARB-terapipatienter gik patienter ind i sekventielle enkeltblinde run-in-perioder, hvor de modtog enalapril 10 mg to gange dagligt efterfulgt af entresto 100 mg to gange dagligt stigende til 200 mg to gange dagligt. Patienter, der med succes afsluttede de sekventielle indkørselsperioder, blev randomiseret til at modtage enten entresto 200 mg (n = 4209) to gange dagligt eller enalapril 10 mg (n = 4233) to gange dagligt. Det primære slutpunkt var den første begivenhed i sammensætningen af ​​CV -død eller hospitalisering til HF. Medianopfølgningsvarigheden var 27 måneder, og patienter blev behandlet i op til 4,3 år.

Befolkningen var 66% kaukasiske 18% asiatiske og 5% sort; Middelalderen var 64 år og 78% var mandlige. Ved randomisering var 70% af patienterne NYHA klasse II 24% var NYHA klasse III og 0,7% var NYHA klasse IV. Den gennemsnitlige fraktion fra venstre ventrikulær ejektion var 29%. Den underliggende årsag til hjertesvigt var koronar arteriesygdom hos 60% af patienterne; 71% havde en historie med hypertension 43% havde en historie med myokardieinfarkt 37% havde en EGFR mindre end 60 ml/min/1,73m² og 35% havde Diabetes mellitus . De fleste patienter tog betablokkere (94%) mineralocorticoid-antagonister (58%) og diuretika (82%). Få patienter havde en implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) eller hjerte-resynkroniseringsterapi-defibrillator (CRT-D) (15%).

Paradigm-HF demonstrated that Entrest a combination of sacubitril og an RAS inhibitor (valsartan) was superior to a RAS inhibitor (enalapril) in reducing the risk of the combined endpoint of cardiovascular death or hospitalization for heart failure based on a time-to-event analysis (hazard ratio [HR] 0.80; 95% confidence interval [CI] 0.73 0.87 p <0.0001). The treatment effect reflected a reduction in both cardiovascular death og heart failure hospitalization; see Table 4 og Figure 3. Sudden death accounted for 45% of cardiovascular deaths followed by pump failure which accounted for 26%.

Entrest also improved overall survival (HR 0.84; 95% CI [0.76 0.93] p = 0.0009) (Table 4). This finding was driven entirely by a lower incidence of cardiovascular mortality on Entrest.

Tabel 4: Behandlingseffekt for det primære sammensatte endepunkt dens komponenter og dødelighed af al årsagen i paradigm-HF

Kaplan-meier-kurverne præsenteret nedenfor (figur 3) viser tid til første forekomst af det primære sammensatte endepunkt (3A) og tid til forekomst af hjerte-kar-død når som helst (3B) og første hjertesvigt hospitalisering (3C).

Figur 3: Kaplan-Meier-kurver for det primære sammensatte endepunkt (A) Kardiovaskulær død (B) og hospitalisering af hjertesvigt (C)

En bred vifte af demografiske egenskaber baseline -sygdomsegenskaber og baseline -samtidige medicin blev undersøgt for deres indflydelse på resultaterne. Resultaterne af det primære sammensatte endepunkt var konsistente på tværs af de undersøgte undergrupper (figur 4).

Figur 4: Primær sammensat endepunkt (CV -død eller HF -indlæggelse) -Subgroup -analyse (Paradigm -HF)

Bemærk: Figuren ovenfor præsenterer effekter i forskellige undergrupper, som alle er baselineegenskaber. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for antallet af sammenligninger og afspejler muligvis ikke effekten af ​​en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke være overfortolket.

Paragon-HF

Paragon-HF was a multicenter rogomized double-blind trial comparing Entrest og valsartan in 4796 adult patients with symptomatic heart failure with left ventricular ejection fraction greater than or equal to 45% og structural heart disease [either left atrial enlargement (LAE) or left ventricular hypertrophy (LVH)]. Patients with a systolic blood pressure of less than 110 mmHg og patients with any prior echocardiographic LVEF less than 40% at screening were excluded.

Det primære mål med Paragon-HF var at afgøre, om entresto reducerede hastigheden for det sammensatte slutpunkt for de samlede (første og tilbagevendende) hjertesvigt (HF) indlæggelser og kardiovaskulær (CV) død.

