Intelence

Beskrivelse for intelence

Intelence (etravirin) er en ikke-nukleosid omvendt transkriptaseinhibitor (NNRTI) af human immundefektvirus type 1 (HIV-1).

Det kemiske navn for etravirin er 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cyanophenyl) amino] -4-pyrimidinyl] oxy] -35-dimethylbenzonitril. Dens molekylære formel er C ₂₀ H ₁₅ Brn ₆ O og dens molekylvægt er 435,28. Etravirine har følgende strukturelle formel:

Etravirin er et hvidt til lidt gulbrunt pulver. Etravirin er praktisk talt uopløselig i vand over et bredt pH -område. Det er meget lidt opløseligt i propylenglycol og let opløselig i ethanol. Etravirin er opløselig i polyethylenglycol (PEG) 400 og frit opløseligt i nogle organiske opløsningsmidler (f.eks. NN-dimethylformamid og tetrahydrofuran).

Intelence 25 mg tabletter fås som hvide til off-white ovale scorede tabletter til oral administration. Hver 25 mg tablet indeholder 25 mg etravirin og de inaktive ingredienser kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose lactose monohydratmagnesiumstarat og mikrokrystallinsk cellulose.

Intelence 100 mg tabletter fås som hvide til off-white ovale tabletter til oral administration. Hver 100 mg tablet indeholder 100 mg etravirin og de inaktive ingredienser kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose lactose monohydratmagnesiumstarat og mikrokrystallinsk cellulose.

Intelence 200 mg tabletter fås som hvide til off-white biconvex aflange tabletter til oral administration. Hver 200 mg tablet indeholder 200 mg etravirin og de inaktive ingredienser kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose og silicificeret mikrokrystallinsk cellulose.

Anvendelser til Intelence

Intelence ^® I kombination med andre antiretrovirale midler indikeres til behandling af human immundefektvirus type 1 (HIV-1) infektion i antiretroviral behandlingsfarlige voksne patienter og pædiatriske patienter 2 år og ældre [se Klinisk farmakologi og Kliniske studier ].

Dosering til intelence

Anbefalet dosering hos voksne patienter

Den anbefalede orale dosering af intelence for voksne patienter er 200 mg (en 200 mg tablet eller to 100 mg tabletter) taget to gange dagligt efter et måltid. Den type mad påvirker ikke eksponeringen for intelence [se Klinisk farmakologi ].

Anbefalet dosering under graviditet

Den anbefalede orale dosering af intelence for gravide individer er 200 mg (en 200 mg tablet eller to 100 mg tabletter) taget to gange dagligt efter et måltid [se Brug i specifikke populationer ].

Anbefalet dosering hos pædiatriske patienter (2 år til mindre end 18 år)

Den anbefalede dosering af intelence for pædiatriske patienter 2 år til mindre end 18 år og vejer mindst 10 kg er baseret på kropsvægt (se tabel 1), der ikke overstiger den anbefalede voksne dosering. Intelence skal tages oralt efter et måltid. Den type mad påvirker ikke eksponeringen for intelence [se Klinisk farmakologi ].

Tabel 1: Anbefalet dosering af intelence til pædiatriske patienter 2 år til mindre end 18 år

Administrationsmetode

Instruer patienter om at sluge Intelence -tabletten (er) hele med væske såsom vand. Patienter, der ikke er i stand til at sluge intelence -tabletten (r) hele, kan sprede tabletten (e) i vand. Instruer patienten om at gøre følgende:

• Placer tabletten (e) i 5 ml (1 tsk) vand eller i det mindste nok væske til at dække medicinen
• Rør godt, indtil vandet ser mælkeagtig ud
• Tilsæt ca. 15 ml (1 spsk) væske. Vand kan bruges, men andre væsker såsom appelsinsaft eller mælk kan forbedre smagen. Patienter skal ikke placere tabletterne i appelsinsaft eller mælk uden først at tilsætte vand. Anvendelsen af ​​varm (temperatur større end 104 ° F [større end 40 ° C]) eller kulsyreholdige drikkevarer bør undgås.
• drik blandingen med det samme
• Skyl glasset flere gange med appelsinsaftmælk eller vand og sluge skyllet hver gang for at sikre, at patienten tager hele dosis.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

• 25 mg hvid til off-white ovale scorede tabletter, der blev afberettet med 'TMC' på den ene side.
• 100 mg hvid til off-white ovale tabletter, der blev nedfældet med 'TMC125' på den ene side og '100' på den anden side.
• 200 mg hvid til off-white biconvex aflange tabletter, der blev aftalt med 'T200' på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Intelence 25 mg tablets are supplied as white to off-white oval scellered tablets containing 25 mg of etravirin. Each tablet is debossed with 'TMC' on one side.

Intelence 100 mg tablets are supplied as white to off-white oval tablets containing 100 mg of etravirin. Each tablet is debossed with 'TMC125' on one side og '100' on the other side.

Intelence 200 mg tablets are supplied as white to off-white biconvex oblong tablets containing 200 mg of etravirin. Each tablet is debossed with 'T200' on one side.

Intelence Tabletter pakkes i flasker i følgende konfiguration:

• 25 mg tabletter - bott på 120 ( NDC 59676-572-01). Hver flaske indeholder 2 tørremiddelposer.
• 100 mg tabletter - bott på 120 ( NDC 59676-570-01). Hver flaske indeholder 3 tørremiddelposer.
• 200 mg tabletter - bott på 60 ( NDC 59676-571-01). Hver flaske indeholder 3 tørremiddelposer.

Opbevar Intelence -tabletter ved 25 ° C (77 ° F); med udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur]. Opbevares i den originale flaske. Hold flasken tæt lukket for at beskytte mod fugt. Fjern ikke tørremiddelposerne.

Fremstillet af: Janssen Cilag S.P.A. Latina It
Eller
Janssen Ortho LLC Gurabo PR 00778. Revideret: juni 2020

Bivirkninger feller Intelence

Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i andre sektioner:

• Alvorlig hud- og overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ].
• Immunrekonstitutionssyndrom [se Advarsler og forholdsregler ].

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Kliniske forsøg oplever In Adults

Sikkerhedsvurderingen er baseret på alle data fra 1203 personer i de fase 3 placebokontrollerede forsøg TMC125-C206 og TMC125-C216 udført i antiretroviral behandlingsopleveret HIV-1-inficerede voksne personer 599 af dem modtog intelence (200 mg to gange dagligt). I disse samlede forsøg var medianeksponeringen for forsøgspersoner i Intelence -armen og placebo -armen henholdsvis 52,3 og 51,0 uger. Kontinuationer på grund af bivirkninger (ADR) var 5,2% i Intelence -armen og 2,6% i placebo -armen.

Den hyppigst rapporterede ADR mindst klasse 2 i sværhedsgrad var udslæt (NULL,0%). Stevens-Johnson syndrom medikamentre om lægemiddeloverfølsomhed og erythema multiforme blev rapporteret på mindre end 0,1% af forsøgspersoner under klinisk udvikling med intelence [se Advarsler og forholdsregler ]. A total of 2.2% of Hiv-1-infected subjects in Phase 3 trials receiving Intelence discontinued due to udslæt. In general in clinical trials udslæt was mild to moderate occurred primarily in the second week of therapy og was infrequent after Week 4. Udslæt generally resolved within 1 to 2 weeks on continued therapy. The incidence of udslæt was higher in women compared to men in the Intelence arm in the Phase 3 trials (udslæt ≥Grad 2 was repellerted in 9/60 [15.0%] women versus 51/539 [9.5%] men; discontinuations due to udslæt were repellerted in 3/60 [5.0%] women versus 10/539 [1.9%] men) [see Advarsler og forholdsregler ]. Patients with a histellery of NNRTI-related udslæt did not appear to be at increased risk feller the development of Intelence-related udslæt compared to patients without a histellery of NNRTI-related udslæt.

Fælles bivirkninger

Kliniske ADR'er af moderat intensitet eller større (større end eller lig med grad 2) og rapporteret i mindst 2% af forsøgspersoner behandlet med intelence og forekommende med en højere hastighed sammenlignet med placebo (overskud på 1%) er vist i tabel 2. Laboratorie abnormiteter, der betragtes som ADR'er, er inkluderet i tabel 3.

