På isteren

Beskrivelse for isordil

Isosorbide Dinitrate (ISDN) er 14: 36-Dianhydro-D-Glucitol 25-dinitrat En organisk nitrat, hvis strukturelle formel er

og whose molecular weight is 236.14. The organic nitrates are vasodilators active on both arteries og veins.

Isosorbid Dinitrate er en hvid krystallinsk lugtfri forbindelse, der er stabil i luft og i opløsning har et smeltepunkt på 70 ° C og har en optisk rotation på 134 ° (C = 1,0 alkohol 20 ° C). Isosorbid -dinitrat er frit opløseligt i organiske opløsningsmidler, såsom acetonealkohol og ether, men er kun sparsomt opløselig i vand.

Hver isordil ^® Titwradosis ^® Tablet indeholder 5 eller 40 mg isosorbid dinitrat. De inaktive ingredienser i hver tablet er lactosecellulose og magnesiumstearat. De 5 mg og 40 mg doseringsstyrker indeholder også følgende: 5 mg. Fd

Anvendelser til isordil

Isordil (Isosorbide Dinitrate) Titradose -tabletter er indikeret til forebyggelse af angina pectoris på grund af koronaryartetygdom. Indtræden af ​​virkning af øjeblikkelig frigivelse af oral isosorbiddinitrat er ikke tilstrækkelig hurtig til, at dette producerer kan være nyttigt til at abortere en akut anginal episode.

Dosering til isordil

Som nævnt under Klinisk farmakologi Multiple-dosisundersøgelser med ISDN og andre nitrater Haveshown, at vedligeholdelse af kontinuerlig 24-timers plasmaniveauer resulterer i ildfast tolerance. Hver dosingregimen til isordil titradose-tabletter skal tilvejebringe et dagligt dosisfrit interval for at minimere udviklingen af ​​thistolerance. Med ISDN med øjeblikkelig frigivelse ser det ud til, at et dagligt dosisfrit interval skal være mindst 14 timers lang.

Som også nævnt under Klinisk farmakologi Virkningerne af den anden og senere doser har Beensmaller og kortere sidste end virkningerne af den første.

Store kontrollerede undersøgelser med andre nitrater antyder, at ingen doseringsregime med isordil titradose-tabletter skulle forventes at give mere end ca. 12 timers kontinuerlig anti-anginal effektivitet pr. Dag.

Som med alle titratable lægemidler er det vigtigt at administrere den minimale dosis, der producerer den ønskede kliniskeffekt. Den sædvanlige startdosis af isordil titradose er 5 mg til 20 mg to eller tre gange dagligt. For vedligeholdelse af 10 mg til 40 mg to eller tre gange dagligt anbefales det. Nogle patienter kan kræve højere doser. Adaily dosisfrit interval på mindst 14 timer anbefales at minimere tolerance. Det optimale interval vil variere med den enkelte patientdosis og -regime.

Hvor leveret

Opbevaring og håndtering

Gyse (Isosorbide dinitrat) tabletter er tilgængelige som følger:

5 mg runde lyserøde tabletter påtrykt 'BPI 152' på den ene side og scorede dybt på omvendt side:

NDC 0187-0152-01 flasker på 100.

40 mg runde lysegrønne tabletter påtryk 'BPI 192' på den ene side og scorede dybt på omvendt side:

NDC 0187-0192-01 flasker på 100.

Opbevares ved 20 ° til 25 ° C (68 ° til 77 ° F); Udflugter tilladt til 15 ° til 30 ° C (59 ° til 86 ° F) [se USP -kontrolleret rumtemperatur].

Beskyt mod lys.

Hold flasker tæt lukket.

Dispens i en lysbestandig stram beholder.

Hold børn uden for børn

Fremstillet af: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Revideret: Aug 2019.

Bivirkninger til isordil

Bivirkninger på isosorbiddinitrat er generelt dosisrelaterede, og næsten alle disse reaktioner er der esult af Isosorbid Dinitrats aktivitet som vasodilator. Hovedpine, der kan være alvorlig, er den mest almindeligt rapporterede bivirkning. Hovedpine kan være tilbagevendende med hver daglige dosis, især ved højere doser. TransientePisodes af fyrtårighed, der lejlighedsvis er relateret til blodtryksændringer, kan også forekomme. Hypotensionoccurs sjældent, men hos nogle patienter kan det være alvorligt nok til at berettige seponering af terapi. Syncope crescendo angina og rebound -hypertension er rapporteret, men er usædvanlige. Ekstremt sjældent almindelige doser af organiske nitrater har forårsaget methemoglobinæmi hos normale tilsyneladende patienter. Methemoglobinæmi er så sjældent ved disse doser, at yderligere diskussion af dens diagnose og behandling udsættes (se OVERDOSIS ).

