Gemzar

Beskrivelse af Gemzar

Gemzar (gemcitabin til injektion USP) er en nukleosidmetabolisk inhibitor, der udviser antitumoraktivitet. Gemcitabin HCI er 2´-deoxy-2´2´-difluorocytidin monohydrochlorid (ß-isomer).

Den strukturelle formel er som følger:

Den empiriske formel for gemcitabin HCl er C ₉ H ₁₁ F ₂ N ₃ O ₄ • HCL. Det har en molekylvægt på 299,66.

Gemcitabin HCI er opløselig i vand lidt opløselig i methanol og praktisk talt uopløselig i ethanol og polære organiske opløsningsmidler.

Gemzar leveres kun i en steril form til intravenøs brug. Hætteglas af gemzar indeholder enten 200 mg eller 1 g gemcitabin HCI (udtrykt som fri base) formuleret med mannitol (henholdsvis 200 mg eller 1 g) og natriumacetat (henholdsvis 12,5 mg eller 62,5 mg) som et sterilt lyofiliseret pulver. Hydrochlorsyre og/eller natriumhydroxid kan være tilsat til pH -justering.

Bruger til Gemzar

Æggestokkekræft

Gemzar i kombination med carboplatin er indikeret til behandling af patienter med avanceret kræft i æggestokkene, der har tilbagefaldt mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​platinbaseret terapi.

Brystkræft

Gemzar i kombination med paclitaxel er indikeret til førstelinjebehandling af patienter med metastatisk brystkræft efter svigt i forudgående anthracyclin-holdige adjuvans Kemoterapi medmindre anthracycliner blev klinisk kontraindiceret.

Ikke-småcellet lungekræft

Gemzar er indikeret i kombination med cisplatin til den første linjebehandling af patienter med inoperable lokalt avancerede (fase IIIA eller IIIB) eller metastatisk (trin IV) ikke-småcellet lungekræft.

Kræft i bugspytkirtlen

Gemzar er indikeret som førstelinjebehandling for patienter med lokalt avanceret (ikke-resekterbar trin II eller trin III) eller metastatisk (trin IV) adenocarcinom i bugspytkirtlen. Gemzar er indikeret for patienter, der tidligere er behandlet med 5-FU.

Dosering til Gemzar

Æggestokkekræft

Anbefalet dosis og tidsplan

Den anbefalede dosis gemzar er 1000 mg/m² Som en intravenøs infusion over 30 minutter på dag 1 og 8 af hver 21-dages cyklus i kombination med carboplatin AUC 4 intravenously after Gemzar administration on Dag 1 of each 21- day cycle. Refer to carboplatin prescribing infellermation feller additional infellermation.

Dosisændringer

Anbefalede gemzar -dosisændringer for myelosuppression er beskrevet i tabel 1 og tabel 2 [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Se Dosisændringer feller Non-Hæmatologisk Adverse Reactions .

Tabel 1: Doseringsreduktionsretningslinjer for Gemzar til myelosuppression på behandlingsdagen i kræft i æggestokkene

Tabel 2: Gemzar -dosismodifikation for myelosuppression i tidligere cyklus i kræft i æggestokkene

Brystkræft

Anbefalet dosis og tidsplan

Den anbefalede dosis gemzar er 1250 mg/m² intravenøst ​​over 30 minutter på dag 1 og 8 af hver 21-dages cyklus, der inkluderer paclitaxel. Paclitaxel skal administreres ved 175 mg/m² på dag 1 som en 3 timers intravenøs infusion før Gemzar -administration.

Dosisændringer

Anbefalede dosismodifikationer til gemzar til myelosuppression er beskrevet i tabel 3 [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Se Dosisændringer feller Non-Hæmatologisk Adverse Reactions .

Tabel 3: Anbefalede dosisreduktioner for Gemzar til myelosuppression på behandlingsdagen i brystkræft

Ikke-småcellet lungekræft

Anbefalet dosis og tidsplan

Hver 4 ugers tidsplan

Den anbefalede dosis gemzar er 1000 mg/m² intravenously over 30 minutes on Days 1 8 og 15 in combination with cisplatin therapy. Administer cisplatin intravenously at 100 mg/m² on Dag 1 after the infusion of Gemzar.

Hver 3 ugers tidsplan

Den anbefalede dosis gemzar er 1250 mg/m² intravenøst ​​over 30 minutter på dag 1 og 8 i kombination med cisplatinbehandling. Administrer cisplatin intravenøst ​​ved 100 mg/m² på dag 1 efter infusion af gemzar.

Dosisændringer

Anbefalede dosismodifikationer til Gemzar -myelosuppression er beskrevet i tabel 4 [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Se Dosisændringer feller Non-Hæmatologisk Adverse Reactions .

Kræft i bugspytkirtlen

Anbefalet dosis og tidsplan

Den anbefalede dosis gemzar er 1000 mg/m² over 30 minutes intravenously. The recommended treatment schedule is as follows:

Indien rejser

• Uger 1-8: Ugentlig dosering i de første 7 uger efterfulgt af en uges hvile.
• Efter uge 8: Ugentlig dosering på dag 1 8 og 15 af 28-dages cyklusser.

Dosisændringer

Anbefalede dosismodifikationer til gemzar til myelosuppression er beskrevet i tabel 4 [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Se Dosisændringer feller Non-Hæmatologisk Adverse Reactions .

Patienter, der modtager gemzar, skal overvåges inden hver dosis med en Komplet blodantal (CBC) inklusive differentiel og blodpladetælling. Hvis der påvises af marvundertrykkelse, skal terapi ændres eller suspenderes i henhold til retningslinjerne i tabel 4.

