Giapreza

Beskrivelse af Giapreza

Angiotensin II er et naturligt forekommende peptidhormon af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), der forårsager vasokonstriktion og en stigning i blodtrykket. Giapreza er en steril vandig opløsning af syntetisk human angiotensin II til intravenøs administration ved infusion. Hver 1 ml giapreza indeholder 2,5 mg angiotensin II -ækvivalent til et gennemsnit på 2,9 mg angiotensin II -acetat 25 mg mannitol og vand til injektion justeret med natriumhydroxid og/eller saltsyre til pH på 5,5.

Det kemiske navn på det syntetiske angiotensin II-acetat er L-aspartyl-L-arginyl-L-valyl-Ltyrosyl-l-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalaninacetatsalt. Tællerionacetatet er til stede i et ikke-støkiometrisk forhold. Det er en hvid til off-white pulver opløselig i vand.

Strukturen af ​​angiotensin II -acetat er vist nedenfor.

Molekylær formel : C ₅₀ H ₇₁ N ₁₃ O ₁ 2 • (c ₂ H ₄ O ₂ ) n; (n = antal acetatmolekyler; teoretiske n = 3)

Gennemsnitlig molekylvægt : 1046.2 (som gratis base).

Bruger til Giapreza

Giapreza øger blodtrykket hos voksne med septisk eller andet distribuerende chok [se Kliniske studier ].

Dosering til Giapreza

Forberedelse

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse.

Giapreza skal administreres som en intravenøs infusion. Giapreza skal fortyndes i 0,9% natriumchlorid inden brug. Fortynd den passende mængde Giapreza i en normal saltvand (NULL,9% natriumchlorid) infusionspose for at opnå den ønskede slutkoncentration på 5000 ng/ml eller 10000 ng/ml.

Kasser hætteglas og enhver ubrugt del af lægemiddelproduktet efter brug.

Fortyndet opløsning kan opbevares ved stuetemperatur (20 ° C til 25 ° C [68 ° F til 77 ° F]) eller under køling (2 ° C til 8 ° C [36 ° F til 46 ° F]). Kasser forberedt løsning efter 24 timer ved stuetemperatur eller under køling.

Administration

Den anbefalede startdosis af Giapreza er 20 nanogrammer (NG)/kg/min via kontinuerlig intravenøs infusion. Administration gennem en central venøs linje anbefales.

Overvåg blodtryksrespons og titrat giapreza så ofte som hvert 5. minut med trin på op til 15 ng/kg/min efter behov for at opnå eller opretholde målblodtrykket. Overskrid ikke 80 ng/kg/min i løbet af de første 3 timers behandling. Vedligeholdelsesdosis bør ikke overstige 40 ng/kg/min. Doser så lave som 1,25 ng/kg/min kan anvendes.

Når det underliggende stød er tilstrækkeligt forbedret nedtitrat hvert 5. til 15. minut med trin på op til 15 ng/kg/min baseret på blodtryk.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Indsprøjtning : 0,5 mg/ml angiotensin II og 2,5 mg/ml angiotensin II i et hætteglas.

Giapreza er en klar vandig løsning.

Giapreza (Angiotensin II) Injektion er en klar vandig opløsning til administration ved intravenøs infusion leveret som et enkeltdosis hætteglas:

2,5 mg/ml hætteglas : NDC 68547-501-02: En karton med en 1 ml enkeltdosis hætteglas indeholdende 2,5 mg angiotensin II (som en steril væske).
0,5 mg/ml hætteglas : NDC 68547-005-05: En karton med fem 1 ml enkeltdosis hætteglas (NDC 68547-005-01) indeholdende 0,5 mg angiotensin II (som en steril væske).
0,5 mg/ml hætteglas : NDC 68547-005-01: En karton med en 1 ml enkeltdosis hætteglas indeholdende 0,5 mg angiotensin II (som en steril væske).

Opbevaring og håndtering

• Giapreza vials should be stored in the refrigerator between 2°C to 8°C (36°F to 46°F).

Kasser forberedt fortyndet opløsning efter 24 timer ved stuetemperatur eller under køling.

Fremstillet til: La Jolla Pharmaceutical Company Waltham MA 02451 USA. Revideret: Dec 2021

Bivirkninger for Giapreza

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Athos-3

Sikkerheden ved Giapreza blev evalueret i Athos-3 [se Advarsler og forholdsregler ]. Patients in Athos-3 were receiving other vasopressors in addition to Giapreza or placebo which were titrated to effect on mean arterial pressure (MAP).

Tabel 1 opsummerer bivirkninger med en forekomst på mindst 4% blandt patienter behandlet med Giapreza og med en sats på mindst 1,5% højere med Giapreza end med placebo.

