Diflucan

Beskrivelse for diflucan

Diflucan® (fluconazol) Den første af en ny underklasse af syntetisk triazol -antifungale midler er tilgængelig som tabletter til oral indgivelse som en pulver til oral suspension.

Fluconazol betegnes kemisk som 24-difluoro-aa ¹ -bis (1H-124-triazol-1-ylmethyl) benzylalkohol med en empirisk formel af C ₁₃ H ₁₂ F ₂ N ₆ O og molekylvægt på 306,3. Den strukturelle formel er:

Fluconazol er et hvidt krystallinsk fast stof, der er lidt opløseligt i vand og saltvand.

Diflucan -tabletter indeholder 50 100 150 eller 200 mg fluconazol og følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose dibasisk calciumphosphat vandfri povidon croscarmellose natrium FD

Diflucan til oral suspension indeholder 350 mg eller 1400 mg fluconazol og følgende inaktive ingredienser: saccharose natriumcitrat dihydrat citronsyre vandfri natriumbenzoat titaniumdioxid kolloidal silicon dioxid xanthan gummi og naturlig orange smag. Efter rekonstitution med 24 ml destilleret vand eller oprenset vand (USP) indeholder hver ml rekonstitueret suspension 10 mg eller 40 mg fluconazol.

Anvendelser til diflucan

Diflucan (fluconazol) er indikeret til behandling af:

1. Vaginal candidiasis (vaginal gærinfektioner på grund af Candida).
2. Oropharyngeal og esophageal candidiasis. I åbne ikke -komparative undersøgelser af relativt lille antal patienter var Diflucan også effektiv til behandling af Candida urinvejsinfektioner peritonitis og systemiske Candida -infektioner inklusive candidemia spredt candidiasis og lungebetændelse.
3. Cryptococcal meningitis. Før ordinerer Diflucan (fluconazol) til AIDS -patienter med cryptococcal meningitis, se venligst Kliniske studier afsnit. Undersøgelser, der sammenligner diflucan med amphotericin B hos ikke-HIV-inficerede patienter, er ikke blevet udført.

Profylakse: Diflucan er også indikeret for at reducere forekomsten af ​​candidiasis hos patienter, der gennemgår knoglemarvstransplantation, der får cytotoksisk kemoterapi og/eller strålebehandling.

Prøver til svampekultur og andre relevante laboratorieundersøgelser (serologihistopatologi) skal opnås inden terapi for at isolere og identificere årsagsorganismer. Terapi kan indføres, før resultaterne af kulturerne og andre laboratorieundersøgelser er kendt; Men når disse resultater er tilgængelige, skal anti-infektionsterapi justeres i overensstemmelse hermed.

Dosering til diflucan

Dosering og Administration in Adults:

Enkelt dosis

Vaginal candidiasis

Den anbefalede dosering af diflucan til vaginal candidiasis er 150 mg som en enkelt oral dosis.

Flere dosis

Da oral absorption er hurtig og næsten fuldfører den daglige dosis af diflucan (fluconazol) er den samme for oral (tabletter og suspension) og intravenøs administration. Generelt anbefales en belastningsdosis på det dobbelte af den daglige dosis på den første terapidag for at resultere i plasmakoncentrationer tæt på stabil tilstand inden den anden terapidag.

Den daglige dosis af diflucan til behandling af andre infektioner end vaginal candidiasis bør være baseret på den inficerende organisme og patientens respons på terapi. Behandlingen skal fortsættes, indtil kliniske parametre eller laboratorieundersøgelser indikerer, at aktiv svampeinfektion er aftaget. En utilstrækkelig behandlingsperiode kan føre til gentagelse af aktiv infektion. Patienter med AIDS og cryptococcal meningitis eller tilbagevendende oropharyngeal candidiasis kræver normalt vedligeholdelsesbehandling for at forhindre tilbagefald.