Tabel 4: Anbefalede dosisreduktioner for gemzar til myelosuppression i kræft i bugspytkirtlen og ikke-småcellet lungekræft

Dosisændringer Feller Non-Hæmatologisk Adverse Reactions

Afbryd Gemzar permanent for et af følgende:

• Uforklarlig dyspnø eller andet bevis på svær lungetoksicitet
• Alvorlig lever -toksicitet
• Hæmolytisk-uremisk syndrom
• Kapillærlæksyndrom
• Posterior reversibelt encephalopathy -syndrom

Tilbageholde gemzar eller reducer dosis med 50% for andre alvorlige (grad 3 eller 4) ikke-hæmatologisk toksicitet, indtil de er løst. Ingen dosismodifikationer anbefales til alopecia kvalme eller opkast.

Forberedelse og administrationsforholdsregler

Træk forsigtighed og slid handsker, når man forbereder Gemzar -løsninger. Vask straks huden grundigt eller skyl slimhinden med rigelige mængder vand, hvis gemzar kontakter huden eller slimmembranerne. Døden er sket i dyreforsøg på grund af dermal absorption. For yderligere vejledning om håndtering af gemzar, gå til OSHA farlige stoffer

Forberedelse til intravenøs infusionsadministration

Rekonstituerer hætteglassene med 0,9% natriumchloridinjektion uden konserveringsmidler.

Tilsæt 5 ml til 200 mg hætteglas eller 25 ml til 1-g hætteglas. Disse fortyndinger giver hver en Gemzar -koncentration på 38 mg/ml. Komplet tilbagetrækning af hætteglasindholdet giver 200 mg eller 1 g Gemzar. Før indgivelse skal den passende mængde lægemiddel fortyndes med 0,9% natriumchloridinjektion. Endelige koncentrationer kan være så lave som 0,1 mg/ml.

Rekonstitueret Gemzar er en klar farveløs til let stråfarvet opløsning. Undersøg visuelt inden administration og kasser for partikler eller misfarvning. Gemzar -opløsninger er stabile i 24 timer ved kontrolleret stuetemperatur på 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F). Køleskab ikke, da krystallisation kan forekomme.

Der er ikke observeret inkompatibiliteter med infusionsflasker eller polyvinylchloridposer og administrationssæt.

Hvor leveret

Dosering Fellerms Og Strengths

Gemzar (gemcitabin til injektion USP) er en hvid til off-white lyofiliseret pulver tilgængeligt i sterile engangshætteglas, der indeholder 200 mg eller 1 g gemcitabin.

Gemzar (gemcitabin til injektion USP) fås i sterile engangshætteglas, der er individuelt pakket i en karton, der indeholder:

200 mg hvid til off-white lyofiliseret pulver i en steril til én brug på 10 ml- NDC 0002-7501-01 (nr. 7501)

1 g hvid til off-white lyofiliseret pulver i en steril til én brug på 50 ml én brug-hætteglas- NDC 0002-7502-01 (nr. 7502)

Opbevaring og håndtering

Uåbnede hætteglas af Gemzar er stabile, indtil udløbsdatoen angivet på pakken, når den opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F), og det muliggør udflugter mellem 15 ° og 30 ° C (59 ° og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ] [Se Dosering og administration ].

Markedsført af: Lilly USA LLC Indianapolis i 46285 USA. Revideret: maj 2018

Bivirkninger for Gemzar

Følgende alvorlige bivirkninger diskuteres mere detaljeret i et andet afsnit af etiketten

• Planafhængig toksicitet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Myelosuppression [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Pulmonal toksicitet og åndedrætssvigt [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Hæmolytisk uremisk syndrom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Lever toksicitet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Embryofetal -toksicitet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER Brug i specifikke populationer og Ikke -klinisk toksikologi ]
• Forværring af strålingstoksicitet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Kapillærlæksyndrom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Posterior reversible encephalopathy syndrom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Enkeltagentbrug

Dataene beskrevet nedenfor afspejler eksponering for Gemzar som et enkelt middel, der administreres i doser mellem 800 mg/m² til 1250 mg/m² over 30 minutter intravenøst ​​en gang ugentligt i 979 patienter med en række maligniteter. De mest almindelige (≥20%) bivirkninger af gemzar med en enkelt agent er kvalme/opkast anæmi øget ALT øget AST-neutropeni øget alkalisk phosphatase-proteinuri-feber hematuria udslæt thrombocytopeni dyspnø og ødem. De mest almindelige (≥5%) grad 3 eller 4 bivirkninger var neutropeni kvalme/opkast; Forøget ALT -stigning alkalisk phosphatase -anæmi steg AST og thrombocytopeni. Cirka 10% af de 979 patienter afbrød Gemzar på grund af bivirkninger. Bivirkninger, der resulterede i seponering af Gemzar hos 2% af 979 patienter, var kardiovaskulære bivirkninger (myokardieinfarkt cerebrovaskulær ulykke Arytmi og hypertension) og bivirkninger, der resulterede i seponering af gemzar hos mindre end 1% af de 979 patienter, var anæmi-thrombocytopeni leverdysfunktion nyre-dysfunktion kvalme/opkastende feber-udslæt dysspna-hæmorrhage-infektionsstomatitis somnolens-influenza-lignende syndrom og øde.

Tabel 5 viser forekomsten af ​​bivirkninger rapporteret hos 979 patienter med forskellige maligniteter, der modtager gemzar med en enkelt agent på tværs af 5 kliniske forsøg. Tabel 5 inkluderer alle kliniske bivirkninger rapporteret hos mindst 10% af patienterne. En liste over klinisk signifikante bivirkninger tilvejebringes efter bordet.

