Eksivitet

ADVARSEL

QTC -udvidelse og vridning af tip

• Eksivitet kan forårsage livstruende hjerterytme-korrigeret QT (QTC) forlængelse af torsades de pointes, som kan være dødelige og kræver overvågning af QTCAND-elektrolytter ved baseline og periodisk under behandlingen. Forøg overvågningsfrekvens hos patienter med risikofaktorer for QTC -forlængelse [se advarsler og forholdsregler].
• Undgå brug af samtidige lægemidler, som er kendt for at forlænge QTC -intervallet og anvendelse af stærke eller moderate CYP3A -hæmmere med exkivitet, som yderligere kan forlænge QTC [se advarsler og forholdsregler medikamentinteraktioner].
• Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde ekskivitet baseret på sværhedsgraden af ​​QTC -forlængelse [se dosering og administration].

Beskrivelse for eksivitet

Mobocertinib er en kinaseinhibitor. Det kemiske navn for Mobocertinib-succinat er propan-2-yl 2- [5 (acryloylamino) -4-{[2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino} -2-methoxyanilino] -4- (1-methyl-1h-indol-3yl) pyrimidin-5-carboxylat Succininat. Den molekylære formel er C ₃₂ H ₃₉ N ₇ O ₄ C4H6O4 (succinat salt), der svarer til en molekylvægt på 703,8 g/mol. Mobocertinib har ingen chirale centre. Den kemiske struktur af Mobocertinib -succinat er vist nedenfor:

Mobocertinib -succinat har en opløselighed på 152 mg/ml i pH 1,0 og> 17,6 mg/ml i pH 6,8 opløsninger ved 37 ° C.

Exkivitetskapsel til oral administration indeholder 40 mg mobocertinib svarende til 48,06 mg mobocertinib succinat uden inaktive ingredienser. Kapselskaller indeholder gelatine og titandioxid. Udskrivningsblækket indeholder shellac -dehydreret alkoholisopropylalkohol, menylalkoholpropylenglycol stærk ammoniakopløsning sort jernoxid kaliumhydroxid og oprenset vand.

Anvendelser til eksivitet

Eksivitet er indikeret til behandling af voksne patienter med lokalt avancerede eller metastatiske ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) exon 20 insertionsmutationer som detekteret ved en FDA-godkendt test [se Dosering og administration ] hvis sygdom er kommet frem på eller efter platinbaseret kemoterapi.

Denne indikation er godkendt under accelereret godkendelse baseret på den samlede responsrate og varigheden af ​​responsen [se Kliniske studier ]. Fortsat godkendelse af denne indikation kan muligvis være betinget af verifikation og beskrivelse af klinisk fordel i bekræftende forsøg (er).

skal gøre ting i melbourne

Dosering til exkivitet

Anbefalet evaluering og test, inden du påbegyndes exkivitet

Før du indleder exkivitet, evaluerer QTC og elektrolytter og korrekte abnormiteter i natriumkaliumkalk og magnesium [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]

Patientudvælgelse

Vælg patienter med lokalt avancerede eller metastatiske NSCLC til behandling med ekserivitet baseret på tilstedeværelsen af ​​EGFR Exon 20 Insertion -mutationer [se Kliniske studier ]. Oplysninger om FDA-godkendte test er tilgængelige på: https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Anbefalet dosering

Den anbefalede dosering af exkivitet er 160 mg oralt en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Tag Exkivity med eller uden mad [se Klinisk farmakologi ] Samtidig hver dag. Sluk exkivitetskapsler hele. Åbn ikke tygg eller opløse indholdet af kapslerne.

Hvis en dosis går glip af mere end 6 timer, skal du springe over dosis og tage den næste dosis dagen efter på det regelmæssigt planlagte tidspunkt.

Hvis en dosis opkastes, skal du ikke tage en yderligere dosis. Tag den næste dosis som foreskrevet dagen efter.

Doseringsændringer for bivirkninger

Exkivitetsdosisreduktionsniveauer for bivirkninger er sammenfattet i tabel 1.

Tabel 1: Anbefalet reduktioner af exkivitetsdosis

Anbefalede doseringsmodifikationer af exkivitet for bivirkninger findes i tabel 2.

Tabel 2: Anbefalede doseringsmodifikationer for eksernesviklingsreaktioner

Doseringsændringer for moderate CYP3A -hæmmere

Undgå samtidig anvendelse af moderate CYP3A -hæmmere med ekserivitet. Hvis samtidig anvendelse af en moderat CYP3A -hæmmer ikke kan undgås, reduceres exivitetsdosis med ca. 50% (dvs. fra 160 til 80 mg 120 til 40 mg eller 80 til 40 mg) og overvåger QTC -intervallet oftere. Efter den moderate CYP3A-hæmmer er blevet afbrudt for 3 til 5 eliminering af halveringstidens genoptagelse af exkivitet i den dosis, der er taget, inden den indledte den moderate CYP3A-hæmmer [se Lægemiddelinteraktioner .

