Xofo

Beskrivelse til Xofigo

Radium RA 223 Dichlorid En alfa-partikelemitterende farmaceutisk er et strålebehandlingsmiddel.

Xofigo leveres som en klar farveløs isotonisk og steril opløsning, der skal administreres intravenøst ​​med pH mellem 6 og 8.

Hver milliliter af opløsning indeholder 1100 kbq radium-223 dichlorid (30 mikrokurie) svarende til 0,58 ng radium-223 på referencedatoen. Radium er til stede i opløsningen som en fri divalent kation.

Hvert hætteglas indeholder 6 ml opløsning (6600 kbq (178 Microcurie) radium-223 dichlorid på referencedatoen). De inaktive ingredienser er 6,3 mg/ml natriumchlorid USP (tonicitetsmiddel) 7,2 mg/ml natriumcitrat USP (til pH -justering) 0,2 mg/ml hydrochlorsyre USP (til pH -justering) og vand til injektion USP.

Wellbutrin SR 150 mg bivirkninger

Molekylvægten af ​​radium-223 dichlorid ²²³ Racl ₂ er 293,9 g/mol.

Radium-223 har en halveringstid på 11,4 dage. Den specifikke aktivitet af Radium-223 er 1,9 MBQ (NULL,4 Microcurie)/Ng.

Den seks-trins-nedgang af Radium-223 til stabil bly-207 forekommer via kortvarige døtre og ledsages overvejende af alfa-emissioner. Der er også beta- og gamma -emissioner med forskellige energier og emissionssandsynligheder. Fraktionen af ​​energi, der udsendes fra Radium-223 og dens døtre som alfapartikler er 95,3% (energiområdet 5-7,5 meV). Den fraktion, der udsendes som beta-partikler, er 3,6% (gennemsnitlige energier er 0,445 meV og 0,492 meV), og den fraktion, der udsendes som gammastråling, er 1,1% (energiområde på 0,01-1,27 meV).

Anvendelser til Xofigo

Xofigo er indikeret til behandling af patienter med kastrationsresistent prostatacancer symptomatiske knoglemetastaser og ingen kendt visceral metastatisk sygdom.

Dosering til Xofigo

Anbefalet dosering

Dosisregimen med Xofigo er 55 kbq (NULL,49 mikrocurie) pr. Kg kropsvægt givet med 4 ugers intervaller for 6 injektioner.

Sikkerhed og effektivitet ud over 6 injektioner med Xofigo er ikke undersøgt.

Volumen, der skal administreres til en given patient, skal beregnes ved hjælp af:

• Patientens kropsvægt (kg)
• Doseringsniveau 55 kbq/kg kropsvægt eller 1,49 mikrokurie/kg kropsvægt
• Radioaktivitetskoncentration af produktet (1100 kbq/ml; 30 Microcurie/ml) på referencedatoen
• Forfaldskorrektionsfaktor for at korrigere for fysisk forfald af radium-223.

Det samlede volumen, der skal administreres til en patient, beregnes som følger:

eller

Tabel 1: Forfaldskorrektionsfaktor tabel

Forfaldskorrektionsfaktor -tabellen korrigeres til 12 middag central standardtid (CST). For at bestemme forfaldskorrektionsfaktoren tæller antallet af dage før eller efter referencedatoen. Forfaldskorrektionsfaktor -tabellen inkluderer en korrektion for at redegøre for den 7 timers tidsforskel mellem 12 Central European Time (CET) på fremstillingsstedet og kl. 12 US CST, som er 7 timer tidligere end CET.

Umiddelbart før og efter administration skal NET-patientdosis af administreret Xofigo bestemmes ved måling i en passende radioisotopdosiskalibrator, der er blevet kalibreret med et National Institute of Standards and Technology (NIST) sporbar radium-223-standard (tilgængelig efter anmodning fra Bayer) og korrigeret for forfald ved hjælp af datoen og tidspunktet for kalibrering. Doseringskalibratoren skal kalibreres med nationalt anerkendte standarder, der udføres på tidspunktet for idriftsættelsen efter enhver vedligeholdelsesprocedure, der kan påvirke dosimetrien og med intervaller for ikke at overstige et år.

Administration

Administrer Xofigo ved langsom intravenøs injektion over 1 minut.

Skyl den intravenøse adgangslinje eller kanyle med isotonisk saltvand før og efter injektion af Xofigo.

Kasser enhver ubrugt del, hvis relevant [se Instruktioner til brug/håndtering ].

