Velcade

Beskrivelse af velcade

Velcade ^® Til injektion indeholder bortezomib, som er et antineoplastisk middel. Bortezomib er en modificeret dipeptidylboronsyre. Det kemiske navn for bortezomib Den monomere boronsyre er [(1R) -3-methyl-1 [[(2S) -1-oxo-3-phenyl-2-[(pyrazinylcarbonyl) amino] propyl] amino] butyl] boronsyre.

Bortezomib har følgende kemiske struktur:

Molekylvægten er 384,24. Den molekylære formel er C ₁₉ H ₂₅ Bn ₄ O ₄ . Opløseligheden af ​​bortezomib som den monomere boronsyre i vand er 3,3 til 3,8 mg/ml i et pH -område fra 2 til 6,5.

Velcade is available for intravenous injection or subcutaneous use. Each single-use vial contains 3,5 mg of bortezomib as a sterile lyophilized powder. It also contains the inactive ingredient: 35 mg mannitol USP. The product is provided as a mannitol boronic ester which in reconstituted form consists of the mannitol ester in equilibrium with its hydrolysis product the monomeric boronic acid. The drug substance exists in its cyclic anhydride form as a trimeric boroxine.

Bruger til Velcade

Flere myelomer

Velcade is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma.

Mantelcellelymfom

Velcade is indicated for the treatment of adult patients with mantle cell Lymfom.

Dosering til velcade

Vigtige doseringsretningslinjer

Velcade is for intravenous or subcutaneous use only. Do not administer Velcade by any other route.

Fordi hver administrationsrute har en anden rekonstitueret koncentration, skal du bruge forsigtighed ved beregning af volumen, der skal administreres.

Den anbefalede startdosis af velcade er 1,3 mg/m². Velcade administreres intravenøst ​​i en koncentration på 1 mg/ml eller subkutant i en koncentration på 2,5 mg/ml [se Dosering og administration ].

Velcade retreatment may be considered for patients with multiple myeloma who had previously responded to treatment with Velcade and who have relapsed at least six months after completing prior Velcade treatment. Treatment may be started at the last tolerated dose [see Dosering og administration ].

Når man administreres intravenøst ​​administration af Velcade som en 3 til 5 sekunders bolus intravenøs injektion.

Dosering i tidligere ubehandlet multiple myeloma

Velcade is administered in combination with oral melphalan and oral Prednison for 9 six week treatment cycles as shown in Table 1. In Cycles 1 to 4 Velcade is administered twice weekly (Days 1 4 8 11 22 25 29 and 32). In Cycles 5 to 9 Velcade is administered once weekly (Days 1 8 22 and 29). At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Tabel 1: Doseringsregime for patienter med tidligere ubehandlet multiple myelomer

Dosismodifikationsretningslinjer for Velcade, når de gives i kombination med Melphalan og Prednison

Før man påbegyndte en hvilken som helst cyklus af terapi med velcade i kombination med melphalan og prednison:

• Blodpladetælling skal være mindst 70 x 10 ⁹ /L og det absolutte neutrofilstælling (ANC) skal være mindst 1 x 10 ⁹ /L
• Ikke -hematologiske toksiciteter skulle have løst til grad 1 eller baseline

Tabel 2: Dosismodifikationer under cyklusser af kombination Velcade Melphalan og prednisonbehandling

For information om Melphalan og Prednison se producentens ordinerende oplysninger.

Retningslinjer for dosisændringer for perifer neuropati leveres [se Dosering og administration ].

Dosering i tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Velcade (1.3 mg/m²) is administered intravenously in combination with intravenous rituximab cyclophosphamide doxorubicin and oral Prednison (VCR-CAP) for 6 three week treatment cycles as shown in Table 3. Velcade is administered first followed by rituximab. Velcade is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day hvileperiode on Days 12 to 21. For patients with a response first documented at Cycle 6 two additional VCR-CAP cycles are recommended. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Tabel 3: Doseringsregime for patienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Dosismodifikationsretningslinjer for velcade, når de gives i kombination med rituximab cyclophosphamid doxorubicin og prednison

Før den første dag i hver cyklus (bortset fra cyklus 1):

• Blodpladetælling skal være mindst 100 x 10 ⁹ /L and absolute neutrophil count (ANC) should be at least 1.5 x 10 ⁹ /L
• Hæmoglobin skal være mindst 8 g/dL (mindst 4,96 mmol/L)
• Ikke -hematologisk toksicitet burde være kommet sig til grad 1 eller baseline

Afbryd velcade -behandling ved begyndelsen af ​​enhver grad 3 hæmatologisk eller ikke -hæmatologisk toksicitet eksklusive neuropati [se tabel 5 Advarsler og forholdsregler ]. For dose adjustments see Table 4 below.

Tabel 4: Dosisændringer på dag 4 8 og 11 under cyklusser af kombination af velcade rituximab cyclophosphamid doxorubicin og prednisonbehandling

For information om rituximab cyclophosphamid doxorubicin og prednison se producentens ordinerende oplysninger.

Dosering og dosisændringer for tilbagefaldt multiple myelomer og tilbagefaldt mantelcellelymfom

Velcade (1.3 mg/m²/dose) is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day hvileperiode (Days 12 to 21). For extended therapy of more than eight cycles Velcade may be administered on the standard schedule or for relapsed multiple myeloma on a maintenance schedule of once weekly for four weeks (Days 1 8 15 and 22) followed by a 13 day hvileperiode (Days 23 to 35) [see Kliniske studier ]. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Patienter med multiple myelomer, der tidligere har reageret på behandling med velcade (enten alene eller i kombination), og som har tilbagefaldt mindst seks måneder efter, at deres tidligere velcade -terapi muligvis kan startes på velcade ved den sidst tolererede dosis. Tilbagetrukkede patienter administreres velcade to gange ugentligt (dage 1 4 8 og 11) hver tredje uge i højst otte cyklusser. Mindst 72 timer skal gå mellem på hinanden følgende doser af Velcade. Velcade kan administreres enten som et enkelt middel eller i kombination med dexamethason [se Kliniske studier ].

Velcade therapy should be withheld at the onset of any Grad 3 nonhematological or Grad 4 hematological toxicities excluding neuropathy as discussed below [see Advarsler og forholdsregler ]. Once the symptoms of the toxicity have resolved Velcade therapy may be reinitiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/m²/dose reduced to 1 mg/m²/dose; 1 mg/m²/dose reduced to 0.7 mg/m²/dose).

For dosismodifikationer retningslinjer for perifer neuropati se afsnit 2.7.

Dosisændringer til perifer neuropati

Start af Velcade kan subkutant overvejes for patienter med allerede eksisterende eller med høj risiko for perifer neuropati. Patienter med allerede eksisterende alvorlig neuropati bør behandles med Velcade først efter omhyggelig risiko-fordel-vurdering.

Patienter, der oplever ny eller forværring af perifer neuropati under velcade-terapi, kan kræve et fald i dosis og/eller en mindre dosis-intense-tidsplan.

For dosis- eller tidsplanændringsretningslinjer for patienter, der oplever VELCADE-relateret neuropatisk smerte og/eller perifer neuropati se tabel 5.

Tabel 5: Anbefalet dosismodifikation for velcade-relateret neuropatisk smerte og/eller perifer sensorisk eller motorisk neuropati

Dosering hos patienter med nedsat leverfunktion

Juster ikke startdosis for patienter med mild nedskrivning i leveren.

Start patienter med moderat eller alvorlig levering af leveren ved en reduceret dosis på 0,7 mg/m² pr. Injektion under den første cyklus og overvej efterfølgende dosisoptrapning til 1 mg/m² eller yderligere dosisreduktion til 0,5 mg/m² baseret på patienttolerance (se tabel 6) [se Brug i specifikke populationer Klinisk farmakologi ].

Tabel 6: Anbefalet startdosismodifikation for Velcade hos patienter med leverfunktion

Administrationsforholdsregler

Lægemængden indeholdt i et hætteglas (NULL,5 mg) kan overstige den sædvanlige dosis, der kræves. Forsigtighed skal bruges til beregning af dosis for at forhindre overdosis [se Dosering og administration ].

Når det administreres subkutant steder for hver injektion (lår eller mave), skal drejes. Nye injektioner skal gives mindst en tomme fra et gammelt sted og aldrig ind i områder, hvor stedet er møre mærket erythematous eller indureret.

Hvis der forekommer lokale injektionsstedets reaktioner efter Velcade -administration subkutant en mindre koncentreret velcadeopløsning (1 mg/ml i stedet for 2,5 mg/ml) kan administreres subkutant [se Dosering og administration ]. Alternatively consider use of the intravenous route of administration [see Dosering og administration ].

Velcade is a hazardous drug. Follow applicable special handling and disposal procedures. ¹

Rekonstitution/forberedelse til intravenøs og subkutan administration

Brug korrekt aseptisk teknik. Rekonstitueret kun med 0,9% natriumchlorid. Det rekonstituerede produkt skal være en klar og farveløs løsning.

Forskellige volumener på 0,9% natriumchlorid bruges til at rekonstituere produktet til de forskellige administrationsruter. Den rekonstituerede koncentration af bortezomib til subkutan administration (NULL,5 mg/ml) er større end den rekonstituerede koncentration af bortezomib til intravenøs administration (1 mg/ml). Fordi hver administrationsrute har en anden rekonstitueret koncentration, skal du bruge forsigtighed ved beregning af lydstyrken, der skal administreres [se Dosering og administration ].

For hver 3,5 mg enkeltdosis hætteglas af bortezomib rekonstituerede med følgende volumen på 0,9% natriumchlorid baseret på administrationsvej (tabel 7):

Tabel 7: Rekonstitutionsmængder og slutkoncentration for intravenøs og subkutan administration

Dosis skal individualiseres for at forhindre overdosering. Efter bestemmelse af patientens kropsoverfladeareal (BSA) i firkantede meter bruger følgende ligninger til at beregne det samlede volumen (ML) af rekonstitueret velcade til at blive administreret:

Intravenøs Administration [1 mg/ml concentration]

• Velcade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 1 mg/ml=  Total Velcade volume (mL) to be administered

Subkutan Administration [2,5 mg/ml concentration]

• Velcade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 2,5 mg/ml = Total Velcade volume(mL) to be administered

Klistermærker, der angiver administrationsvejen, er forsynet med hvert velcade -hætteglas. Disse klistermærker skal placeres direkte på sprøjten af ​​Velcade, når Velcade er parat til at hjælpe med at advare praktikere om den rigtige administrationsvej til Velcade.

Parenterale lægemiddelprodukter skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration hver gang løsning og containertilladelse. Hvis der observeres misfarvning eller partikler, skal det rekonstituerede produkt ikke anvendes.

Stabilitet

Uåbnede hætteglas af velcade er stabile indtil den dato, der er angivet på pakken, når de gemmes i den originale pakke beskyttet mod lys.