Efter at have ophørt med deres eksisterende ACE-hæmmer eller ARB-terapipatienter gik patienter ind i sekventielle enkeltblinde run-in-perioder, hvor de modtog Valsartan 80 mg to gange dagligt efterfulgt af entresto 100 mg to gange dagligt. Patienter på forudgående lave doser af en ACEI eller ARB begyndte den indkørselsperiode, der modtog valsartan 40 mg to gange dagligt i 1 til 2 uger. Patienter, der med succes afsluttede de sekventielle indkørselsperioder, blev randomiseret til at modtage enten Entresto 200 mg (n = 2419) to gange dagligt eller valsartan 160 mg (n = 2403) to gange dagligt. Medianopfølgningsvarigheden var 35 måneder, og patienter blev behandlet i op til 4,7 år.

Befolkningen var 81% kaukasiske 13% asiatiske og 2% sort; Middelalderen var 73 år og 52% var kvinder. Ved randomisering var 77% af patienterne NYHA klasse II 19% var NYHA klasse III og 0,4% var NYHA klasse IV. Den median venstre ventrikulære ejektionsfraktion var 57%. Den underliggende årsag til hjertesvigt var af iskæmisk etiologi hos 36% af patienterne. Endvidere havde 96% en historie med hypertension 23% havde en historie med myokardieinfarkt 46% havde en EGFR mindre end 60 ml/min/1,73 m² og 43% havde diabetes mellitus. De fleste patienter tog betablokkere (80%) og diuretika (95%).

Paragon-HF demonstrated that Entrest had a numerical reduction in the rate of the composite endpoint of total (first og recurrent) HF hospitalizations og CV death based on an analysis using a proportional rates model (rate ratio [RR] 0.87; 95% CI [0.75 1.01] p = 0.06); see Table 5. The treatment effect was primarily driven by the reduction in total HF hospitalizations in patients rogomized to Entrest (RR 0.85; 95% CI [0.72 1.00]).

Tabel 5: Behandlingseffekt for det primære sammensatte endepunkt og dets komponenter i Paragon-HF

Figur 5 viser det gennemsnitlige antal sammensatte slutpunktbegivenheder med samlede HF -indlæggelser og CV -død over tid.

Figur 5: Gennemsnitligt antal begivenheder over tid for det primære sammensatte slutpunkt for samlede HF -indlæggelser og CV -død

En bred vifte af demografiske egenskaber baseline -sygdomsegenskaber og baseline -samtidige medicin blev undersøgt for deres indflydelse på resultaterne (figur 6).

Figur 6: Primært sammensat slutpunkt for samlede HF-indlæggelser og CV-død-Undergruppeanalyse (Paragon-HF)

Bemærk: Figuren ovenfor præsenterer effekter i forskellige undergrupper, som alle er baselineegenskaber. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for antallet af sammenligninger og afspejler muligvis ikke effekten af ​​en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer.

I en analyse af forholdet mellem LVEF og resultatet i paradigm-HF og paragon-HF-patienter med LVEF under normal behandlet med entresto oplevede større risikoreduktion (figur 7).

Figur 7: Behandlingseffekt for det sammensatte slutpunkt for den første HF-indlæggelse eller CV-død af LVEF i paradigm-HF og Paragon-HF

Pædiatrisk hjertesvigt

Effektiviteten af ​​entresto blev evalueret i et multinationalt randomiseret dobbeltblindt forsøgspanorama-HF, der sammenlignede entresto (n = 187) og enalapril (n = 188) hos pædiatriske patienter i alderen 1 måned til mindre end 18 år gamle på grund af systemisk venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (LVEF ≤ 45% eller fraktional formodning ≤ 22,5%). Patienter med systemisk højre ventrikel enkelt ventrikel restriktiv kardiomyopati eller hypertrofisk kardiomyopati blev udelukket fra forsøget. Effektiviteten af ​​entresto hos patienter, der var mindre end 1 år gammel, blev ikke fastlagt. I uge 52 var der 144 Entresto og 133 enalapril-patienter med en efter-baseline-vurdering af NT-ProbNP. De estimerede mindstekvadrater middelprocent reduktion fra baseline i NT-PROBNP var henholdsvis 65% og 62% i entresto- og enalapril-grupperne. Mens forskellen mellem gruppen ikke var nominelt statistisk signifikant, var reduktionerne for entresto og enalapril større end hvad der blev set hos voksne; Disse reduktioner syntes ikke at kunne tilskrives ændringer efter baseline i baggrundsterapi.

Fordi entresto forbedrede resultater og reducerede NT-PROBNP hos voksne i paradigm-HF, var virkningen på NTâprobnP grundlaget for at udlede forbedrede hjerte-kar-resultater hos pædiatriske patienter.

Patientoplysninger til Entresto

Entrest
(en-ress-toh))
(Sacubitril og Valsartan) tabletter til oral brug

Entrest SPRINKLE
(en-ress-toh sprink-el)
(Sacubitril og Valsartan) Orale pellets

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Entresto eller Entresto Sprinkle?