Oropharyngeal candidiasis

Den anbefalede dosering af diflucan til oropharyngeal candidiasis er 200 mg på den første dag efterfulgt af 100 mg en gang dagligt. Klinisk bevis for oropharyngeal candidiasis løser generelt inden for flere dage, men behandlingen bør fortsættes i mindst 2 uger for at mindske sandsynligheden for tilbagefald.

Esophageal candidiasis

Den anbefalede dosering af diflucan til esophageal candidiasis er 200 mg den første dag efterfulgt af 100 mg en gang dagligt. Doser op til 400 mg/dag kan bruges baseret på medicinsk vurdering af patientens respons på terapi. Patienter med esophageal candidiasis bør behandles i mindst tre uger og i mindst to uger efter opløsning af symptomer.

Systemiske Candida -infektioner

Til systemiske Candida -infektioner inklusive candidemia -formidlet candidiasis og lungebetændelse er optimal terapeutisk dosering og behandlingsvarighed ikke blevet fastlagt. I åbne ikke -komparative undersøgelser af et lille antal patienter er doser på op til 400 mg dagligt blevet anvendt.

Urinvejsinfektioner og peritonitis

Til behandling af candida urinvejsinfektioner og peritonitis daglige doser på 50 til 200 mg er blevet anvendt i åbne ikke -sammenlignelige undersøgelser af et lille antal patienter.

Cryptococcal meningitis

Den anbefalede dosering til behandling af akut cryptococcal meningitis er 400 mg den første dag efterfulgt af 200 mg en gang dagligt. En dosering på 400 mg en gang dagligt kan anvendes baseret på medicinsk vurdering af patientens respons på terapi. Den anbefalede behandlingsvarighed til indledende terapi af cryptococcal meningitis er 10 til 12 uger efter cerebrospinalvæsken bliver kultur negativ. Den anbefalede dosering af diflucan til undertrykkelse af tilbagefald af cryptococcal meningitis hos patienter med AIDS er 200 mg en gang dagligt.

Profylakse hos patienter, der gennemgår knoglemarvstransplantation

Den anbefalede diflucan daglige dosering til forebyggelse af candidiasis hos patienter, der gennemgår knoglemarvstransplantation, er 400 mg en gang dagligt. Patienter, der forventes at have svær granulocytopeni (mindre end 500 neutrofilerceller/mm³), bør starte diflucan -profylakse flere dage før den forventede begyndelse af neutropeni og fortsætte i 7 dage efter, at neutrofiltællingen stiger over 1000 celler/mm³.

Dosering And Administration In Pediatric Patients

Oropharyngeal candidiasis

Den anbefalede dosering af diflucan til oropharyngeal candidiasis hos pædiatriske patienter 6 måneder og ældre er 6 mg/kg den første dag efterfulgt af 3 mg/kg en gang dagligt. Behandling skal administreres i mindst 2 uger for at mindske sandsynligheden for tilbagefald.

Esophageal candidiasis

Til behandling af esophageal candidiasis er den anbefalede dosering af diflucan hos pædiatriske patienter 6 måneder og ældre 6 mg/kg den første dag efterfulgt af 3 mg/kg en gang dagligt. Doser op til 12 mg/kg/dag kan anvendes baseret på medicinsk vurdering af patientens respons på terapi. Patienter med esophageal candidiasis bør behandles i mindst tre uger og i mindst 2 uger efter opløsningen af ​​symptomer.

Systemiske Candida -infektioner

Følgende doseringsregimer i tabel 6 anbefales til pædiatriske patienter for at opnå systemiske eksponeringer svarende til voksne til behandling af systemiske Candida-infektioner, dvs. for at opretholde en AUC0-24 mellem 400-800 mg*H/L.

Tabel 6: Anbefalede doseringsregimer til behandling af systemiske Candida -infektioner hos pædiatriske patienter

Patienter med systemisk candidiasis skal behandles i mindst 3 uger og i mindst 2 uger efter opløsningen af ​​symptomer.