Tabel 5: Udvalgt forekomst pr. Patient af bivirkninger hos patienter, der modtager gemzar med en enkelt agent ^a

• Transfusionskrav - Transfusioner af røde blodlegemer (19%); blodpladeoverførsler ( <1%)
• Feber - Feber occurred in the absence of clinical infection og frequently in combination with other flu-like symptoms.
• Pulmonal - dyspnø, der ikke er relateret til underliggende sygdom og undertiden ledsaget af bronchospasme.
• Ødem - ødemer (13%) perifert ødem (20%) og generaliseret ødem ( <1%); <1% of patients. discontinued Gemzar due to edema.
• Influenzalignende symptomer - kendetegnet ved feber asthenia anorexia hovedpine hoste kulderystelse myalgi astheni søvnløshed rhinitis sved og/eller userver (19%); <1% of patients discontinued Gemzar due to flu-like symptoms
• Infektion - Sepsis ( <1%)
• Ekstravasation - reaktion på injektionsstedet (4%)
• Allergisk - bronchospasme ( <2%); anaphylactoid reactions [see Kontraindikationer ].

Ikke-småcellet lungekræft

Table 6 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of Gemzar-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus cisplatin arm reported in a randomized trial of Gemzar plus cisplatin (n=262) administered in 28-day cycles as compared to cisplatin alone (n=260) in patients receiving first-line treatment for locally advanced or metastatic Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [se Kliniske studier ].

Patienter, der blev randomiseret til Gemzar plus cisplatin, modtog en median på 4 behandlingscykler, og dem, der blev randomiseret til cisplatin, modtog en median på 2 behandlingscykler. I dette forsøg var kravet om dosisjusteringer (> 90% mod 16%) seponering af behandlingen af ​​bivirkninger (15% mod 8%) og andelen af ​​patienter, der blev indlagt på hospitaliserede (36% mod 23%), alle højere for patienter, der fik Gemzar plus cisplatin -arm sammenlignet med dem, der fik cisplatin alene. Forekomsten af ​​feberneutropeni (9/262 mod 2/260) sepsis (4% mod 1%) grad 3 hjerte -dysrytmier (3% mod <1%) were all higher in the Gemzar plus cisplatin arm compared to the cisplatin alone arm. The two-drug combination was mellere myelosuppressive with 4 (1.5%) possibly treatment-related deaths including 3 resulting from myelosuppression with infection og one case of renal failure associated with pancytopenia og infection. No deaths due to treatment were repellerted on the cisplatin arm.

Tabel 6: Forekomst af patienter af udvalgte bivirkninger fra randomiseret forsøg med Gemzar plus cisplatin versus enkelt-agent cisplatin hos patienter med NSCLC, der forekommer ved højere forekomst hos Gemzar-behandlede patienter [mellem armforskel på ≥5% (alle kvaliteter) eller ≥2% (grad 3-4)] ^a

Table 7 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of Gemzar-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus cisplatin arm reported in a randomized trial of Gemzar plus cisplatin (n=69) administered in 21-day cycles as compared to etoposide plus cisplatin alone (n=66) in patients receiving first-line treatment for locally advanced eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [se Kliniske studier ]. A listing of clinically significant adverse reactions is provided following the table.

Patienter i Gemzar cisplatin (GC) -armen modtog en median på 5 cyklusser, og de i etoposid/cisplatin (EC) -armen modtog en median på 4 cykler. Størstedelen af ​​patienter, der fik mere end en cyklus af behandling, krævede dosisjusteringer; 81% i (GC) armen og 68% i (EC) -armen. Forekomsten af ​​indlæggelser til behandlingsrelaterede bivirkninger var 22% (GC) og 27% i (EC) -armen. Andelen af ​​seponering af behandling af behandlingsrelaterede bivirkninger var højere for patienter i (GC) -armen (14% mod 8%). Andelen af ​​patienter, der blev indlagt på hospitalet for feberneutropeni, var lavere i (GC) -armen (7% mod 12%). Der blev tilskrives en dødsfald til behandling af en patient med feberneutropeni og nyresvigt, som forekom i Gemzar/cisplatin -armen.

Tabel 7: Forekomst af patienter af udvalgte bivirkninger i randomiseret forsøg med gemzar plus cisplatin versus etoposid plus cisplatin hos patienter med NSCLC ^a

Brystkræft

Tabel 8 viser forekomsten af ​​udvalgte bivirkninger, der forekommer i ≥10% af Gemzar-behandlede patienter og ved en højere forekomst i Gemzar plus paclitaxel-arm rapporteret i et randomiseret forsøg med gemzar plus paclitaxel (n = 262) sammenlignet med Paclitaxel alene (n = 259) til første-line-behandling af metastatisk brystkræft (MBC) i Women WhoCewhtaCh alene Anthracyclin-holdige kemoterapi i indstillingen Adjuvans/neo-Adjuvans, eller for hvilke anthracycliner blev kontraindiceret [se Kliniske studier ].

Kravet til dosisreduktion af paclitaxel var højere for patienter i Gemzar/Paclitaxel -armen (5% mod 2%). Antallet af paclitaxel -doser udeladt ( <1%) the propellertion of patients discontinuing treatment feller treatmentrelated adverse reactions (7% versus 5%) og the number of treatment-related deaths (1 patient in each arm) were similar between the two arms.