Doseringsændringer for patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion

Reducer Exkivity -dosis med ca. 50% (dvs. fra 160 til 80 mg 120 til 40 mg eller 80 til 40 mg) og overvåg QTC -intervallet oftere for patienter med alvorlig nyrefunktion [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Kapsler : 40 mg hvid størrelse 2 præget af MB788 på hætten og 40 mg på kroppen med sort blæk.

Opbevaring og håndtering

Eksivitet leveres som 40 mg kapsler: Hvid størrelse 2 præget med MB788 på hætten og 40 mg på kroppen i sort blæk.

Opbevares ved 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt fra 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur].

Distribueret af: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421. Revised: SEP 2023.

Bivirkninger feller Exkivity

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds i mærkningen:

• QTC -udvidelse og torsades af punkter [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Interstitial Lung Disease (ILD)/pneumonitis [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Hjerttoksicitet [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Diarré [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]
• Embryo-føtal toksicitet [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Den samlede sikkerhedspopulation, der er beskrevet i advarsler og forholdsregler, afspejler eksponering for ekserivitet som en enkelt middel i en dosis på 160 mg oralt en gang dagligt i 256 patienter inklusive 114 patienter med EGFR exon 20 insertionsmutation-positive lokalt avancerede eller metastatiske NSCLC fra undersøgelse AP32788-15-101 og patienter med andre faste tumorer. 42 procent (48%) blev udsat i 6 måneder eller længere, og 12% blev udsat for mere end et år. De mest almindelige (> 20%) bivirkninger var diarré udslæt kvalme stomatitis opkast nedsat appetit paronychia træthed tør hud og muskuloskeletal smerte. De mest almindelige (≥2%) grad 3 eller 4 laboratorie abnormiteter blev reduceret lymfocytter forøget amylase øget lipase nedsat kalium reduceret hæmoglobin forøget kreatinin og nedsat magnesium.

EGFR Exon 20 Insertion Mutation-Positive Locally Advanced Or Metastatic NSCLC Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy

Exkivitetens sikkerhed blev evalueret i en undergruppe af patienter i undersøgelse AP32788-15-101 med EGFR Exon 20 Insertion-mutation-positiv lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC, der modtog forudgående platinbaseret kemoterapi [se Kliniske studier ]. Patients with a histellery of interstitial lung disease drug-related pneumonitis radiation pneumonitis that required steroid treatment; significant uncontrolled active cardiovascular disease; eller prolonged QTc interval were excluded from enrollment in this trial. A total of 114 patients received Eksivitet 160 mg once daily until disease progression eller unacceptable toxicity; 60% were exposed feller 6 months eller longer and 14% were exposed feller greater than 1 year.

Alvorlige bivirkninger forekom hos 46% af patienterne, der modtog exkivitet. Alvorlige bivirkninger hos ≥2% af patienterne inkluderede diarré dyspnø opkast pyrexia akut nyreskade kvalme pleural effusion og hjertesvigt. Dødelige bivirkninger forekom hos 1,8%af patienterne, der modtog exivitet, inklusive hjertesvigt (NULL,9%) og pneumonitis (NULL,9%).

Permanent seponering forekom hos 17% af patienterne, der modtog exivitet. Bivirkninger, der krævede permanent seponering af exivitet hos mindst ≥2% af patienterne, var diarré og kvalme.

Doseringsafbrydelser af exkivitet på grund af en bivirkning forekom hos 51% af patienterne. Bivirkninger, der krævede doseringsafbrydelse hos> 5% af patienterne, inkluderede diarré kvalme og opkast.

Doseringsreduktion af ekskivitet på grund af en bivirkning forekom hos 25% af patienterne. Den bivirkning, der krævede dosisreduktion hos> 5% af patienterne, var diarré.

Tabel 3 opsummerer de bivirkninger i undersøgelsen AP32788-15-101.

Tabel 3: Bivirkninger (≥10%) hos patienter med EGFR Exon 20 Insertion Mutation-positiv NSCLC, hvis sygdom er kommet frem på eller efter platinbaseret kemoterapi i undersøgelse AP32788-15-101

Klinisk relevante bivirkninger i <10% of patients receiving Eksivitet included edema (9%) acute kidney injury (8%) peripheral neuropathy (7%) palmar-plantar erythrodysaesthesia (4.4%) pneumonitis (2.6%) og cardiac failure (2.6%).

Tabel 4 opsummerer laboratorie abnormaliteter i undersøgelse AP32788-15-101.

Tabel 4: Vælg laboratorie abnormaliteter (≥20%) forværring fra baseline hos patienter med EGFR exon 20 Insertion-mutation-positiv NSCLC, hvis sygdom er kommet frem på eller efter platinbaseret kemoterapi i undersøgelse AP32788-15-101

Lægemiddelinteraktioner feller Exkivity

Effekt af andre lægemidler på ekskivitet

Effekt af exkivitet på andre lægemidler

Medicin, der forlænger QTC -intervallet

Advarsler om exkivitet

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Exkivity

QTC -udvidelse og vridning af tip

Eksivitet can cause life-threatening heart rate-cellerrected QT (QTc) prolongation including Tellersades de Pointes which can be fatal. In the 250 patient subset of the pooled Eksivitet safety population who had scheduled and unscheduled electrocardiograms (ECGs) [see Bivirkninger Klinisk farmakologi ] 1,2% af patienterne havde et QTC-interval> 500 msek, og 11% af patienterne havde en ændring fra baseline QTC> 60 msek. Grad 4 torsades de pointes forekom hos 1 patient (NULL,4%). Kliniske forsøg med exkivitet tilmeldte sig ikke patienter med baseline QTC større end 470 msek.