Instruktioner til brug/håndtering

Generel advarsel

Xofigo (en alfa-partikelemitterende farmaceutisk) skal kun modtages og administreres af autoriserede personer i udpegede kliniske omgivelser. Modtagelsesopbevaringsanvendelse og bortskaffelse af Xofigo er underlagt reglerne og/eller passende licenser i den kompetente officielle organisation.

Xofigo skal håndteres af brugeren på en måde, der opfylder både strålingssikkerhed og farmaceutiske kvalitetskrav. Der skal træffes passende aseptiske forholdsregler.

Strålingsbeskyttelse

Administrationen af ​​Xofigo er forbundet med potentielle risici for andre personer (f.eks. Medicinsk personaleplejere og patientens husholdningsmedlemmer) fra stråling eller forurening fra spild af kropsvæsker som urinafføring eller opkast. Derfor skal der træffes strålingsbeskyttelsesforholdsregler i overensstemmelse med nationale og lokale regler. ¹

er ester C godt for dig

Til narkotikahåndtering

Følg de normale arbejdsprocedurer for håndtering af radiofarmaceutiske stoffer, og brug universelle forholdsregler til håndtering og administration såsom handsker og barriere kjoler, når der håndterer blod og kropsvæsker for at undgå forurening. I tilfælde af kontakt med hud eller øjne skal det berørte område skylles øjeblikkeligt med vand. I tilfælde af spild af Xofigo skal den lokale strålingssikkerhedsofficer straks kontaktes for at starte de nødvendige målinger og krævede procedurer for at dekontaminere området. Et kompleksførende middel, såsom 0,01 M ethylen-diaminetetraeddikesyre (EDTA) opløsning, anbefales for at fjerne forurening.

Til patientpleje

Når det er muligt, skal patienter bruge et toilet, og toilettet skal skylles flere gange efter hver brug. Når man håndterer kropslige væsker, vil blot iført handsker og håndvask beskytte plejere. Tøj, der er snavset med xofigo eller patientfækalt stof eller urin, skal vaskes hurtigt og separat fra andet tøj.

Radium-223 er primært en alfa-emitter med en 95,3% brøkdel af energi, der udsendes som alfa-partikler. Fraktionen, der udsendes som beta-partikler, er 3,6%, og den fraktion, der udsendes som gammastråling, er 1,1%. Den eksterne strålingseksponering, der er forbundet med håndtering af patientdoser, forventes at være lav, fordi den typiske behandlingsaktivitet vil være under 8000 kbq (216 Microcurie). I overensstemmelse med det så lave som rimeligt opnåeligt (Alara) -princip for minimering af strålingseksponering anbefales det at minimere den tid, der bruges i strålingsområder for at maksimere afstanden til strålingskilder og til at bruge tilstrækkelig afskærmning. Ethvert ubrugt produkt eller materialer, der bruges i forbindelse med forberedelse eller administration, skal behandles som radioaktivt affald og bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.

Gamma-strålingen, der er forbundet med forfaldet af Radium-223 og dets døtre, muliggør radioaktivitetsmåling af Xofigo og påvisning af forurening med standardinstrumenter.

Instruktioner til forberedelse

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.

Xofigo er en klar til brug løsning og bør ikke fortyndes eller blandes med nogen løsninger. Hvert hætteglas er kun til engangsbrug.

Dosimetri

De absorberede stråledoser i større organer blev beregnet på baggrund af kliniske biodistributionsdata hos fem patienter med kastrationsresistent prostatacancer. Beregninger af absorberede strålingsdoser blev udført under anvendelse af OLINDA/EXM (Internal dosisvurdering/eksponentiel modellering af organniveau) Et softwareprogram baseret på den medicinske interne stråledosis (MIRD) algoritme, der er vidt brugt til etablerede beta- og gamma -emitterende radionuklider. For radium-223, som primært er en antagelser om alfa-partikel-emitter, blev der antaget til tarmrød marv og knogler/osteogene celler for at tilvejebringe de bedst mulige absorberede stråledosisberegninger til Xofigo i betragtning af dens observerede biodistribution og specifikke egenskaber. Yderligere særlig modellering blev anvendt til lungerne. Den absorberede dosis til lungerne estimeres som dosisbidraget fra ²²³ RA og datter nedbrydes i den blodholdige fraktion af lungemassen og også dosisbidraget fra ²¹⁹ RN og datter nedbrydes i luftvejene.

De beregnede absorberede stråledoser til forskellige organer pr. Administreret aktivitet er anført i tabel 2.. Organerne med højeste absorberede stråledoser er knogler (osteogene celler) røde marv og store tarmvægge. De absorberede doser til andre organer er lavere.