Tabel 8: Forekomst af patienter af udvalgte bivirkninger fra sammenlignende forsøg med Gemzar plus paclitaxel versus enkeltagent paclitaxel i brystkræft ^a Forekommer ved højere forekomst hos gemzar-behandlede patienter [mellem armforskel på ≥5% (alle kvaliteter) eller ≥2% (klasse 3-4)]

Klinisk relevant grad 3 eller 4 dyspnø forekom med en højere forekomst i gemzar plus paclitaxel -arm sammenlignet med paclitaxel -armen (NULL,9% mod 0).

Æggestokkekræft

Table 9 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of gemcitabine-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus carboplatin arm reported in a randomized trial of Gemzar plus carboplatin (n=175) compared to carboplatin alone (n=174) for the second-line treatment of ovarian cancer in women with disease that had relapsed more than 6 months following first-line Platinbaseret kemoterapi [se Kliniske studier ]. Additional clinically significant adverse reactions occurring in less than 10% of patients are provided following Table 9.

Andelen af ​​patienter med dosisjusteringer for carboplatin (NULL,8% mod 3,8%) doser af carboplatin udeladt (NULL,2% mod 0) og ophør med behandlingen af ​​behandlingsrelaterede bivirkninger (NULL,9% mod 9,8%) var ens mellem våben. Dosisjustering for Gemzar forekom hos 10,4% af patienterne, og Gemzar -dosis blev udeladt hos 13,7% af patienterne i Gemzar /carboplatin -armen.

Tabel 9: Forekomst pr. Patient af bivirkninger i randomiseret forsøg med gemzar plus carboplatin versus carboplatin i kræft i æggestokkene ^a Forekommer ved højere forekomst hos gemzar-behandlede patienter [mellem armforskel på ≥5% (alle kvaliteter) eller ≥2% (klasse 3-4)]

Hæmatopoietiske vækstfaktorer blev indgivet hyppigere i den gemzarholdige arm: granulocytvækstfaktorer (NULL,6% og 10,1%) og erythropoietiske midler (NULL,3% og 3,9%).

Følgende klinisk relevante grad 3 og 4 bivirkninger forekom hyppigere i Gemzar plus carboplatinarm: dyspnø (NULL,4% mod 2,9%) feberneutropeni (NULL,1% versus 0) hæmorrhagisk begivenhed (NULL,3% versus 1,1%) motor neuropati (NULL,1% mod 0,6%) og rash/desquamation (NULL,6% i forhold til).

Oplevelse efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af gemzar efter godkendelse. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Kardiovaskulær - Kongestiv hjertesvigt Myokardieinfarkt Arytmier Supraventrikulære arytmier

scotts flyvninger

Vaskulære lidelser - Perifer vaskulitis gangren og kapillærlæksyndrom [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Hud - Cellulitis pseudocellulitis alvorlige hudreaktioner inklusive desquamation og bullous hududbrud

Lever - Lever failure hepatic veno-occlusive disease

Lunge - Interstitiel pneumonitis lungefibrose Lungeødem og voksne respiratorisk nød syndrom (ARDS)

Nervesystem - Posterior reversibelt encephalopathy -syndrom (PRES) [see Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Lægemiddelinteraktioner for Gemzar

Der er ikke foretaget nogen lægemiddelinteraktionsundersøgelser.

Advarsler for Gemzar

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Gemzar

Planafhængig toksicitet

I kliniske forsøg, der vurderede den maksimale tolererede dosis af Gemzar-forlængelse af infusionstiden ud over 60 minutter eller hyppigere end ugentlig dosering, resulterede i en øget forekomst af klinisk signifikant hypotension alvorlige influenzalignende symptomer myelosuppression og asthenien. Gemzars halveringstid påvirkes af infusionens længde [se Klinisk farmakologi ].

Myelosuppression

Myelosuppression manifested by neutropenia thrombocytopenia og anemia occurs with Gemzar as a single agent og the risks are increased when Gemzar is combined with other cytotoxic drugs. In clinical trials Grad 3-4 neutropenia anemia og thrombocytopenia occurred in 25% 8% og 5% respectively of patients receiving single-agent Gemzar. The frequencies of Grad 3-4 neutropenia anemia og thrombocytopenia varied from 48% to 71% 8 to 28% og 5 to 55% respectively in patients receiving Gemzar in combination with another drug.

Pulmonal toksicitet og åndedrætssvigt

Pulmonal toksicitet inklusive interstitiel pneumonitis pulmonal fibrose Pulmonal ødem og voksne respiratorisk nødsyndrom (ARDS) er rapporteret. I nogle tilfælde kan disse lungehændelser føre til dødelig luftvejssvigt på trods af seponering af terapi. Begyndelsen af ​​lungesymptomer kan forekomme op til 2 uger efter den sidste dosis af Gemzar. Afbryd Gemzar hos patienter, der udvikler uforklarlig dyspnø med eller uden bronchospasme eller har noget bevis for pulmonal toksicitet [se Bivirkninger ].

Hæmolytisk uremisk syndrom

Hæmolytisk uremisk syndrom inklusive dødsfald fra nyresvigt eller kravet om dialyse kan forekomme hos patienter behandlet med Gemzar. I kliniske forsøg blev HUS rapporteret hos 6 ud af 2429 patienter (NULL,25%). De fleste dødelige tilfælde af nyresvigt skyldtes HUS [se Bivirkninger ]. Assess renal function prieller to initiation of Gemzar og periodically during treatment. Consider the diagnosis of HUS in patients who develops anemia with evidence of microangiopathic hemolysis elevation of bilirubin eller LDH eller reticulocytosis; severe thrombocytopenia; eller evidence of renal failure (elevation of serum creatinine eller GOD) [see Dosering og administration og Brug i specifikke populationer ]. Permanently discontinue Gemzar in patients with HUS eller severe renal impairment. Nyre failure may not be reversible even with discontinuation of therapy.