Data er ikke tilgængelige for at muliggøre estimering af hyppigheden af ​​bivirkninger under behandling med isordiltitradose -tabletter.

For at rapportere mistænkte bivirkninger kontakt Bausch Health US LLC på 1-800-321-4576 ORFDA på 1-800-FDA-1088 eller www.fda.gov/medwatch.

Lægemiddelinteraktioner for isordil

De vasodilerende virkninger af isosorbiddinitrat kan være additive med virkningerne fra andre vasodilatorer. Det har vist sig, at alkoholpartikulær udviser additive effekter af denne sort.

Samtidig brug af isordil titradose med phosphodiesteraseinhibitorer i enhver form er kontraindiceret (se Kontraindikationer ).

Hvor mange diflucan kan jeg tage

Samtidig brug af isordil titradose med riociguat En opløselig guanylatcyklasestimulator er kontraindiceret (se Kontraindikationer ).

Advarsler for Isordil

Forstærkning af de vasodilaterende virkninger af isordil af sildenafil kan resultere i alvorlig hypotension. Tidskursen og dosisafhængigheden af ​​denne interaktion er ikke undersøgt. Passende understøttende pleje er ikke blevet undersøgt, men det synes rimeligt at behandle dette som en nitratoverdosering med forhøjelse af eksperimiterne og med central volumenudvidelse.

Fordelene ved øjeblikkelig frigivelse af oral isosorbiddinitrat hos patienter med akut myokardieinfarkt orkongestiv hjertesvigt er ikke blevet fastlagt. Hvis man vælger at bruge isosorbiddinitraten i disse tilstande, skal der skal anvendes til klinisk eller hæmodynamisk overvågning til at undgå farerne ved hypotension og takykardi. På grund af virkningerne af oral isosorbiddinitrat er så vanskelige at afslutte hurtigt, at denne formulering er anlagt i disse indstillinger.

Forholdsregler for isordil

Generel

Alvorlig hypotension, især med opretstående kropsholdning, kan forekomme med selv små doser af isosorbiddinitrat. Dette lægemiddel skal derfor bruges med forsigtighed hos patienter, der kan være udtømt, eller som for uanset hvilken som helst er hypotensiv. Hypotension induceret af isosorbiddinitrat kan ledsages af paradoksisk bradykardi og øget angina pectoris.

Nitratterapi kan forværre angina forårsaget af hypertrofisk kardiomyopati.

Da tolerance over for isosorbiddinitrat udvikler effekten af ​​sublingual nitroglycerin på træningstoleranceealthough, er det stadig observerbart noget sløvt.

Nogle kliniske forsøg hos angina-patienter har leveret nitroglycerin i cirka 12 kontinuerlige timer på hver døgnåbent dag. I det daglige dosisfrit interval i nogle af disse forsøg er anginalangreb lettere blevet fremkaldt end før behandlingen, og patienter har vist hæmodynamisk rebound og nedsat træning. Betydningen af ​​disse observationer for den rutinemæssige kliniske anvendelse af oral isosorbidedrat med øjeblikkelig frigivelse er ikke kendt.

Hos industrielle arbejdstagere, der har haft langvarig eksponering for ukendte (formodentlig høje) doser af organiknitrater, forekommer tolerance klart. Brystsmerter akut myokardieinfarkt og endda pludselig død har forekommet midlertidig tilbagetrækning af nitrater fra disse arbejdstagere, der viser eksistensen af ​​ægte fysisk afhængighed.

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Der er ikke udført nogen langtidsundersøgelser hos dyr for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale for isosorbidedinitrat. I en modificeret to-litter reproduktionsundersøgelse var der ingen bemærkelsesværdig grovpatologi og ingen ændretferilitet eller drægtighed blandt rotter, der blev fodret med isosorbiddinitrat ved 25 eller 100 mg/kg/dag.