Entrest or Entrest SPRINKLE can harm or cause death to your unborn baby. Talk to your doctor about other ways to treat heart failure if you plan to become pregnant. Tell your doctor right away if you become pregnant during treatment with Entrest or Entrest SPRINKLE.

Hvad er Entresto eller Entresto Sprinkle?

Entrest or Entrest SPRINKLE is a prescription medicine used to treat:

• Voksne med langvarig (kronisk) hjertesvigt for at reducere risikoen for død og indlæggelse. Entresto eller entresto -drys fungerer bedre, når hjertet ikke kan pumpe en normal mængde blod til kroppen.
• Visse børn 1 års alder og ældre, der har symptomatisk hjertesvigt.

Det vides ikke, om Entresto eller Entresto Sprinkle er sikkert og effektivt hos børn under 1 år.

Tag ikke entresto eller entresto drys, hvis du:

• er allergiske over for nogen af ​​ingredienserne i entresto eller entresto drys. Se afslutningen på denne patientinformationsbrættet for en komplet liste over ingredienser i entresto eller entresto -drys.
• har haft en allergisk reaktion, inklusive hævelse i dine ansigtslæber tunge hals eller problemer med at trække vejret, mens du tager en type medicin kaldet et angiotensin-konverterende enzym (ACE) -inhibitor eller angiotensin II-receptorblokker (ARB).
• Tag en ACE -hæmmermedicin. Tag ikke Entresto eller Entresto -drys i mindst 36 timer før eller efter at du har taget en ACE -inhibitormedicin. Tal med din læge eller farmaceut, inden du tager entresto eller entresto -drys, hvis du ikke er sikker på, om du tager en ACE -hæmmningsmedicin.
• Har diabetes og tag en medicin, der indeholder Aliskiren.

Før du tager Entresto eller Entresto Sprinkle, fortæl din læge om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har en historie med arvelig angioødem
• Har nyreproblemer
• har diabetes
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Entresto eller Entresto Sprinkle?
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om Entresto eller Entresto Sprinkle passerer ind i din modermælk. Du skal ikke amme under behandling med Entresto eller Entresto Sprinkle. Du og din læge skal beslutte, om du vil tage entresto eller entresto -drys eller amning.

Fortæl din læge om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud. At tage entresto eller entresto drys med visse andre lægemidler kan påvirke hinanden. At tage entresto eller entresto drys med andre lægemidler kan forårsage alvorlige bivirkninger. Fortæl især din læge, hvis du tager:

• kaliumtilskud eller en saltstatning
• Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)
• lithium
• Andre medicin til højt blodtryk eller hjerteproblemer, såsom en ACE -hæmmer ARB eller Aliskiren

Opbevar en liste over dine medicin for at vise din læge og farmaceut, når du får en ny medicin.

Hvordan skal jeg tage Entresto eller Entresto Sprinkle?

• Tag entresto eller entresto drys nøjagtigt, som din læge beder dig om at tage det.
• Tag entresto eller entresto drys 2 gange hver dag. Din læge kan ændre din dosis af Entresto eller Entresto -drys under behandlingen.
• Hvis du eller dit barn ikke kan sluge tabletter, eller hvis tabletter ikke er tilgængelige i den foreskrevne styrke, kan du eller dit barn tage entresto -tabletter tilberedt som en væske (oral) suspension eller kan tage entresto -drys.
• Hvis du eller dit barn skifter mellem at tage entresto og den flydende ophæng tilberedt fra entresto -tabletter eller til Entresto Sprinkle, vil din læge justere dosis efter behov.
• Hvis du eller dit barn får ordineret entresto -tabletter, der skal forberedes som en flydende ophæng:
  • EN
  • Ryst flasken med ophæng godt, før du måler dosis af medicin og inden du tager eller giver dosis.
• Hvis du eller dit barn får ordineret entresto -drys:
  • Entrest SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule that must be opened og sprinkled onto 1 to 2 teaspoonfuls of soft food og taken right away.
  • Gør ikke Sluk kapslerne.
  • Gør ikke tygge eller knuse de orale pellets.
  • Se de detaljerede instruktioner til brugsoplysninger om, hvordan man tager eller giver en dosis af Entresto -drys.
• Hvis du går glip af en dosis, skal du tage det, så snart du husker det. Hvis det er tæt på din næste dosis, skal du ikke tage den ubesvarede dosis. Tag den næste dosis på dit almindelige tidspunkt.
• Hvis du tager for meget entresto eller entresto drys din læge med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af entresto eller entresto -drys?