Lever Toxicity

Lægemiddelinduceret leverskade inklusive leversvigt og død er rapporteret hos patienter, der modtager Gemzar alene eller i kombination med andre potentielt hepatotoksiske lægemidler [se Bivirkninger ]. Administration of Gemzar in patients with concurrent liver metastases eller a pre-existing medical histellery eller hepatitis alcoholism eller liver cirrhosis can lead to exacerbation of the underlying hepatic insufficiency [see Brug i specifikke populationer ]. Assess hepatic function prieller to initiation of Gemzar og periodically during treatment. Discontinue Gemzar in patients that develop severe liver injury.

Embryofetal toksicitet

Gemzar kan forårsage fosterskade, når den administreres til en gravid kvinde baseret på dens handlingsmekanisme. Gemcitabin var teratogen embryotoksisk og fetotoksisk hos mus og kaniner. Hvis dette stof bruges under graviditet, eller hvis en kvinde bliver gravid, mens han tager Gemzar, skal patienten vurderes af den potentielle fare for et foster [se Brug i specifikke populationer ].

Forværring af toksicitet

Gemzar er ikke indikeret til brug i kombination med strålebehandling.

Samtidig (givet sammen eller ≤ 7 dages mellemrum)

Livstruende slimhinde, især esophagitis og pneumonitis, forekom i en forsøg, hvor Gemzar blev administreret i en dosis på 1000 mg/m² til patienter med ikke-småcellet lungekræft i op til 6 på hinanden følgende uger samtidigt med thoraxstråling.

Ikke-konklusiv (givet> 7 dages mellemrum)

Overdreven toksicitet er ikke blevet observeret, når Gemzar administreres mere end 7 dage før eller efter stråling. Der er rapporteret om stråling hos patienter, der modtager Gemzar efter forudgående stråling.

Kapillærlæksyndrom

Kapillærlæksyndrom (CLS) with severe consequences has been repellerted in patients receiving Gemzar as a single agent eller in combination with other chemotherapeutic agents. Discontinue Gemzar if CLS develops during therapy.

Posterior reversibelt encephalopathy -syndrom

Posterior reversibelt encephalopathy -syndrom (PRES) has been repellerted in patients receiving Gemzar as a single agent eller in combination with other chemotherapeutic agents. PRES can present with hovedpine seizure lethargy hypertension forvirring blindness og other visual og neurologic disturbances. Confirm the diagnosis of PRES with magnetic resonance imaging (MRI) og discontinue Gemzar if PRES develops during therapy.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Langvarige dyreundersøgelser til evaluering af det kræftfremkaldende potentiale for Gemzar er ikke blevet udført. Gemcitabin var mutagen i et in vitro -muselymfom (L5178Y) assay og var klastogen i en in vivo mus micronucleus assay. Gemcitabin IP -doser på 0,5 mg/kg/dag (ca. 1/700 den humane dosis på mg/m² -basis) i hanmus havde en effekt på fertiliteten med moderat til svær hypospermatogenese nedsat fertilitet og nedsatte implantationer. Hos kvindelige mus blev fertilitet ikke påvirket, men mødreklasser blev observeret ved 1,5 mg/kg/dag indgivet intravenøst ​​(ca. 1/200 den humane dosis på mg/m² basis) og fetotoksicitet eller embryoletalitet blev observeret ved 0,25 mg/kg/dag administreret intravenly (ca. 1/1300 den humane dosis på en mg -basis).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Categellery D. [See Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Risikooversigt

Gemzar kan forårsage føtal skade, når den administreres til en gravid kvinde. Baseret på dens handlingsmekanisme forventes Gemzar at resultere i negative reproduktionseffekter. Gemcitabin var teratogen embryotoksisk og fetotoksisk hos mus og kaniner. Hvis gemzar bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens han tager Gemzar, skal patienten vurderes af den potentielle fare for et foster.

Dyredata

Gemcitabin er embryotoksisk, der forårsager føtal misdannelser (spalte gane ufuldstændig ossifikation) i doser på 1,5 mg/kg/dag hos mus (ca. 0,005 gange den anbefalede humane dosis på mg/m² basis). Gemcitabin er fetotoksisk, der forårsager føtale misdannelser (smeltet lungearteriefravær af galdeblære) i doser på 0,1 mg/kg/dag hos kaniner (ca. 0,002 gange den anbefalede humane dosis på mg/m² basis). Embryotoksicitet var kendetegnet ved nedsat føtal levedygtighed reducerede live kuldstørrelser og udviklingsforsinkelser. [Se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om dette stof udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos sygeplejebørn fra Gemzar bør der træffes en beslutning om at afbryde sygepleje eller at afbryde stoffet under hensyntagen til betydningen af ​​stoffet for moren.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Gemzar er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter. Sikkerheden og farmakokinetikken af ​​gemcitabin blev evalueret i en undersøgelse hos pædiatriske patienter med ildfast leukæmi. Den maksimale tolererede dosis var 10 mg/m²/min i 360 minutter ugentligt i tre uger efterfulgt af en uges hvileperiode. Sikkerheden og aktiviteten af ​​Gemzar blev evalueret i et forsøg med pædiatriske patienter med tilbagefaldt akut lymfoblastisk leukæmi (22 patienter) og akut myelogen leukæmi (10 patienter) i en dosis på 10 mg/m²/min. Indgivet over 360 minutter ugentligt i tre uger efterfulgt af en uges hvileperiode. Patienter med M1 eller M2 knoglemarv på dag 28, som ikke oplevede uacceptabel toksicitet, var berettigede til at modtage maksimalt et yderligere fire ugers kursus. Den observerede toksicitet inkluderede knoglemarvsundertrykkelse Febrile neutropeni Elevation af serumtransaminaser kvalme og udslæt/desquamation. Der blev ikke observeret nogen meningsfuld klinisk aktivitet i denne undersøgelse.