Evaluer QTC og elektrolytter ved baseline og korrekte abnormiteter i natriumkaliumkalcium og magnesium, inden de initierer exkivitet. Overvåg QTC og elektrolytter med jævne mellemrum under behandlingen. Forøg overvågningsfrekvens hos patienter med risikofaktorer for QTC -forlængelse, såsom patienter med medfødt langt QT -syndrom hjertesygdom alvorlig nedsat nyrefunktion eller elektrolytabnormaliteter. Undgå brug af samtidige lægemidler, som er kendt for at forlænge QTC -intervallet. Undgå samtidig brug af stærke eller moderate CYP3A -hæmmere med Exkivity [se Lægemiddelinteraktioner hvilket kan yderligere forlænge QTC [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde ekskivitet baseret på sværhedsgraden af ​​QTC -forlængelsen [se Dosering og administration ].

Interstitial lungesygdom (ILD)/pneumonitis

Eksivitet can cause ILD/pneumonitis som kan være dødelig. I den samlede ekskivitetssikkerhedspopulation [se Bivirkninger ] ILD/pneumonitis forekom hos 4,3% af patienterne inklusive 0,8% grad 3 -begivenheder og 1,2% dødelige begivenheder. Overvåg patienter for nye eller forværrede lungesymptomer, der indikerer ILD/pneumonitis. Straks tilbageholdt exkivitet hos patienter med mistænkt ILD/pneumonitis og indstiller permanent exkivitet, hvis ILD/pneumonitis er bekræftet [se Dosering og administration ].

Hjerttoksicitet

Eksivitet can cause cardiac toxicity (including decreased ejection fraction cardiomyopathy and Kongestiv hjertesvigt ) resulterer i hjertesvigt som kan være dødelig. I den samlede ekskivitetssikkerhedspopulation [se Bivirkninger ] Hjertesvigt forekom hos 2,7% af patienterne inklusive 1,2% grad 3 -reaktioner 0,4% grad 4 -reaktioner og en (NULL,4%) dødelig tilfælde af hjertesvigt.

Eksivitet can cause QTc prolongation resulting in Tellersades de Pointes [see QTC -udvidelse og vridning af tip ]. Atrial fibrillation (1.6%) ventricular tachycardia (0.4%) first degree atrioventricular block (0.4%) second degree atrioventricular block (0.4%) left bundle branch block (0.4%) supraventricular extrasystoles (0.4%) og ventricular extrasystoles (0.4%) also occurred in patients receiving Eksivitet.

Monitor hjertefunktion inklusive vurdering af venstre ventrikulær ejektionsfraktion ved baseline og under behandlingen. Tilbageholde reducere dosis eller permanent afbryde ekskivitet baseret på sværhedsgraden [se Dosering og administration ].

Diarre

Eksivitet can cause diarre which can be severe. In the pooled Eksivitet safety population [see Bivirkninger ] Diarré forekom hos 93% af patienterne, herunder 20% grad 3 og 0,4% grad 4. Mediantiden til første begyndelse af diarré var 5 dage, men diarré har fundet sted inden for 24 timer efter administration af exkivitet. Hos de 48% af patienterne, hvis diarré opløste mediantid til opløsning, var 3 dage. Diarré kan føre til dehydrering eller elektrolytubalance med eller uden nedsat nyrefunktion. Behandl diarré straks.

Rådgive patienter om at starte et antidiarrémiddel (f.eks. Loperamid) ved første tegn på diarré eller øget tarmbevægelsesfrekvens og for at øge væske- og elektrolytindtagelsen.

Overvåg elektrolytter og tilbageholdt Reducer dosis eller permanent ophør eXKivitet baseret på sværhedsgraden [se Dosering og administration ].

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens mekanisme til handling kan ekskivitet forårsage føtal skade, når de administreres til en gravid kvinde. Oral administration af mobocertinib til gravide rotter i perioden med organogenese resulterede i embryoletalitet ved moderens eksponeringer ca. 1,7 gange den menneskelige eksponering baseret på område under kurven (AUC) ved 160 mg en gang daglig klinisk dosis.

Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv ikke-hormonel prævention under behandling med ekskivitet [se Lægemiddelinteraktioner ] og i 1 måned efter den sidste dosis. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med ekskivitet og i 1 uge efter den sidste dosis exkivitet [se Brug i specifikke populationer ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

QTC -intervalforlængelse og torsades af point

Informer patienter om risikoen for QTC -forlængelse. Symptomer, der kan være tegn på signifikant QTC -forlængelse, inkluderer svimmelhed letthed og synkope. Rådgive patienter om at rapportere disse symptomer og til at informere deres sundhedsudbyder om brugen af ​​hjertemedicin [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Interstitial lungesygdom (ILD)/pneumonitis

Informer patienter om risikoen for alvorlig eller dødelig ILD/pneumonitis. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for at rapportere nye eller forværrede åndedrætssymptomer såsom hoste -åndenød eller brystsmerter [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Hjerttoksicitet

Informer patienter om risikoen for hjertesvigt. Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder med det samme, hvis de oplever tegn eller symptomer på hjertesvigt, såsom hjertebanken. ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Diarre

Informer patienter om, at ekskivitet kan forårsage diarré, som i nogle tilfælde kan være alvorlig og skal behandles straks. Rådgive patienter om at have antidiarrheal medicin let tilgængelig og straks starte antidiarrheal behandling (f.eks. Loperamid) øge orale væsker og elektrolytindtagelse og kontakte deres sundhedsudbyder, hvis diarré forekommer [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive kvinder om reproduktivt potentiale for den potentielle risiko for et foster og til at informere deres sundhedsudbyder om en kendt eller mistænkt graviditet [se ADVARSELS AND PRECAUTIONS Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv ikke-hormonel prævention under behandling med ekserivitet og i 1 måned efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med ekskivitet og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Rådgiv kvinder om ikke at amme under behandling med ekskivitet og i 1 uge efter den sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Infertilitet

Rådgive kvinder og mænd med reproduktivt potentiale, som ekskivitet kan forringe fertiliteten [se Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

Rådgiv patienter om at informere deres sundhedsudbyder af alle samtidige medicin inklusive receptpligtig medicin over-the-counter medicin vitaminer og urteprodukter [se Lægemiddelinteraktioner ]. Infellerm patients to avoid grapefruit eller grapefruit juice while taking Eksivitet.

Savnet dosis

Rådgiv patienter om, at hvis en dosis exkivitet går glip af 6 timer, eller hvis opkast forekommer genoptagelse som foreskrevet den næste dag [se Dosering og administration ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser blev ikke udført med mobocertinib. Mobocertinib var ikke mutagen i en In vitro Bakteriel omvendt mutation (AMES) assay og inducerede ikke kromosomale afvigelser i en In vitro Kromosomafvigelsesassay i humane perifere blodlymfocytter. Mobocertinib var ikke klastogen i en forgæves Knoglemarv Micronucleus -test hos rotter.

Fertilitet Tidlig embryonisk udvikling og præ-og post-fødsel toksikologiundersøgelser blev ikke udført med mobocertinib; I 4-og 13-ugers gentagelsesdosis toksikologiske undersøgelser hos rotter og hunde var der imidlertid generelt reversible ændringer, der omfattede fald i organvægte, der påvirker flere reproduktionsorganer (inklusive æggestokke sædvesikel/prostata og/eller livmoder) ved eksponeringer ≥0,3 gange AUC, der blev observeret ved den anbefalede kliniske dosis af 160 MG en gang dagligt, såvel som mikrokopiske ændringer af nedsat nedsat Epithed/indspænding/indspilning/indspilning af livmoderhalsen/vagina og atrofi af livmoderprostata eller brystkirtel (kun mænd) ved eksponeringer ≥0,2 gange AUC ved 160 mg en gang daglig klinisk dosis hos rotter og/eller hunde. Baseret på disse fund kan mobocertinib forringe fertiliteten hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale. Disse effekter kan være reversible.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på fund fra dyreforsøg og dens handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ] Eksivitet kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde. Der er ingen tilgængelige data om exkivitetsbrug hos gravide kvinder. Oral administration af mobocertinib til gravide rotter i perioden med organogenese resulterede i embryoletalitet (embryo-fetal død) og mødre-toksicitet ved plasma-eksponeringer ca. 1,7 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC ved 160 mg en gang daglig klinisk dosis (se Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population the estimated background risk of majeller birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

Data

Dyredata

I en embryo-fetaludviklingsundersøgelse en gang daglig oral administration af mobocertinib til gravide rotter i perioden med organogenese resulterede i mødre-toksicitet (reduceret kropsvægtforøgelse og fødevareforbrug) ved 10 mg/kg (ca. 1,7 gange den humane eksponering baseret på AUC ved 160 mg en gang daglig klinisk dosis). Bivirkninger på embryo-føtaludvikling på dette dosisniveau inkluderede embryoletalitet på grund af tab efter implantation (embryo-føtal død) og virkninger på føtalvækst (nedsatte føtalvægte). Der var ingen klare beviser for føtal misdannelser på det høje dosisniveau (10 mg/kg).

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​mobocertinib eller dets metabolitter i human mælk eller deres virkning på det ammede barn eller på mælkeproduktion. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede børn rådgiver kvinder om ikke at amme under behandling med ekserivitet og i 1 uge efter den sidste dosis.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Eksivitet can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Graviditet ].

Graviditet Testing

Bekræft graviditetsstatus hos kvinder med reproduktionspotentiale, inden du påbegynder ekskivitet.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv ikke-hormonel prævention under behandling med ekserivitet og i 1 måned efter den sidste dosis. Eksivitet kan gøre hormonelle prævention ineffektive [se Lægemiddelinteraktioner ].