Velcade contains no antimicrobial preservative. Administer reconstituted Velcade within eight hours of preparation. When reconstituted as directed Velcade may be stored at 25°C (77°F). The reconstituted material may be stored in the original vial and/or the syringe prior to administration. The product may be stored for up to eight hours in a syringe; however total storage time for the reconstituted material must not exceed eight hours when exposed to normal indoor lighting.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Til injektion: Hvert enkeltdosis hætteglas af velcade indeholder 3,5 mg bortezomib som en steril lyofiliseret hvid til off-white pulver til rekonstitution og tilbagetrækning af den relevante individuelle patientdosis [se Dosering og administration ].

Opbevaring og håndtering

Velcade ® (bortezomib) til injektion leveres som individuelt kartoneret 10 ml hætteglas indeholdende 3,5 mg bortezomib som en hvid til off-white kage eller pulver.

NDC 63020-049-01-3,5 mg enkeltdosis hætteglas

Uåbnede hætteglas kan opbevares ved kontrolleret stuetemperatur 25 ° C (77 ° F); Udflugter tilladt fra 15 ° C til 30 ° C (59 ° F til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ]. Retain in original package to protect from light.

Følg retningslinjer for håndtering og bortskaffelse af farlige stoffer, herunder brug af handsker og andet beskyttelsesbeklædning for at forhindre hudkontakt ¹ .

Referencer

1. OSHA farlige stoffer (se antineoplastiske weblinks inklusive OSHA -teknisk manual). OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Distribueret af: Takeda Pharmaceuticals America Inc. â

Bivirkninger for Velcade

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres også i andre sektioner af mærkningen:

• Perifer neuropati [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hypotension [se Advarsler og forholdsregler ]
• Hjerttoksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Pulmonal toksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) [Se Advarsler og forholdsregler ]
• Gastrointestinal toksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Thrombocytopenia/neutropeni [se Advarsler og forholdsregler ]
• Tumorlysis syndrom [se Advarsler og forholdsregler ]
• Lever toksicitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Trombotisk mikroangiopati [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Resumé af klinisk forsøg hos patienter med tidligere ubehandlet multiple myeloma

Tabel 9 beskriver sikkerhedsdata fra 340 patienter med tidligere ubehandlet multiple myelomer, der modtog velcade (NULL,3 mg/m²) administreret intravenøst ​​i kombination med melphalan (9 mg/m²) og prednison (60 mg/m²) i en prospektiv randomiseret undersøgelse.

Sikkerhedsprofilen for velcade i kombination med melphalan/prednison er i overensstemmelse med de kendte sikkerhedsprofiler af både velcade og melphalan/prednison.

Tabel 9: Oftest rapporterede bivirkninger (≥10% i Velcade Melphalan og Prednison Arm) med lønklasse 3 og ≥4 intensitet i den tidligere ubehandlede multiple myelomaundersøgelse

Tilbagefaldt multiple myeloma randomised undersøgelse af Velcade vs Dexamethason

Sikkerhedsdataene beskrevet nedenfor og i tabel 10 afspejler eksponering for enten velcade (n = 331) eller dexamethason (n = 332) i en undersøgelse af patienter med tilbagefaldt multiple myelomer. Velcade blev administreret intravenøst ​​i doser på 1,3 mg/m² to gange ugentligt i to ud af tre uger (21 dages cyklus). Efter otte 21 -dages cyklusser fortsatte patienterne terapi i tre 35 dages cyklusser i en ugentlig tidsplan. Behandlingsvarigheden var op til 11 cyklusser (ni måneder) med en median varighed på seks cyklusser (NULL,1 måneder). Til optagelse i forsøget skal patienter have haft målbar sygdom og en til tre forudgående terapier. Der var ingen øvre aldersgrænse for indrejse. Kreatinin -clearance kunne være så lav som 20 ml/min og bilirubinniveauer så højt som 1,5 gange den øvre normale grænse. Den samlede hyppighed af bivirkninger var ens hos mænd og kvinder og hos patienter <65 and ≥65 years of age. Most patients were Caucasian [see Kliniske studier ].

Blandt de 331 Velcade-behandlede patienter var de mest almindeligt rapporterede (> 20%) bivirkninger generelt kvalme (52%) diarré (52%) træthed (39%) perifere neuropatier (35%) thrombocytopeni (33%) konstipation (30%) opstilling (29%) og anorexia (21%). Den mest almindeligt rapporterede (> 20%) bivirkning rapporteret blandt de 332 patienter i dexamethason -gruppen var træthed (25%). Otte procent (8%) af patienterne i den velcade-behandlede arm oplevede en bivirkning af grad 4; De mest almindelige reaktioner var thrombocytopeni (4%) og neutropeni (2%). Ni procent (9%) af dexamethason-behandlede patienter oplevede en bivirkning af grad 4. Alle individuelle dexamethasonrelaterede grad 4-bivirkninger var mindre end 1%.

Alvorlige bivirkninger og bivirkninger, der fører til seponering af behandlingen i den tilbagefaldte multiple myelomeundersøgelse af Velcade vs Dexamethason

Alvorlige bivirkninger defineres, da enhver reaktion, der resulterer i død, er livstruende kræver indlæggelse eller forlænger en nuværende indlæggelse resulterer i et betydeligt handicap eller anses for at være en vigtig medicinsk begivenhed. I alt 80 (24%) patienter fra Velcade -behandlingsarmen oplevede en alvorlig bivirkning under undersøgelsen, ligesom 83 (25%) dexamethasonetreated patienter. De mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkninger i velcade -behandlingsarmen var diarré (3%) dehydrering herpes zoster pyrexia kvalme opkast dyspnø og thrombocytopeni (2% hver). I dexamethasonbehandlingsgruppen var de mest rapporterede alvorlige bivirkninger lungebetændelse (4%) hyperglykæmi (3%) pyrexia og psykotisk lidelse (2%hver).

I alt 145 patienter inklusive 84 (25%) af 331 patienter i Velcade -behandlingsgruppen og 61 (18%) af 332 patienter i Dexamethason -behandlingsgruppen blev afbrudt fra behandlingen på grund af bivirkninger. Blandt de 331 Velcade-behandlede patienter var de mest rapporterede bivirkning, der førte til seponering, perifer neuropati (8%). Blandt de 332 patienter i Dexamethason -gruppen var de mest rapporterede bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen af ​​psykotisk lidelse og hyperglykæmi (2% hver).

Fire dødsfald blev betragtet som VELCADE-relateret i denne tilbagefaldte multiple myeloma-undersøgelse: et tilfælde hver af kardiogen chok-respiratorisk insufficiens kongestiv hjertesvigt og hjertestop. Fire dødsfald blev betragtet som dexamethasonrelateret: to tilfælde af sepsis et tilfælde af bakteriel meningitis og et tilfælde af pludselig død derhjemme.

Oftest rapporterede bivirkninger i den tilbagefaldte multiple myelomaundersøgelse af Velcade vs Dexamethason

De mest almindelige bivirkninger fra den tilbagefaldte multiple myeloma -undersøgelse er vist i

Tabel 10. Alle bivirkninger med forekomst ≥10% i velcade -armen er inkluderet.

Tabel 10: Oftest rapporterede bivirkninger (≥10% i velcade -arm) med lønklasse 3 og 4 intensitet i den tilbagefaldte multiple myelomaundersøgelse af Velcade vs Dexamethason (n = 663)

Sikkerhedserfaring fra fase 2-open-label-udvidelsesundersøgelsen i tilbagefaldt multiple myeloma

I fase 2-udvidelsesundersøgelsen af ​​63 patienter blev der ikke observeret nogen ny kumulativ eller nye langvarige toksicitet med langvarig Velcade-behandling. Disse patienter blev behandlet i alt 5,3 til 23 måneder inklusive tid på Velcade i den forudgående velcade -undersøgelse [se Kliniske studier ].

Sikkerhedserfaring fra fase 3 open-label-undersøgelsen af ​​Velcade subkutan vs intravenøs i tilbagefaldt multiple myeloma

Sikkerheden og effektiviteten af ​​velcade, der blev administreret subkutant, blev evalueret i en fase 3 -undersøgelse ved den anbefalede dosis på 1,3 mg/m². Dette var en randomiseret komparativ undersøgelse af Velcade subkutan vs intravenøs hos 222 patienter med tilbagefaldt multiple myeloma. Sikkerhedsdata beskrevet nedenfor og i tabel 11 afspejler eksponering for enten velcade subkutan (n = 147) eller velcade intravenøs (n = 74) [se Kliniske studier ].

Tabel 11: Oftest rapporterede bivirkninger (≥10%) med grad 3 og ≥4 intensitet i den tilbagefaldte multiple myelome -studie (n = 221) af Velcade subkutan vs intravenøs

Generelt var sikkerhedsdata ens for de subkutane og intravenøse behandlingsgrupper. Forskelle blev observeret i satserne for nogle bivirkninger af grade ≥3. Forskelle på ≥5% blev rapporteret i neuralgi (3% subkutan mod 9% intravenøs) perifere neuropatier (6% subkutan vs 15% intravenøs) neutropeni (13% subkutan mod 18% intravenøs) og thrombocytopeni (8% subkutan mod 16% intravenous).

En lokal reaktion blev rapporteret hos 6% af patienterne i den subkutane gruppe for det meste rødme. Kun to (1%) patienter blev rapporteret for at have alvorlige reaktioner et tilfælde af kløe og et tilfælde af rødme. Lokale reaktioner førte til reduktion i injektionskoncentration hos en patient og ophør med lægemiddel hos en patient. Lokale reaktioner løst i en median på seks dage.

Dosisreduktioner forekom på grund af bivirkninger hos 31% af patienterne i den subkutane behandlingsgruppe sammenlignet med 43% af de intravenøst-behandlede patienter. De mest almindelige bivirkninger, der førte til en dosisreduktion, omfattede perifer sensorisk neuropati (17% i den subkutane behandlingsgruppe sammenlignet med 31% i den intravenøse behandlingsgruppe); og neuralgi (11% i den subkutane behandlingsgruppe sammenlignet med 19% i den intravenøse behandlingsgruppe).

Alvorlige bivirkninger og bivirkninger, der fører til seponering af behandlingen i den tilbagefaldte multiple myelome -studie af Velcade subkutan vs intravenøs

Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var ens for den subkutane behandlingsgruppe (20%) og den intravenøse behandlingsgruppe (19%). De mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkninger i den subkutane behandlingsarm var lungebetændelse og pyrexia (2% hver). I den intravenøse behandlingsgruppe var de mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkninger lungebetændelse diarré og perifer sensorisk neuropati (3% hver).

I den subkutane behandlingsgruppe 27 patienter (18%) ophørte med undersøgelsesbehandling på grund af en bivirkning sammenlignet med 17 patienter (23%) i den intravenøse behandlingsgruppe. Blandt de 147 subkutantbehandlede patienter var de mest rapporterede bivirkninger, der førte til seponering, perifer sensorisk neuropati (5%) og neuralgi (5%). Blandt de 74 patienter i den intravenøse behandlingsgruppe var de mest almindeligt rapporterede bivirkninger, der førte til seponering af behandling, perifer sensorisk neuropati (9%) og neuralgi (9%). To patienter (1%) i den subkutane behandlingsgruppe og en (1%) patient i den intravenøse behandlingsgruppe døde på grund af en bivirkning under behandlingen. I den subkutane gruppe var dødsårsager et tilfælde af lungebetændelse og et tilfælde af pludselig død. I den intravenøse gruppe var dødsårsagen koronararterieinsufficiens.