Entrest or Entrest SPRINKLE may cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Entresto eller Entresto Sprinkle?
• Alvorlige allergiske reaktioner, der forårsager hævelse af dine ansigtslæber tunge og hals (angioødem), der kan forårsage problemer med at trække problemer og død. Få nødmedicinsk hjælp med det samme, hvis du har symptomer på angioødem eller problemer med at trække vejret. Tag ikke Entresto eller Entresto drys igen, hvis du har haft angioødem under behandling med Entresto eller Entresto Sprinkle. Mennesker, der er sorte og tager entresto eller entresto -drys, kan have en højere risiko for at have angioødem end mennesker, der ikke er sorte og tager entresto eller entresto -drys. Mennesker, der har haft angioødem, før de tager entresto eller entresto -drys, kan have en højere risiko for at have angioødem end mennesker, der ikke har haft angioødem, før de tager entresto eller entresto -drys. Se hvem der ikke skal tage entresto eller entresto drys?
• Lavt blodtryk (hypotension). Lavt blodtryk er almindeligt under behandling med entresto eller entresto -drys. Din risiko for lavt blodtryk er større, hvis du også tager vandpiller (diuretika). Ring til din læge, hvis du bliver svimmel eller let, eller du udvikler ekstrem træthed (træthed).
• Nyreproblemer. Nyreproblemer er almindelige under behandling med Entresto eller Entresto -drys og kan være alvorlig og kan føre til nyresvigt. Din læge tjekker din nyrefunktion under din behandling med Entresto eller Entresto Sprinkle.
• Øget mængde kalium i dit blod (hyperkalæmi). Forøgede blodkaliumniveauer er almindelige under behandling med entresto eller entresto -drys. Din læge kontrollerer dit kaliumblodniveau under din behandling med Entresto eller Entresto Sprinkle.

De mest almindelige bivirkninger af entresto eller entresto drys Medtag også hoste og svimmelhed.

Din læge kan være nødt til at sænke din dosis midlertidigt stoppe behandlingen eller permanent stoppe behandlingen, hvis du udvikler visse bivirkninger, eller hvis du har ændringer i din nyrefunktion eller øget blodniveauer af kalium under behandling med Entresto eller Entresto Sprinkle.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af entresto eller entresto -drys. Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare entresto eller entresto -drys?

• Opbevaring af entresto -tabletter eller entresto drys orale pellets ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C (
• Beskyt entresto -tabletter eller entresto drys orale pellets mod fugt.
• Opbevar flasker med entresto -tabletter fremstillet som en oral suspension ved stuetemperatur mindre end 25 ° C (25 ° C) i op til 15 dage. Køl ikke køleskab med entresto -tabletter tilberedt som en oral ophæng.

Hold entresto -indtrængende drys og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af entresto eller entresto -drys.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke entresto eller entresto -drys til en betingelse, som det ikke blev ordineret til. Giv ikke Entresto eller Entresto drys til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din farmaceut eller læge om information om entresto eller entresto -drys, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i Entresto eller Entresto Sprinkle?

Aktive ingredienser: Sacubitril og Valsartan

Entrest tablets inactive ingredients: Kolloidal siliciumdioxid crospovidon lavt substitueret hydroxypropylcellulose magnesiumstearat (vegetabilsk oprindelse) mikrokrystallinsk cellulose og talkum. Filmcoat: Hypromellose Ironoxid Red (E172) Polyethylenglycol 4000 Talc og Titandioxid (E171). Filmcoaten for 24 mg sacubitril og 26 mg valsartan-tablet og den 97 mg sacubitril og 103 mg valsartan-tablet indeholder også jernoxid sort (e172). Filmcoaten til 49 mg sacubitril og 51 mg valsartan-tablet indeholder jernoxidgult (E172).

Forberedt entresto oral suspension Indeholder også ORA-Sweet SF og ORA-plus.

Entrest SPRINKLE oral pellets inactive ingredients: Kolloidal siliciumdioxidhydroxypropylcellulose -magnesiumstearat (vegetabilsk oprindelse) mikrokrystallinsk cellulose og talkum. Film-coat: Grundlæggende butyleret methacrylatcopolymer Sodium Lauryl Sulfate Stearic Acid og Talc. Kapselskal indeholder hypromellose og titandioxid (E171). Kapselskalen i 15 mg sacubitril og 16 mg valsartan orale pellets indeholder også jernoxidgult (E172). Udskrivning af blæk: Shellac propylenglycol jernoxidrød (E172) ammoniakopløsning (koncentreret) og kaliumhydroxid.