Tabel 2: Absorberede strålingsdoser pr. Administreret aktivitet

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Xofigo (Radium RA 223 Dichloride-injektion) fås i enkeltdosis hætteglas, der indeholder 6 ml klar farveløs opløsning i en koncentration på 1100 kbq/ml (30 mikrokurie/ml) på referencedatoen med en total radioaktivitet på 6600 kbq/vial (178 microcurie/vial) på referencedatoen.

Opbevaring og håndtering

Xofigo (Radium RA 223 Dichloride -injektion) leveres i enkeltdosis hætteglas, der indeholder 6 ml klar farveløs opløsning i en koncentration på 1100 kbq/ml (30 mikrokurie/ml) med en total radioaktivitet på 6600 kbq/hætteglas (178 mikrocurie/hætteglas) på referencedatoen ( NDC 50419-208-01).

Opbevares ved stuetemperatur under 40 ° C (104 ° F). Opbevar Xofigo i den originale beholder eller tilsvarende strålingsafskærmning.

Denne forberedelse er godkendt til brug af personer, der er under licens fra den nukleare reguleringskommission eller den relevante lovgivningsmyndighed i en aftale.

Følg procedurer for korrekt håndtering og bortskaffelse af radioaktive farmaceutiske stoffer [se Dosering og administration ].

Referencer

1. Stråling Emergency Medical Management. [Remm/National Library of Medicine websted.] Https://www.remm.nlm.gov/int_contamination.htm

2. International Commission on Radiological Protection ICRP Publication 128 2015. https://www.icrp.org/publication.asp?id=ICRP Publication 128

Fremstillet til: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Revideret: december 2019

Bivirkninger til Xofigo

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres mere detaljeret i et andet afsnit af etiketten:

• Knoglemarvsundertrykkelse [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

I det randomiserede kliniske forsøg hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer med knoglemetastaser modtog 600 patienter intravenøse injektioner af 55 kBq/kg (NULL,49 mikrokurie/kg) af XOFIGO og bedste plejestandard og 301 patienter modtog placebo og bedste plejestandard en gang for plejen en gang for op til 6 injektioner. Før randomisering havde 58% og 57% af patienterne modtaget docetaxel i henholdsvis Xofigo og placebo -arme. Den median varighed af behandlingen var 20 uger (6 cyklusser) for Xofigo og 18 uger (5 cyklusser) for placebo.

De mest almindelige bivirkninger (≥ 10%) hos patienter, der fik Xofigo, var kvalme til diarré og perifere ødem (tabel 3). Grad 3 og 4 bivirkninger blev rapporteret blandt 57% af Xofigo-behandlede patienter og 63% af placebobehandlede patienter. De mest almindelige hæmatologiske laboratorie abnormiteter hos Xofigo-behandlede patienter (≥ 10%) var anæmi lymfocytopeni leukopeni trombocytopeni og Neutropeni (Tabel 4).

Kontinuationer af behandling på grund af bivirkninger forekom hos 17% af patienterne, der modtog Xofigo og 21% af patienterne, der modtog placebo. De mest almindelige hæmatologiske laboratorie abnormiteter, der førte til seponering for Xofigo, var anæmi (2%) og thrombocytopeni (2%).

Tabel 3 viser bivirkninger, der forekommer hos ≥ 2% af patienterne, og for hvilke forekomsten af ​​Xofigo overstiger forekomsten for placebo.

Tabel 3: Bivirkninger i det randomiserede forsøg

Laboratorie abnormiteter

Tabel 4 viser hæmatologiske laboratorie abnormiteter, der forekommer hos> 10% af patienterne, og for hvilke forekomsten for Xofigo overstiger forekomsten for placebo.

Tabel 4: Hæmatologiske laboratorie abnormiteter

Laboratorieværdier blev opnået ved baseline og før hver 4-ugers cyklus.

Som en bivirkning af reaktionsklasse 3-4 thrombocytopeni blev rapporteret hos 6% af patienterne på Xofigo og hos 2% af patienterne på placebo. Blandt patienter, der modtog Xofigo laboratoriets abnormalitet Grad 3-4 thrombocytopeni forekom hos 1% af docetaxel naive patienter og hos 4% af patienterne, der havde modtaget tidligere docetaxel. Grad 3-4 neutropeni forekom hos 1% af docetaxel naive patienter og hos 3% af patienterne, der har modtaget tidligere docetaxel.