Mænd

Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med ekserivitet og i 1 uge efter den sidste dosis.

Infertilitet

Baseret på dyreforsøg kan ekskivitet forringe fertiliteten hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​exkivitet hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Af de 114 patienter [se Kliniske studier ] der modtog ekserivitet i kliniske studier 37% var 65 år og derover og 7% var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlet forskel i effektivitet mellem patienter i alderen 65 år og ældre og yngre patienter. Undersøgelsesanalyse antyder en højere forekomst af bivirkninger i grad 3 og 4 (69% mod 47%) og alvorlige bivirkninger (64% mod 35%) hos patienter 65 år og ældre sammenlignet med dem yngre end 65 år.

Nedskærmning af nyren

Mobocertinib -plasmakoncentrationer er højere hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for bivirkninger. Reducer den anbefalede dosering af exkivitet for patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtreringshastighed [EGFR] <30 mL/min/1.73 m2 by Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation) [see Dosering og administration ) og Klinisk farmakologi ]. No dosage adjustment of Eksivitet is recommended feller patients with mild-to-moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation).

Leverskrivning i leveren

Ingen doseringsjustering af exkivitet anbefales til patienter med mild (total bilirubin ≤ øvre grænse for normal [uln] og aspartataminotransferase [ast]> uln eller total bilirubin> 1 til 1,5 gange uln og enhver ast) -to-severe (total bilirubin> 3 gange uln og enhver ast) hepatisk nedsættelse (se Klinisk farmakologi ].

Oplysninger om overdosering til ekskivitet

Ingen oplysninger leveret

Kontraindikationer for exkivitet

Ingen.

Klinisk farmakologi feller Exkivity

Handlingsmekanisme

Mobocertinib er en kinaseinhibitor af den epidermale vækstfaktorreceptor ( EGFR ), at irreversibelt binder til og hæmmer EGFR Exon 20 -indsættelsesmutationer ved lavere koncentrationer end vildtype (WT) EGFR. To farmakologisk-aktive metabolitter (AP32960 og AP32914) med lignende inhiberende profiler som mobocertinib er blevet identificeret i plasmaet efter oral administration af mobocertinib. In vitro Mobocertinib inhiberede også aktiviteten af ​​andre EGFR -familiemedlemmer (HER2 og HER4) og en yderligere kinase (BLK) ved klinisk relevante koncentrationer (IC50 -værdier <2 nM). In cultured cell models Mobocertinib inhibited the proliferation of cells driven by different EGFR exon 20 insertion mutation variants at 1.5-to 10-fold lower concentrations than WT-EGFR signaling inhibition.

I dyre tumorimplantationsmodeller udviste Mobocertinib antitumoraktivitet mod xenografts med EGFR Exon 20-insertioner NPH eller ASV.

Farmakodynamik

Mobocertinib-eksponeringsrespons-forhold og tidsforløbet for farmakodynamisk respons er ukendt.

Hjertelektrofysiologi

Den største gennemsnitlige stigning i QTC var 23,0 msek (UCI: 25,5 msek) efter administration af exkivitet 160 mg en gang dagligt. Stigningen i QTC-interval var koncentrationsafhængig. Den største gennemsnitlige stigning i PR -intervallet var 12,4 msek (UCI: 15,0 msek). PR -interval forlængelse> 220 msek forekom hos 5% af patienterne, der tog exivitet 160 mg en gang dagligt.

Farmakokinetik

Efter enkelt- og multiple-dosis-administration kombinerede molær Cmax og AUC0-24H af mobocertinib og dets aktive metabolitter AP32960 og AP32914 var dosisproportional over dosisområdet 5 til 180 mg en gang dagligt (NULL,03 til 1,1 gange den godkendte dosis). Der blev ikke observeret nogen klinisk meningsfuld akkumulering efter administration af exkivitet 160 mg en gang dagligt baseret på AUC -forholdet mellem mobocertinib.

Absorption

Medianen (min maks.) Tid til topkoncentration (Tmax) af mobocertinib er 4 timer (1 8 timer). Den gennemsnitlige (%CV) absolut biotilgængelighed er 37%(50%).

Effekt af mad

Ingen klinisk meningsfulde forskelle i den kombinerede molære AUC og Cmax af Mobocertinib AP32960 og AP32914 blev observeret efter administration af et fedtfattigt måltid (ca. 900 til 1000 kalorier med 150 kalorier fra protein 250 kalorier fra carbohydrat og 500 til 600 kalorier fra fedt) eller en fedt-fedtheld (ca. 336 kalorier med 37 kalorier fra pr. Kalorier fra kulhydrat og 46 kalorier fra fedt) sammenlignet med administration efter en overnatning.

Fordeling

Mobocertinib var bundet til humane plasmaproteiner på en uafhængig koncentration In vitro fra 0,5 til 5,0 μm. Den gennemsnitlige (standardafvigelse) bundet fraktion var 99,3% (NULL,11%) for Mobocertinib 99,5% (NULL,16%) for AP32960 og 98,6% (NULL,36%) for AP32914 In vitro .