Sikkerhedserfaring fra det kliniske forsøg hos patienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Tabel 12 beskriver sikkerhedsdata fra 240 patienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom, der modtog Velcade (NULL,3 mg/m²) administreret intravenøst ​​i kombination med rituximab (375 mg/m²) cyclophosphamid (750 mg/m²) doxorubicin (50 mg/m²) og prednison (100 mg/m²) (VCR-CAP) ind) ind) ind) ind i en munkt) potentiel randomiseret undersøgelse.

Infektioner blev rapporteret for 31% af patienterne i VCR-CAP-armen og 23% af patienterne i komparatoren (rituximab cyclophosphamid doxorubicin Vincristin og prednison [R-CHOP]) inklusive det dominerende foretrukne udtryk for pneumoni (VCR-CAP 8% mod R-CHOP 5%).

Tabel 12: Oftest rapporterede bivirkninger (≥5%) med lønklasse 3 og ≥4 intensitet i den tidligere ubehandlede mantelcellelymfomundersøgelse

Forekomsten af ​​herpes zoster-reaktivering var 4,6% i VCR-CAP-armen og 0,8% i R-CHOP-armen. Antiviral profylakse blev påbudt ved protokolændring.

Forekomsterne af grad ≥3 blødningsbegivenheder var ens mellem de to arme (fire patienter i VCR-CAP-armen og tre patienter i R-chop-armen). Alle grad ≥3 blødende begivenheder blev løst uden følger i VCR-CAP-armen.

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom hos 8% af patienterne i VCR-CAP-gruppen og 6% af patienterne i R-CHOP-gruppen. I VCR-CAP-gruppen var den mest almindeligt rapporterede bivirkning, der førte til seponering, perifer sensorisk neuropati (1%; tre patienter). Den mest almindeligt rapporterede bivirkning, der førte til seponering i R-chop-gruppen, var Febrile Neutropenia ( <1%; two patients).

Integreret resume af sikkerhed (tilbagefaldt multiple myelomer og tilbagefaldt mantelcellelymfom)

Sikkerhedsdata fra fase 2 og 3 undersøgelser af enkeltmiddel Velcade 1,3 mg/m²/dosis to gange ugentligt i to uger efterfulgt af en ti dages hvileperiode hos 1163 patienter med tidligere behandlet multiple myelom (n = 1008) og tidligere behandlet mantelcellelymfom (n = 155) blev integreret og tabuleret. Denne analyse inkluderer ikke data fra fase 3 open-label-undersøgelsen af ​​Velcade subkutan vs intravenøs i tilbagefaldt multiple myeloma. I de integrerede undersøgelser var sikkerhedsprofilen for VelCade ens hos patienter med multiple myelom og mantelcellelymfom.

I den integrerede analyse var de mest rapporterede (> 20%) bivirkninger kvalme (49%) diarré (46%) astheniske tilstande inklusive træthed (41%) og svaghed (11%) perifere neuropatier (38%) thrombocytopeni (32%) VOMITITID (28%) Constipation (25%) og PYREXIA (21%). Elleve procent (11%) af patienterne oplevede mindst en episode af ≥Grade 4 toksicitet oftest thrombocytopeni (4%) og neutropeni (2%).

I fase 2 tilbagefaldt flere myeloma -kliniske forsøg med velcade, der blev administreret intravenøst ​​lokal hudirritation, blev rapporteret hos 5% af patienterne, men ekstravasation af velcade var ikke forbundet med vævsskade.

Hvad bruges Ranexa til behandling

Alvorlige bivirkninger og bivirkninger, der fører til seponering af behandlingen i det integrerede resumé af sikkerhed

I alt 26% af patienterne oplevede en alvorlig bivirkning under undersøgelserne. De mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkninger inkluderede diarré opkast og pyrexia (3% hver) kvalme dehydrering og thrombocytopeni (2% hver) og lungebetændelse dyspnøer perifere neuropatier og herpes zoster (1% hver).

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom hos 22% af patienterne. Årsagerne til seponering omfattede perifer neuropati (8%) og træthedstrombocytopeni og diarré (2% hver).

I alt 2% af patienterne døde, og dødsårsagen blev af efterforskeren betragtet som muligvis relateret til undersøgelsesmedicin: inklusive rapporter om hjertestop kongestiv hjertesvigt respirationssvigt nyresvigt lungebetændelse og sepsis.

Oftest rapporterede bivirkninger i den integrerede resume af sikkerhed

De mest almindelige bivirkninger er vist i tabel 13. Alle bivirkninger, der forekommer med ≥10%, er inkluderet. I fravær af en randomiseret komparatorarm er det ofte ikke muligt at skelne mellem bivirkninger, der er medikamenterede og dem, der afspejler patientens underliggende sygdom. Se diskussionen om specifikke bivirkninger, der følger.

Tabel 13: Oftest rapporteret (≥10% samlet) bivirkninger i integrerede analyser af tilbagefaldt multiple myelomer og tilbagefaldte mantelcellelymfomundersøgelser ved anvendelse af dosis på 1,3 mg/m² (n = 1163)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger fra den integrerede fase 2 og 3 tilbagefaldt multiple myelomer og fase 2 tilbagefaldte mantelcellelymfomundersøgelser

Gastrointestinal toksicitet

I alt 75% af patienterne oplevede mindst en gastrointestinal lidelse. De mest almindelige gastrointestinale lidelser inkluderede kvalme diarré forstoppelse opkast og appetit faldt. Andre gastrointestinale lidelser inkluderede dyspepsi og dysgeusia. Bivirkninger i klasse 3 forekom hos 14% af patienterne; ≥klade 4 bivirkninger var ≤1%. Gastrointestinale bivirkninger blev betragtet som alvorlige hos 7% af patienterne. Fire procent (4%) af patienterne stoppede på grund af en gastrointestinal bivirkning. Kvalme blev rapporteret oftere hos patienter med multiple myelom (51%) sammenlignet med patienter med mantelcellelymfom (36%).

Thrombocytopeni

På tværs af undersøgelserne var velcade-associeret thrombocytopeni kendetegnet ved et fald i blodpladetælling i doseringsperioden (dag 1 til 11) og et afkast mod baseline i den ti dages hvileperiode i hver behandlingscyklus. Samlet thrombocytopeni blev rapporteret hos 32% af patienterne. Thrombocytopenia var grad 3 i 22% ≥Grade 4 i 4% og alvorlig hos 2% af patienterne, og reaktionen resulterede i Velcade -seponering hos 2% af patienterne [se Advarsler og forholdsregler ]. Thrombocytopeni was reported more often in patients with multiple myeloma (34%) compared to patients with mantle cell Lymfom (16%). The incidence of ≥Grade 3 thrombocytopenia also was higher in patients with multiple myeloma (28%) compared to patients with mantle cell Lymfom (8%).

Perifer neuropati

Samlede perifere neuropatier forekom hos 38% af patienterne. Perifer neuropati var grad 3 for 11% af patienterne og ≥klat 4 for <1% of patients. Eight percent (8%) of patients discontinued Velcade due to peripheral neuropathy. The incidence of peripheral neuropathy was higher among patients with mantle cell Lymfom (54%) compared to patients with multiple myeloma (36%).

I den velcade vs dexamethason fase 3 tilbagefaldt multiple myelomundersøgelse blandt de 62 VELCADE-behandlede patienter, der oplevede ≥Grade 2 perifer neuropati og havde dosisjusteringer 48% var forbedret eller løst med en median på 3,8 måneder fra første begyndelse.

I fase 2 tilbagefaldt flere myelomundersøgelser blandt de 30 patienter, der oplevede perifer neuropati i grad 2, hvilket resulterede i ophør, eller som oplevede ≥Grade 3 perifer neuropati 73% rapporteret forbedring eller opløsning med en median tid på 47 dage til forbedring af en klasse eller mere fra den sidste dosis af Velcade.

Hypotension

Forekomsten af ​​hypotension (postural ortostatisk og hypotension NOS) var 8% hos patienter behandlet med velcade. Hypotension var grad 1 eller 2 hos størstedelen af ​​patienterne og grad 3 i 2% og ≥grader 4 i <1%. Two percent (2%) of patients had hypotension reported as a serious adverse reaction and 1% discontinued due to hypotension. The incidence of hypotension was similar in patients with multiple myeloma (8%) and those with mantle cell Lymfom (9%). In addition <1% of patients experienced hypotension associated with a syncopal reaction.

Neutropeni

Neutrofiltællinger faldt i doseringsperioden (dage 1 til 11) og vendte tilbage mod baseline i den ti dages hvileperiode i hver behandlingscyklus. Generelt forekom neutropeni hos 15% af patienterne og var grad 3 hos 8% af patienterne og ≥grader 4 på 2%. Neutropeni blev rapporteret som en alvorlig bivirkning i <1% of patients and <1% of patients discontinued due to neutropenia. The incidence of neutropenia was higher in patients with multiple myeloma (16%) compared to patients with mantle cell Lymfom (5%). The incidence of ≥Grade 3 neutropenia also was higher in patients with multiple myeloma (12%) compared to patients with mantle cell Lymfom (3%).

Astheniske forhold (træthedsmular svaghed astheni)

Astheniske forhold blev rapporteret hos 54% af patienterne. Træthed blev rapporteret som klasse 3 i 7% og ≥klat 4 in <1% of patients. Asthenia was reported as Grad 3 in 2% and ≥Grad 4 in <1% of patients. Two percent (2%) of patients discontinued treatment due to fatigue and <1% due to svaghed and asthenia. Asthenic conditions were reported in 53% of patients with multiple myeloma and 59% of patients with mantle cell Lymfom.

Pyrexia

Pyrexia (> 38 ° C) blev rapporteret som en bivirkning for 21% af patienterne. Reaktionen var grad 3 i 1% og ≥Grade 4 in <1%. Pyrexia was reported as a serious adverse reaction in 3% of patients and led to Velcade discontinuation in <1% of patients. The incidence of pyrexia was higher among patients with multiple myeloma (23%) compared to patients with mantle cell Lymfom (10%). The incidence of ≥Grade 3 pyrexia was 1% in patients with multiple myeloma and <1% in patients with mantle cell Lymfom.

Herpes -virusinfektion

Overvej at bruge antiviral profylakse hos personer, der behandles med velcade. I de randomiserede undersøgelser i tidligere ubehandlet og tilbagefaldt var multiple myelomer -herpes zoster -reaktivering mere almindelig hos personer, der blev behandlet med Velcade (mellem 6 og 11%) end i kontrolgrupperne (3 til 4%). Herpes simplex blev set hos 1 til 3% hos personer behandlet med Velcade og 1 til 3% i kontrolgrupperne. I den tidligere ubehandlede multiple myelome -undersøgelse var herpes zoster -virusreaktivering i Velcade Melphalan og Prednison -armen mindre almindelig i personer, der modtog profylaktisk antiviral terapi (3%) end hos personer, der ikke modtog profylaktisk antiviral terapi (17%).