Dosering hos pædiatriske patienter på ECMO

Den anbefalede dosering af diflucan hos pædiatriske patienter 3 måneder og ældre på ECMO er 35 mg/kg på den første dag (ikke at overstige 800 mg) efterfulgt af 12 mg/kg en gang dagligt (ikke for at overstige 400 mg).

For patienter fra fødsel til 3 måneder efter natal alder og svangerskabsalder mindre end 30 uger anbefales en belastningsdosis på 35 mg/kg den første dag efterfulgt af 9 mg/kg en gang dagligt. For patienter fra fødslen til 3 måneder efter natal alder og svangerskabsalder 30 uger og over en belastningsdosis på 35 mg/kg på den første dag efterfulgt af 12 mg/kg en gang dagligt anbefales det

Cryptococcal meningitis

Til behandling af akut cryptococcal meningitis er den anbefalede dosering 12 mg/kg på den første dag efterfulgt af 6 mg/kg en gang dagligt. En dosering på 12 mg/kg en gang dagligt kan anvendes baseret på medicinsk vurdering af patientens respons på terapi. Den anbefalede behandlingsvarighed til indledende terapi af cryptococcal meningitis er 10 til 12 uger efter cerebrospinalvæsken bliver kultur negativ. Til undertrykkelse af tilbagefald af cryptococcal meningitis hos pædiatriske patienter med AIDS er den anbefalede dosis af diflucan 6 mg/kg en gang dagligt.

Dosering In Patients With Impaired Renal Function

Fluconazol ryddes primært ved renal udskillelse som uændret lægemiddel. Det er ikke nødvendigt at justere enkelt dosisbehandling til vaginal candidiasis på grund af nedsat nyrefunktion. Hos patienter med nedsat nyrefunktion, der vil modtage flere doser af diflucan, skal der gives en indledende belastningsdosis på 50 mg til 400 mg. Efter belastningsdosis skal den daglige dosis (efter indikation) være baseret på følgende resume:

Patienter på hæmodialyse bør modtage 100% af den anbefalede dosis efter hver hæmodialyse; På ikke-dialyse-dage skal patienter modtage en reduceret dosis i henhold til deres kreatininklarering.

Disse foreslås dosisjusteringer baseret på farmakokinetik efter administration af flere doser. Yderligere justering kan være nødvendig afhængigt af klinisk tilstand.

Når serumkreatinin er det eneste mål for nyrefunktion, der er tilgængelig, skal følgende formel (baseret på patientens køn og alder) bruges til at estimere kreatininklarering hos voksne:

Hanner: Vægt (kg) ã— (140 â €) / 72 ã— Serumkreatinin (mg / 100 ml)

Kvinder: 0,85 ã - over værdi

Selvom farmakokinetikken af ​​fluconazol ikke er blevet undersøgt hos pædiatriske patienter med nyresikringsdoseringsreduktion hos pædiatriske patienter med nyreinsufficiens, bør det være parallelt, der anbefales til voksne. Følgende formel kan bruges til at estimere kreatinin -clearance hos pædiatriske patienter:

K ã— Lineær længde eller højde (cm)/ serumkreatinin (mg/ 100 ml)

(Hvor k = 0,55 for pædiatriske patienter over 1 år og 0,45 for spædbørn.)

Administration

Diflucan administreres oralt. Diflucan kan tages med eller uden mad.

Kørselsvejledning til blanding af den orale ophæng

Forbered en suspension på tidspunktet for dispensering som følger: Tryk på flasken, indtil alt pulver flyder frit. For at rekonstituere tilsættes 24 ml destilleret vand eller oprenset vand (USP) til fluconazolflaske og ryster kraftigt for at suspendere pulver. Hver flaske leverer 35 ml suspension. Koncentrationerne af de rekonstituerede suspensioner er som følger:

Note: Ryst oral suspension længe inden brug. Opbevares rekonstitueret suspension mellem 30 ° C (86 ° F) og 5 ° C (41 ° F) og kasseres ubrugt del efter 2 uger. Beskyt mod frysning.