Tabel 2: Bivirkninger (klasse 2 til 4) i mindst 2% af voksne forsøgspersoner (samlet TMC125-C206 og TMC125-C216 forsøg)

Mindre almindelige bivirkninger

Behandling-opstående ADR'er, der forekommer hos mindre end 2% af forsøgspersoner (599 forsøgspersoner), der modtager intelence og af mindst moderat intensitet (større end eller lig med grad 2) er anført nedenfor af kropssystemet:

Hjerteforstyrrelser: Myokardieinfarkt angina pectoris atrieflimmer

Øre- og labyrintforstyrrelser: Vertigo

Øjenlidelser: sløret vision

Gastrointestinale lidelser: gastroøsofageal reflukssygdom flatulens gastritis abdominal distension pancreatitis forstoppelse tør mund hæmatemese retching stomatitis

Generelle lidelser og administrationsstedets forhold: Slæghed

Hæmatologiske lidelser: Hemolytisk anæmi

Hepatobiliære lidelser: Leverfejl Hepatomegali Cytolytisk hepatitis Hepatisk steatose Hepatitis

Immunsystemforstyrrelser: Lægemiddeloverfølsomhed Immunrekonstitutionssyndrom

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Diabetes mellitus anorexia dyslipidæmi

Nervesystemforstyrrelser: paræstesi somnolens krampeanfald hypoestesi amnesi synkope forstyrrelse i opmærksomhed over hypersomnia rystelse

Psykiatriske lidelser: Angst Sleep Disorders Abnormale drømme Forvirring Stat Disorientering Nervøsitet Nightmares

Nyre- og urinforstyrrelser: akut nyresvigt

Reproduktionssystem og brystforstyrrelser: Gynecomastia

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Ekstruktionsdyspnø bronchospasme

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Natsved lipohypertrophy prurigo hyperhidrosis dry skin swelling face

Yderligere ADR'er med mindst moderat intensitet observeret i andre forsøg blev erhvervet lipodystrofi -angioneurotisk ødemerytemmultiforme og hæmoragisk slagtilfælde, der hver især blev rapporteret i højst 0,5% af forsøgspersoner.

Laboratorie abnormiteter hos patienter med behandlingsopleverede patienter

Udvalgte grad 2 til klasse 4 laboratorie abnormiteter, der repræsenterer en forværring fra baseline observeret hos voksne personer behandlet med intelence er vist i tabel 3.

Tabel 3: Udvalgte klasse 2 til 4 laboratorieafvigelser observeret i behandlingsopleverede forsøgspersoner (samlet TMC125-C206 og TMC125-C216 forsøg)

Patienter co-inficeret med hepatitis B og/eller hepatitis C-virus

I fase 3-forsøg TMC125-C206 og TMC125-C216 139 personer (NULL,3%) med kronisk hepatitis B og/eller hepatitis C-virus-co-infektion ud af 1129 personer fik lov til at tilmelde sig. AST- og ALT-abnormiteter forekom hyppigere i hepatitis B og/eller hepatitis C-virus-co-inficerede personer til begge behandlingsgrupper. Grad 2 eller højere laboratorie abnormiteter, der repræsenterer en forværring fra baseline af AST ALT eller total bilirubin, forekom i henholdsvis 27,8% 25,0% og 7,1% af intelensbehandlede co-inficerede emner sammenlignet med 6,7% 7,5% og 1,8% af ikke-co-infektionsbehandlede personer. Generelt bivirkninger rapporteret af intelence-behandlede forsøgspersoner med hepatitis B og/eller hepatitis C-virus-co-infektion svarede til intelence-behandlede individer uden hepatitis B og/eller hepatitis C-virus-co-infektion.

Kliniske forsøg oplever In Pediatric Subjects (2 Years To Less Than 18 Years Of Age)

Sikkerhedsvurderingen hos pædiatriske personer er baseret på to enkeltarmsundersøgelser. TMC125-C213 er et fase 2-forsøg, hvor 101 antiretroviral behandlingsopleveret HIV-1-inficerede pædiatriske personer 6 år til mindre end 18 år modtog intelence i kombination med andre antiretrovirale midler (uge 24-analyse). TMC125-C234/Impaact P1090 er et fase ½ forsøg, hvor 20 antiretroviral behandlingsopleverede HIV-1-inficerede pædiatriske personer 2 år til mindre end 6 år modtog intelence i kombination med andre antiretrovirale midler (uge 24-analyse) [se Kliniske studier ].

I TMC125-C213 var frekvenstypen og sværhedsgraden af ​​bivirkninger i pædiatriske personer 6 år til mindre end 18 år sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne personer undtagen udslæt, der blev observeret hyppigere hos pædiatriske personer. De mest almindelige bivirkninger i mindst 2% af pædiatriske personer var udslæt og diarré. Udslæt blev rapporteret hyppigere hos kvindelige forsøgspersoner end hos mandlige forsøgspersoner (udslæt ≥klat 2 blev rapporteret i 13/64 [20,3%] hunner mod 2/37 [5,4%] hanner; ophør på grund af udslæt blev rapporteret hos 4/64 [6,3%] kvinder mod 0/37 [0%] hanner). Udslæt (større end eller lig med grad 2) forekom hos 15% af pædiatriske personer fra 6 år til mindre end 18 år. I de fleste tilfælde var udslæt mild til moderat af makulær/papulær type og forekom i den anden uge af terapien. Udslæt var selvbegrænsende og blev generelt løst inden for 1 uge med fortsat terapi. Sikkerhedsprofilen for forsøgspersoner, der afsluttede 48 ugers behandling, svarede til sikkerhedsprofilen for forsøgspersoner, der afsluttede 24 ugers behandling.

I TMC125-C234/IMPAACT P1090 var frekvenstypen og sværhedsgraden af ​​bivirkninger i pædiatriske personer 2 år til mindre end 6 år gennem uge 24 sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne. De mest almindelige bivirkninger (enhver karakter) af pædiatriske personer var udslæt (50% [10/20]) og diarré (25% [5/20]). I denne aldersgruppe havde ingen forsøgspersoner grad 3 eller klasse 4 udslæt, og ingen forsøgspersoner blev ophørt for tidligt på grund af udslæt. Et individ ophørte med etravirin på grund af asymptomatisk lipaseforøgelse.

Oplevelse af postmarketing

Følgende begivenheder er blevet identificeret under brugen af ​​intelence efter markedsføring. Fordi disse begivenheder rapporteres frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Immunsystemforstyrrelser: Der er rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner, herunder kjole og tilfælde af leverfejl Advarsler og forholdsregler ].

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Rhabdomyolyse

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Dødelige tilfælde af giftig epidermal nekrolyse og Stevens-Johnson-syndrom er rapporteret [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner feller Intelence

Potentiale for andre stoffer til at påvirke intelens

Etravirin er et substrat af CYP3A CYP2C9 og CYP2C19. Derfor kan co-administration af intelence med lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A CYP2C9 og CYP2C19 Klinisk farmakologi ].

Potentiale for intelence til at påvirke andre stoffer

Etravirin er en inducer af CYP3A og inhibitor af CYP2C9 CYP2C19 og P-glycoprotein (P-GP). Derfor co-administration af lægemidler, der er underlag af CYP3A CYP2C9 og CYP2C19 eller transporteres med P-gp med intelence, kan ændre den terapeutiske virkning eller bivirkningsprofil for det co-administrerede lægemiddel (er) (se tabel 4) [se Klinisk farmakologi ].

Betydelige lægemiddelinteraktioner

Tabel 4 viser signifikante lægemiddelinteraktioner baseret på hvilke ændringer i dosis eller regime af intelence og/eller co-administreret lægemiddel kan anbefales. Narkotika, der ikke anbefales til samtidig administration med intelence, er også inkluderet i tabel 4 [se Klinisk farmakologi ].

Tabel 4: Væsentlige lægemiddelinteraktioner

Medicin uden klinisk signifikante interaktioner med intelence

Foruden de lægemidler, der er inkluderet i tabel 4 Klinisk farmakologi ]: didanosin enfuvirtide (ENF) ethinylestradiol/norethindrone omeprazol paroxetin raltegravir ranitidin og tenofovir disoproxil fumarat.