Rettelse i tilbagefaldt multiple myeloma

En enkeltarmforsøg blev udført hos 130 patienter med tilbagefaldt multiple myelomer for at bestemme effektiviteten og sikkerheden ved tilbagetrækning med intravenøs velcade. Sikkerhedsprofilen for patienter i dette forsøg er i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for VELCADE-behandlede patienter med tilbagefaldt multiple myelomer som demonstreret i tabel 10 11 og 13; Der blev ikke observeret nogen kumulative toksiciteter ved tilbagetrækning. Den mest almindelige bivirkning af lægemiddelreaktion var trombocytopeni, der forekom hos 52% af patienterne. Forekomsten af ​​≥klat 3 thrombocytopeni var 24%. Perifer neuropati forekom hos 28% af patienterne med forekomsten af ​​≥Grade 3 perifer neuropati rapporteret til 6%. Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var 12,3%. De mest almindeligt rapporterede alvorlige bivirkninger var thrombocytopeni (NULL,8%) diarré (NULL,3%) og herpes zoster og lungebetændelse (NULL,5%hver).

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom hos 13% af patienterne. Årsagerne til seponering omfattede perifer neuropati (5%) og diarré (3%).

To dødsfald, der betragtes som Velcade-relateret, forekom inden for 30 dage efter den sidste velcadedosis; en hos en patient med cerebrovaskulær ulykke og en hos en patient med sepsis.

Yderligere bivirkninger fra kliniske undersøgelser

Følgende klinisk vigtige alvorlige bivirkninger, der ikke er beskrevet ovenfor, er rapporteret i kliniske forsøg hos patienter behandlet med velcade administreret som monoterapi eller i kombination med anden kemoterapeutik. Disse undersøgelser blev udført hos patienter med hæmatologiske maligniteter og i faste tumorer.

Blod- og lymfesystemforstyrrelser: Anæmi disseminated intravascular coagulation febrile neutropenia lymphopenia leukopenia

Hjerteforstyrrelser: Angina pectoris atrieflimmer forværret atrieflutter Bradycardia sinus arrestation Hjertemyloidose Komplet atrioventrikulær blok myokardisk iskæmi myokardieinfarkt perikarditis perikardial effusion torsades de pointes ventrikulær tachycardia

Øre- og labyrintforstyrrelser: Høringshæmmet Vertigo

Øjenlidelser: Diplopi og sløret synskonjunktival infektion irritation

Gastrointestinale lidelser: Abdominal smerte ascites dysfagi fækal påvirkning gastroenteritis gastritis hæmoragisk hæmatemese hæmoragisk duodenitis ileus lammetisk stor tarmobstruktion lammet tarmens obstruktion peritonitis tyndtarstreshobsoprosspindelperiødet.

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Kulderystelse ødemerødem perifert injektionssted erythema neuralgi injektionssted smerte irritation ubehag phlebitis

Hepatobiliære lidelser: Cholestase LEEPATIC HAMORRHAGE HYPERBILIRUBINEMIA PORTAL VENE THROMBOSE HEPATITIS LEVER Fejl

Immunsystemforstyrrelser: Anafylaktisk reaktionsmedicin overfølsomhed Immunkompleks medieret overfølsomhed angioedema laryngeal ødem

Infektioner og angreb: Aspergillosis bakteræmi bronkitis urinvejsinfektion herpes virusinfektion listeriose nasopharyngitis lungebetændelse luftvejsinfektion septisk stoksoplasmose oral candidiasis bihulebetændelse kateterrelateret infektion

Skadeforgiftning og proceduremæssige komplikationer: Kateterrelateret komplikation Skeletfraktur subdural hæmatom

Undersøgelser: Vægten faldt

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Dehydrering Hypocalcæmi Hyperuricæmi Hypokalæmi Hyperkalæmi Hyponatræmi Hypernatræmi

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Arthralgia rygsmerter knoglesmerter myalgi smerte i ekstremitet

Nervesystemforstyrrelser: Ataxia koma svimmelhed dysarthria dysestesi dysautonomi encephalopathy kranial parese grand mal kramper hovedpine hæmoragisk slag motor dysfunktion neuralgia rygmarvs cord komprimering paralyse postherpetisk neuralgia forbigående iskæmisk angreb

Psykiatriske lidelser: Agitation Angst Forvirring Insomnia Mental statusændring Psykotisk lidelse Selvmordstanker

Nyre- og urinforstyrrelser: Beregning af nyren bilateral hydronephrosis blære spasme hæmaturi hæmoragisk cystitis urininkontinens urinretention nyresvigt (akut og kronisk) glomerulær nefritis proliferativ

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Akut respiratorisk nød syndrom Aspiration lungebetændelse atelektase kronisk obstruktiv luftvejssygdom forværret hoste dysfagi dyspnø dyspnø anstrengende epistaxis hæmoptysis hypoxia lunge infiltration pleural effusion pneumonitis respiratory dæmpet pulmonal hypertension

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Urticaria ansigtsødemudslæt (som kan være kløende) leukocytoklastisk vaskulitis pruritus

Vaskulære lidelser: Cerebrovaskulær ulykke cerebral blødning dyb venøs trombose hypertension perifer emboli lungeemboli pulmonal hypertension

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret fra den verdensomspændende eftermarkedsoplevelse med Velcade. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler:

Hjerteforstyrrelser: Cardiac Tamponade

Øre- og labyrintforstyrrelser: Døvhed bilateral

Øjenlidelser: Optisk neuropati blindhed chalazion/blepharitis

Gastrointestinale lidelser: Iskæmisk colitis

Infektioner og angreb: Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) oftalmisk herpes herpes meningoencephalitis

Nervesystemforstyrrelser: Posterior reversible encephalopathy syndrom (Pres tidligere RPLS) Guillain-Barré syndrom demyeliniserende polyneuropati

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Akut diffus infiltrativ lungesygdom

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Stevens-Johnson syndrom/giftig epidermal nekrolyse (SJS/Ten) Akut febern neutrofil dermatose (Sweet's syndrom)

Lægemiddelinteraktioner for Velcade

Effekter af andre lægemidler på velcade

Stærke CYP3A4 -inducere

Samtidig administration med en stærk CYP3A4 -inducer reducerer eksponeringen af ​​bortezomib [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan reducere velcade -effektiviteten. Undgå samtidig administration med stærke CYP3A4 -inducere.

Stærke CYP3A4 -hæmmere

Samtidig administration med en stærk CYP3A4 -hæmmer øger eksponeringen af ​​bortezomib [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for Velcade -toksiciteter. Overvåg patienter for tegn på bortezomib -toksicitet og overvej en bortezomib -dosisreduktion, hvis bortezomib skal gives i kombination med stærke CYP3A4 -hæmmere.

Medicin uden klinisk signifikante interaktioner med velcade

Der er ikke observeret nogen klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, da Velcade blev coadministreret med dexamethason omeprazol eller melphalan i kombination med prednison [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Velcade

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Velcade

Perifer neuropati

Velcade treatment causes a peripheral neuropathy that is predominantly sensory; however cases of severe sensory and motor peripheral neuropathy have been reported. Patients with pre-existing symptoms (numbness pain or a burning feeling in the feet or hands) and/or signs of peripheral neuropathy may experience worsening peripheral neuropathy (including ≥Grade 3) during treatment with Velcade. Patients should be monitored for symptoms of neuropathy such as a burning sensation hyperesthesia hypoesthesia paresthesia discomfort neuropathic pain or svaghed. In the Phase 3 relapsed multiple myeloma trial comparing Velcade subcutaneous vs intravenous the incidence of Grade ≥2 peripheral neuropathy was 24% for subcutaneous and 39% for intravenous. Grade ≥3 peripheral neuropathy occurred in 6% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 15% in the intravenous treatment group [see Bivirkninger ]. Starting Velcade subcutaneously may be considered for patients with pre-existing or at high risk of peripheral neuropathy.

Patienter, der oplever ny eller forværring af perifer neuropati under velcade-terapi, kan kræve et fald i dosis og/eller en mindre dosis-intense-tidsplan [se Dosering og administration ]. In the Velcade vs Dexamethason Phase 3 relapsed multiple myeloma study improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 48% of patients with ≥Grade 2 peripheral neuropathy following dose adjustment or interruption. Improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 73% of patients who discontinued due to Grade 2 neuropathy or who had ≥Grade 3 peripheral neuropathy in the Phase 2 multiple myeloma studies. The long-term outcome of peripheral neuropathy has not been studied in mantle cell Lymfom.

Hypotension

Forekomsten af ​​hypotension (postural ortostatisk og hypotension NOS) var 8% [se Bivirkninger ]. These events are observed throughout therapy. Patients with a history of syncope patients receiving medications known to be associated with hypotension and patients who are dehydrated may be at increased risk of hypotension. Management of orthostatic/Postural hypotension may include adjustment of antihypertensive medications hydration and administration of mineralocorticoids and/or sympathomimetics.

Hjerttoksicitet

Akut udvikling eller forværring af kongestiv hjertesvigt og ny begyndelse af nedsat fraktion fra venstre ventrikulær ejektion er forekommet under Velcade -terapi inklusive rapporter hos patienter uden risikofaktorer for nedsat fraktion fra venstre ventrikulær [se Bivirkninger ]. Patients with risk factors for or existing heart disease should be frequently monitored. In the relapsed multiple myeloma study of Velcade vs Dexamethason the incidence of any treatment-related cardiac disorder was 8% and 5% in the Velcade and Dexamethason groups respectively. The incidence of adverse reactions suggestive of heart failure (acute pulmonary edema pulmonary edema cardiac failure congestive cardiac failure cardiogenic shock) was ≤1% for each individual reaction in the Velcade group. In the Dexamethason group the incidence was ≤1% for cardiac failure and congestive cardiac failure; there were no reported reactions of acute pulmonary edema pulmonary edema or cardiogenic shock. There have been isolated cases of QT-interval prolongation in clinical studies; causality has not been established.

Pulmonal toksicitet

Akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS) og akut diffus infiltrativ lungesygdom ved ukendt etiologi, såsom pneumonitis interstitiel lungebetændelse lungeinfiltration, har forekommet hos patienter, der får velcade. Nogle af disse begivenheder har været dødelige.

I et klinisk forsøg, de to første patienter, der fik højdosis cytarabin (2 g/m² pr. Dag) ved kontinuerlig infusion med daunorubicin og velcade for tilbagefaldt akut myelogen leukæmi døde af ARDS tidligt i behandlingen.

Der har været rapporter om pulmonal hypertension forbundet med velcade -administration i fravær af venstre hjertesvigt eller signifikant lungesygdom.

I tilfælde af nye eller forværrede hjerte -lungeresymptomer overvejer at afbryde velcade, indtil der udføres en hurtig og omfattende diagnostisk evaluering.