Hvor leveret

Diflucan tabletter : Pink trapezoidale tabletter indeholdende 50 100 eller 200 mg fluconazol pakkes i flasker eller enhedsdosisblister. De 150 mg fluconazol -tabletter er lyserøde og ovale formede pakket i en enkelt dosisenheds blister.

Diflucan tabletter are supplied as follows:

Diflucan 50 mg tabletter : Indgraveret med diflucan og 50 på fronten og Roerig på bagsiden.

NDC 0049-3410-30 flasker på 30

Diflucan 100 mg tabletter : Indgraveret med diflucan og 100 på fronten og Roerig på bagsiden.

NDC 0049-3420-30 flasker på 30
NDC 0049-3420-41 Enhedsdosispakke på 100

Diflucan 150 mg tabletter : Indgraveret med diflucan og 150 på fronten og Roerig på bagsiden.

NDC 0049-3500-79 enhedsdosispakke på 1

Diflucan 200 mg tabletter : Indgraveret med diflucan og 200 på fronten og Roerig på bagsiden.

NDC 0049-3430-30 flasker på 30
NDC 0049-3430-41 Enhedsdosispakke på 100

er carisoprodol det samme som soma

Opbevaring

Opbevar tabletter under 30 ° C (86 ° F).

Diflucan til oral suspension : Diflucan til oral suspension leveres som et orange-flavored pulver til at tilvejebringe 35 ml pr. Flaske som følger:

NDC 0049-3440-19 Fluconazol 350 mg pr. Flaske
NDC 0049-3450-19 Fluconazol 1400 mg pr. Flaske

Opbevaring

Opbevar tørt pulver under 30 ° C (86 ° F). Opbevares rekonstitueret suspension mellem 30 ° C (86 ° F) og 5 ° C (41 ° F) og kasseres ubrugt del efter 2 uger. Beskyt mod frysning.

Distribueret af: â

Bivirkninger for Diflucan

Diflucan tolereres generelt godt.

Hos nogle patienter, især patienter med alvorlige underliggende sygdomme, såsom AIDS og kræftændringer i nyrer- og hæmatologiske funktionstestresultater, og lever -abnormiteter er blevet observeret under behandling med fluconazol og komparative midler, men den kliniske betydning og forhold til behandling er usikker.

Hos patienter, der får en enkelt dosis til vaginal candidiasis

Under komparative kliniske undersøgelser udført i USA blev 448 patienter med vaginal candidiasis behandlet med diflucan 150 mg enkelt dosis. Den samlede forekomst af bivirkninger, der muligvis var relateret til Diflucan, var 26%. Hos 422 patienter, der fik aktive komparative midler, var forekomsten 16%. De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret hos de patienter, der modtog 150 mg enkelt dosisfluconazol til vaginitis, var hovedpine (13%) kvalme (7%) og mavesmerter (6%). Andre bivirkninger rapporteret med en forekomst svarende til eller større end 1%inkluderede diarré (3%) dyspepsi (1%) svimmelhed (1%) og smagsperversion (1%). De fleste af de rapporterede bivirkninger var milde til moderat i sværhedsgraden. Sjældent er angioødem og anafylaktisk reaktion rapporteret i markedsføringserfaring.

Hos patienter, der får flere doser til andre infektioner

Seksten procent af over 4000 patienter behandlet med diflucan (fluconazol) i kliniske forsøg på 7 dage eller mere erfarne bivirkninger. Behandlingen blev afbrudt hos 1,5% af patienterne på grund af ugunstige kliniske hændelser og hos 1,3% af patienterne på grund af laboratorieprøve abnormiteter.

Kliniske bivirkninger blev rapporteret hyppigere hos HIV-inficerede patienter (21%) end hos ikke-HIV-inficerede patienter (13%); Mønstrene hos HIV-inficerede og ikke-HIV-inficerede patienter var imidlertid ens. Proportionerne af patienter, der afbrød terapi på grund af kliniske bivirkninger, var ens i de to grupper (NULL,5%).