Advarsler for Intelence

Inkluderet som en del af 'FORHOLDSREGLER' Afsnit

Forholdsregler for Intelence

Alvorlig hud- og overfølsomhedsreaktioner

Der er rapporteret om alvorlige potentielt livstruende og dødelige hudreaktioner. I kliniske forsøg inkluderer disse tilfælde af Stevens-Johnson syndrom toksisk epidermal nekrolyse og erythema multiforme. Overfølsomhedsreaktioner, herunder lægemiddeludslæt med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole), er også rapporteret og er kendetegnet ved udslæt forfatningsmæssige fund og undertiden organdysfunktion inklusive leverfejl. I fase 3 blev der rapporteret om kliniske forsøg i grad 3 og 4 udslæt hos 1,3% af forsøgspersoner, der modtog intelence sammenlignet med 0,2% af placebo -personer. I alt 2,2% af HIV-1-inficerede forsøgspersoner, der modtog intelence, blev afbrudt fra fase 3-forsøg på grund af udslæt [se Bivirkninger ]. Udslæt occurred most commonly during the first 6 weeks of therapy. The incidence of udslæt was higher in females [see Bivirkninger ]. Stevens-Johnson syndrome was repellerted in 1.1% (2/177) of pediatric patients less than 18 years of age receiving Intelence in combination with other Hiv-1 antiretroviral agents in an observational study.

Afbryd intelens øjeblikkeligt, hvis tegn eller symptomer på alvorlige hudreaktioner eller overfølsomhedsreaktioner udvikler sig (inklusive men ikke begrænset til alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af febergeneralmulae træthedsmuskel eller led ømhede blemmer orale læsioner konjunktivitis ansigtsødem hepatitis eosinophilia angioedema). Klinisk status inklusive levertransaminaser skal overvåges og passende terapi initieret. Forsinkelse med at stoppe intelensbehandling efter begyndelsen af ​​alvorligt udslæt kan resultere i en livstruende reaktion.

Risiko for bivirkninger eller tab af virologisk respons på grund af lægemiddelinteraktioner

Den samtidige brug af intelence og andre lægemidler kan resultere i potentielt betydelige lægemiddelinteraktioner, hvoraf nogle kan føre til [se Lægemiddelinteraktioner ]:

• Tab af terapeutisk virkning af samtidig medikament eller intelens og mulig udvikling af resistens.
• Mulige klinisk signifikante bivirkninger fra større eksponeringer af intelence eller andre samtidige lægemidler.

Se tabel 4 for trin for at forhindre eller håndtere disse mulige og kendte signifikante lægemiddelinteraktioner, herunder doseringsanbefalinger. Overvej potentialet for lægemiddelinteraktioner før og under intelence -terapi og gennemgang af samtidige medicin under intelence -terapi.

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive Intelence. I den indledende fase af kombination af antiretroviral behandlingspatienter, hvis immunsystem reagerer, kan udvikle en inflammatorisk respons på indolente eller resterende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium infektion cytomegalovirus Pneumocystis Jiroveci Pneumoni (PCP) eller tuberkulose), hvilket kan kræve yderligere evaluering og behandling.

Autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdompolymyositis guillain-tarm-syndrom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af ​​immunrekonstitution; Dog er tiden til indtræden mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Fedt omfordeling

Omfordeling/ophobning af kropsfedt inklusive centrale fedme dorsocervical fedtforstørrelse (Buffalo Hump) perifer spild af ansigtsspilning af brystforstørrelse og 'cushingoid -udseende' er blevet observeret hos patienter, der får antiretroviral terapi. Mekanismen og langsigtede konsekvenser af disse begivenheder er i øjeblikket ukendt. Der er ikke etableret et årsagsforhold.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Administration

Rådgive patienter om at tage Intelence efter et måltid to gange om dagen på en regelmæssig doseringsplan, da ubesvarede doser kan resultere i udvikling af modstand. Typen af ​​mad påvirker ikke eksponeringen for etravirin. Informer patienterne om ikke at tage mere eller mindre end den foreskrevne dosis af intelence eller afbryde terapi med Intelence uden at konsultere deres læge. Intelence skal altid bruges i kombination med andre antiretrovirale lægemidler [se Dosering og administration ].

Rådgiv patienter om at sluge intelence -tabletten (er) hel med en væske som vand. Instruer patienter om ikke at tygge tabletterne. Patienter, der ikke er i stand til at sluge intelence -tabletten (r) hele, kan sprede tabletten (e) i vand. Patienten skal instrueres i at gøre følgende:

• Placer tabletten (e) i 5 ml (1 tsk) vand eller i det mindste nok væske til at dække medicinen
• Rør godt, indtil vandet ser mælkeagtig ud
• Tilsæt ca. 15 ml (1 spsk) væske. Vand kan bruges, men appelsinsaft eller mælk kan forbedre smagen. Patienter skal ikke placere tabletterne i appelsinsaft eller mælk uden først at tilsætte vand. Anvendelsen af ​​varm (temperatur større end 104 ° F [større end 40 ° C]) eller kulsyreholdige drikkevarer bør undgås.
• drik blandingen med det samme
• Skyl glasset flere gange med appelsinsaftmælk eller vand og sluge skyllet hver gang for at sikre, at patienten tager hele dosis.

Alvorlige hudreaktioner

Informer patienter om, at der er rapporteret om alvorlig og potentielt livstruende udslæt med Intelence. Udslæt er rapporteret oftest i de første 6 uger af terapi. Rådgive patienter om straks at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler udslæt. Instruer patienter om straks at stoppe med at tage intelens og søge læge Tegn og symptomer på leverproblemer (f.eks. Gulning af din hud eller hvide i dine øjne mørke eller te farvet urin blegfarvet afføring/tarmbevægelser kvalme opkastningstab af appetit eller smerte ømme eller følsomhed på din højre side under dine ribben). Patienter skal forstå, at hvis der opstår alvorligt udslæt, vil de blive nøje overvåget laboratorieundersøgelser vil blive bestilt, og passende terapi vil blive initieret [se Advarsler og forholdsregler ].

Lægemiddelinteraktioner

Intelence may interact with many drugs; therefellere advise patients to repellert to their healthcare provider the use of any other prescription eller nonprescription medication eller herbal products including St. John's wellert [see Advarsler og forholdsregler ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Rådgive patienter om straks at informere deres sundhedsudbyder om eventuelle symptomer på infektion, da der kan forekomme på nogle patienter med avanceret HIV-infektion (AIDS) -skilte og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner kort efter, at anti-hiv-behandling er startet [se Advarsler og forholdsregler ].

Fedt omfordeling

Informer patienter om, at omfordeling eller ophobning af kropsfedt kan forekomme hos patienter, der får antiretroviral terapi, inklusive intelence, og at årsagen og langsigtede sundhedseffekter af disse tilstande ikke er kendt på dette tidspunkt [se Advarsler og forholdsregler ].

Graviditetsregister

Informer patienter om, at der er et antiretroviralt graviditetsregister til overvågning af fosterresultater af gravide individer udsat for intelence [se Brug i specifikke populationer ].

Amning

Instruer mødre med HIV-1-infektion til ikke at amme, fordi HIV-1 kan overføres til babyen i modermælk [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Etravirin blev evalueret for kræftfremkaldende potentiale ved oral Gavage -administration til mus og rotter i op til ca. 104 uger. Daglige doser på 50 200 og 400 mg/kg blev administreret til mus, og doser på 70 200 og 600 mg/kg blev administreret til rotter i den indledende periode på ca. 41 til 52 uger. De høje og midterste doser blev derefter justeret på grund af tolerabilitet og reduceret med 50% hos mus og med 50 til 66% hos rotter for at muliggøre afslutning af undersøgelserne. I musestudiets statistisk signifikante stigninger i forekomsten af ​​hepatocellulært karcinom og forekomster af hepatocellulære adenomer eller carcinomer kombineret blev observeret hos behandlede hunner. I rotteundersøgelsen blev der ikke observeret nogen statistisk signifikante stigninger i tumorresultater i begge køn. Relevansen af ​​disse levertumorfund hos mus til mennesker er ikke kendt. På grund af tolerabiliteten af ​​formuleringen i disse gnaverundersøgelser var maksimale systemiske lægemiddeleksponeringer opnået ved de testede doser lavere end dem hos mennesker i den kliniske dosis (400 mg/dag) med dyre kontra humane AUC-forhold, der var 0,6 gange (mus) og 0,2 til 0,7 gange (rotter).