Posterior reversible encephalopathy syndrom (PRES)

Posterior reversibelt encephalopathy -syndrom (PRES; tidligere kaldet reversibel posterior leukoencephalopathy syndrom (RPLS)) har forekommet hos patienter, der modtager Velcade. Pres er en sjælden reversibel neurologisk lidelse, der kan præsentere med anfaldshypertension hovedpine sløvhed forvirring blindhed og andre visuelle og neurologiske forstyrrelser. Hjernerbillede, fortrinsvis MRI (magnetisk resonansafbildning) bruges til at bekræfte diagnosen. Hos patienter, der udvikler pres, ophører Velcade. Sikkerheden ved at genoprette velcade -terapi hos patienter, der tidligere har oplevet Pres, er ikke kendt.

Gastrointestinal toksicitet

Velcade treatment can cause kvalme diarre forstoppelse and opkast [see Bivirkninger ] undertiden kræver anvendelse af antiemetisk og antidiarrheal medicin. Ileus kan forekomme. Fluid- og elektrolytudskiftning skal administreres for at forhindre dehydrering. Afbryd velcade for alvorlige symptomer.

Thrombocytopeni/Neutropeni

Velcade is associated with thrombocytopenia and neutropenia that follow a cyclical pattern with nadirs occurring following the last dose of each cycle and typically recovering prior to initiation of the subsequent cycle. The cyclical pattern of platelet and neutrophil decreases and recovery remain consistent in the studies of multiple myeloma and mantle cell Lymfom with no evidence of cumulative thrombocytopenia or neutropenia in the treatment regimens studied.

Overvåg komplette blodtællinger (CBC) ofte under behandling med velcade. Mål blodpladetællinger inden hver dosis af velcade. Juster dosis/tidsplan for thrombocytopeni [se Dosering og administration ]. Gastrointestinal and intracerebral hemorrhage has occurred during thrombocytopenia in association with Velcade. Support with transfusions and supportive care according to published guidelines.

I den enkelte middel, der var tilbagefaldt med flere myelomundersøgelser af Velcade vs Dexamethason, var den gennemsnitlige blodpladetælling, at Nadir målt var ca. 40% af baseline. Alvorligheden af ​​thrombocytopeni relateret til forbehandlings blodpladetælling er vist i tabel 8. Forekomsten af ​​blødning (≥Grade 3) var 2% på velcade -armen og var <1% in the Dexamethason arm.

Tabel 8: Alvorligheden af ​​thrombocytopeni relateret til forbehandling blodpladetælling i den tilbagefaldte multiple myelome -studie af velcade vs dexamethason

I kombinationsundersøgelsen af ​​velcade med rituximab cyclophosphamid doxorubicin og prednison (VCR-CAP) i tidligere ubehandlet mantelcellelymfompatienter Forekomsten af ​​thrombocytopeni (≥Grade 4) var 32% VS 1% for rituximabyclophosphamid doxorubicin Vincristin og Prenisone (R-CHOP) ARM som vist i tabel 12. Forekomsten af ​​blødningsbegivenheder (≥Grade 3) var 1,7% i VCR-CAP-armen (fire patienter) og var 1,2% i R-CHOP-armen (tre patienter).

Blodpladertransfusioner blev givet til 23% af patienterne i VCR-CAP-armen og 3% af patienterne i R-CHOP-armen.

Forekomsten af ​​neutropeni (≥klat 4) var 70% i VCR-CAP-armen og var 52% i R-chop-armen. Forekomsten af ​​feberneutropeni (≥klat 4) var 5% i VCR-CAP-armen og var 6% i R-chop-armen. Myeloide vækstfaktorstøtte blev ydet med en hastighed på 78% i VCR-CAP-armen og 61% i R-CHOP-armen.

Tumorlysissyndrom

Tumorlysissyndrom er rapporteret med velcade -terapi. Patienter, der er i fare for tumorlysisyndrom, er patienter med høj tumorbelastning inden behandlingen. Overvåg patienter nøje og tag passende forholdsregler.

Lever toksicitet

Tilfælde af akut leversvigt er rapporteret hos patienter, der får flere samtidige medicin og med alvorlige underliggende medicinske tilstande. Andre rapporterede leverreaktioner inkluderer hepatitis stigning i leverenzymer og hyperbilirubinæmi. Afbryd velcade -terapi for at vurdere reversibilitet. Der er begrænsede oplysninger om genoplivning hos disse patienter.

Trombotisk mikroangiopati

Tilfælde undertiden dødelige af thrombotisk mikroangiopati inklusive thrombotisk thrombocytopenisk purpura/hæmolytisk uremisk syndrom (TTP/HUS) er rapporteret i postmarkedets indstilling hos patienter, der modtog Velcade. Monitor for skilte og symptomer på TTP/HUS. Hvis diagnosen mistænkes for at stoppe velcade og evaluere. Hvis diagnosen TTP/HUS er udelukket, skal du overveje at genstarte Velcade. Sikkerheden ved at genoprette velcade -terapi hos patienter, der tidligere har oplevet TTP/HUS, er ikke kendt.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på handlingsmekanismen og fund hos dyr kan velcade forårsage føtal skade, når de administreres til en gravid kvinde. Bortezomib administreret til kaniner under organogenese i en dosis ca. 0,5 gange den kliniske dosis på 1 Brug i specifikke populationer ].

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Velcade og i syv måneder efter behandling. Rådgiv mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Velcade og i fire måneder efter behandling. Hvis velcade bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid under velcade -behandling, skal patienten vurderes af den potentielle risiko for fosteret [se Brug i specifikke populationer Ikke -klinisk toksikologi ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Karcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med bortezomib. Bortezomib viste clastogen aktivitet (strukturelle kromosomale afvigelser) i in vitro -kromosomal aberrationsassay under anvendelse af kinesiske hamster æggestokkceller. Bortezomib var ikke genotoksisk, når den blev testet i in vitro -mutagenicitetsassayet (AMES -test) og in vivo micronucleus -assay i mus.

Fertilitetsundersøgelser med bortezomib blev ikke udført, men evaluering af reproduktionsvæv er blevet udført i de generelle toksicitetsundersøgelser. I den seks måneders rotte-toksicitetsundersøgelse blev degenerative virkninger i æggestokken observeret ved doser ≥0,3 mg/m² (en fjerdedel af den anbefalede kliniske dosis) og degenerative ændringer i testiklerne forekom ved 1,2 mg/m².

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Baseret på dens handlingsmekanisme [se Klinisk farmakologi ] og fund hos dyr velcade kan forårsage føtal skade, når de administreres til en gravid kvinde. Der er ingen undersøgelser ved hjælp af velcade hos gravide kvinder til at informere narkotikamisserede risici. Bortezomib forårsagede embryo-føtal dødelighed hos kaniner ved doser lavere end den kliniske dosis (se Data ). Rådgive gravide kvinder om den potentielle risiko for fosteret.

Bivirkninger i graviditeten forekommer uanset morens helbred eller brug af medicin. Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Data

Dyredata

Bortezomib var ikke teratogen i ikke -kliniske udviklingstoksicitetsundersøgelser hos rotter og kaniner i den højeste dosis, der blev testet (NULL,075 mg/kg; 0,5 mg/m² i rotten og 0,05 mg/kg; 0,6 mg/m² i kaninen), når de blev administreret under organogenese. Disse doseringer er cirka 0,5 gange den kliniske dosis på 1,3 mg/m² baseret på kropsoverfladeareal.

Bortezomib forårsagede embryo-føtal dødelighed hos kaniner ved doser lavere end den kliniske dosis (ca. 0,5 gange den kliniske dosis på 1,3 mg/m² baseret på kropsoverfladeareal). Gravide kaniner, der blev givet bortezomib under organogenese i en dosis på 0,05 mg/kg (NULL,6 mg/m²), oplevede betydeligt tab efterimplantation og nedsat antal levende fostre. Levende fostre fra disse kuld viste også signifikante fald i fostervægt.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen data om tilstedeværelsen af ​​bortezomib eller dets metabolitter i human mælk virkningerne af stoffet på det ammede barn eller virkningerne af lægemidlet på mælkeproduktionen. Fordi mange stoffer udskilles i human mælk, og fordi potentialet for alvorlige bivirkninger i et ammet barn fra Velcade er ukendt, rådgiver sygeplejerskvinder om ikke at amme under behandling med Velcade og i to måneder efter behandlingen.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Baseret på dens virkningsmekanisme og fund i dyr kan velcade forårsage føtal skade, når det administreres til en gravid kvinde [se Brug i specifikke populationer ].

Graviditet Testing

Foretag graviditetstest hos kvinder med reproduktivt potentiale, inden du påbegynder Velcade -behandling.

Svangerskabsforebyggelse

Hunner

Rådgive kvinder med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Velcade og i syv måneder efter den sidste dosis.

Mænd

Mænd with female partners of reproductive potential should use effective contraception during treatment with Velcade and for four months after the last dose.

Infertilitet

Baseret på virkningsmekanismen og fund hos dyr, kan velcade have en indflydelse på enten mandlig eller kvindelig fertilitet [se Ikke -klinisk toksikologi ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet er ikke etableret hos pædiatriske patienter.

Aktiviteten og sikkerheden af ​​Velcade i kombination med intensiv rensinduktionskemoterapi blev evalueret hos pædiatriske og unge voksne patienter med lymfoide maligniteter (Pre-B-celle alle 77% 16% med T-celle alle og 7% T-celle lymfoblastisk lymfom (LL)) alle omhu, der blev tilbagefaldt inden for 36 måneder efter den første diagnose i en single-arme multicenter-ikke-uafhængig samarbejdsgruppe. En effektiv rensinduktion multiagent kemoterapiregime blev administreret i tre blokke. Blok 1 inkluderede vincristin prednison doxorubicin og pegaspargase; Blok 2 inkluderede cyclophosphamid -etoposid og methotrexat; Blok 3 inkluderede højdosis cytosin-arabinosid og asparaginase. Velcade blev administreret i en dosis på 1,3 mg/m² som en bolus intravenøs injektion på dag 1 4 8 og 11 i blok 1 og dage 1 4 og 8 i blok 2. der var 140 patienter med alle eller LL tilmeldt og evalueret for sikkerhed. Medianalderen var ti år (rækkevidde: 1 til 26) 57% var mandlige 70% var hvide 14% var sorte 4% var asiatiske 2% var amerikanske indiske/alaska indfødte 1% var Pacific Islander.

Aktiviteten blev evalueret i en forudbestemt undergruppe af de første 60 evaluerbare patienter, der var tilmeldt undersøgelsen med PRE-B alle ≤21 år og tilbagefaldt <36 months from diagnosis. The complete remission (Cr) rate at day 36 was compared to that in a historical control set of patients who had received the identical backbone therapy without Velcade. There was no evidence that the addition of Velcade had any impact on the Cr rate.

Der blev ikke observeret nye sikkerhedsmæssige bekymringer, når Velcade blev føjet til en kemoterapi -rygrad -regime sammenlignet med en historisk kontrolgruppe, hvor rygradsregimet blev givet uden velcade.

Den BSA-normaliserede clearance af bortezomib hos pædiatriske patienter svarede til den, der blev observeret hos voksne.