Forholdet mellem blod og plasma var 0,76 for mobocertinib 1,2 for AP32960 og 0,71 for AP32914.

Det gennemsnitlige (%CV) tilsyneladende volumen af ​​distribution (VSS/F) af mobocertinib var 3509 L (38%) ved stabil tilstand.

Eliminering

Den gennemsnitlige (%CV) plasma eliminering halveringstid for mobocertinib var 18 timer (21%) ved stabil tilstand. Den gennemsnitlige tilsyneladende oral clearance (CL/F) (%CV) for mobocertinib var 138 L/HR (47%) ved stabil tilstand.

Den gennemsnitlige (%CV) plasma eliminering halveringstid for AP32960 var 24 timer (20%) ved stabil tilstand. Den gennemsnitlige tilsyneladende oral clearance (CL/F) (%CV) for AP32960 var 149 L/t (36%) ved stabil tilstand.

Den gennemsnitlige (%CV) plasma-eliminering halveringstid for AP32914 var 18 timer (21%) i stabil tilstand. Den gennemsnitlige tilsyneladende oral clearance (CL/F) (%CV) for AP32914 var 159 L/t (52%) ved stabil tilstand.

Metabolisme

Mobocertinib metaboliseres primært af CYP3A. De to aktive metabolitter AP32960 og AP32914 er ekvipotente til Mobocertinib og tegner sig for henholdsvis 36% og 4% af den kombinerede molære AUC.

Udskillelse

Efter administration af en enkelt 160 mg oral dosis af radiomærket mobocertinib ca. 76% af dosis blev udvundet i fæces (ca. 6% som uændret mobocertinib), og ca. 4% blev udvundet i urin (ca. 1% som uændret mobocertinib). Procentdelen af ​​den administrerede dosis, der blev genvundet i fæces og urin for AP32960, var henholdsvis ca. 12% og 1%. Metaboliten AP32914 var under detektionsgrænsen i urin og fæces.

Specifikke populationer

Ingen klinisk meningsfulde forskelle i farmakokinetikken af ​​mobocertinib blev observeret baseret på alder (18 til 86 år) løb (hvid sort asiatisk) køns kropsvægt (NULL,3 til 132 kg) mild til moderat nyrefunktion (EGFR 30 til 89 ml/min/1,73 m2 ved MDRD-ligning) eller mild (total bilirubin ≤ Uln og AsT> uln eller total Biln til 1,5 gange uln og enhver ast)-til svær (total bilirubin> 3 gange ULN og enhver AST) lever nedskrivning.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkelt 80 mg oral dosis ekskivitet Den ubundne kombinerede molære AUC af Mobocertinib og dens aktive metabolitter blev øget med 112% hos personer med alvorlig nyrefunktion (EGFR <30 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation) as compared to subjects with nellermal renal function (eGFR ≥90 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation).

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier And Model-Infellermed Approaches

Effekt af CYP3A -hæmmere på Mobocertinib : Samtidig administration af exkivitet med flere doser af itraconazol eller ketoconazol (stærke CYP3A-hæmmere) forventes at øge den stabile tilstand kombinerede molære AUC af mobocertinib og dets aktive metabolitter med 374 til 419%.

Coadministration af exkivitet med flere doser af en moderat CYP3A-hæmmer forventes at øge steady-state kombineret molær AUC af mobocertinib og dets aktive metabolitter med ca. 100-200%.

Effekt af CYP3A -inducere på Mobocertinib : Samtidig administration af exkivitet med flere doser af rifampin (en stærk CYP3A-inducer) forventes at reducere stabiliteten kombineret molær AUC af mobocertinib og dens aktive metabolitter med 92%.

Coadministration af exkivitet med flere doser af efavirenz (en moderat CYP3A-inducer) forventes at reducere stabiliteten kombineret molær AUC af mobocertinib og dens aktive metabolitter med 58%.

Effekt af mobocertinib på CYP3A -underlag : Samtidig administration af exkivitet 160 mg en gang dagligt med oral eller intravenøs midazolam (et CYP3A -substrat) faldt AUC for midazolam med henholdsvis 32% og 16%.

Effekt af mobocertinib på P-gp-underlag : Ingen klinisk meningsfulde forskelle i farmakokinetikken af ​​digoxin eller dabigatran etexilat (P-gp-substrater) forudsiges, når de administreres med flere doser af exkivitet.

Effekt af mobocertinib på BCRP -underlag : Den kliniske betydning af ændringer i farmakokinetikken i et BCRP -substrat (f.eks. Sulfasalazin), når de administreres med flere doser af exkivitet, er ukendt.

In vitro -undersøgelser

CYP -enzymer: Mobocertinib AP32960 og AP32914 hæmmer ikke CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 eller 2D6 i klinisk relevante koncentrationer.

Transportersystemer : Mobocertinib er en hæmmer af P-gp og BCRP. Ved klinisk relevante koncentrationer hæmmer mobocertinib ikke BSEP MATE1 MATE2-K MRP2 OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT1 eller OCT2.