Hvad er brugen af ​​clomid

Graviditet

Ved orale doser 35 og 150 gange har den maksimale anbefalede menneskelige daglige dosis isosorbid dinitrat Beenshown til at forårsage en dosisrelateret stigning i embryotoksicitet (stigning i mumificerede hvalpe) hos kaniner. Der er ikke tilstrækkelige velkontrollerede studier hos gravide kvinder. Isosorbid -dinitrat skal kun bruges under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Sygeplejerske mødre

Det vides ikke, om Isosorbide dinitrat udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles umenneskelig mælkeforsyning bør udøves, når Isosorbide Dinitrate administreres til en sygeplejekvinde.

Pædiatrisk brug

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikke etableret.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af isordil (Isosorbide dinitrat) titradose inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 og over for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Andre rapporterede ClinicalicalExperience har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter. Generelt skal dosering for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddeltherapi.

Overdoseringsoplysninger til isordil

Hæmodynamiske effekter

De dårlige virkninger af Isosorbide dinitrat -overdosering er generelt resultaterne af isosorbiddinitratens kapacitet til at indføre vasodilatation Venøs pooling reduceret hjerteproduktion og hypotension. Disse hæmodynamiske ændringer kan have protean manifestationer, herunder øget intrakranielt tryk med ethvert eller alle vedvarende throbbing hovedpine forvirring og moderat feber; Vertigo; hjertebanken; synsforstyrrelser; Kvalme og fremmydende (muligvis med kolik og endda blodig diarré); Synkope (især i den opretstående holdning); Lufthungerand dyspnø senere efterfulgt af reduceret ventilationsindsats; Diaphorese med huden enten skyllet eller koldt og clammy; hjerteblok og bradykardi; lammelse; koma; anfald; og død.

Laboratoriebestemmelser af serumniveauer af isosorbiddinitrat og dets metabolitter er ikke vidt tilgængelige og sådanne bestemmelser har under alle omstændigheder ingen etableret rolle i håndteringen af ​​isosorbid dinitrateoverdosen.

Der er ingen data, der antyder, hvilken dosis af isosorbid-dinitrat, vil sandsynligvis være livstruende hos mennesker. I rotterthe median akut dødelig dosis (LD ₅₀ ) viste sig at være 1100 mg/kg.

Ingen data er tilgængelige for at antyde fysiologiske manøvrer (f.eks. Manøvrer til at ændre pH i urinen), der kan fremskynde eliminering af isosorbiddinitrat og dets aktive metabolitter. Tilsvarende vides det ikke, hvis nogen af ​​disse stoffer med fordel kan fjernes fra kroppen ved hæmodialyse.

Ingen specifik antagonist til vasodilatoreffekterne af isosorbiddinitrat er kendt, og ingen intervention har bæret til kontrollerede studier som en terapi for Isosorbid dinitrat -overdosering. Fordi den hypotension, der er associeret med isosorbiddoser, er resultatet af venodilatation og arteriel hypovolæmi forsigtig terapi i denne situation, bør rettes mod stigning i centralvæskevolumen. Passiv højde af patientens benmay være tilstrækkelig, men intravenøs infusion af normal saltvand eller lignende væske kan også være nødvendig.

Anvendelsen af ​​epinephrin eller andre arterielle vasokonstriktorer i denne indstilling vil sandsynligvis gøre mere skade end gavn.

Hos patienter med nyresygdom eller Kongestiv hjertesvigt Terapi, der resulterer i udvidelse af central volumen, er ikke uden fare. Behandling af isosorbiddosering af dinitrat hos disse patienter kan være subtil og vanskelig andinvasiv overvågning kan være påkrævet.

Methemoglobinæmi

Nitrationer, der er befriet under metabolismen af ​​isosorbiddinitrat, kan oxidere hæmoglobin I methemoglobin.jeven hos patienter, der er fuldstændigt uden cytochrome B -reduktaseaktivitet, og endda antager, at nitratemoiets af isosorbid -dinitrat er kvantitativt påført oxidation af hæmoglobin ca. 1 mg/kg afisosorbid -dinitrat, skal man være påkrævet, før nogen af ​​disse patienter manifesterer klinisk signifikante (≥10%) methemoglobinemia. Hos patienter med normal reduktase fungerer betydelig produktion af methemoglobin, der kræver endnu større doser af isosorbiddinitrat. I en undersøgelse, hvor 36 patienter modtog 2 til 4 uger af kontinuerlig nitroglycerinterapi ved 3,1 til 4,4 mg/t (ækvivalent i total indgivet dosis af nitrationer til 4,8 til 6,9 mg biotilgængelig isosorbiddinitrat pr. Time) Den gennemsnitlige methemoglobin -niveau målte 0,2%; Dette var sammenligneligt med den, der blev observeret i parallelle patienter, der modtog placebo.