Geriatrisk brug

I kliniske undersøgelser af Gemzar, der tilmeldte 979 patienter med forskellige kræftformer, der modtog Gemzar som et enkelt middel, blev der ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed mellem patienter i alderen 65 år og ældre og yngre patienter med undtagelse af en højere grad af grad 3-4 thrombocytopeni hos ældre patienter sammenlignet med yngre patienter. I et randomiseret forsøg hos kvinder med kræft i æggestokkene modtog 175 kvinder Gemzar plus carboplatin, hvoraf 29% var 65 år eller ældre. Lignende effektivitet blev observeret mellem ældre og yngre kvinder. Der var signifikant højere grad 3/4 neutropeni hos kvinder 65 år eller ældre. Gemzar -clearance påvirkes af alder, men der er ingen anbefalede dosisjusteringer baseret på patienternes alder [se Klinisk farmakologi ].

Nyre Impairment

Der er ikke udført nogen kliniske undersøgelser med gemcitabin hos patienter med nedsat nyrefunktion.

vandre på inka-stien

Lever Impairment

Der er ikke udført nogen kliniske undersøgelser med gemcitabin hos patienter med nedsat leverfunktion.

Køn

Gemzar clearance påvirkes af køn [se Klinisk farmakologi ]. In single-agent studies of Gemzar women especially older women were mellere likely not to proceed to a subsequent cycle og to experience Grad 3/4 neutropenia og thrombocytopenia.

Overdoseringsoplysninger til Gemzar

Myelosuppression paresthesias og severe rash were the principal toxicities seen when a single dose as high as 5700 mg/m² was administered by intravenous infusion over 30 minutes every 2 weeks to several patients in a doseescalation study.

Kontraindikationer for Gemzar

Gemzar er kontraindiceret hos patienter med en kendt overfølsomhed over for gemcitabin.

Klinisk farmakologi feller Gemzar

Handlingsmekanisme

Gemcitabin dræber celler, der gennemgår DNA-syntese og blokerer progressionen af ​​celler gennem G1/S-fase-grænsen. Gemcitabin metaboliseres af nukleosidkinaser til diphosphat (DFDCDP) og triphosphat (DFDCTP) nukleosider. Gemcitabin -diphosphat inhiberer ribonukleotidreduktase et enzym, der er ansvarlig for at katalysere de reaktioner, der genererer deoxynucleosid -triphosphater til DNA -syntese, hvilket resulterer i reduktion i deoxynucleotidkoncentrationer inklusive DCTP. Gemcitabin -triphosphat konkurrerer med DCTP om inkorporering i DNA. Reduktionen i den intracellulære koncentration af DCTP ved virkningen af ​​diphosphatet forbedrer inkorporeringen af ​​gemcitabintriphosphat i DNA (selvpotentiering). Efter at gemcitabin -nukleotidet er inkorporeret i DNA tilsættes kun et yderligere nukleotid til de voksende DNA -strenge, som til sidst resulterer i initiering af apoptotisk celledød.

Farmakokinetik

Absorption og distribution

Farmakokinetikken af ​​gemcitabin blev undersøgt hos 353 patienter med forskellige faste tumorer. Farmakokinetiske parametre blev afledt ved hjælp af data fra patienter, der blev behandlet for forskellige behandlingsvarigheder, der blev givet ugentligt med periodiske hvile uger og ved hjælp af både korte infusioner ( <70 minutes) og long infusions (70 to 285 minutes). The total Gemzar dose varied from 500 to 3600 mg/m².

Distributionsvolumen blev forøget med infusionslængde. Volumen af ​​distribution af gemcitabin var 50 l/m² efter infusioner, der varede <70 minutes. Feller long infusions the volume of distribution rose to 370 L/m².

Gemcitabin farmakokinetik er lineær og er beskrevet af en 2-rum-model. Population farmakokinetiske analyser af kombinerede enkelt- og flere dosisundersøgelser viste, at mængden af ​​fordeling af gemcitabin var signifikant påvirket af varigheden af ​​infusion og køn. Gemcitabinplasmaproteinbinding er ubetydelig.

Metabolisme

Gemcitabin -disposition blev undersøgt hos 5 patienter, der modtog en enkelt 1000 mg/m²/30 minutters infusion af radiomærket lægemiddel. Inden for en (1) uge blev 92% til 98% af dosis næsten udelukkende udvundet i urinen. Gemcitabin ( <10%) og the inactive uracil metabolite 2´-deoxy-2´2´-difluellerouridine (dFdU) accounted feller 99% of the excreted dose. The metabolite dFdU is also found in plasma.

Den aktive metabolit gemcitabintriphosphat kan ekstraheres fra perifere mononukleære blodceller. Halveringstiden for terminalfasen for gemcitabintriphosphat fra mononukleære celler varierer fra 1,7 til 19,4 timer.

Eliminering

Clearance af gemcitabin blev påvirket af alder og køn. Den nedre clearance hos kvinder og ældre resulterer i højere koncentrationer af gemcitabin for enhver given dosis. Forskelle i enten clearance eller distributionsvolumen baseret på patientkarakteristika eller varigheden af ​​infusion resulterer i ændringer i halveringstid og plasmakoncentrationer. Tabel 10 viser plasmaklarering og halveringstid for gemcitabin efter korte infusioner for typiske patienter efter alder og køn.