Mobocertinib er et substrat af P-gp. Mobocertinib er ikke et substrat af BCRP OATP1B1 og OATP1B3.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Hos rotter resulterede Mobocertinib-administration i histologiske fund af nedsat hornhindepiteltykkelse i 4-og 13-ugers gentagelsesdosis toksikologiske undersøgelser ved doser ≥0,8 gange den menneskelige eksponering (AUC) ved 160 mg en gang daglig klinisk dosis. I den 4-ugers gentagelsesdosisundersøgelse i hunde resulterede Mobocertinib-administration i udledning fra øjensklera-injektionen delvis eller fuldstændig lukning af øjet og histologiske fund af hornhindepitelatrofi ved doser ≥0,3 gange AUC ved 160 mg en gang daglig klinisk dosis. I den 13-ugers gentagelsesdosisundersøgelse hos hunde resulterede Mobocertinib-administration i udladningskonjunktival hyperæmi og hornhindeopacitet korrelerende histologisk med nedsat hornhindepiteltykkelse ved doser ≥0,2 gange AUC ved 160 mg en gang daglig klinisk dosis. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Kliniske studier

Eksikivitetens effektivitet blev evalueret i en samlet undergruppe af patienter med EGFR Exon 20 Insertion-mutation-positiv metastatisk eller lokalt avanceret NSCLC, hvis sygdom var kommet frem på eller efter platinbaseret Kemoterapi Tilmeldt et internationalt open-label multicohort klinisk forsøg (AP32788-15-101 NCT02716116). Patienter havde histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt avanceret eller metastatisk sygdom (fase IIIB eller IV) og en dokumenteret EGFR exon 20 -indsættelsesmutation baseret på lokal test. Patienter modtog exkivitet i en dosis på 160 mg en gang dagligt, indtil sygdomsprogression eller utålelig toksicitet.

I effektivitetspopulationen blev EGFR Exon 20 -insertionsmutationsstatus bestemt ved potentiel lokal testning under anvendelse af prøver fra tumorvæv (87%) plasma (5%) eller andre prøver, såsom pleuralvæske (8%). Af de 114 patienter med EGFR Exon 20 Insertion -mutationer blev 70% af patientvævsprøver testet retrospektivt under anvendelse af Life Technologies Corporation Oncomine DX ™ måltest. Mens 75% af patienterne var positive for EGFR exon 20 -insertionsmutation 14% havde ikke en EGFR Exon 20 -insertionsmutation identificeret og 11% genererede ikke rapporterbare resultater.

Effektivitetspopulationen bestod af 114 patienter og havde følgende demografiske egenskaber: medianalderen var 60 år (rækkevidde: 27 til 84 år); 66% var kvinder; 60% var asiatiske 37% var hvide og 3% var sorte; 71% havde aldrig røget; Ved baseline havde 75% det østlige kooperative onkologiske gruppe (ECOG) præstationsstatus 1. Ved baseline havde 99% af patienterne metastatisk sygdom 98% af patienterne havde adenocarcinomhistologi, og 35% af patienterne havde hjernemetastaser. Det median antal forudgående terapier var 2 (rækkevidde: 1 til 7) og 43% procent havde modtaget før Immunoterapi .

Det største mål for effektivitetsresultatet var den samlede responsrate (ORR) i henhold til responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST V1.1) som evalueret ved blindet uafhængig central gennemgang (BICR). Yderligere effektivitetsresultatforanstaltninger omfattede varighed af respons (DOR) af BICR.

Effektivitetsresultater er sammenfattet i tabel 5.

Tabel 5: Effektivitet resulterer hos patienter med EGFR Exon 20 Insertion-mutation-positiv NSCLC, hvis sygdom er kommet frem på eller efter platinbaseret kemoterapi i undersøgelse AP32788-15-101

Patientoplysninger for ekskivitet

Eksivitet™
(Ex Ki-VI Tee)
(Mobocertinib) kapsler

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg burde vide om exkivitet?

Eksivitet may cause serious side effects including:

• Ændringer i det elektriske aktivitet i dit hjerte kaldet QTC -forlængelse og torsades de pointes. QTC-forlængelse kan forårsage uregelmæssige hjerteslag, der kan være livstruende og kan føre til død. Din sundhedsudbyder kontrollerer det elektriske aktivitet i dit hjerte med en test kaldet et elektrokardiogram (EKG) og udfører blodprøver for at kontrollere dine elektrolytter, inden du starter og under behandling med ekskivitet. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du føler dig svimmel let svagt eller har en uregelmæssig hjerteslag.

Se Hvad er de mulige bivirkninger af exkivitet? For mere information om bivirkninger.

Hvad er Exkivity?

Eksivitet is a prescription medicine used to treat adults with Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC):

• der har spredt sig til andre dele af kroppen (metastatisk) og kan ikke fjernes ved operation og
• Har en vis unormal epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) gen og
• hvis sygdom er forværret under eller efter kemoterapi, der indeholder platin

Din sundhedsudbyder udfører en test for at sikre, at ekskivitet er den rigtige for dig.

Det vides ikke, om exkivitet er sikker og effektiv hos børn.