Væskestatus

Dehydrering forekom hos 3% af patienterne på Xofigo og 1% af patienterne på placebo. Xofigo øger bivirkninger, såsom diarré kvalme og opkast, hvilket kan resultere i dehydrering. Overvåg patienternes orale indtag og væskestatus omhyggeligt og behandler straks patienter, der viser tegn eller symptomer på dehydrering eller hypovolæmi.

Reaktioner på injektionsstedet

Erythemasmerter og ødemer på injektionsstedet blev rapporteret hos 1% af patienterne på Xofigo.

Sekundære ondartede neoplasmer

Xofo contributes to a patient's overall long-term cumulative radiation exposure. Long-term cumulative radiation exposure may be associated with an increased risk of cancer og hereditary defects. Due to its mechanism of action og neoplastic changes including osteosarcomas in rats following administration of radium-223 dichlelleride Xofo may increase the risk of osteosarcoma eller other secondary malignant neoplasms [see Ikke -klinisk toksikologi ]. However the overall incidence of new malignancies in the rogomized trial was lower on the Xofo arm compared to placebo ( <1% vs. 2%; respectively) but the expected latency period feller the development of secondary malignancies exceeds the duration of follow up feller patients on the trial.

Efterfølgende behandling med cytotoksisk kemoterapi

I det randomiserede kliniske forsøg modtog 16% patienter i Xofigo -gruppen og 18% patienter i placebogruppen cytotoksisk Kemoterapi Efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlinger. Tilstrækkelig sikkerhedsovervågning og laboratorietest blev ikke udført for at vurdere, hvordan patienter, der blev behandlet med Xofigo, vil tolerere efterfølgende cytotoksisk kemoterapi.

Lægemiddelinteraktioner for Xofigo

Der er ikke udført nogen formelle kliniske lægemiddelinteraktionsundersøgelser.

Undergruppeanalyser indikerede, at den samtidige anvendelse af bisphosphonater eller calciumkanalblokkere ikke påvirkede sikkerheden og effektiviteten af ​​Xofigo i det randomiserede kliniske forsøg.

Advarsler for Xofigo

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Xofigo

Knoglemarvsundertrykkelse

I det randomiserede forsøg oplevede 2% af patienterne på Xofigo -armen knoglemarvsvigt eller løbende pancytopeni sammenlignet med ingen patienter behandlet med placebo. Der var to dødsfald på grund af knoglemarvsvigt, og for 7 ud af 13 patienter, der blev behandlet med Xofigo knoglemarvsvigt, pågik på gang på dødstidspunktet. Blandt de 13 patienter, der oplevede knoglemarvsvigt, krævede 54% blodtransfusioner. Fire procent (4%) af patienterne på Xofigo -armen og 2% på placebo -armen afbrød permanent terapi på grund af knoglemarvsundertrykkelse.

I de randomiserede forsøg blev dødsfald i forbindelse med vaskulær blødning i forbindelse med myelosuppression observeret hos 1% af Xofigo-behandlede patienter sammenlignet med 0,3% af patienterne behandlet med placebo. Forekomsten af ​​infektionsrelaterede dødsfald (2%) alvorlige infektioner (10%) og febrileutropeni ( <1%) were similar feller patients treated with Xofo og placebo. Myelosuppression; notably thrombocytopenia Neutropeni pancytopenia og leukopenia; has been repellerted in patients treated with Xofo. In the rogomized trial complete blood counts (CBCs) were obtained every 4 weeks prieller to each dose og the nadir CBCs og times of recovery were not well characterized. In a separate single-dose phase 1 study of Xofo neutrophil og platelet count nadirs occurred 2 to 3 weeks after Xofo administration at doses that were up to 1 to 5 times the recommended dose og most patients recovered approximately 6 to 8 weeks after administration [see Bivirkninger ].

Hæmatologisk evaluering af patienter skal udføres ved baseline og inden hver dosis Xofigo. Før den første administration af Xofigo Absolut neutrofil tælling (ANC) skal være ≥ 1,5 x 10 ⁹ /L blodpladetællingen ≥ 100 x 10 ⁹ /L og hæmoglobin ≥ 10 g/dl. Før efterfølgende administrationer af Xofigo skal ANC være ≥ 1 x 10 ⁹ /L og the platelet count ≥ 50 x 10 ⁹ /L. Hvis der ikke er nogen bedring af disse værdier inden for 6 til 8 uger efter den sidste administration af Xofigo på trods af at have modtaget understøttende pleje, bør yderligere behandling med Xofigo afbrydes. Patienter med bevis for kompromitteret knoglemarvsreserve bør overvåges tæt og forsynes med understøttende plejeforanstaltninger, når de er klinisk indikeret. Afbryd Xofigo hos patienter, der oplever livstruende komplikationer på trods af understøttende pleje af knoglemarvsvigt.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​samtidig kemoterapi med Xofigo er ikke blevet fastlagt. Uden for et klinisk forsøg anbefales ikke samtidig brug med kemoterapi på grund af potentialet for additiv myelosuppression. Hvis kemoterapi andre systemiske radioisotoper eller hæmibodie ekstern strålebehandling administreres i behandlingsperioden, skal Xofigo afbrydes.