Følgende behandlingsrelaterede kliniske bivirkninger forekom ved en forekomst på 1% eller større hos 4048 patienter, der fik diflucan i 7 eller flere dage i kliniske forsøg: kvalme 3,7% hovedpine 1,9% hududslæt 1,8% opkast 1,7% mavesmerter 1,7% og diarré 1,5%.

Hepato-gald

I kombinerede kliniske forsøg og markedsføringsoplevelse har der været sjældne tilfælde af alvorlige leverreaktioner under behandling med Diflucan. (Se Advarsler .) The spectrum of these hepatic reactions has ranged from mild transient elevations in transaminases to clinical hepatitis cholestasis and fulminant hepatic failure including fatalities. Forekomster af dødelige leverreaktioner blev bemærket at forekomme primært hos patienter med alvorlige underliggende medicinske tilstande (overvejende AIDS eller malignitet) og ofte, mens de tager flere samtidige medicin. Forbigående leverreaktioner inklusive hepatitis og gulsot har forekommet blandt patienter uden andre identificerbare risikofaktorer. I hvert af disse tilfælde vendte leverfunktionen tilbage til baseline ved seponering af diflucan.

I to komparative forsøg, der evaluerer effektiviteten af ​​diflucan til undertrykkelse af tilbagefald af cryptococcal meningitis, blev der observeret en statistisk signifikant stigning i median AST (SGOT) niveauer fra en baselineværdi på 30 IE/L til 41 IE/L i det ene forsøg og 34 IE/L til 66 iu/L i den anden. Den samlede hastighed af serumtransaminaseforhøjelser på mere end 8 gange den øvre normale grænse var ca. 1% hos fluconazolbehandlede patienter i kliniske forsøg. Disse forhøjelser forekom hos patienter med svær underliggende sygdom overvejende hjælpemidler eller maligniteter, hvoraf de fleste modtog flere samtidige medicin, inklusive mange, der vides at være hepatotoksiske. Forekomsten af ​​unormalt forhøjede serumtransaminaser var større hos patienter, der tog diflucan samtidig med en eller flere af følgende medicin: rifampin -phenytoin isoniazid valproinsyre eller oral sulfonylura hypoglykæmiske midler.

Oplevelse efter markedsføring

Derudover har følgende bivirkninger fundet sted under erfaring efter markedsføring.

Immunologisk: I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaksi (inklusive angioødem ansigt ødemer og kløe).

Krop som helhed: Asthenia træthedsfeber ubehag.

Kardiovaskulær: QT -vridning af tip. (Se FORHOLDSREGLER .)

Centralnervesystem: Anfald svimmelhed.

Hæmatopoietisk og lymfatisk: Leukopeni inklusive neutropeni og agranulocytose -thrombocytopeni.

Metabolisk: Hypercholesterolæmi hypertriglyceridæmi hypokalæmi.

Gastrointestinal: Cholestase tør mund hepatocellulær skade dyspepsi opkast.

Andre sanser: Smag perversion.

Muskuloskeletalsystem: myalgi.

Nervesystem: Insomnia paræstesi somnolens tremor Vertigo.

Hud og vedhæng: Akut generaliseret exanthematøs pustulose medikamentudbrud inklusive fast stofudbrud øget svedende eksfoliative hudforstyrrelser inklusive Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse lægemiddelreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) (se Advarsler ) alopecia.

Bivirkninger hos pædiatriske patienter

Mønsteret og forekomsten af ​​bivirkninger og laboratorie abnormiteter registreret under pædiatriske kliniske forsøg er sammenlignelige med dem, der ses hos voksne.