På trods af disse observationer er der sagsrapporter om betydelig methemoglobinæmi i tilknytning med moderate overdoser af organiske nitrater. Ingen af ​​de berørte patienter var blevet antaget at være usædvanligt optagelige.

Methemoglobin -niveauer fås fra de fleste kliniske laboratorier. Diagnosen skal mistænkes for indpatienter, der udviser tegn på nedsat iltlevering på trods af tilstrækkelig hjerteproduktion og tilstrækkelig arteriel PO ₂ . Klassisk methemoglobinemisk blod beskrives som chokoladebrun uden farveændring på Exposureto Air.

Når methemoglobinæmi diagnosticeres, er den valgte behandling methylenblå 1 til 2 mg/kg intravenøst.

Kontraindikationer for isordil

Gyse is contraindicated in patients who are allergic to isosorbide dinitrate or any of its ingredients.

Brug ikke isordil titradose hos patienter, der tager visse lægemidler til erektil dysfunktion (phosphodiesteraseinhibitors) såsom sildenafil tadalafil eller vardenafil. Samtidig brug kan forårsage svær hypotensionssynkopeor myokardial iskæmi.

billigste feriedestinationer

Brug ikke isordil titradose hos patienter, der tager den opløselige guanylatcyclase -stimulator riociguat.concomitant brug, kan forårsage hypotension.

Klinisk farmakologi for Isordil

Den vigtigste farmakologiske virkning af isosorbiddinitrat er afslapning af vaskulær glat muskel og aksequent dilatation af perifere arterier og vener, især sidstnævnte. Dilatation af venerne fremmer periferisk samling af blod og reducerer venøs tilbagevenden til hjertet og reducerer derved venstre ventrikulært enddiastolisk tryk og lungehøjdehedningstryk (forudindlæst). Arteriolar afslapning reducerer den systoliske arterielle tryk og gennemsnitligt arterielt tryk (efterbelastning). Dilatation af koronaryarterierne forekommer også. Den relative betydning af forudindlæst reduktion efterbelastningsreduktion og koronar dilatationRemains udefineret.

Doseringsregimer til mest kronisk anvendte medikamenter er designet til at tilvejebringe plasmakoncentrationer, der er større end en minimalt effektiv koncentration. Denne strategi er upassende for organiske nitrater. Næsten godt kontrollerede kliniske forsøg har anvendt træningstest til at vurdere den anti-anginale effektivitet af kontinuerligt leveret nitrater. I det store flertal af disse forsøg var aktive agenter ikke mere effektive endplacebo efter 24 timer (eller mindre) kontinuerlig terapi. Forsøg på at overvinde nitrattolerance ved dosisskalering, selv til doser langt over de anvendte akut, har konsekvent mislykket. Først efter at nitrater er blevet fraværende fra kroppen i flere timer, er deres anti-anginal effektivitet gendannet.

Farmakokinetik

Absorption af isosorbiddinitrat efter oral dosering er næsten komplet, men biotilgængelighed er meget variabel (10% til 90%) med omfattende første-pass metabolisme i leveren. Serumniveauer når deres maksima ca. en time efter indtagelse. Den gennemsnitlige biotilgængelighed af ISDN er ca. 25%; De fleste undersøgelser har observeret progressive forbedringer i biotilgængelighed under kronisk terapi.

Når den først er absorberet, er mængden af ​​fordeling af isosorbiddinitrat 2 til 4 l/kg, og dette volumen ryddes ved therate på 2 til 4 l/min, så ISDNs halveringstid i serum er cirka en time. Da godkendelsen overstiger leverblodstrømmen, skal der også forekomme en betydelig ekstra levermetabolisme. Clearance påvirkes primært af denitration til 2-mononitrat (15% til 25%) og 5-mononitratet (75% til 85%).