Bivirkninger af velcade og dexamethason

Tabel 1: Bivirkninger, der forekommer hos ≥ 4% af patienterne behandlet med Giapreza og ≥ 1,5% oftere end hos placebo-behandlede patienter i Athos-3

Lægemiddelinteraktioner for Giapreza

Angiotensin -konvertering af enzym (ACE) hæmmere

Samtidig anvendelse af angiotensin -konvertering af enzym (ACE) -inhibitorer kan øge responsen på Giapreza.

Angiotensin II -receptorblokkere (ARB)

Samtidig anvendelse af angiotensin II -receptorblokkere (ARB'er) kan reducere responsen på Giapreza.

Advarsler for Giapreza

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Giapreza

Risiko for trombose

Sikkerheden af ​​Giapreza blev evalueret hos 321 voksne med septisk eller andet distribuerende stød i et randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse Athos-3. Der var en højere forekomst af arteriel og venøs trombotisk og tromboemboliske begivenheder hos patienter, der modtog Giapreza sammenlignet med placebo-behandlede patienter i Athos-3-undersøgelsen (13% mod 5%). Den største ubalance var i dybe venøse tromboser. Brug samtidig venøs tromboembolisme (VTE) profylakse.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen genetiske toksicitetsundersøgelser med Giapreza. Der er ikke udført nogen kræftfremkaldelse eller fertilitetsundersøgelser med Giapreza hos dyr.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

De offentliggjorte data om Angiotensin II-brug hos gravide kvinder er ikke tilstrækkelige til at bestemme en lægemiddelassocieret risiko for ugunstige udviklingsresultater. Dyreproduktionsundersøgelser er ikke blevet udført med Giapreza.

Hvad gør en lidoderm patch

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekter eller andre negative resultater. Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Septisk eller andet distribuerende chok er en medicinsk nødsituation, der kan være dødelig, hvis den ikke behandles. Forsinkelse af behandling hos gravide kvinder med hypotension forbundet med septisk eller andet distribuerende chok vil sandsynligvis øge risikoen for moderlig og føtal sygelighed og dødelighed.

Amning

Risikooversigt

Det vides ikke, om Giapreza er til stede i human mælk. Ingen data er tilgængelige om virkningerne af angiotensin II på det ammede barn eller virkningerne på mælkeproduktionen.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Giapreza hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

I Athos-3 var 48% af den samlede patientpopulation i alderen 65 år og ældre. Der var ingen signifikant forskel i sikkerhed eller effektivitet mellem patienter under 65 år og de 65 år eller ældre, når de blev behandlet med Giapreza.

Overdoseringsoplysninger til Giapreza

Overdosering af Giapreza forventes at resultere i, at hypertension kræver tæt overvågning og understøttende pleje. Effekter forventes at være korte, fordi angiotensin II's halveringstid er mindre end et minut.

Kontraindikationer for Giapreza

Ingen.

Klinisk farmakologi for Giapreza

Handlingsmekanisme

Angiotensin II hæver blodtrykket ved vasokonstriktion og øget aldosteronfrigivelse. Direkte virkning af angiotensin II på karvæggen formidles af binding til den G-protein-koblede angiotensin II-receptortype 1 på vaskulære glatte muskelceller, der stimulerer Ca2 /calmodulin-afhængig phosphorylering af myosin og forårsager glat muskelkontraktion.

Farmakodynamik

For de 114 (70%) patienter i Giapreza -armen, der nåede målkortet i time 3, var mediantiden for at nå målkortets endepunkt ca. 5 minutter. Giapreza titreres for at påvirke for hver enkelt patient.

Farmakokinetik

Efter intravenøs infusion af angiotensin II hos voksne med septisk eller andet distribuerende chokserumniveauer af angiotensin II er ens ved baseline og time 3 efter intravenøs infusion. Efter 3 timers behandling reduceres serumniveauet af angiotensin I (angiotensin II -precursorpeptidet) med ca. 40%.

Fordeling

Der blev ikke udført nogen specifikke undersøgelser, der undersøgte fordelingen af ​​Giapreza.

Metabolisme og udskillelse

Der blev ikke udført nogen specifikke undersøgelser, der undersøgte metabolismen og udskillelsen af ​​Giapreza.

Plasmahalveringstiden for IV administreret angiotensin II er mindre end et minut. Det metaboliseres ved aminopeptidase A og angiotensin omdanner enzym 2 til angiotensin- (2-8) [angiotensin III] og angiotensin- (1-7) i plasma erythrocytter og mange af de vigtigste organer (dvs. tarm nyreværer og lunge). Angiotensin II type 1 -receptor (AT1) medieret aktivitet af angiotensin III er ca. 40% af angiotensin II; Aldosteronsynteseaktivitet ligner imidlertid angiotensin II. Angiotensin- (1-7) udøver de modsatte virkninger af angiotensin II på AT1-receptorer og forårsager vasodilatation.

Specifikke populationer

Ingen formelle farmakokinetiske undersøgelser blev udført med Giapreza i de følgende specifikke populationer.