Mutagenese

Etravirin testede negativt i In vitro Ames omvendt mutationsassay In vitro Kromosomal afvigelsesassay i human lymfocyt og In vitro Clastogenicity muselymfomassay testet i fravær og tilstedeværelse af et metabolisk aktiveringssystem. Etravirin inducerede ikke kromosomal skade i forgæves Micronucleus -test hos mus.

Værdiforringelse af fertiliteten

Der blev ikke observeret nogen effekter på fertilitet og tidlig embryonal udvikling, når etravirin blev testet hos rotter ved mødre doser op til 500 mg/dag, hvilket resulterede i systemisk medikamenteksponering op til den anbefalede humane dosis (400 mg/dag).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditet Eksponering Registry

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos individer udsat for intelence under graviditet. Udbydere af sundhedsydelser opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Graviditetsregistret (APR) på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Potentielle graviditetsdata fra kliniske forsøg og APR er ikke tilstrækkeligt til at vurdere risikoen for større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moder- eller føtalresultater. Etravirinbrug under graviditet er blevet evalueret i et begrænset antal individer som rapporteret af APR og tilgængelige data viser 1 fødselsdefekt i 66 første trimestereksponeringer til etravirinholdige regimer (se Data ).

Den estimerede baggrundshastighed for større fødselsdefekter er 2,7% i den amerikanske referencepopulation af Metropolitan Atlanta Congenitive Defects Program (MACDP). Hastigheden af ​​spontanabort rapporteres ikke i april. Den estimerede baggrundshastighed for spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter i den amerikanske generelle befolkning er 15-20%. Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt.

I dyreproduktionsundersøgelser blev der ikke observeret ugunstige udviklingseffekter med oralt administreret etravirin ved eksponeringer svarende til dem, der er den maksimale anbefalede menneskelige dosis (MRHD) på 400 mg dagligt (se Data ).

Data

Menneskelige data

Baseret på potentielle rapporter til APR om 116 levende fødsler efter eksponering for etravirinholdige regimer under graviditet (inklusive 66 udsat i første trimester og 38 udsat i anden/tredje trimester) var antallet af fødselsdefekter i levende fødsler for etravirin 1 ud af 66 med første trimestereksponering og 0 ud af 38 med anden/tredje trimestereksponering for eksponering for eksponering. Potentielle rapporter fra APR for de samlede større fødselsdefekter i graviditeter, der er udsat for intelence, sammenlignes med en amerikansk baggrundsgrad efter fødselsdefekt. Metodologiske begrænsninger af APR inkluderer brugen af ​​MACDP som den eksterne komparatorgruppe. Begrænsninger ved anvendelse af en ekstern komparator inkluderer forskelle i metodologi og populationer samt forvirrende på grund af den underliggende sygdom; Disse begrænsninger udelukker en nøjagtig sammenligning af resultater.

Intelence (200 mg to gange dagligt) in combination with other antiretroviral agents was evaluated in a clinical trial enrolling 15 pregnant subjects during the second og third trimesters of pregnancy og postpartum. Thirteen subjects completed the trial through postpartum period (6–12 weeks after delivery). The pharmacokinetic data demonstrated that exposure to total etravirine was generally higher during pregnancy compared with postpartum [see Klinisk farmakologi ].

Blandt forsøgspersoner, der blev virologisk undertrykt (HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml) ved baseline (9/13), blev virologisk undertrykkelse opretholdt gennem tredje trimester og postpartum periode. Blandt personer med HIV-1 RNA større end 50 kopier/ml og mindre end 400 kopier/ml ved baseline (3/13) virale belastninger forblev mindre end 400 eksemplarer/ml. I et individ med HIV-1 RNA større end 1000 kopier/ml ved baseline (1/13) forblev HIV-1 RNA større end 1000 kopier/ml i undersøgelsesperioden. Tretten spædbørn blev født til 13 HIV-inficerede gravide personer i denne undersøgelse. HIV-1-testresultater var ikke tilgængelige for 2 spædbørn. Blandt de elleve spædbørn med HIV-1-testresultater tilgængelige, som blev født til 11 HIV-inficerede gravide personer, der afsluttede undersøgelsen, havde alle testresultater, der var negative for HIV-1 på leveringstidspunktet. Der blev ikke observeret nogen uventede sikkerhedsresultater sammenlignet med den kendte sikkerhedsprofil for intelence hos ikke-gravide voksne.

Dyredata

Reproduktive og udviklingsmæssige toksicitetsundersøgelser blev udført hos rotter (ved 250 500 og 1000 mg/kg/dag) og kaniner (ved 125 250 og 375 mg/kg/dag) administreret etravirin på drægtighedsdage 6 til 16 og 6 til 19. I begge arter blev der ikke observeret nogen behandlingsrelaterede embryo-føtalvirkninger. Derudover blev der ikke observeret nogen behandlingsrelaterede effekter i en før- og postnatal udviklingsundersøgelse udført i rotter, der blev administreret orale doser op til 500 mg/kg/dag på drægtighedsdage 7 gennem amning dag 7. De systemiske lægemiddeleksponeringer opnået i den høje dosis i disse dyreforsøg var ækvivalente til dem på MRHD.

Amning

Risikooversigt

Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at HIV-1-inficerede mødre ikke ammer deres spædbørn for at undgå at risikere postnatal transmission af HIV.

Baseret på begrænset data -etravirin har vist sig at være til stede i human modermælk. Der er ingen data om virkningerne af etravirin på det ammede spædbarn eller virkningerne af etravirin på mælkeproduktionen.

På grund af potentialet for (1) HIV-1-transmission (hos HIV-negative spædbørn) (2) udvikler viral resistens (hos HIV-positive spædbørn) og (3) bivirkninger hos ammede spædbørn, der ligner dem, der ses hos voksne, instruerer mødre om ikke at amme, hvis de modtager intelence.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Intelence er blevet fastlagt til behandling af HIV-inficerede pædiatriske patienter fra 2 år til mindre end 18 år [se Indikationer og Dosering og administration ]. Use of Intelence in pediatric patients 2 years to less than 18 years of age is suppellerted by evidence from adequate og wellcontrolled studies of Intelence in adults with additional data from two Phase 2 trials in treatment-experienced pediatric subjects TMC125-C213 6 years to less than 18 years of age (N = 101) og TMC125-C234/IMPAACT P1090 2 years to less than 6 years of age (N=20). Both studies were open-label single arm trials of etravirine plus an optimized background regimen. In clinical trials the safety pharmacokinetics og efficacy were comparable to that observed in adults except feller udslæt (greater than eller equal to Grad 2) which was observed mellere frequently in pediatric subjects [see Bivirkninger Klinisk farmakologi og Kliniske studier ]. Postmarketing repellerts of Stevens-Johnson syndrome in pediatric patients receiving Intelence have been repellerted [see Advarsler og forholdsregler og Bivirkninger ].

Behandling med intelence anbefales ikke hos pædiatriske patienter mindre end 2 år [se Klinisk farmakologi ]. Five Hiv-infected subjects from 1 year to <2 years of age were enrolled in TMC125-C234/IMPAACT P1090. Etravirin exposure was lower than repellerted in Hiv-infected adults (AUC geometric mean ratio [90% CI] was 0.59 [0.34 1.01] feller pediatric subjects from 1 year to < 2 years of age compared to adults). Virologic failure at Week 24 (confirmed HivRNA greater than eller equal to 400 Kopier/ml) occurred in 3 of 4 evaluable subjects who discontinued befellere eller had reached Week 24. Genotypic og phenotypic resistance to etravirine developed in 1 of the 3 subjects who experienced virologic failure.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Intelence inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i svar mellem de ældre og yngre forsøgspersoner. Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig med at afspejle den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi [se Klinisk farmakologi ].

Leverskrivning i leveren

Ingen dosisjustering af intelence er påkrævet hos patienter med mild (børne-pugh klasse A) eller moderat (børnepugh klasse B) leverfunktion. Farmakokinetikken i Intelence er ikke blevet evalueret hos patienter med alvorlig leverfunktion (børne-pugh klasse C) [se Klinisk farmakologi ].