Geriatrisk brug

Af de 669 patienter, der var indskrevet i den tilbagefaldte multiple myelome -undersøgelse 245 (37%), var 65 år eller ældre: 125 (38%) på velcade -armen og 120 (36%) på Dexamethason -armen. Median tid til progression og median varighed af respons for patienter ≥65 var længere på velcade sammenlignet med dexamethason [5,5 MO mod 4,3 mo og 8,0 mo mod 4,9 mo mo). På Velcade -armen oplevede 40% (n = 46) evaluerbare patienter i alderen ≥65 respons (CR PR) mod 18% (n = 21) på dexamethasonarmen. Forekomsten af ​​klasse 3 og 4 begivenheder var 64% 78% og 75% for Velcade -patienter ≤50 51 til henholdsvis 64 og ≥65 år gammel [se Bivirkninger Kliniske studier ].

Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem patienter ≥AGE 65 og yngre patienter, der fik velcade; Men større følsomhed for nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Nedskærmning af nyren

Ingen startdoseringsjustering af velcade anbefales til patienter med nedsat nyrefunktion. Hos patienter, der kræver dialyse, skal velcade administreres efter dialyseproceduren [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Ingen startdoseringsjustering af Velcade anbefales til patienter med mild leverfunktion (total bilirubin ≤1x Uln og AST> ULN eller total bilirubin> 1 til 1,5x ULN og enhver AST). Eksponeringen af ​​bortezomib øges hos patienter med moderat (total bilirubin ≥1,5 til 3x ULN og enhver AST) og svær (total bilirubin> 3x ULN og enhver AST) lever nedskrivning. Reducer startdosis hos patienter med moderat eller alvorlig levering af leveren [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ].

Patienter med diabetes

Under kliniske forsøg blev hypoglykæmi og hyperglykæmi rapporteret hos diabetespatienter, der fik orale hypoglykemik. Patienter på orale antidiabetiske midler, der modtager velcade -behandling, kan kræve tæt overvågning af deres blodsukkerniveau og justering af dosis af deres antidiabetiske medicin.

Overdoseringsoplysninger til velcade

Der er ingen kendt specifik modgift for velcade overdosering. Hos mennesker er der rapporteret om dødelige resultater efter indgivelse af mere end det dobbelte af den anbefalede terapeutiske dosis, som var forbundet med den akutte begyndelse af symptomatisk hypotension (5.2) og thrombocytopeni (5.7). I tilfælde af en overdosering bør patientens vitale tegn overvåges og passende støttende pleje givet.

Undersøgelser i aber og hunde viste, at intravenøs bortezomib -doser så lave som to gange den anbefalede kliniske dosis på mg/m² -basis var forbundet med stigninger i hjerterytmen fald i kontraktilitetshypotension og død. I hundeundersøgelser blev der observeret en svag stigning i det korrigerede QT -interval ved doser, hvilket resulterede i død. I aber resulterede doser på 3,0 mg/m² og større (ca. det dobbelte af den anbefalede kliniske dosis) i hypotension, der startede en times postadministration med progression til død på 12 til 14 timer efter lægemiddeladministration.

Kontraindikationer for Velcade

Velcade is contraindicated in patients with hypersensitivity (not including local reactions) to bortezomib boron or mannitol. Reactions have included anaphylactic reactions [see Bivirkninger ].

Velcade is contraindicated for intrathecal administration. Fatal events have occurred with intrathecal administration of Velcade.

Klinisk farmakologi for Velcade

Handlingsmekanisme

Bortezomib er en reversibel hæmmer af den chymotrypsin-lignende aktivitet af 26S-proteasomet i pattedyrceller. 26S -proteasomet er et stort proteinkompleks, der forringer ubiquitinerede proteiner. Den ubiquitin-proteasome-vej spiller en væsentlig rolle i reguleringen af ​​den intracellulære koncentration af specifikke proteiner, derved opretholder homeostase inden for celler. Inhibering af 26S -proteasomet forhindrer denne målrettede proteolyse, som kan påvirke flere signaleringskaskader i cellen. Denne forstyrrelse af normale homeostatiske mekanismer kan føre til celledød. Eksperimenter har vist, at bortezomib er cytotoksisk for en række kræftcelletyper in vitro. Bortezomib forårsager en forsinkelse i tumorvækst in vivo i ikke -kliniske tumormodeller inklusive multiple myelomer.

Farmakodynamik

Efter to gange ugentlig administration af 1 mg/m² og 1,3 mg/m² bortezomib doser den maksimale inhibering af 20S proteasomaktivitet (i forhold til baseline) i fuldblod blev observeret fem minutter efter lægemiddeladministration. Sammenlignelig maksimal inhibering af 20S -proteasomaktivitet blev observeret mellem 1 og 1,3 mg/m² doser. Maksimal inhibering varierede fra 70% til 84% og fra 73% til 83% for henholdsvis 1 mg/m² og 1,3 mg/m² dosisregimer.

Farmakokinetik

Efter intravenøs administration af 1 mg/m² og 1,3 mg/m² doser var de gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer af bortezomib (Cmax) efter den første dosis (dag 1) henholdsvis 57 og 112 ng/ml. Når det administreres to gange ugentligt, varierede det gennemsnitlige maksimale observerede plasmakoncentrationer fra 67 til 106 ng/ml for dosis på 1 mg/m² og 89 til 120 ng/ml for dosis på 1,3 mg/m².

Efter en intravenøs bolus eller subkutan injektion af en 1,3 mg/m² dosis til patienter med multiple myelomer var den samlede systemiske eksponering efter gentagen dosisadministration (AUCLAST) ækvivalent for subkutan og intravenøs administration. Det auclast -geometriske middelforhold (90% konfidensinterval) var 0,99 (NULL,80 til 1,23). Cmax efter subkutan administration (NULL,4 ng/ml) var lavere end efter intravenøs administration (223 ng/ml) med gentagen dosisadministration.

Fordeling

Det gennemsnitlige distributionsvolumen af ​​bortezomib varierede fra ca. 498 til 1884 L/m² efter enkelt- eller gentagelsesdosisadministration af 1 mg/m² eller 1,3 mg/m² til patienter med multiple myelomer. Bindingen af ​​bortezomib til humane plasmaproteiner var i gennemsnit 83% over koncentrationsområdet fra 100 til 1000 ng/ml.

Eliminering

Den gennemsnitlige eliminering af halveringstid for bortezomib ved flere dosering varierede fra 40 til 193 timer efter dosen på 1 mg/m² og 76 til 108 timer efter dosis på 1,3 mg/m². De gennemsnitlige samlede kropsafklaringer var 102 og 112 l/h efter den første dosis for doser på henholdsvis 1 mg/m² og 1,3 mg/m² og varierede fra 15 til 32 l/t efter efterfølgende doser for doser på henholdsvis 1 og 1,3 mg/m².

Metabolisme

Bortezomib er primært oxidativt metaboliseret til adskillige inaktive metabolitter in vitro via cytochrome P450 (CYP) enzymer 3A4 CYP2C19 og CYP1A2 og i mindre grad af CYP2D6 og CYP2C9.

Udskillelse

Veje til eliminering af bortezomib er ikke blevet karakteriseret hos mennesker.

Specifikke populationer

Ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken af ​​bortezomib blev observeret baseret på alderssex eller nyring af nyren (inklusive patienter, der blev administreret velcade efter dialyse). Effekten af ​​race på bortezomib farmakokinetik er ukendt.

Patienter med nedsat leverfunktion

Efter administration af bortezomib-doser, der spænder fra 0,5 til 1,3 mg/m² mild (total bilirubin ≤1x Uln og AST> ULN eller total bilirubin> 1 til 1,5x ULN og enhver AST) leverdæmpelse ændrede ikke dosis-normaliseret bortezomib AUC sammenlignet med patienter med normal HEPATIC-funktion. Dosis normaliseret gennemsnitlig bortezomib AUC steg med ca. 60% hos patienter med moderat (total bilirubin> 1,5 til 3x ULN og enhver AST) eller svær (total bilirubin> 3x ULN og enhver AST) lever nedsat. En lavere startdosis anbefales hos patienter med moderat eller alvorlig leverfunktion.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante forskelle i bortezomib -farmakokinetik, når de blev administreret med dexamethason (svag CYP3A4 -inducer) omeprazol (stærk CYP2C19 -hæmmer) eller melphalan i kombination med prednison.

Stærk CYP3A4 -hæmmer

Coadministration med ketoconazol (stærk CYP3A4 -hæmmer) øgede Bortezomib -eksponeringen med 35%.

Stærk CYP3A4 -inducer

Coadministration med rifampin (stærk CYP3A4 -inducer) faldt Bortezomib -eksponering med ca. 45%.

In vitro -undersøgelser

Bortezomib kan hæmme CYP2C19 -aktivitet og øge eksponeringen for lægemidler, der er underlag for dette enzym.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

Kardiovaskulær toksicitet

Undersøgelser i aber viste, at administration af doseringer ca. to gange den anbefalede kliniske dosis resulterede i hjerterytmehøjder efterfulgt af dybtgående progressiv hypotension bradykardi og død 12 til 14 timer efter dosering. Doser ≥1,2 mg/m² inducerede dosis-proportionale ændringer i hjerteparametre. Bortezomib har vist sig at fordele til de fleste væv i kroppen inklusive myocardium. I en gentagen dosering af toksicitetsundersøgelse i abe -myokardieblødning blev også observeret.

Kronisk administration

I dyreforsøg i en dosis og en tidsplan, der ligner den, der blev anbefalet til patienter (to gange ugentligt dosering i to uger efterfulgt af en uges hvile), inkluderede toksiciteter, der blev observeret alvorlig anæmi og thrombocytopeni og gastrointestinal neurologisk og lymfoide systemer. Neurotoksiske virkninger af bortezomib i dyreforsøg inkluderede aksonal hævelse og degeneration i perifere nerver rygmarvsrødder og rygmarv. Derudover blev der observeret multifokal blødning og nekrose i hjerneøjet og hjertet.

Kliniske studier

Flere myelomer

Randomiseret open-label klinisk undersøgelse hos patienter med tidligere ubehandlet multiple myeloma

En potentiel international randomiseret (1: 1) Open-Label Clinical Study (NCT00111319) af 682 patienter blev udført for at bestemme, om velcade administreret intravenøst ​​(NULL,3 mg/m²) i kombination med melphalan (9 mg/m²) og prednison (60 mg/m²) resulterede i forbedring i tiden til progression (TTP), når det blev sammenlignet til melfalanananan (9 Mg/m²) og prednison (60 mg/m²) hos patienter med tidligere ubehandlet multiple myelom. Behandling blev administreret maksimalt ni cyklusser (ca. 54 uger) og blev afbrudt tidligt for sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Antiviral profylakse blev anbefalet til patienter på Velcade -undersøgelsesarmen.

Medianalderen for patienterne i undersøgelsen var 71 år (48; 91) 50% var mandlige 88% var kaukasiske, og den median karnofsky -ydelsesstatusresultat for patienterne var 80 (60; 100). Patienter havde IgG/IgA/let kæde myelom i 63%/25%/8%tilfælde en median hæmoglobin på 105 g/L (64; 165) og et median blodpladetælling på 221500/mikroliter (33000; 587000).