Brug til brug

Entrest® SPRINKLE
[En-ress-toh sprink-el]
(Sacubitril og Valsartan) Orale pellets

er lysin godt for kønsherpes

Denne brugsanvisning indeholder oplysninger om, hvordan man tager eller giver entresto -drys.

Læs disse instruktioner til brug, før du eller dit barn begynder at tage entresto -drys, og hver gang du får en påfyldning. Der kan være nye oplysninger. Disse oplysninger indtager ikke stedet for at tale med din læge om dit eller dit barns medicinske tilstand eller behandling.

Spørg din læge eller apotek, om du har spørgsmål til, hvordan du tager eller giver entresto -drys.

Vigtige oplysninger, du har brug for at vide, før du tager eller giver entresto -drys.

• Entrest SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule.
  • Kapslen skal åbnes, og de orale pellets indeni skal drysses på blød mad, før du tager eller giver entresto -drys.
  • Gør ikke Sluk kapslen eller de tomme kapselskaller.
• Gør ikke tygge eller knuse de orale pellets.
• Brug alle de orale pellets i kapslen. Brug ikke en del af en kapsel til at prøve at forberede en dosis.
• Gør ikke Tag eller giv entresto drys gennem et nasogastrisk rør (NG -rør) gastrostomirør (G -rør) eller andre fodringsrør, fordi det kan tilstoppe røret.
• Entrest SPRINKLE is available in 2 strengths: 6 mg/6 mg (sacubitril 6 mg og valsartan 6 mg) og 15 mg/16 mg (sacubitril 15 mg og valsartan 16 mg).
• Du kan se forskellen mellem de 2 styrker ved farven på kapselhætten og aftrykket på den.
  • Kapslen, der indeholder den 6 mg/6 mg styrke, har en hvid hætte med nummer 04, der er trykt på den.
  • Kapslen, der indeholder den 15 mg/16 mg styrke, har en gul kappe med nummer 10, der er trykt på den.
• Kontroller, at du har modtaget den foreskrevne styrke af Entresto -drys, før du tager eller giver dosis.

Forbered dig på at tage eller give entresto -dryssartikler, der er nødvendige:

En ren lille skålkop eller ske til at måle og holde den bløde mad, som du eller dit barn kan lide, som f.eks. AppleSauce Yoghurt eller budding.

Flaske med kapsler, der indeholder entresto -drys.

Trin 1.

Vask og tør dine hænder (figur A).

Figur a

Trin 2.

• Placer følgende genstande på en ren flad overflade:
  • En lille skålkop eller ske med ca. 1 til 2 teskefulde blød mad, som du eller dit barn kan lide for hver kapsel af Entresto -drys, der er ordineret (se figur B).
  • Flaske med kapsler, der indeholder entresto -drys.

Figur b

• Kontroller, at du har den rigtige styrke af Entresto -drys.

Trin 3. Åbn flasken, og fjern antallet af kapsler, du har brug for til dit eller dit barns ordinerede dosis af Entresto -drys.

Trin 4. EN

• Hold kapslen lodret (med den farvede hætte på toppen), så de orale pellets er i bunden af ​​kapslen (figur C).
• Hold kapslen over den bløde mad.
• Knap forsigtigt midten af ​​kapslen og træk lidt for at adskille de 2 ender af kapslen (figur D). Pas på ikke at spilde indholdet, mens du åbner kapslen.

Figur C og figur D

Trin 5. Tom alle de orale pellets fra kapslen på maden (figur E).

• Kontroller kapslen for at sikre dig, at du ikke gik glip af nogen orale pellets. Tryk på kapslen for at fjerne eventuelle resterende orale pellets.
• Gentag trin 4 og 5, hvis du har brug for mere end 1 kapsel til den foreskrevne dosis.

Figur e

Trin 6. At tage eller give entresto drys

• Tag eller giv maden med de orale pellets med det samme efter tilsætning af de orale pellets (figur F).
• Sørg for, at du eller dit barn spiser al den mad, der indeholder de orale pellets.
• Sørg for, at du eller dit barn ikke tygger de orale pellets for at undgå en ændring af smag.

Figur f

Trin 7. Oprydning og bortskaffelse af (kaster væk) Entresto drys

• Kast de tomme skaller væk fra kapslen i husholdningens papirkurv (figur G).
• Vask dine hænder og alle de ting, der bruges til at tage eller give entresto -drys.

Spørg din farmaceut, hvordan du kaster udløbne medicin eller medicin, du ikke længere bruger.

Figur g

Opbevaring af entresto -drys

• Opbevaring af entresto drys ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Beskyt entresto drys fra fugt.

Hold entresto -drys og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Denne brugsanvisning er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.