Nedskærmning af nyren

Da renal clearance af etravirin er ubetydelig (mindre end 1,2%) forventes et fald i den samlede kropsafstand ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjusteringer hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da etravirin er meget bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive markant fjernet ved hæmodialyse eller peritoneal dialyse [se Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Intelence

Der er ingen specifik modgift til overdosis med intelence. Menneskelig oplevelse af overdosis med intelence er begrænset. Den højeste dosis, der blev undersøgt hos raske frivillige, var 400 mg en gang dagligt. Behandling af overdosering med intelence består af generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske status. Fordi etravirin er meget proteinbundet dialyse, vil det usandsynligt resultere i betydelig fjernelse af det aktive stof.

Kontraindikationer for intelence

Ingen.

Klinisk farmakologi feller Intelence

Handlingsmekanisme

Etravirin er et antiretroviralt lægemiddel [se Mikrobiologi ].

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

I en grundig QT/QTC -undersøgelse i 41 raske forsøgspersoner havde Intelence 200 mg to gange dagligt eller 400 mg en gang dagligt ikke påvirket QT/QTC -intervallet.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske egenskaber ved intelence blev bestemt hos raske voksne personer og i behandlingsoplevet HIV-1-inficerede voksne og pædiatriske personer. De systemiske eksponeringer (AUC) for etravirin var lavere i HIV-1-inficerede personer (tabel 5) end hos raske forsøgspersoner.

Tabel 5: Population farmakokinetiske estimater af etravirin 200 mg to gange dagligt i HIV-1-inficerede voksne individer (integrerede data fra fase 3-forsøg i uge 48)*

Bemærk: Medianproteinbindingsjusteret EC50 for MT4-celler inficeret med HIV-1/IIIB in vitro svarer til 4 ng/ml.

Absorption og biotilgængelighed

Efter oral administration blev etravirin absorberet med en Tmax på ca. 2,5 til 4 timer. Den absolutte orale biotilgængelighed af intelence er ukendt.

Hos raske forsøgspersoner påvirkes absorptionen af ​​etravirin ikke af co-administration af oral ranitidin- eller omeprazol-lægemidler, der øger gastrisk pH.

Effekter af mad på oral absorption

Den systemiske eksponering (AUC) for etravirin blev reduceret med ca. 50%, da Intelence blev administreret under fastende forhold sammenlignet med, da Intelence blev administreret efter et måltid. Inden for intervallet af undersøgte måltider var de systemiske eksponeringer for etravirin ens. Det samlede kalorieindhold i de forskellige måltider, der blev evalueret, varierede fra 345 kilokalorier (17 gram fedt) til 1160 kilokalorier (70 gram fedt).

Fordeling

Etravirin is about 99.9% bound to plasma proteins primarily to albumin (99.6%) og alpha 1-acid glycoprotein (97.66% to 99.02%) In vitro. The distribution of etravirine into compartments other than plasma (e.g. cerebrospinal fluid genital tract secretions) has not been evaluated in humans.

hvor meget zoloft kan jeg tage

Metabolisme

In vitro -eksperimenter med humane levermikrosomer (HLMS) indikerer, at etravirin primært gennemgår metabolisme af CYP3A CYP2C9 og CYP2C19 -enzymer. De vigtigste metabolitter dannet ved methylhydroxylering af dimethylbenzonitrilgruppen var mindst 90% mindre aktive end etravirin mod vildtype HIV i cellekultur.

Eliminering

Efter en enkelt dosis oral administration af 800 mg 14C-etravirin 93,7% og 1,2% af den administrerede dosis på 14C-etravirin blev udvundet i henholdsvis fæces og urin. Uændret etravirin tegnede sig for 81,2% til 86,4% af den administrerede dosis i fæces. Uændret etravirin blev ikke påvist i urin. Den gennemsnitlige (± standardafvigelse) terminal eliminering halveringstid for etravirin var ca. 41 (± 20) timer.

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

Befolkningsfarmakokinetisk analyse hos HIV-inficerede forsøgspersoner viste, at etravirin farmakokinetik ikke er væsentligt forskellige inden for aldersgruppen (18 til 77 år) evalueret [se Brug i specifikke populationer ].

Pædiatriske patienter

Farmakokinetikken af ​​etravirin i 115 behandlingsoplevet HIV-1-inficerede pædiatriske personer 2 år til mindre end 18 år viste, at de administrerede vægtbaserede doser resulterede i etravirineksponering sammenlignelig med det hos voksne, der modtog intelence 200 mg to gange dagligt [se Dosering og administration ]. The pharmacokinetic parameters feller etravirine (AUC12h og C0h) are summarized in Table 6.

Tabel 6: Farmakokinetiske parametre for etravirin i behandlingsopleverede HIV-1-inficerede pædiatriske personer 2 år til mindre end 18 år (TMC125-C213 [Population PK] og TMC125-C234/P1090)

Farmakokinetikken og dosis af etravirin hos pædiatriske individer mindre end 2 år er ikke blevet fastlagt [se Brug i specifikke populationer ].

Mandlige og kvindelige patienter

Der er ikke observeret nogen signifikante farmakokinetiske forskelle mellem mænd og kvinder.

Racemæssige eller etniske grupper

Population farmakokinetisk analyse af etravirin hos HIV-inficerede personer viste ikke en effekt af race på eksponering for etravirin.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af ​​etravirin er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Resultaterne fra en massebalanceundersøgelse med 14C-etravirin viste, at mindre end 1,2% af den administrerede dosis af etravirin udskilles i urinen som metabolitter. Intet uændret lægemiddel blev påvist i urinen. Da etravirin er meget bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive markant fjernet ved hæmodialyse eller peritoneal dialyse [se Brug i specifikke populationer ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Etravirin is primarily metabolized by the liver. The steady state pharmacokinetic parameters of etravirine were similar after multiple dose administration of Intelence to subjects with nellermal hepatic function (16 subjects) mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A 8 subjects) og moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B 8 subjects). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of etravirine has not been evaluated [see Brug i specifikke populationer ].

Graviditet And Postpartum

Efter indtagelse af Intelence 200 mg to gange dagligt i kombination med andre antiretrovirale midler (13 forsøgspersoner med 2 NRTIS 1-emne med 2 NRTIS lopinavir ritonavir 1-emne med 2 nrtis raltegravir) var højere på intra-individuel sammenligning (6 -2-12-årene) var 23 til 42% højere under graviditet sammenlignet med pakparten (6-1 -året). CMIN for total etravirin var 78 til 125% højere under graviditet sammenlignet med postpartum (6-12 uger), mens to forsøgspersoner havde CMIN <10 ng/mL in the postpartum period (6-12 weeks) [Cmin of total etravirine was 11 to 16% higher when these 2 subjects are excluded] (see Table 7) [see Brug i specifikke populationer ]. Forøgede eTravirineksponeringer under graviditet betragtes ikke som klinisk signifikante. Proteinbindingen af ​​etravirin var ens (> 99%) i det andet trimester tredje trimester og postpartum periode.

Tabel 7: Farmakokinetiske resultater af total etravirin efter administration af etravirin 200 mg to gange dagligt som en del af et antiretroviralt regime under 2. trimester af graviditet

Patienter med hepatitis B og/eller hepatitis C-virus-co-infektion

Population farmakokinetisk analyse af TMC125-C206 og TMC125-C216 forsøg viste reduceret clearance for etravirin hos HIV-1-inficerede personer med hepatitis B og/eller C-virus-co-infektion. Baseret på sikkerhedsprofilen for Intelence [se Bivirkninger ] Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter co-inficeret med hepatitis B og/eller C-virus.

Lægemiddelinteraktioner

Etravirin is a substrate of CYP3A CYP2C9 og CYP2C19. Therefellere co-administration of Intelence with drugs that induce eller inhibit CYP3A CYP2C9 og CYP2C19 may alter the therapeutic effect eller adverse reaction profile of Intelence.

Etravirin is an inducer of CYP3A og inhibiteller of CYP2C9 CYP2C19 og P-gp. Therefellere co-administration of drugs that are substrates of CYP3A CYP2C9 og CYP2C19 eller are transpellerted by P-gp with Intelence may alter the therapeutic effect eller adverse reaction profile of the co-administered drug(s).

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført med intelence og andre lægemidler, der sandsynligvis blev co-administreret, og nogle lægemidler, der ofte blev anvendt som sonder til farmakokinetiske interaktioner. Virkningerne af co-administration af andre lægemidler på AUC Cmax og Cmin-værdier for etravirin er sammenfattet i tabel 8 (effekt af andre lægemidler på intelence). Effekten af ​​co-administration af intelence på AUC Cmax og Cmin-værdier for andre lægemidler er sammenfattet i tabel 9 (effekt af intelence på andre lægemidler). For information om kliniske anbefalinger [se Lægemiddelinteraktioner ].