Øget brud og dødelighed i kombination med abirateron plus prednison/prednisolon

Xofo is not recommended feller use in combination with abiraterone acetate plus prednisone/prednisolone outside of clinical trials.

Den kliniske effektivitet og sikkerhed ved samtidig initiering af Xofigo-behandling og abirateronacetat plus prednison/prednisolonbehandling blev vurderet i en randomiseret placebokontrolleret multicenterfase 3-undersøgelse (ERA-223-forsøg) hos 806 patienter med asymptomatisk eller mildt symptomatisk kastrationsresistent prostate kræft med knoglemetastaser. Undersøgelsen var tidligt ublindet baseret på en uafhængig henstilling af dataovervågningsudvalget.

Ved den primære analyse er der observeret en øget forekomst af brud (NULL,6% mod 11,4%) og dødsfald (NULL,5% mod 35,5%) hos patienter, der modtog Xofigo i kombination med abirateronacetat plus prednison/prednisolon sammenlignet med patienter, der modtog placebo i kombination med abirateronacetat plus prednisone/prednisolon. Sikkerhed og effektivitet med kombinationen af ​​andre xofigo og andre midler end gonadotropin-frigivende hormonanaloger er ikke blevet fastlagt.

Embryo-føtal toksicitet

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xofigo er ikke etableret hos kvinder. Baseret på dens handlingsmekanisme kan Xofigo forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Rådgive gravide kvinder og kvinder med reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster. Rådgive mandlige patienter om at bruge kondomer og deres kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under og i 6 måneder efter at have afsluttet behandlingen med Xofigo [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

los angeles steder at besøge

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Dyrestudier er ikke blevet udført for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale for radium-223 dichlorid. I gentagelsesdosis toksicitetsundersøgelser hos rotter blev osteosarkomer imidlertid en kendt virkning af knoglesøgende radionuklider observeret ved klinisk relevante doser 7 til 12 måneder efter behandlingsstart. Tilstedeværelsen af ​​andre neoplastiske ændringer, herunder lymfom og brystkirtelkarcinom, blev også rapporteret i 12- til 15-måneders gentagelsesdosis toksicitetsundersøgelser hos rotter.

Genetiske toksikologiske undersøgelser er ikke blevet udført med radium-223 dichlorid. Mekanismen for virkning af radium-223 dichlorid involverer imidlertid induktion af dobbeltstrengede DNA-pauser, hvilket er en kendt virkning af stråling.

Dyrestudier er ikke blevet udført for at evaluere virkningerne af radium-223 dichlorid på mandlig eller kvindelig fertilitet eller reproduktiv funktion. Xofigo kan forringe fertilitet og reproduktiv funktion hos mennesker baseret på dens virkningsmekanisme.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xofigo er ikke etableret hos kvinder. Baseret på handlingsmekanisme kan Xofigo forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde [se Klinisk farmakologi ]. While there are no human eller animal data on the use of Xofo in pregnancy maternal use of a radioactive therapeutic agent could affect development of a fetus. Advise pregnant females og females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Amning

Risikooversigt

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xofigo er ikke etableret hos kvinder. Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​radium-223 dichlorid i human mælk Virkningerne på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Mænd

På grund af potentielle effekter på spermatogenese, der er forbundet med stråling, rådgiver mandlige patienter om at bruge kondomer og deres kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under og i 6 måneder efter at have afsluttet behandlingen med Xofigo [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Mænd

Baseret på handlingsmekanisme kan Xofigo forringe fertiliteten hos mænd med reproduktionspotentiale [se Klinisk farmakologi og Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Xofigo hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

In single- and repeat-dose toxicity studies in rats findings in the bones (depletion of osteocytes osteoblasts osteoclasts fibro-osseous lesions disruption/disorganization of the physis/growth line) and teeth (missing irregular growth fibroosseous lesions in bone socket) correlated with a reduction of osteogenesis that occurred at clinically relevant doses beginning in Området 22 - 88 kbq (NULL,59 - 2,38 mikrocurie) pr. Kg kropsvægt.