I fase II/III blev kliniske forsøg udført i USA og i Europa 577 pædiatriske patienter i alderen 1 dag til 17 år behandlet med diflucan i doser op til 15 mg/kg/dag i op til 1616 dage. Tretten procent af pædiatriske patienter oplevede behandlingsrelaterede bivirkninger. De mest almindeligt rapporterede begivenheder var opkast (5%) mavesmerter (3%) kvalme (2%) og diarré (2%). Behandlingen blev afbrudt hos 2,3% af patienterne på grund af ugunstige kliniske hændelser og hos 1,4% af patienterne på grund af laboratorieprøves abnormiteter. Størstedelen af ​​behandlingsrelaterede laboratorie abnormiteter var forhøjelser af transaminaser eller alkalisk phosphatase.

Procentdel af patienter med behandlingsrelaterede bivirkninger

Kliniske forsøg oplever hos pædiatriske patienter

Sikkerhed i profylakse af invasive candida -infektioner hos for tidlige spædbørn, der vejer mindre end 750 gram ved fødslen

I et klinisk fase 3 -forsøg med pædiatriske patienter (for tidlige spædbørn, der vejer mindre end 750 gram ved fødslen), var forekomsten af ​​tarmperforering hos spædbørn, der modtog diflucan -profylakse, højere sammenlignet med spædbørn, der modtog placebo (se FORHOLDSREGLER : Pædiatrisk brug ).

Sikkerhed hos pædiatriske patienter, der modtager ECMO

En kohort af 20 pædiatriske patienter (1 dag til 17 år) på ECMO modtog diflucan i en potentiel open-label enkeltcentre sikkerhed og PK ECMO-undersøgelse. Diflucan's bivirkningsprofil hos disse patienter svarede til den hos voksne og pædiatriske ikke-ECMO-patienter (se FORHOLDSREGLER : Pædiatrisk brug ).

Lægemiddelinteraktioner for Diflucan

(Se Kontraindikationer .) Fluconazol is a moderate CYP2C9 og CYP3A4 inhibitor. Fluconazol is also a strong inhibitor of CYP2C19. Patients treated with Diflucan who are also concomitantly treated with drugs with a narrow therapeutic window metabolized through CYP2C9 og CYP3A4 should be monitored for adverse reactions associated with the concomitantly administered drugs. In addition to the observed /documented interactions mentioned below there is a risk of increased plasma concentration of other compounds metabolized by CYP2C9 CYP2C19 og CYP3A4 coadministered with Fluconazol. Therefore caution should be exercised when using these combinations og the patients should be carefully monitored. The enzyme inhibiting effect of Fluconazol persists 4 to 5 days after discontinuation of Fluconazol treatment due to the long half-life of Fluconazol. Clinically or potentially significant drug interactions between Diflucan og the following agents/classes have been observed og are described in greater detail below:

Abrocitinib

Undersøgelser af lægemiddelinteraktion viser, at når de er coadministreret med fluconazol (stærk hæmmer af CYP2C19; moderat hæmmer af CYP2C9 og CYP3A4), den systemiske eksponering af Abrocitinib og dens aktive metabolitter steg (se Klinisk farmakologi ). Avoid concomitant use of abrocitinib with Diflucan. Refer to the abrocitinib Prescribing Information for additional details.

Alfentanil

En undersøgelse observerede en reduktion i clearance og distributionsvolumen samt forlængelse af t½ af alfentanil efter samtidig behandling med fluconazol. En mulig virkningsmekanisme er Fluconazoles inhibering af CYP3A4. Doseringsjustering af alfentanil kan være nødvendig.

Amiodarone

Samtidig administration af fluconazol med amiodaron kan øge QT -forlængelse. Der skal udvises forsigtighed, hvis den samtidige anvendelse af fluconazol og amiodaron er nødvendig især med højdosis fluconazol (800 mg).

Amitriptyline Nortriptyline

Fluconazol increases the effect of amitriptyline og nortriptyline. 5-Nortriptyline og/or S-amitriptyline may be measured at initiation of the combination therapy og after 1 week. Dosering of amitriptyline/nortriptyline should be adjusted if necessary.