Tabel 10: Gemcitabinafstand og halveringstid for den typiske patient

Gemcitabin halveringstid i korte infusioner varierede fra 42 til 94 minutter, og værdien for lange infusioner varierede fra 245 til 638 minutter afhængigt af alder og køn, der afspejler et stærkt øget distributionsvolumen med længere infusioner.

Lægemiddelinteraktioner

Når gemzar (1250 mg/m² på dag 1 og 8) og cisplatin (75 mg/m² på dag 1) blev administreret hos NSCLC -patienter, var clearance af gemcitabin på dag 1 128 l/t/m² og på dag 8 var 107 l/hr/m². Analyse af data fra metastatiske brystkræftpatienter viser, at gemzar i gennemsnit har ringe eller ingen indflydelse på farmakokinetikken (clearance og halveringstid) af paclitaxel og paclitaxel har ringe eller ingen indflydelse på farmakokinetikken i gemcitabin. Data fra NSCLC -patienter viser, at gemzar og carboplatin, der er angivet i kombination, ikke ændrer farmakokinetikken af ​​gemcitabin eller carboplatin sammenlignet med administration af enten enkelt middel. På grund af brede konfidensintervaller og lille prøvestørrelse interpatient -variation kan dog observeres.

Kliniske studier

Æggestokkekræft

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Gemzar blev undersøgt i et randomiseret forsøg med 356 kvinder med avanceret kræft i æggestokkene, der var tilbagefaldt mindst 6 måneder efter førstelinjeplatinbaseret terapi. Patienter blev randomiseret til at modtage enten Gemzar 1000 mg/m² på dag 1 og 8 af en 21-dages cyklus og carboplatin AUC 4 administreret efter Gemzar-infusion på dag 1 af hver cyklus (n = 178) eller til carboplatin AUC 5 indgivet på dag 1 af hver 21-dages cyklus (n = 178). Det primære effektivitetsforanstaltningsmål var progressionsfri overlevelse (PFS).

Patientkarakteristika er vist i tabel 11. Tilsætning af gemzar til carboplatin resulterede i statistisk signifikante forbedringer i PFS og den samlede responsrate som vist i tabel 12 og figur 1. Cirka 75% af patienterne i hver arm fik yderligere kemoterapi til sygdomsprogression; 13 af 120 patienter i carboplatinet alene Arm modtog Gemzar til behandling af sygdomsprogression. Der var ingen signifikant forskel i den samlede overlevelse mellem behandlingsarmene.

Tabel 11: Randomiseret forsøg med Gemzar plus carboplatin versus carboplatin i kræft i æggestokkene - baseline -demografi og kliniske egenskaber

Tabel 12: Randomiseret forsøg med Gemzar plus carboplatin versus carboplatin i kræft i æggestokkene - effektivitetsresultater

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse i Gemzar plus carboplatin versus carboplatin i kræft i æggestokkene (n = 356).

Brystkræft

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Gemzar blev evalueret i et multinationalt randomiseret åbent forsøg, der blev udført hos kvinder, der modtog initial behandling for metastatisk brystkræft hos kvinder, der har modtaget tidligere adjuvans/neoadjuvant anthracyclin-kemoterapi, medmindre det er klinisk kontraindiceret. Patienter blev randomiseret til at modtage Gemzar 1250 mg/m² på dag 1 og 8 af en 21-dages cyklus og paclitaxel 175 mg/m² indgivet før gemzar på dag 1 af hver cyklus (n = 267) eller til at modtage paclitaxel 175 mg/m² blev administreret på dag 1 af 21-dagscyklus (n = 262). Det primære resultatmål for effektiviteten var tid til dokumenteret sygdomsprogression.

I alt 529 patienter blev tilmeldt; 267 blev randomiseret til Gemzar og Paclitaxel og 262 til paclitaxel alene. Demografiske og baseline -egenskaber var ens mellem behandlingsarme (se tabel 13). Effektivitetsresultater er præsenteret i tabel 13 og figur 2. Tilsætningen af ​​gemzar til paclitaxel resulterede i statistisk signifikant forbedring af tiden til dokumenteret sygdomsprogression og den samlede responsrate sammenlignet med paclitaxel alene. Der var ingen signifikant forskel i den samlede overlevelse.

Tabel 13: Randomiseret forsøg med Gemzar plus paclitaxel versus paclitaxel i brystkræft

Figur 2: Kaplan-Meier-kurve af tid til dokumenteret sygdomsprogression i Gemzar plus paclitaxel versus paclitaxel brystkræftundersøgelse (n = 529).

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Gemzar blev evalueret i to randomiserede multicenterforsøg.

28-dages tidsplan

Et multinationalt randomiseret forsøg sammenlignede Gemzar plus cisplatin med cisplatin alene i behandlingen af ​​patienter med inoperable fase IIIA IIIB eller IV NSCLC, som ikke havde modtaget tidligere kemoterapi. Patienter blev randomiseret til at modtage Gemzar 1000 mg/m² på dag 1 8 og 15 af en 28-dages cyklus med cisplatin 100 mg/m² indgivet på dag 1 af hver cyklus eller til at modtage cisplatin 100 mg/m² på dag 1 af hver 28-dages cyklus. Det primære effektivitetsforanstaltning af effektiviteten var den samlede overlevelse. I alt 522 patienter blev tilmeldt kliniske centre i Europa USA og Canada. Patientdemografi og baseline -egenskaber (vist i tabel 14) var ens mellem våben med undtagelse af histologisk undertype af NSCLC med 48% af patienterne på cisplatinarmen og 37% af patienterne på Gemzar plus cisplatinarm med adenocarcinom. Effektivitetsresultater er vist i tabel 14 og figur 3 for den samlede overlevelse.