Geriatrisk brug

Af de 600 patienter, der blev behandlet med Xofigo i det randomiserede forsøg, var 75% 65 år gammel og derover, og mens 33% var 75 år gammel og derover. Ingen doseringsjustering betragtes som nødvendig hos ældre patienter. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner, og yngre forsøgspersoner og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre patienter, men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke gennemført nogen dedikeret forskningsforsøg for xofigo for xofigo. Da Radium-223 hverken metaboliseres af leveren eller elimineres via endog Nedskrivning i leveren er usandsynligt at påvirke farmakokinetikken for radium-223 dichlorid [se Klinisk farmakologi ]. Based on subgroup analyses in the rogomized clinical trial dose adjustment is not needed in patients with mild hepatic impairment. No dose adjustments can be recommended feller patients with moderate eller severe hepatic impairment due to lack of clinical data.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ikke gennemført nogen dedikeret nyringsforsøg for Xofigo. Baseret på undergruppeanalyser i det randomiserede kliniske forsøgsdosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med eksisterende mild (kreatinin -clearance [CRCL] 60 til 89 ml/min) eller moderat (CRCL 30 til 59 ml/min) nyren nedsat. Ingen dosisjustering kan anbefales til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CRCL mindre end 30 ml/min) på grund af begrænsede data (n = 2) [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Xofigo

Der har ikke været nogen rapporter om utilsigtet overdosering af Xofigo under kliniske studier.

Der er ingen specifik modgift. I tilfælde af en utilsigtet overdosis af Xofigo anvender de generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning for potentielle hæmatologiske og gastrointestinale toksicitet og overvejer at anvende medicinske modforanstaltninger, såsom aluminiums hydroxid -bariumsulfatkalciumcalbonatcalciumgluconatkalciumfosfat eller natriumalginat. ¹

Enkelt Xofigo-doser op til 276 kbq (NULL,46 mikrocurie) pr. Kg kropsvægt blev evalueret i et klinisk fase 1-forsøg, og der blev ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksiciteter.

Kontraindikationer for Xofigo

Ingen.

Referencer

Find navnet på en pille

1. Stråling Emergency Medical Management. [Remm/National Library of Medicine websted.] Https://www.remm.nlm.gov/int_contamination.htm

Klinisk farmakologi feller Xofo

Handlingsmekanisme

Den aktive del af Xofigo er den alfa-partikel-emitterende isotop radium-223 (som radium RA 223 dichlorid), der efterligner calcium og danner komplekser med knoglemineralhydroxyapatiten ved områder med øget knogleomsætning, såsom knoglemetastaser (se tabel 2). Den høje lineære energioverførsel af alfa-partikler (80 keV/mikrometer) fører til en høj frekvens af dobbeltstrengs-DNA-brud i tilstødende celler inklusive tumorceller osteoblaster og osteoklaster, hvilket resulterer i en antitumorvirkning på knoglemetastaser. Alfa-partiklen spænder fra radium-223 dichlorid er mindre end 100 mikrometer (mindre end 10 cellediametre), hvilket begrænser skader på det omgivende normale væv.

Farmakodynamik

Compared with placebo there was a difference in favor of Xofigo for all five serum biomarkers for bone turnover studied in a phase 2 randomized study (bone formation markers: bone alkaline phosphatase [ALP] total ALP and procollagen I N propeptide [PINP] bone resorption markers: C-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen [S-CTX-I] and type I collagen tværbundet C-Telopeptid [ICTP]).

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​radium-223 dichlorid i blod var lineær med hensyn til dosisproportionalitet og tidsuafhængighed i dosisområdet undersøgt (51 til 276 kbq [1,38 til 7,46 mikrocurie] pr. Kg kropsvægt).

Fordeling

Efter intravenøs injektion er Radium-223 hurtigt ryddet fra blodet og distribueres primært i knogler eller udskilles i tarmen. Femten minutter efter injektionen blev ca. 20% af den injicerede radioaktivitet forblev i blod. På 4 timer forblev ca. 4% af den injicerede radioaktivitet i blod, der faldt til mindre end 1% ved 24 timer efter injektionen. Efter 10 minutter efter injektion blev radioaktivitet observeret i knogler og i tarmen. Ved 4 timer efter injektion var procentdelen af ​​den radioaktive dosis, der var til stede i knogler og tarm, henholdsvis ca. 61% og 49%. Der blev ikke set nogen signifikant optagelse i andre organer, såsom hjertelever nyrer urinblære og milt på 4 timer efter injektion [se Dosering og administration ].

Metabolisme

Radium-223 er en isotop, der nedbrydes og ikke er metaboliseret.