Tabel 8: Lægemiddelinteraktioner: Farmakokinetiske parametre for etravirin i nærvær af co-administrerede lægemidler

Tabel 9: Lægemiddelinteraktioner: Farmakokinetiske parametre til co-administrerede lægemidler i nærvær af intelens

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Etravirin is an NNRTI of Hiv-1. Etravirin binds directly to reverse transcriptase (RT) og blocks the RNA-dependent og DNA-dependent DNA polymerase activities by causing a disruption of the enzyme's catalytic site. Etravirin does not inhibit the human DNA polymerases α β og γ.

Antiviral aktivitet i cellekultur

Etravirin exhibited activity against labelleratellery strains og clinical isolates of wild-type Hiv-1 in acutely infected T-cell lines human peripheral blood mononuclear cells og human monocytes/macrophages with median EC50 values ranging from 0.9 to 5.5 nM (i.e. 0.4 to 2.4 ng/mL). Etravirin demonstrated Antiviral activity in cell culture against a broad panel of Hiv-1 group M isolates (subtype A B C D E F G) with EC50 values ranging from 0.29 to 1.65 nM og EC50 values ranging from 11.5 to 21.7 nM against group O primary isolates. Etravirin did not show antagonism when studied in combination with the following antiretroviral drugsâ€the NNRTIs Delavirdine efavirenz og nevirapine; the N(t)RTIs abacavir didanosine emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir og zidovudine; the PIs amprenavir atazanavir darunavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir og tipranavir; the gp41 fusion inhibiteller ENF; the integrase strog transfer inhibiteller raltegravir og the CCR5 co-recepteller antagonist maraviroc.

Modstand

I cellekultur

Etravirin-resistant strains were selected in cell culture elleriginating from wild-type Hiv-1 of different ellerigins og subtypes as well as NNRTI resistant Hiv-1. Development of reduced susceptibility to etravirine typically required mellere than one substitution in reverse transcriptase of which the following were observed most frequently: L100I E138K E138G V179I Y181C og M230I.

I behandlingsopleverede forsøgspersoner

I fase 3-forsøgene TMC125-C206 og TMC125-C216-substitutioner, der udviklede sig oftest i personer med virologisk svigt i uge 48 til den intelensholdige regime, var V179F V179I og Y181C, som normalt opstod i en baggrund af flere andre NNRTI-modstandsassocierede substitutioner. I alle de forsøg, der blev udført med intelence i HIV-1-inficerede, fremkomme, fremkom følgende substitutioner oftest: L100i E138G V179F V179I Y181C og H221Y. Andre NNRTI-resistens-associerede substitutioner, der opstod ved etravirinbehandling i mindre end 10% af de virologiske svigt, inkluderede K101E/H/P K103N/R V106I/M V108I Y181I Y188L V189I G190S/C N348I og R356K. Fremkomsten af ​​NNRTI-substitutioner på etravirinbehandling bidrog til nedsat modtagelighed for etravirin med en median fold-ændring i etravirinfølsomhed for 40 gange fra reference og en median fold-ændring på 6 gange fra baseline.

Krydsresistens

Krydsresistens blandt NNRTI'er er blevet observeret. Krydsresistens for delavirdin efavirenz og/eller nevirapin forventes efter virologisk svigt med et etravirinholdigt regime. Virologisk svigt på et rilpivirinholdigt regime med udvikling af rilpivirinresistens vil sandsynligvis resultere i krydsresistens for etravirin (se behandling-naã¯ve HIV-1-inficerede personer i fase 3-forsøgene for edurant (rilpivirin) nedenfor). Krydsresistens for etravirin er blevet observeret efter virologisk svigt på et doravirinholdigt regime med udvikling af doravirinresistens. Nogle nnrti-resistente vira er modtagelige for etravirin, men genotypisk og fænotypisk test skal vejlede brugen af ​​etravirin (se Baseline -genotype/fænotype og virologiske resultatanalyser nedenfor ).

Stedstyret nnrti mutant virus

Etravirin showed Antiviral activity against 55 of 65 Hiv-1 strains (85%) with single amino acid substitutions at RT positions associated with NNRTI resistance including the most commonly found K103N. The single amino acid substitutions associated with an etravirine reduction in susceptibility greater than 3-fold were K101A K101P K101Q E138G E138Q Y181C Y181I Y181T Y181V og M230L og of these the greatest reductions were Y181I (13-fold change in EC50 value) og Y181V (17-fold change in EC50 value). Mutant strains containing a single NNRTI resistance-associated substitution (K101P K101Q E138Q eller M230L) had cross-resistance between etravirine og efavirenz. The majellerity (39 of 61; 64%) of the NNRTI mutant viruses with 2 eller 3 amino acid substitutions associated with NNRTI resistance had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3). The highest levels of resistance to etravirine were observed feller Hiv-1 harbellering a combination of substitutions V179F + Y181C (187 fold-change) V179F + Y181I (123 fold-change) eller V179F + Y181C + F227C (888 fold-change).

Kliniske isolater

Etravirin retained a fold-change less than eller equal to 3 against 60% of 6171 NNRTI-resistant clinical isolates. In the same panel the propellertion of clinical isolates resistant to Delavirdine efavirenz og/eller nevirapine (defined as a fold-change above their respective biological cutoff values in the assay) was 79% 87% og 95% respectively. In TMC125-C206 og TMC125-C216 34% of the baseline isolates had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3) og 60% 69% og 78% of all baseline isolates were resistant to Delavirdine efavirenz og nevirapine respectively. Of subjects who received etravirine og were virologic failures in TMC125-C206 og TMC125-C216 90% 84% og 96% of viral isolates obtained at the time of treatment failure were resistant to Delavirdine efavirenz og nevirapine respectively.

Behandling-naã¯ve HIV-1-inficerede forsøgspersoner i fase 3-forsøgene for Edurant (rilpivirin)

Der er i øjeblikket ingen kliniske data tilgængelige om brugen af ​​etravirin hos personer, der oplevede virologisk svigt på et rilpivirinholdigt regime. I RILPIVIRINE voksen klinisk udviklingsprogram var der imidlertid tegn på fænotypisk krydsresistens mellem rilpivirin og etravirin. I de samlede analyser af fase 3-kliniske forsøg for rilpivirin 38 rilpivirin-virologiske svigt havde forsøgspersoner bevis for HIV-1-stammer med genotypisk og fænotypisk resistens over for rilpivirin. Af disse forsøgspersoner var 89% (34 forsøgspersoner) af virologiske fiaskoisolater krydsresistente for etravirin baseret på fænotypedata. Derfor kan det udledes, at krydsresistens for etravirin sandsynligvis er efter virologisk svigt og udvikling af rilpivirinresistens. Se de ordinerende oplysninger til Edurant (rilpivirin) for yderligere information.

Baseline -genotype/fænotype og virologiske resultatanalyser

I TMC125-C206 og TMC125-C216 tilstedeværelsen ved baseline af substitutionerne L100I E138A I167V V179D V179F Y181I Y181V eller G190S var forbundet med en nedsat virologisk respons på ETRAVIRINE. Yderligere substitutioner forbundet med en nedsat virologisk respons på etravirin, når de i nærvær af 3 eller flere yderligere 2008 IAS-USA-definerede NNRTI-substitutioner inkluderer A98G K101H K103R V106i V179T og Y181C. Tilstedeværelsen af ​​K103N, som var den mest udbredte NNRTI-substitution i TMC125-C206 og TMC125-C216 ved baseline, påvirkede ikke responsen i Intelence-armen. De samlede responsrater på etravirin faldt, efterhånden som antallet af baseline NNRTI -substitutioner steg (vist som andelen af ​​forsøgspersoner, der opnåede viral belastning mindre end 50 plasma -HIV RNA -kopier/ml i uge 48) (tabel 10).

Tabel 10: Andel af personer med mindre end 50 HIV-1 RNA-kopier/ml i uge 48 med baselineantal IAS-USA-definerede NNRTI-substitutioner* I den ikke-VF udelukkede population af den samlede TMC125-C206 og TMC125-C216

Svarhastigheder vurderet ved baseline-etravirin-fænotype er vist i tabel 11. Disse baseline-fænotypegrupper er baseret på de udvalgte emnepopulationer i TMC125-C206 og TMC125-C216 og er ikke beregnet til at repræsentere endelige kliniske modtagelsesbrud for intelens. Dataene leveres for at give klinikere oplysninger om sandsynligheden for virologisk succes baseret på forbehandlingsfølsomhed over for etravirin hos behandlingsopleverede patienter.