Effektivitetsresultater for forsøget er vist i tabel 14. Ved en forudbestemt midlertidig analyse (med median opfølgning på 16,3 måneder) resulterede kombinationen af ​​velcade Melphalan og prednisonbehandling i signifikant overlegne resultater for tid til progression progression-fri overlevelse samlet overlevelse og responsrate. Yderligere tilmelding blev stoppet, og patienter, der modtog melphalan og prednison, blev derudover tilbudt velcade. En senere forudbestemt analyse af den samlede overlevelse (med median opfølgning på 36,7 måneder med et fareforhold på 0,65 95% CI: 0,51 0,84) resulterede i en statistisk signifikant overlevelsesfordel for Velcade Melphalan og prednisonbehandlingsarmen på trods af efterfølgende terapier, herunder VELCADE-baserede regimenser. I en opdateret analyse af den samlede overlevelse baseret på 387 dødsfald (median opfølgning 60,1 måneder) var medianens samlede overlevelse for Velcade Melphalan og prednisonbehandlingsarm 56,4 måneder og for Melphalan og Prednison-behandlingsarmen var 43,1 måneder med et fareforhold på 0,695 (95% CI: 0,57 0,85).

Tabel 14: Resumé af effektivitetsanalyser i den tidligere ubehandlede multiple myelomaundersøgelse

TTP var statistisk signifikant længere på Velcade Melphalan og Prednison Arm (se figur 1). (median opfølgning 16,3 måneder)

Figur 1: Tid til progression Velcade Melphalan og Prednison vs Melphalan og Prednison

Den samlede overlevelse var statistisk signifikant længere på Velcade Melphalan og Prednison Arm (se figur 2). (median opfølgning 60,1 måneder)

Figur 2: Samlet overlevelse Velcade Melphalan og Prednison vs Melphalan og Prednison

Randomiseret klinisk undersøgelse i tilbagefaldt multiple myelomer af velcade vs dexamethason

En prospektiv fase 3 international randomiseret (1: 1) stratificeret open-label klinisk undersøgelse (NCT00048230), der tilmeldte 669 patienter, var designet til at bestemme, om VelCade resulterede i forbedring af tiden til progression (TTP) sammenlignet med højdosis dexamethason hos patienter med progressiv multipel myelom efter 1 til 3 forudgående terapier. Patienter, der blev anset for at være ildfaste mod tidligere højdosis dexamethason, blev udelukket, ligesom de med baseline-kvalitet ≥2 perifer neuropati eller blodpladetællinger <50000/μL. A total of 627 patients were evaluable for response.

Stratificeringsfaktorer var baseret på antallet af linjer med forudgående terapi, som patienten tidligere havde modtaget (en tidligere linje vs mere end en linje af terapi) tid til progression i forhold til forudgående behandling (progression i eller inden for seks måneder efter stop af deres seneste terapi vs tilbagefald> 6 måneder efter modtagelse af deres seneste terapi) og screening beta2-microglobulin niveauer (≤2,5 mg/l vs> 2.5 mg/L).

Baseline -patient- og sygdomsegenskaber er sammenfattet i tabel 15.

Tabel 15: Resumé af baseline -patient- og sygdomsegenskaber i den tilbagefaldte multiple myelome -studie

Patienter i Velcade -behandlingsgruppen skulle modtage 8 tre ugers behandlingscyklusser efterfulgt af 3 fem ugers behandlingscyklusser af Velcade. Patienter, der opnår en CR, blev behandlet i fire cyklusser ud over første bevis på CR. Inden for hver tre ugers behandlingscyklus blev velcade 1,3 mg/m²/dosis alene administreret af intravenøs bolus to gange ugentligt i to uger på dage 1 4 8 og 11 efterfulgt af en ti dages hvileperiode (dag 12 til 21). Inden for hver fem ugers behandlingscyklus blev velcade 1,3 mg/m²/dosis alene administreret af intravenøs bolus en gang ugentligt i fire uger på dage 1 8 15 og 22 efterfulgt af en 13 dages hvileperiode (dag 23 til 35) [se Dosering og administration ].

Patienter i dexamethasonbehandlingsgruppen skulle modtage 4 fem ugers behandlingscyklusser efterfulgt af 5 fire ugers behandlingscyklusser. Inden for hver fem ugers behandlingscyklus blev dexamethason 40 mg/dag PO administreret en gang dagligt på dag 1 til 4 9 til 12 og 17 til 20 efterfulgt af en 15 dages hvileperiode (dag 21 til 35). Inden for hver fire ugers behandlingscyklus blev dexamethason 40 mg/dag PO administreret en gang dagligt på dag 1 til 4 efterfulgt af en 24 -dages hvileperiode (dag 5 til 28). Patienter med dokumenteret progressiv sygdom på dexamethason blev tilbudt velcade ved en standarddosis og tidsplan på en ledsagerundersøgelse. Efter en forudplanlagt midlertidig analyse af tid til progression blev dexamethasonarmen stoppet, og alle patienter, der blev randomiseret til dexamethason, blev tilbudt velcade uanset sygdomsstatus.

I velcade -armen modtog 34% af patienterne mindst en velcadedosis i alle otte af de tre ugers terapcyklusser og 13% modtog mindst en dosis i alle 11 cyklusser. Det gennemsnitlige antal velcadedoser under undersøgelsen var 22 med en rækkevidde på 1 til 44. I dexamethasonarmen modtog 40% af patienterne mindst en dosis i alle fire af de fem ugers behandlingscyklusser af terapi og 6% modtog mindst en dosis i alle ni cykler.

Tiden til begivenhedsanalyser og responsrater fra den tilbagefaldte multiple myelome -undersøgelse er vist i tabel 16. Respons og progression blev vurderet ved hjælp af European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kriterier. Komplet svar (CR) krævet <5% plasma cells in the marrow 100% reduction in M-protein and a negative immunofixation test (IF-). Partial response (PR) requires ≥50% reduction in serum myeloma protein and ≥90% reduction of urine myeloma protein on at least two occasions for a minimum of at least six weeks along with stable bone disease and normal calcium. Near complete response (nCr) was defined as meeting all the criteria for complete response including 100% reduction in M-protein by protein electrophoresis; however Mprotein was still detectable by immunofixation (IF+).

Tabel 16: Resumé af effektivitetsanalyser i den tilbagefaldte multiple myelome -studie

TTP var statistisk signifikant længere på velcade -armen (se figur 3).

Figur 3: Tid til progression bortezomib vs dexamethason (tilbagefaldt multiple myeloma -undersøgelser)

Som vist i figur 4 havde velcade en betydelig overlevelsesfordel i forhold til dexamethason (P <0.05). The median follow-up was 8.3 months.

Figur 4: Samlet overlevelse af Bortezomib vs Dexamethason (tilbagefaldt multiple myeloma -studier)

For de 121 patienter, der opnåede et svar (CR eller PR) på velcade -armen, var medianvarigheden 8,0 måneder (95% CI: 6,9 11,5 måneder) sammenlignet med 5,6 måneder (95% CI: 4,8 9,2 måneder) for de 56 respondere på dexamethasonarmen. Responsraten var signifikant højere på velcade-armen uanset beta2-mikroglobulinniveauer ved baseline.

Randomiseret open-label klinisk undersøgelse af Velcade subkutan vs intravenøs i tilbagefaldt multiple myeloma

En åben mærket randomiseret fase 3-ikke-underholdende undersøgelse (NCT00722566) sammenlignede effektiviteten og sikkerheden af ​​den subkutane administration af Velcade vs den intravenøse administration. Denne undersøgelse omfattede 222 bortezomib NAã¯ve -patienter med tilbagefaldt multiple myelomer, som blev randomiseret i et forhold på 2: 1 for at modtage 1,3 mg/m² velcade ved enten den subkutane (n = 148) eller intravenøs (n = 74) rute for otte cykler. Patienter, der ikke opnåede en optimal respons (mindre end fuldstændig respons (CR)) på terapi med Velcade alene efter fire cyklusser fik lov til at modtage oral dexamethason 20 mg dagligt på dagen for og efter Velcade -administration (82 patienter i subkutan behandlingsgruppe og 39 patienter i den intravenøse behandlingsgruppe). Patienter med baseline -grad ≥2 perifer neuropati eller neuropatisk smerte eller blodpladetællinger <50000/μL were excluded. A total of 218 patients were evaluable for response.

Stratificeringsfaktorer var baseret på antallet af linjer med forudgående terapi, patienten havde modtaget (en tidligere linje vs mere end en terapilinje) og International iscenesættelsessystem (ISS) -stadium (inkorporering af beta2-mikroglobulin og albuminniveauer; trin I II eller III).

De baseline -demografiske og andre egenskaber ved de to behandlingsgrupper opsummeres som følger: Medianalderen for patientpopulationen var ca. 64 år (rækkevidde: 38 til 88 år) primært mandlig (subkutan: 50% intravenøs: 64%); Den primære type myelom er IgG (subkutan: 65% IgG 26% IgA 8% let kæde; intravenøs: 72% IgG 19% IgA 8% let kæde) ISS -iscenesættelse I/II/III (%) var 27 41 32 for både subcutan og intravenøs Karnofsky Performance Status Score score ≤ 70% på 22% subcutan og 16% Clearance var 67,5 ml/min i subkutan og 73 ml/min i intravenøs medianår fra diagnosen var 2,68 og 2,93 i henholdsvis subkutan og intravenøs, og andelen af ​​patienter med mere end en forudgående terapi var 38% i subkutan og 35% i intravenøs.

Denne undersøgelse opfyldte sin primære (ikke -underordnede) mål, at en enkelt middel subkutan velcade bevarer mindst 60% af den samlede responsrate efter fire cyklusser i forhold til den enkelt agent intravenøs velcade. Resultaterne findes i tabel 17.

Tabel 17: Resumé af effektivitetsanalyser i den tilbagefaldte multiple myelomeundersøgelse af Velcade subkutan vs intravenøs

En randomiseret fase 2 dosis-respons-undersøgelse i tilbagefaldt multiple myeloma

En open-label multicenterundersøgelse randomiserede 54 patienter med multiple myelomer, der var kommet frem eller tilbagefaldt på eller efter frontlinjeterapi for at modtage Velcade 1 mg/m² eller 1,3 mg/m² intravenøs bolus to gange ugentligt i to uger på dage 1 4 8 og 11 efterfulgt af en ti-dages hvileperiode (dag 12 til 21). Den medianvarighed af tiden mellem diagnose af multiple myelomer og den første dosis af velcade på denne undersøgelse var to år, og patienter havde modtaget en median af en forudgående behandlingslinje (median af tre forudgående terapier). Et enkelt komplet svar blev set i hver dosis. De samlede responsrater (CR PR) var 30% (8/27) ved 1 mg/m² og 38% (10/26) ved 1,3 mg/m².