21-dages tidsplan

Et randomiseret (1: 1) multicenterforsøg blev udført hos 135 patienter med fase IIIB eller IV NSCLC. Patienter blev randomiseret til at modtage Gemzar 1250 mg/m² på dag 1 og 8 og cisplatin 100 mg/m² på dag 1 af en 21 -dages cyklus eller til at modtage etoposid 100 mg/m² intravenøst ​​på dag 1 2 og 3 og cisplatin 100 mg/m² på dag 1 på en 21 -dages cykel.

Der var ingen signifikant forskel i overlevelse mellem de to behandlingsarme (lograngering P = 0,18 to-sidet se tabel 14). Medianoverlevelsen var 8,7 måneder for Gemzar plus cisplatinarm mod 7,0 måneder for etoposidet plus cisplatinarm. Median tid til sygdomsprogression for gemzar plus cisplatinarm var 5,0 måneder sammenlignet med 4,1 måneder på etoposidet plus cisplatin-arm (lograngering p = 0,015 tosidet). Den objektive responsrate for gemzar plus cisplatinarm var 33% sammenlignet med 14% på etoposidet plus cisplatinarm (Fishers nøjagtige p = 0,01 tosidede).

Figur 3: Kaplan-Meier overlevelseskurve i Gemzar plus cisplatin versus cisplatin hos patienter med NSCLC-undersøgelse (N = 522).

Tabel 14: Randomiserede forsøg med gemzar plus cisplatin hos patienter med NSCLC

Kræft i bugspytkirtlen

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Gemzar blev evalueret i to forsøg med en randomiseret enkeltblind to-arm aktivkontrolleret forsøg udført hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk bugspytkirtelkræft, der ikke havde modtaget nogen tidligere kemoterapi og i et enkelt-arm-mærket multicenter-forsøg, der blev udført i patienter med lokalt avanceret eller metastatisk pankreatisk kræft, der tidligere blev behandlet med 5-Fu eller et 5-fu-indhold. Den første forsøg randomiserede patienter til at modtage Gemzar 1000 mg/m² intravenøst ​​over 30 minutter en gang ugentligt i 7 uger efterfulgt af en uges hvile derefter en gang ugentligt dosering i 3 på hinanden følgende uger hver 28-dages i efterfølgende cykler (n = 63) eller til 5-fluorouracil (5-fu) 600 mg/m² intravenously over 30 minutter en gang uge (n = 63). I det andet forsøg modtog alle patienter Gemzar 1000 mg/m² intravenøst ​​over 30 minutter en gang ugentligt i 7 uger efterfulgt af en uges hvile derefter en gang ugentligt dosering i 3 på hinanden følgende uger hver 28-dages i efterfølgende cykler.

Den primære effektivitetsresultatforanstaltning i begge forsøg var klinisk fordelrespons. En patient blev anset for at have haft en klinisk fordelrespons, hvis en af ​​følgende forekom:

forårsager L methylfolat vægtøgning

• Patienten opnåede et ≥50% reduktion i smerteintensitet (Memorial Pain Assessment Card) eller smertestillende forbrug eller et 20-punkts eller større forbedring af præstationsstatus (Karnofsky Performance Status) i en periode på mindst 4 på hinanden følgende uger uden at vise nogen vedvarende forværring i nogen af ​​de andre parametre. Vedvarende forværring blev defineret som 4 uger i træk med enten enhver stigning i smerteintensitet eller smertestillende forbrug eller et 20-punkts fald i præstationsstatus, der forekom i løbet af de første 12 uger af terapien.
  ELLER
• Patienten var stabil på alle de førnævnte parametre og viste en markant vedvarende vægtøgning (≥7% stigning opretholdt i ≥4 uger) ikke på grund af væskeakkumulering.

Det randomiserede forsøg tilmeldte 126 patienter på tværs af 17 steder i USA og Canada. De demografiske og indgangsegenskaber var ens mellem armene (tabel 15). Resultaterne af effektivitetsresultatet er vist i tabel 15 og for den samlede overlevelse i figur 4. Patienter, der blev behandlet med Gemzar, havde statistisk signifikante stigninger i klinisk fordel-respons overlevelse og tid til sygdomsprogression sammenlignet med dem, der er randomiseret til at modtage 5-FU. Der blev ikke observeret nogen bekræftede objektive tumorresponser i nogen af ​​behandlingsarmen.

Tabel 15: Randomiseret forsøg med Gemzar versus 5-fluorouracil i kræft i bugspytkirtlen

Figur 4: Kaplan-Meier overlevelseskurve.

Patientinformation til Gemzar

• Rådgiv patienter om risikoen for tællinger med lavt blodlegemer og det potentielle behov for blodtransfusioner og øget følsomhed over for infektioner. Instruer patienter om straks at kontakte deres sundhedsydelser til rådighed for udvikling af tegn eller symptomer på infektionsfeber forlænget eller uventet blødning blå mærker eller åndenød [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Rådgiv patienter om risikoen for lungetoksicitet, herunder åndedrætssvigt og død. Instruer patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for udvikling af åndenød. Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Rådgiv patienter om risikoen for hæmolytisk-uremisk syndrom og tilhørende nyresvigt. Instruer patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for ændringer i farven eller volumen af ​​urinproduktion eller for øget blå mærker eller blødning [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].
• Rådgiv patienter om risikoen for lever toksicitet inklusive leversvigt og død. Instruer patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder for tegn på gulsot eller for smerter/ømhed i højre øvre abdominal kvadrant [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].