Nedskærmning af nyren

Clearance af angiotensin II er ikke afhængig af nyrefunktion. Derfor forventes farmakokinetikken i Giapreza ikke at blive påvirket af nedsat nyrefunktion.

Leverskrivning i leveren

Clearance af angiotensin II er ikke afhængig af leverfunktion. Derfor forventes farmakokinetikken i Giapreza ikke at blive påvirket af nedsat leverfunktion.

Alder

Effekten af ​​alder blev analyseret hos de 163 patienter, der fik Giapreza i Athos-3. Der var ingen signifikante forskelle i farmakokinetik mellem aldersgrupper ( <65 years / ≥ 65 years).

Mandlige og kvindelige patienter

Effekten af ​​køn blev analyseret hos de 163 patienter, der modtog Giapreza i Athos-3. Der var ingen signifikante forskelle i farmakokinetik mellem mandlige og kvindelige patienter.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Ingen dyre toksikologiske undersøgelser blev udført med Giapreza.

Sikkerhed farmakologi

I en kardiovaskulær sikkerhedsfarmakologiundersøgelse hos normotensive hunde blev Giapreza -doser på 150 450 og 1800 ng/kg (5 15 og 60 ng/kg/min) tilført intravenøst ​​i 30 minutter hver. Ved ≥ 450 ng/kg forårsagede Giapreza signifikant forhøjet MAP og systemisk vaskulær resistens som forventet. Dosis på 1800 ng/kg forårsagede også øget hjerterytme forøget systemisk vaskulær resistens forøget systolisk og slutdiastolisk tryk på venstre ventrikulær og slutdiastolisk tryk og forlængelse af PR. Giapreza ændrede ikke signifikant respirationshastighed eller forårsager elektrokardiografiske ændringer i QRS -varighed eller QTC.

Kliniske studier

Athos-3

Angiotensin II til behandling af høj-output-chok (Athos-3) forsøg var en dobbeltblind undersøgelse, hvor 321 voksne med septisk eller andet distribuerende stød, der forblev hypotensiv på trods af væske og vasopressorterapi blev randomiseret 1: 1 og behandlet med enten Giapreza eller placebo både ud over vasopressorterapi. Doser af Giapreza eller placebo blev titreret til et måls gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) på ≥ 75 mmHg i løbet af de første 3 timers behandling, mens doser af andre vasopressorer blev opretholdt. Fra time 3 til time 48 blev Giapreza eller placebo titreret for at opretholde MAP mellem 65 og 70 mmHg, mens de reducerede doser af andre vasopressorer. Det primære endepunkt var procentdelen af ​​forsøgspersoner, der opnåede enten et MAP ≥ 75 mmHg eller en ≥ 10 mmHg stigning i MAP uden en stigning i baseline vasopressorterapi efter 3 timer.

91% af personerne havde septisk chok; De resterende forsøgspersoner havde andre former for distribuerende chok, såsom neurogent chok. På tidspunktet for undersøgelsesmedicinsk administration modtog 97% af forsøgspersonerne norepinephrin 67% vasopressin 15% phenylephrin 13% epinephrin og 2% dopamin. 83% af forsøgspersoner havde modtaget to eller flere vasopressorer og 47% tre eller flere vasopressorer før undersøgelsen af ​​lægemiddeladministration. 61% af emnerne var mandlige 80% var hvide 10% var sorte og 10% var andre racer. Medianalderen for forsøgspersoner var 64 år â

Det primære slutpunkt blev opnået af 70% af patienterne randomiseret til Giapreza sammenlignet med 23% af placebo -patienter; s <0.0001 (a treatment effect of 47%). Figure 1 shows the results in all patients and in selected subgroups.

Figur 1: Athos-3: Primært slutpunkt-Det samlede resultat og resultater i udvalgte undergrupper

NE equiv = norepinephrin-ækvivalent dosis: summen af ​​alle vasopressordoser med hver vasopressordosis konverteret til den klinisk ækvivalente noradrenalin-dosis.

Bemærk: Figuren ovenfor præsenterer effekter i forskellige undergrupper, som alle er baselineegenskaber. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for antallet af sammenligninger og afspejler muligvis ikke effekten af ​​en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke være overfortolket.

I den giapreza-behandlede gruppe var mediantiden til at nå målkortets endepunkt 5 minutter. Effekten på kortet blev opretholdt i mindst de første tre timers behandling. Den median dosis af Giapreza var 10 ng/kg/min ved 30 minutter. Af de 114 respondenter på time 3 modtog kun 2 (NULL,8%) mere end 80 ng/kg/min.

Patienter var ikke nødvendigvis på maksimale doser af andre vasopressorer på tidspunktet for randomisering. Effekten af ​​Giapreza, når den tilsættes til maksimale doser af andre vasopressorer, er ukendt.

Dødelighed gennem dag 28 var 46% på Giapreza og 54% på placebo (fareforhold 0,78; 95% konfidensinterval 0,57 € 1,07).

Patientinformation til Giapreza

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.