En fase 2 open-label-udvidelsesundersøgelse i tilbagefaldt multiple myeloma

Patienter fra de to fase 2 -undersøgelser, der i efterforskere -udtalelsen ville opleve yderligere klinisk fordel, fortsatte med at modtage Velcade ud over 8 cyklusser i en udvidelsesundersøgelse. Treogtres (63) patienter fra fase 2-multiple myelomundersøgelser blev tilmeldt og modtog en median på syv yderligere cykler med velcade-terapi for en total median på 14 cykler (rækkevidde: 7 til 32). Den samlede median doseringsintensitet var den samme i både overordnet protokol og udvidelsesundersøgelse. Sixtyve Procent (67%) af patienterne initierede udvidelsesundersøgelsen i den samme eller højere dosisintensitet, hvor de afsluttede overordnede protokollen, og 89% af patienterne opretholdt standarden tre ugers doseringsplan under udvidelsesundersøgelsen. Ingen nye kumulative eller nye langvarige toksiciteter blev observeret med langvarig velcade-behandling [se Bivirkninger ].

En enkeltarms retssag mod tilbagebetaling i tilbagefaldt multiple myeloma

Et enkelt-arm-åbent forsøg (NCT00431769) blev udført for at bestemme effektiviteten og sikkerheden ved tilbagebetaling med Velcade. Hundrede og tredive patienter (≥18 år) med multiple myelomer, der tidligere havde i det mindste delvis respons på et velcade-holdigt regime (median af to tidligere terapilinjer [interval: 1 til 7]) blev trukket tilbage efter progression med Velcade indgivet intravenøst. Patienter blev udelukket fra forsøgsdeltagelse, hvis de havde perifer neuropati eller neuropatisk smerte ved grad ≥2. Mindst seks måneder efter tidligere Velcade -terapi blev velcade genstartet ved den sidst tolererede dosis på 1,3 mg/m² (n = 93) eller ≤1 mg/m² (n = 37) og givet dag 1 4 8 og 11 hver tredje uge for maksimalt otte cykler enten som enkelt middel eller i kombination med dexamethason i overensstemmelse med plejestandard. Dexamethason blev administreret i kombination med Velcade til 83 patienter i cyklus 1 med yderligere 11 patienter, der modtog dexamethason i løbet af velcade -tilbagetrækningscyklusser.

Det primære slutpunkt blev bedst bekræftet respons på tilbagebetaling som vurderet af europæisk gruppe for blod- og marvtransplantation (EBMT) kriterier. Halvtreds af de 130 patienter opnåede en bedst bekræftet respons af delvis respons eller bedre for en samlet responsrate på 38,5% (95% CI: 30,1 47,4). En patient opnåede et komplet respons, og 49 opnåede delvis respons. I de 50 responderende patienter var medianvarigheden af ​​responsen 6,5 måneder, og området var 0,6 til 19,3 måneder.

Mantelcellelymfom

En randomiseret open-label klinisk undersøgelse hos patienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

A randomized open-label Phase 3 study (NCT00722137) was conducted in 487 adult patients with previously untreated mantle cell lymphoma (Stage II III or IV) who were ineligible or not considered for bone marrow transplantation to determine whether VELCADE administered in combination with rituximab cyclophosphamide doxorubicin and prednisone (VcR-CAP) resulted in improvement in Progression-fri overlevelse (PFS) sammenlignet med kombinationen af ​​rituximab cyclophosphamid doxorubicin vincristin og prednison (R-CHOP). Denne kliniske undersøgelse anvendte uafhængig patologi -bekræftelse og uafhængig radiologisk responsvurdering.

Patienter i VCR-CAP-behandlingsarmen modtog velcade (NULL,3 mg/m²) administreret intravenøst ​​på dag 1 4 8 og 11 (hvileperiode dage 12 til 21); rituximab (375 mg/m²) på dag 1; Cyclophosphamid (750 mg/m²) på dag 1; doxorubicin (50 mg/m²) på dag 1; og prednison (100 mg/m²) på dag 1 til dag 5 af den 21 dages behandlingscyklus. For patienter med et svar, der først blev dokumenteret i cyklus 6, blev der tilladt to yderligere behandlingscyklusser.

Median patient age was 66 years 74% were male 66% were Caucasian and 32% were Asian. Sixtynine percent of patients had a positive bone marrow aspirate and/or a positive bone marrow biopsy for MCL 54% of patients had an International Prognostic Index (IPI) score of three (highintermediate) or higher and 76% had Stage IV disease.

Størstedelen af ​​patienterne i begge grupper modtog seks eller flere behandlingscykler 84% i VCRCAP-gruppen og 83% i R-chop-gruppen. Median antal cyklusser modtaget af patienter i begge behandlingsarme var seks med 17% af patienterne i R-CHOP-gruppen og 14% af forsøgspersoner i VCRCAP-gruppen, der modtog op til to yderligere cyklusser.

Effektivitetsresultaterne for PFS CR og ORR med en median opfølgning på 40 måneder er vist i tabel 18. Responskriterierne, der blev anvendt til at vurdere effektiviteten, var baseret på det internationale værksted for at standardisere responskriterier for ikke-Hodgkin's lymfom (IWRC). Endelige samlede overlevelsesresultater ved en median opfølgning på 78,5 måneder er også præsenteret i tabel 18 og figur 6. Kombinationen af ​​VCR-CAP resulterede i statistisk signifikant forlængelse af PFS sammenlignet med R-CHOP (se tabel 18 Figur 5).

Tabel 18: Resumé af effektivitetsanalyser i den tidligere ubehandlede mantelcellelymfomundersøgelse

Figur 5: Progression-fri overlevelse VCR-CAP vs R-CHOP (tidligere ubehandlet mantelcellelymfomundersøgelse)

Nøgle: R-CHOP = rituximab cyclophosphamid doxorubicin vincristin og prednison; VCR-cap = velcade rituximab cyclophosphamid doxorubicin og prednison.

Figur 6: Samlet overlevelse VCR-CAP vs R-CHOP (tidligere ubehandlet mantelcellelymfomundersøgelse)

Nøgle: R-CHOP = rituximab cyclophosphamid doxorubicin vincristin og prednison; VCR-cap = velcade rituximab cyclophosphamid doxorubicin og prednison.

En fase 2-klinisk undersøgelse af en-arm i tilbagefaldt mantelcellelymfom efter forudgående terapi

Sikkerheden og effektiviteten af ​​velcade i tilbagefaldt eller ildfast mantelcellelymfom blev evalueret i en åben-label-multicenterundersøgelse (NCT00063713) af 155 patienter med progressiv sygdom, der havde modtaget mindst en forudgående terapi. Medianalderen for patienterne var 65 år (42 89) 81% var mandlige og 92% var kaukasiske. Af de samlede 75% havde et eller flere ekstra-nodale sygdomssteder og 77% var fase. I alt syvogtredive procent (37%) af patienterne var ildfaste over for deres sidste forudgående terapi. En intravenøs bolusinjektion af Velcade 1,3 mg/m²/dosis blev administreret to gange ugentligt i to uger på dage 1 4 8 og 11 efterfulgt af en ti dages hvileperiode (dag 12 til 21) i højst 17 behandlingscyklusser. Patienter, der opnår en CR eller CRU, blev behandlet i fire cykler ud over første bevis på CR eller CRU. Undersøgelsen anvendte dosisændringer for toksicitet [se Dosering og administration ].

Svar på velcade er vist i tabel 19. Responsrater på Velcade blev bestemt i henhold til International Workshop Response Criteria (IWRC) baseret på uafhængig radiologisk gennemgang af CT -scanninger. Det median antal cyklusser, der blev administreret på tværs af alle patienter, var fire; Hos responderende patienter var det median antal cyklusser otte. Mediantiden til respons var 40 dage (rækkevidde: 31 til 204 dage). Den median varighed af opfølgningen var mere end 13 måneder.

Tabel 19: Responsresultater i en tilbagefaldt fase 2 tilbagefaldt mantelcellelymfomundersøgelse

Patientinformation til Velcade

Diskuter følgende med patienter inden behandling med Velcade:

Perifer neuropati

Rådgiver patienter om at rapportere udviklingen eller forværringen af ​​sensorisk og motorisk perifer neuropati til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Hypotension

Rådgive patienter om at drikke tilstrækkelige væsker for at undgå dehydrering og til at rapportere symptomer på hypotension til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Instruer patienter om at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer på svimmelhed let headedness eller besvimende trylleformularer eller muskelkramper.

Hjerttoksicitet

Rådgive patienter om at rapportere tegn eller symptomer på hjertesvigt til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Pulmonal toksicitet

Rådgiv patienter om at rapportere symptomer på ARDS pulmonal hypertension pneumonitis og lungebetændelse straks til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Posterior reversible encephalopathy syndrom (PRES)

Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp for tegn eller symptomer på pres [se Advarsler og forholdsregler ].

Gastrointestinal toksicitet

Rådgiv patienter om at rapportere symptomer på gastrointestinal toksicitet til deres sundhedsudbyder og til at drikke tilstrækkelige væsker for at undgå dehydrering. Instruer patienter om at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer på svimmelhed lys overskrift eller besvimende trylleformularer eller muskelkramper [se Advarsler og forholdsregler ].

Thrombocytopeni/Neutropeni

Rådgiv patienter om at rapportere tegn eller symptomer på blødning eller infektion straks til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Tumorlysissyndrom

Rådgiv patienter om risikoen for tumorlysissyndrom og at drikke tilstrækkelige væsker for at undgå dehydrering [se Advarsler og forholdsregler ].

Lever toksicitet

Rådgiv patienter om at rapportere tegn eller symptomer på lever toksicitet til deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Trombotisk mikroangiopati

Rådgive patienter om at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis der opstår tegn eller symptomer på trombotisk mikroangiopati [se Advarsler og forholdsregler ].

Evne til at køre eller betjene maskiner eller forringelse af mental evne

Velcade may cause fatigue svimmelhed syncope orthostatic/ Postural hypotension . Rådgive patienter om ikke at køre eller betjene maskiner, hvis de oplever nogen af ​​disse symptomer [se Advarsler og forholdsregler ].

Embryo-føtal toksicitet

Rådgive kvinder med den potentielle risiko for fosteret og til at bruge effektiv prævention under behandling med Velcade og i syv måneder efter den sidste dosis. Rådgive mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med Velcade og i fire måneder efter den sidste dosis. Instruer patienter om at rapportere graviditet til deres læger med det samme, hvis de eller deres kvindelige partner bliver gravide i løbet af behandlingen eller inden for syv måneder efter sidste dosis [se Advarsler og forholdsregler ].

Amning

Rådgive kvinder om ikke at amme, mens de modtog Velcade og i to måneder efter sidste dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Samtidig medicin

Rådgiver patienter om at tale med deres læger om enhver anden medicin, de i øjeblikket tager.

Diabetiske patienter

Rådgive patienter om at kontrollere deres blodsukker ofte, hvis de bruger en oral antidiabetisk medicin og til at underrette deres læger om eventuelle ændringer i blodsukkerniveauet.

Dermal

Rådgive patienter om at kontakte deres læger, hvis de oplever udslæt alvorlige reaktioner i injektionsstedet [se Dosering og administration ] eller hudsmerter. Diskuter med patienter muligheden for Antiviral Profylakse for herpesvirusinfektion [se Bivirkninger ].

Andre

Instruer patienter om at kontakte deres læger, hvis de udvikler en stigning i blødning af blodtryk, feber -forstoppelse eller nedsat appetit.