Før du tager Exkivity, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har hjerteproblemer inklusive en tilstand kaldet langt QTC -syndrom
• Har problemer med dine elektrolytter såsom natriumkaliumkalk eller magnesium
• Har lunge- eller åndedrætsproblemer bortset fra lungekræft
• har nyreproblemer
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Eksivitet kan skade din ufødte baby.

Hunner who are able to become pregnant:

• • Din sundhedsudbyder skal udføre en graviditetstest, inden du starter behandling med ekserivitet.
  • Du skal bruge en effektiv form for ikke-hormonel fødselsbekæmpelse under behandlingen og i 1 måned efter din sidste dosis exkivitet.
  • P -piller (Orale prævention) og andre hormonelle former for prævention fungerer muligvis ikke så godt under behandling med ekserivitet.
  • Tal med din sundhedsudbyder om præventionsmetoder, der muligvis er rigtige for dig i løbet af denne tid.
  • Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid eller tror, ​​at du kan være gravid under behandling med exkivitet.

Mænd who have female partners who are able to become pregnant:

• • Du skal bruge effektiv prævention under behandlingen og i 1 uge efter din sidste dosis exkivitet.
• er amning eller planlægger at amme. Det vides ikke, om exkivitet passerer ind i din modermælk. Amm ikke under behandlingen og i 1 uge efter din sidste dosis ekskivitet.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager herunder receptpligtig medicin og medicinske medicin og urtetilskud. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du tager medicin til hjerteproblemer.

Eksivitet and other medicines may affect each other causing serious side effects.

Hvordan skal jeg tage exkivitet?

• Tag exkivitet nøjagtigt, som din sundhedsudbyder beder dig om at tage den.
• Tag din ordinerede dosis af Exkivity 1 -gang hver dag på samme tid hver dag.
• Tag Exkivity med eller uden mad.
• Sluk exkivitetskapsler hele. Åbn ikke tygg eller opløse indholdet af kapslerne.
• Skift ikke din dosis eller stop med at tage Exkivity, medmindre din sundhedsudbyder fortæller dig det.
• Din sundhedsudbyder kan ændre din dosis midlertidigt stoppe eller permanent stoppe behandlingen med ekserivitet, hvis du udvikler visse bivirkninger.
• Hvis du går glip af en dosis exkivitet, og det har været mere end 6 timer, skal du springe over dosis og tage din næste dosis på dit regelmæssigt planlagte tidspunkt næste dag.
• Hvis du opkaster en dosis exkivitet, skal du ikke tage en ekstra dosis. Tag din næste dosis på dit regelmæssigt planlagte tidspunkt næste dag.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Exkivity?

• Undgå at spise grapefrugt eller drikke grapefrugtjuice under behandling med ekserivitet. Grapefrugt kan øge mængden af ​​ekserivitet i dit blod.

Hvad er de mulige bivirkninger af exkivitet?

Eksivitet may cause serious side effects including:

Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg burde vide om exkivitet?.

• Lungeproblemer. Eksivitet may cause severe lung problems that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you develop any new eller wellersening symptoms including trouble breathing eller åndenød hoste chest pain eller fever.
• Hjerteproblemer inklusive hjertesvigt. Eksivitet may cause heart problems that may lead to death. Your healthcare provider should check your heart function befellere you start and during treatment with Eksivitet. Tell your healthcare provider right away if you have any signs eller symptoms of a heart problem including feeling like your heart is pounding eller racing åndenød chest pain swelling of your ankles and feet eller feeling faint.
• Diarre. Diarre is common during treatment with Eksivitet and may sometimes be severe. Diarre can cause you to lose too much body fluid (dehydration) og kidney problems. Your healthcare provider may tell you to start drinking mellere fluids and electrolytes to replace body salts eller start taking your antidiarrel medicines. Tell your healthcare provider right away if you have any loose stools eller have stools mellere often than is nellermal feller you.

De mest almindelige bivirkninger af exkivitet inkluderer:

• diarre
• udslæt
• kvalme
• Mundsår
• opkast
• Reducer appetitten
• Infektion af hud omkring negle
• træthed
• tør hud
• Muskel- eller knoglesmerter
• hoste
• kløe
• nedsat vægt

De mest almindelige alvorlige unormale blodprøveresultater med ekserivitet inkluderer:

olieinjektion

• Nedsat tællinger med hvide blodlegemer
• øget amylase
• øget lipase
• nedsat kalium
• Nedsat tællinger med røde blodlegemer
• øget kreatinin
• nedsat magnesium
• Forøget alaninaminotransferase

Eksivitet may affect fertility in females and males which may affect your ability to have a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern feller you.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af ekserivitet.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg gemme ekskivitet?

• Opbevar exkivitet ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).

Hold eksivitet og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om den sikre og effektive anvendelse af ekserivitet.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke exkivitet til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke ekskivitet til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem.

Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om ekskivitet, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i eksivitet?

Aktiv ingrediens: Mobocertinib

Inaktive ingredienser: Ingen

Kapselskaller: Gelatine og titandioxid. Udskrivningsblækket indeholder shellac -dehydreret alkoholisopropylalkohol, menylalkoholpropylenglycol stærk ammoniakopløsning sort jernoxid kaliumhydroxid og oprenset vand.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.