Eliminering

Hele kropsmålingerne indikerede, at ca. 63% af den administrerede radioaktivitet blev udskilt fra kroppen inden for 7 dage efter injektion (efter korrigering for forfald). Fækal udskillelse er den vigtigste elimineringsvej fra kroppen. 48 timer efter injektion var den kumulative fækale udskillelse 13% (område 0 - 34%), og den kumulative urinudskillelse var 2% (område 1 - 5%). Der var ingen tegn på udskillelse af hepato-galær baseret på billeddannelsesdata.

Hastigheden for eliminering af radium-223 dichlorid fra mave-tarmkanalen påvirkes af den høje variation i tarmtransithastigheder på tværs af befolkningen. Patienter med en langsommere tarmtransithastighed kan potentielt modtage en højere tarmstrålingseksponering. Det vides ikke, om dette vil resultere i øget gastrointestinal toksicitet.

Særlige befolkninger

Pædiatriske patienter

Sikkerhed og effektivitet af Xofigo er ikke blevet etableret hos børn og unge under 18 år.

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke udført nogen dedikeret farmakokinetisk undersøgelse hos patienter med leverfunktion i leveren. Da Radium-223 imidlertid ikke er metaboliseret, og der ikke er noget bevis for udskillelse af hepato-giliær baseret på billeddannelsesdata-leverfunktion, forventes ikke at påvirke farmakokinetikken for radium-223 dichlorid.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført nogen dedikeret farmakokinetisk undersøgelse hos patienter med nedsat nyrefunktion. Men da udskillelse i urinen er minimal, og den vigtigste elimineringsvej er via fæces nyresvækkelse ikke forventes at påvirke farmakokinetikken for radium-223 dichlorid.

Hjertelektrofysiologi

Virkningen af ​​en enkelt dosis på 55 kbq/kg radium-223 dichlorid på QTC-intervallet blev evalueret i en undergruppe på 29 patienter (21 modtaget Xofigo og 8 modtog placebo) i det randomiserede kliniske forsøg. Ingen store ændringer i det gennemsnitlige QTC-interval (dvs. større end 20 ms) blev påvist op til 6 timer efter dosis. Potentialet for forsinkede effekter på QT -intervallet efter 6 timer blev ikke evalueret.

Kliniske studier

Effektiviteten og sikkerheden af ​​Xofigo blev evalueret i en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret fase 3-klinisk forsøg med patienter med kastrationsresistent prostatacancer med symptomatiske knoglemetastaser. Patienter med viscerale metastaser og ondartet lymfadenopati, der oversteg 3 cm, blev udelukket. Det primære effektendepunkt var generelt overlevelse. Et centralt sekundært effektivitetsdepunkt var tid til den første symptomatiske skelethændelse (SSE) defineret som ekstern strålingsterapi (EBRT) for at lindre knoglesymptomer nye symptomatiske patologiske knoglerfrakturforekomst af rygmarvskomprimering eller tumorrelateret ortopædisk kirurgisk indgriben. Der var ingen planlagte radiografiske vurderinger udført på undersøgelse. Alle patienter skulle fortsætte med androgenberøvelse. På afskæringsdatoen for den forudplanlagte foreløbige analyse var i alt 809 patienter blevet randomiseret 2: 1 for at modtage Xofigo 55 KBQ (NULL,49 Microcurie)/kg intravenøst ​​hver 4. uge i 6 cykler (n = 541) plus bedste standard for pleje eller matchende placebo plus bedste standard for pleje (n = 268). Bedste standard for pleje inkluderede lokale EBRT -kortikosteroider Antiandrogener østrogener østramustin eller ketoconazol. Terapi blev fortsat indtil uacceptabel toksicitet eller initiering af cytotoksisk kemoterapi Anden systemisk radioisotop hemi-body EBRT eller andet undersøgelsesmedicin. Patienter med Crohns sygdoms ulcerøs colitis forudgående hæmibodi -stråling eller ubehandlet forestående rygmarvskomprimering blev udelukket fra undersøgelsen. Hos patienter med knoglefrakturer blev ortopædisk stabilisering udført, før de startede eller genoptog behandlingen med Xofigo.