Tabel 11: Andel af personer med mindre end 50 HIV-1 RNA-kopier/ml i uge 48 af baseline-fænotype og ENF-brug i den samlede TMC125-C206 og TMC125-C216*

Andelen af ​​virologiske respondenter (viral belastning mindre end 50 HIV-1 RNA-kopier/ml) ved den fænotype følsomhedsscore (PSS) i baggrundsterapien inklusive ENF er vist i tabel 12.

Tabel 12: Virologisk respons (viral belastning mindre end 50 HIV-1 RNA-kopier/ml) i uge 48 af fænotypisk følsomhedsscore (PSS) i den ikke-VF ekskluderede population af TMC125-C206 og TMC125-C216

Kliniske studier

Behandlingsopleverede voksne personer

Den kliniske effektivitet af Intelence er afledt af analyserne af 48-ugers data fra 2 igangværende randomiserede dobbeltblindede placebo-kontrollerede fase 3-forsøg TMC125-C206 og TMC125-C216 (Duet-1 og Duet-2) i personer med 1 eller flere NNRTI-modstandsassocierede substitutioner. Disse forsøg er identiske i design, og resultaterne nedenfor er samlet data fra de to forsøg.

TMC125-C206 og TMC125-C216 er fase 3-undersøgelser designet til at evaluere sikkerheden og antiretroviral aktivitet af intelence i kombination med et baggrundsregime (BR) sammenlignet med placebo i kombination med en BR. Kvalificerede forsøgspersoner var behandlingsopleverede HIV-1-inficerede personer med plasma-HIV-1 RNA større end 5000 kopier/ml, mens de var på et antiretroviralt regime i mindst 8 uger. Derudover havde forsøgspersoner 1 eller flere NNRTI-resistensassocierede substitutioner ved screening eller fra tidligere genotypisk analyse og 3 eller flere af følgende primære PI-substitutioner ved screening: D30N V32i L33F M46i/L I47A/V G48V I50L/V V82A/F/L/S/T I84V N88S eller L90M. Randomisering blev stratificeret ved den tilsigtede anvendelse af ENF i BR tidligere anvendelse af darunavir/ritonavir og screening af viral belastning. Virologisk respons blev defineret som HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml i uge 48.

Alle undersøgelsespersoner modtog darunavir/ritonavir som en del af deres BR og mindst 2 andre efterforsker-valgte antiretrovirale lægemidler (n [t] rtis med eller uden ENF). Af intelence-behandlede forsøgspersoner 25,5% anvendte ENF for første gang (de novo) og 20,0% genanvendt ENF. Af placebo-behandlede forsøgspersoner 26,5% anvendte de novo ENF og 20,4% genanvendt ENF.

I den samlede analyse for TMC125-C206 og TMC125-C216-demografi og basislinjeegenskaber blev afbalanceret mellem Intelence-armen og placebo-armen (tabel 13). Tabel 13 viser udvalgte demografiske egenskaber og baseline -sygdomskarakteristika for forsøgspersoner i intelens og placebo -arme.

Tabel 13: Demografiske karakteristika og baseline-sygdomsegenskaber for personer (samlet analyse TMC125-C206 og TMC125-C216) â €

Effektivitet i uge 48 for forsøgspersoner i intelens og placebo-arme for de samlede TMC125-C206 og TMC125-C216-undersøgelsespopulationer er vist i tabel 14.

Tabel 14: Behandlingsresultater i uge 48 (samlet analyse TMC125-C206 og TMC125-C216)

I uge 48 70,8% af intelence-behandlede forsøgspersoner opnåede HIV-1 RNA mindre end 400 eksemplarer/ml sammenlignet med 46,4% af placebo-behandlede personer. Det gennemsnitlige fald i plasma HIV -1 RNA fra baseline til uge 48 var -2,23 log ₁₀ Kopier/ml feller Intelence-treated subjects og -1.46 log ₁₀ Kopier/ml feller placebo-treated subjects. The mean CD4+ cell count increase from baseline feller Intelence-treated subjects was 96 cells/mm³ og 68 cells/mm³ feller placebo-treated subjects.

Af undersøgelsespopulationen, der enten genanvendt eller ikke brugte ENF 57,4% af intelence-behandlede personer og 31,7% af placebo-behandlede personer opnåede HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml. Af undersøgelsespopulationen ved anvendelse af ENF de Novo 67,3% af intelence-behandlede forsøgspersoner og 57,2% af placebo-behandlede forsøgspersoner opnåede HIV-1 RNA mindre end 50 kopier/ml.

Begivenheder til behandling af behandling af CDC-kategori C forekom hos 4% af intelence-behandlede forsøgspersoner og 8,4% af placebo-behandlede forsøgspersoner.

Studere TMC125-C227 was a rogomized explelleratellery active-controlled open-label Phase 2b trial. Eligible subjects were treatment-experienced PI-naïve Hiv-1-infected subjects with genotypic evidence of NNRTI resistance at screening eller from prieller genotypic analysis. The virologic response was evaluated in 116 subjects who were rogomized to Intelence (59 subjects) eller an investigateller-selected PI (57 subjects) each given with 2 investigateller-selected N(t)RTIs. Intelence-treated subjects had lower Antiviral responses associated with reduced susceptibility to the N(t)RTIs og to Intelence as compared to the control PI-treated subjects.

Behandlingsopleverede pædiatriske personer (2 år til mindre end 18 år)

Effektiviteten af ​​intelence til behandlingsopleverede pædiatriske individer er baseret på to fase 2-forsøg TMC125-C213 og TMC125-C234/Impaact P1090.

Pædiatriske personer (6 år til mindre end 18 år [TMC125-C213])

TMC125-C213 a single-arm Phase 2 trial evaluating the pharmacokinetics safety tolerability og efficacy of Intelence enrolled 101 antiretroviral treatment-experienced Hiv-1 infected pediatric subjects 6 years to less than 18 years of age og weighing at least 16 kg. Subjects eligible feller this trial were on an antiretroviral regimen with confirmed plasma Hiv-1 RNA of at least 500 Kopier/ml og viral susceptibility to Intelence at screening.

Median baseline plasma hiv-1 RNA var 3,9 log ₁₀ Kopier/ml og the median baseline CD4+ cell count was 385 x 10 ⁶ celler/mm³.

I uge havde 24 52% af forsøgspersoner HIV-1 RNA mindre end 50 eksemplarer pr. Ml. Andelen af ​​personer med HIV-1 RNA mindre end 400 kopier/ml var 67%. Den gennemsnitlige CD4 -celletællingstigning fra baseline var 112 x 10 ⁶ celler/mm³.

Pædiatriske individer (2 år til mindre end 6 år [TMC125-C234/Impaact P1090])

TMC125-C234/IMPAACT P1090 er et fase ½ forsøg, der evaluerer den farmakokinetiske sikkerhedstolerabilitet og effektivitet af intelens i 20 antiretroviral behandlingsoplevet HIV-1 inficerede pædiatriske personer 2 år til mindre end 6 år. Undersøgelsen tilmeldte forsøgspersoner, der havde virologisk svigt på et antiretroviral behandlingsregime efter mindst 8 ugers behandling, eller som havde afbrudt behandling i mindst 4 uger. Tilmeldte forsøgspersoner havde en historie med virologisk svigt, mens de var på et antiretroviralt regime med en bekræftet HIV-1 RNA-plasma-viral belastning større end 1000 kopier/ml og uden bevis for fænotypisk resistens over for etravirin ved screening.

Median baseline plasma hiv-1 RNA var 4,4 log ₁₀ Kopier/ml the median baseline CD4+ cell count was 817.5 x 10 ⁶ Celler/mm³ og median baseline CD4 -procentdelen var 28%.

Virologisk respons defineret som opnåelse af plasma-viral belastning mindre end 400 HIV-1 RNA-kopier/ml blev evalueret.