Begge metabolitter har biologisk aktivitet, især 5-mononitratet. Med en samlet halveringstid på ca. 5 timer ryddes 5-mononitratet fra serum ved denitration til isosorbidglucuronidering til 5-mononitratglucuronid og denitrering/hydrering til sorbitol. 2-mononitratet har været mindre godt undersøgt, men det ser ud til at deltage i de samme metaboliske veje med en halveringstid på cirka 2 timer.

Det daglige dosisfrit interval, der er tilstrækkeligt til at undgå tolerance over for organiske nitrater, er ikke blevet godt defineret. Undersøgelser afNitroglycerin (et organisk nitrat med en meget kort halveringstid) har vist, at daglige dosisfrie intervaller på 10 til 12 timer normalt er tilstrækkelige til at minimere tolerance. Daglige dosisfrie intervaller, der er lykkedes med at undgå tolerance under forsøg med moderate doser (f.eks. 30 mg) ISDN med øjeblikkelig frigivelse, har generelt Beensomewhat længere (mindst 14 timer), men dette er i overensstemmelse med de længere halveringstider af ISDN og dets aktivitet.

Få godt kontrollerede kliniske forsøg med organiske nitrater er designet til at detektere rebound eller tilbagetrækning. I et sådant forsøg havde forsøgspersoner, der modtog nitroglycerin, mindre træningstolerance i slutningen af ​​den thedaily dosisfrit interval end den parallelle gruppe, der modtog placebo. Forekomststørrelsen og klinikværdigheden af ​​lignende fænomener hos patienter, der modtager ISDN, er ikke undersøgt.

Kliniske forsøg

I kliniske forsøg er den orale isosorbid-dinitrat med øjeblikkelig frigivelse indgivet i en række forskellige regimer med samlede daglige doser, der spænder fra 30 mg til 480 mg. Kontrollerede forsøg med enkelt orale doser af isosorbidedinitrat har vist effektive reduktioner i træningsrelateret angina i op til 8 timer. Anti-anginalaktivitet er til stede ca. 1 time efter dosering.

De fleste kontrollerede forsøg med mundtlig dosis oral ISDN taget hver 12. time (eller hyppigere) i flere ugeshave vist statistisk signifikant anti-anginal effektivitet i kun 2 timer efter dosering. En gang dagligt regimer andregimer med et dagligt dosisfrit interval på mindst 14 timer (f.eks. Et regime, der leverer doser kl. 8.00 kl. 18.00) har vist effektivitet efter den første dosis af hver dag, der svarede til den, der blev vist i de enkelte dosestudier, der er nævnt ovenfor. Virkningerne af den anden og senere doser har været mindre og kortere sidste end effektiviteten af ​​den første.

Fra store godt kontrollerede undersøgelser af andre nitrater er det rimeligt at tro, at den maksimale opnåede varighed af anti-anginal virkning fra isosorbiddinitrat er ca. 12 timer. Intet doseringsregime forisosorbid -dinitrat har imidlertid nogensinde vist sig at opnå denne varighed af effekten. En undersøgelse af 8patienter, der blev administreret en forudbestemt dosis (gennemsnit 27,5 mg) ISDN med øjeblikkelig frigivelse kl. 8 kl.

Patientinformation til isordil

Patienter skal fortælles, at den anti-anginale effektivitet af isosorbiddinitrat er stærkt relateret til dens doseringsregimen, så den foreskrevne doseringsplan skal følges omhyggeligt. Især daglige hovedpersoner ledsager behandling med isosorbiddinitrat. Hos patienter, der får disse hovedpine, er hovedpine en markør for lægemidlets aktivitet. Patienterne skal modstå fristelsen til at undgå hovedpine ved at ændre denne behandling med deres behandling med isosorbiddinitrat, da tab af hovedpine kan være forbundet med et enkelt tab af anti-anginal effektivitet. Aspirin og/eller acetaminophen på den anden side ofte med succes med Isosorbide dinitrat-induceret hovedpine uden skadelig virkning på Isosorbid Dinitrates anti-anginalefficaty.

Behandling med isosorbiddinitrat kan være forbundet med letthed med at stå, især lige efter at have en liggende eller siddende position. Denne effekt kan være hyppigere hos patienter, der har alsoconsumeret alkohol.