Følgende patientdemografi og baseline -sygdomsegenskaber blev afbalanceret mellem armene. Medianalderen var 71 (område 44-94) med en racedistribution på 94% kaukasisk 4% asiatisk 2% sort og <1% Other. Patients were enrolled predominantly from Europe (85%) with 4% of patients enrolled from North America. ECOG performance status was 0-1 in 86% of patients. Eighty-five percent of patients had 6 or more bone scan lesions and of those 40% had> 20 læsioner eller en superscan. Opiat Smertemedicin blev anvendt til kræftrelateret smerte hos 54% af patienterne ikke-opiate smertemedicin hos 44% af patienterne og ingen smertestillende medicin hos 2% af patienterne. Patienter blev lagdelt ved baseline ALP -bisphosphonatbrug og tidligere eksponering for docetaxel. Tidligere bisphosphonater blev anvendt af 41% af patienterne, og 58% havde modtaget tidligere docetaxel. I behandlingsperioden modtog 83% af Xofigo-patienter og 82% af placebo-patienterne gonadotropinfrigivende hormonagonister og 21% af Xofigo-patienter og 34% af placebo-patienterne modtog samtidig antiandrogener. Anvendelse af systemiske steroider (41%) og bisphosphonater (40%) blev afbalanceret mellem armene.

Den præ-specificerede foreløbige analyse af den samlede overlevelse afslørede en statistisk signifikant forbedring af patienter, der fik XOFIGO plus bedste standard for pleje sammenlignet med patienter, der modtog placebo plus bedste standard for pleje. En sonderende opdateret samlet overlevelsesanalyse udført før patientovergang med yderligere 214 begivenheder resulterede i fund, der var i overensstemmelse med den midlertidige analyse (tabel 5).

Tabel 5: Samlet overlevelse er resultatet af det kliniske fase 3 -forsøg

Kaplan-Meier-kurverne for samlet overlevelse baseret på de opdaterede overlevelsesresultater er vist i figur 1.

Figur 1: Kaplan-Meier samlede overlevelseskurver fra det kliniske fase 3-forsøg

Overlevelsesresultaterne blev understøttet af en forsinkelse i tiden til første SSE, der favoriserede Xofigo -armen. Størstedelen af ​​begivenhederne bestod af ekstern strålebehandling til knoglemetastaser.

Referencer

1. Stråling Emergency Medical Management. [Remm/National Library of Medicine websted.] Https://www.remm.nlm.gov/int_contamination.htm

2. International Commission on Radiological Protection ICRP Publication 128 2015. https://www.icrp.org/publication.asp?id=ICRP Publication 128

Patientinformation til Xofigo

Knoglemarvsundertrykkelse

• Rådgiv patienter til at overholde en aftaler om overvågning af blodlegemer, mens de modtager Xofigo. Forklar vigtigheden af ​​rutinemæssige blodlegemer. Instruere patienter om at rapportere tegn på blødning eller infektioner [se Advarsler og forholdsregler ].

Øget brud og dødelighed i kombination med abirateron plus prednison/prednisolon

• Rådgiv patienter om, at Xofigo havde øget knoglerfrakturer og dødelighed, når de blev brugt i kombination med abirateronacetat og prednison/prednisolon. Informer patienter om at tale med deres sundhedsudbyder om andre medicin, de i øjeblikket tager for prostatacancer [se Advarsler og forholdsregler ].

Væskestatus

• Rådgive patienter om at forblive godt hydreret og overvåge oral indsugningsvæskestatus og urinudgang, mens de behandles med Xofigo. Instruer patienter om at rapportere tegn på dehydreringshypovolæmi urinopbevaring eller nyresvigt / insufficiens [se Bivirkninger ].

Instruktioner til brug/håndtering

• Informer patienter om, at der ikke er nogen begrænsninger vedrørende personlig kontakt (visuel eller fysisk nærhed) med andre mennesker efter at have modtaget Xofigo. Rådgive patienter om at følge god hygiejnepraksis, mens de modtager Xofigo og i mindst 1 uge efter den sidste injektion for at minimere eksponering for stråling fra kropslige væsker til husholdningsmedlemmer og plejere. Når det er muligt, skal patienter bruge et toilet, og toilettet skal skylles flere gange efter hver brug. Tøj, der er snavset med patientens fækalt stof eller urin, skal vaskes hurtigt og separat fra andet tøj. Omsorgspersoner bør bruge universelle forholdsregler til patientpleje, såsom handsker og barriere kjoler, når de håndterer kropsvæsker for at undgå forurening. Når håndtering af kropslige væsker iført handsker og håndvask beskytter plejere [se Dosering og administration ].

Embryo-føtal toksicitet

• Rådgive mandlige patienter om at bruge kondomer og deres kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under og i 6 måneder efter afslutningen af ​​Xofigo -behandling [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

• Informer mandlige patienter om, at Xofigo kan forringe fertiliteten [se Brug i specifikke populationer ].