Studere treatment included etravirine plus an optimized background regimen of antiretroviral drugs. In addition to etravirine all 20 subjects received a ritonavir-boosted protease inhibiteller in combination with 1 eller 2 NRTIs (n=14) og/eller in combination with an integrase inhibiteller (n=7).

På tidspunktet i ugen havde 24 -analysen sytten emner afsluttet mindst 24 ugers behandling eller ophørt tidligere. I uge 24 var andelen af ​​personer med mindre end 400 HIV-1 RNA-kopier/ml 88% (15/17), og andelen af ​​personer med mindre end 50 HIV-1 RNA-kopier/ml var 50% (7/14) for dem med tilgængelige data. Medianændringen i plasma HIV -1 RNA fra baseline til uge 24 var -2,14 log ₁₀ Kopier/ml. The median CD4+ cell count increase og the median CD4+ percentage increase from baseline was 298 x 10 ⁶ Celler/mm³ og 5%.

Patientinformation til Intelence

Intelence ^®
(In-Tel-Ece)
(etravirin) tabletter

Vigtigt: Spørg din sundhedsudbyder eller farmaceut om medicin, der ikke bør tages med Intelence. For mere information se afsnittet 'Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Intelence?'

Hvad er intelence?

Intelence is a prescription medicine that is used to treat human immunodeficiency virus-1 (Hiv-1) infection in combination with other Hiv-1 medicines in adults og children 2 years of age og older who have taken Hiv-1 medicines in the past.

Hiv-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Intelence is not recommended feller use in children less than 2 years of age.

Hvad skal jeg fortælle min sundhedsudbyder, før jeg tager Intelence?

Før du tager Intelence, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• har leverproblemer inklusive hepatitis B eller C.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du bliver gravid under behandling med Intelence.
  Graviditetsregister: Der er et graviditetsregister for mennesker, der tager intelence under graviditet. Formålet med dette register er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du kan deltage i dette register.
• er amning eller planlægger at amme. Amm ikke, hvis du tager intelence.
  • Du bør ikke amme, hvis du har HIV-1 på grund af risikoen for at videregive HIV-1 til din baby.
  • Intelence can pass to your baby in your breast milk.
  • Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Nogle lægemidler kan interagere med intelence. Opbevar en liste over dine medicin, og vis den for din sundhedsudbyder og farmaceut, når du får en ny medicin.

• Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Intelence.
• Start ikke en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage intelence med andre medicin.

Hvordan skal jeg tage intelence?

• Bliv under pleje af din sundhedsudbyder under behandling med Intelence.
• Tag Intelence -tabletter hver dag nøjagtigt som foreskrevet af din sundhedsudbyder.
• Din sundhedsudbyder fortæller dig, hvor mange intelence -tabletter du skal tage, og hvornår du skal tage dem. Tal med din sundhedsudbyder, hvis du har spørgsmål om, hvornår du skal tage Intelence.
• Tag Intelence 2 gange hver dag.
• Hvis dit barn tager Intelence, vil din sundhedsudbyder ordinere den rigtige dosis baseret på dit barns vægt.
• Tag altid Intelence efter et måltid. Tag ikke intelence på tom mave. Intelence fungerer måske ikke så godt, hvis du tager den på tom mave.
• Skift ikke din dosis eller stop med at tage Intelence uden først at tale med din sundhedsudbyder.
• Sluge intelence -tabletter hele med væske såsom vand. Tyg ikke tabletten (e).
• Hvis du ikke er i stand til at sluge intelence -tabletter hele, kan du tage din dosis intelence som følger:
  Trin 1: Mål ca. 5 ml (1 tsk) vand og hæld i en kop.
  Trin 2: Placer tabletterne i koppen indeholdende 5 ml vand. Tilføj om nødvendigt mere vand til at dække tabletterne. Læg ikke tabletterne i andre væsker.
  Trin 3: Rør godt, indtil vandet ser mælkeagtigt ud.
  Trin 4: Tilsæt et lille beløb (ca. 15 ml eller 1 spsk) væske. Vand kan bruges, men tilsætning af appelsinsaft eller mælk snarere end vand kan gøre det lettere at tage. Brug ikke varm (temperatur mere end 104 ° F eller 40 ° C) eller kulsyreholdige drikkevarer.
  Trin 5: Drik blandingen med det samme.
  Trin 6: Tilsæt mere appelsinsaftmælk eller vand til koppen for at skylle koppen flere gange og sluge helt hver gang for at sikre dig, at du tager hele din dosis intelence.
• Det er vigtigt, at du ikke går glip af eller springer over doser af intelence under behandlingen.
• Når din levering af Intelence begynder at køre lavt, skal du få mere fra din sundhedsudbyder eller Det er vigtigt ikke at løbe tør for intelence. Mængden af ​​HIV i dit blod kan stige, hvis medicinen stoppes selv i kort tid.
• Hvis du tager for meget Intelence, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til den nærmeste alarmrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af intelence?

Intelence can cause serious side effects including:

• Alvorlig hududslæt og allergiske reaktioner. Skinudslæt er en almindelig bivirkning af intelence. Risikoen for at få et hududslæt er højere hos kvinder. Sjældent kan udslæt være alvorlig og kan føre til død. Alvorligt hududslæt med blemmer eller skrælende hud inklusive området omkring munden eller øjnene kan ske hyppigere hos børn under 18 år, der tager intelence i kombination med andre HIV-1-medicin end hos voksne. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis et udslæt udvikler sig; Alvorlige tilfælde skal muligvis behandles på et hospital.

Hvis du får udslæt med et af følgende symptomer, skal du stoppe med at tage Intelence og ringe til din sundhedsudbyder eller få medicinsk hjælp med det samme:

• • feber
  • generelt syg følelse
  • ekstrem træthed
  • Muskel- eller ledets ømhed
  • Blister eller sår i munden
  • blemmer eller skrælning af huden
  • rødme eller hævelse i øjnene
  • Hævelse af munden læber eller ansigt
  • problemer med at trække vejret

Nogle gange kan allergiske reaktioner påvirke kropsorganer som din lever. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​følgende tegn eller symptomer på leverproblemer:

• • guling af din hud eller hvide i dine øjne
  • mørk eller te farvet urin
  • Blegfarvede afføring (tarmbevægelser)
  • kvalme eller vomiting
  • Tab af appetit
  • Smerter ømme eller ømhed på højre side af dit maveområde
• Ændringer i dit immunsystem (immunrekonstitutionssyndrom) Kan ske, når du begynder at tage HIV-1-medicin. Dit immunsystem kan blive stærkere og begynde at bekæmpe infektioner, der er skjult i din krop i lang tid. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du begynder at have nye symptomer efter at have startet dine HIV-1-medicin.
• Ændringer i kropsfedt Kan ske hos mennesker, der tager HIV-1-medicin. Disse ændringer kan omfatte en øget mængde fedt i øvre del af ryggen og nakken ('Buffalo Hump') bryst og omkring midten af ​​din krop (bagagerum). Tab af fedt fra benene arme og ansigt kan også ske. Den nøjagtige årsag og langsigtede sundhedseffekter af disse problemer er ikke kendt.

De mest almindelige bivirkninger af intelence hos voksne inkluderer udslæt såvel som følelsesløshed prikken eller smerter i hænderne eller fødderne.

De mest almindelige bivirkninger af intelence hos børn inkluderer udslæt og diarré.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af intelence.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare intelence?

• Opbevar intelence -tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Hold Intelence i den originale flaske.
• Hold flasken tæt lukket for at beskytte intelens mod fugt.
• Intelence -flasken indeholder en tørremiddelpakke, der hjælper med at holde din medicin tør (beskyt den mod fugt). Flasken med 25 mg tabletter indeholder 2 tørremiddelpakker. Flaskerne på 100 mg og 200 mg tabletter indeholder 3 tørremiddelpakker. Hold tørremiddelpakkerne i flasken. Spis ikke de tørremiddelpakker.

Hold Intelence og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv brug af intelence

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke intelence til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke intelence til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, som du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om information om intelence, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i intelence?

Aktiv ingrediens: etravirin.

25 mg og 100 mg Intelence -tabletter indeholder følgende inaktive ingredienser: Kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose lactose monohydrat magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose.

200 mg Intelence -tabletter indeholder følgende inaktive ingredienser: Kolloidal siliciumdioxid croscarmellose natrium hypromellose magnesium stearat mikrokrystallinsk cellulose og silicificeret mikrokrystallinsk cellulose.

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.