Amphotericin b

Samtidig administration af fluconazol og amphotericin B i inficerede normale og immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv antifungal effekt i systemisk infektion med Candida albicans Ingen interaktion i intrakraniel infektion med Cryptococcus neoformans og antagonisme af de to lægemidler i systemisk infektion med A. fumigatus . Den kliniske betydning af resultater opnået i disse undersøgelser er ukendt.

Azithromycin

En åben mærket randomiseret trevejs crossover-undersøgelse hos 18 raske forsøgspersoner vurderede virkningen af ​​en enkelt 1200 mg oral dosis af azithromycin på farmakokinetikken en enkelt 800 mg oral dosis fluconazol såvel som virkningerne af fluconazol på farmakokinetikken i Azithromycin. Der var ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og azithromycin.

Calciumkanalblokkere

Visse calciumkanalantagonister (nifedipin isradipin amlodipin verapamil og felodipin) metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol har potentialet til at øge den systemiske eksponering af calciumkanalantagonisterne. Hyppig overvågning af bivirkninger anbefales.

Carbamazepin

Fluconazol inhibits the metabolism of carbamazepine og an increase in serum carbamazepine of 30% has been observed. There is a risk of developing carbamazepine toxicity. Dosering adjustment of carbamazepine may be necessary depending on concentration measurements/effect.

Celecoxib

Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg dagligt) og celecoxib (200 mg) steg Celecoxib Cmax og AUC henholdsvis 68% og 134%. Halvdelen af ​​celecoxib -dosis kan være nødvendig, når den kombineres med fluconazol.

Coumarin-type antikoagulanter

Prothrombin-tid kan øges hos patienter, der får samtidig diflucan og coumarin-type antikoagulantia. Ved oplevelse efter markedsføring som med andre azol-antifungalsblødning er der rapporteret om blødningsbegivenheder (blå mave-gastrointestinal blødning af hæmaturi og melena) i forbindelse med stigninger i protrombin-tid hos patienter, der får fluconazol samtidigt med warfarin. Omhyggelig overvågning af protrombintid hos patienter, der får diflucan og coumarin-type antikoagulantia, anbefales. Dosisjustering af warfarin kan være nødvendig. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Cyclophosphamid

Kombinationsterapi med cyclophosphamid og fluconazol resulterer i en stigning i serum bilirubin og serumkreatinin. Kombinationen kan bruges, mens der tages hensyn til risikoen for øget serum bilirubin og serumkreatinin.

Cyclosporin

Diflucan øger cyclosporinniveauer signifikant hos nyretransplantationspatienter med eller uden nedsat nyrefunktion. Omhyggelig overvågning af cyclosporinkoncentrationer og serumkreatinin anbefales hos patienter, der får diflucan og cyclosporin. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.) This combination may be used by reducing the dosage of cyclosporine depending on cyclosporine concentration.

Fentanyl

Et dødeligt tilfælde af mulig fentanyl-fluconazol-interaktion blev rapporteret. Forfatteren vurderede, at patienten døde af fentanyl -rus. I en randomiseret crossover -undersøgelse med 12 raske frivillige blev det endvidere vist, at fluconazol forsinkede eliminering af fentanyl markant. Forhøjet fentanylkoncentration kan føre til luftvejsdepression.

HMG-CoA-reduktaseinhibitorer

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges, når fluconazol er coadministreret med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer metaboliseret gennem CYP3A4, såsom atorvastatin og simvastatin eller gennem CYP2C9, såsom fluvastatin (nedsat hepatisk metabolisme i statinet). Hvis det er nødvendigt med samtidig terapi, skal patienten observeres for symptomer på myopati og rhabdomyolyse og kreatininkinase skal overvåges. HMG-CoA-reduktaseinhibitorer skal afbrydes, hvis en markant stigning i kreatininkinase observeres, eller myopati/rhabdomyolyse diagnosticeres eller mistænkes. Dosisreduktion af statiner kan være nødvendige. Se den statinspecifikke ordineringsoplysninger for detaljer.

Hydrochlorothiazid

I en farmakokinetisk interaktionsundersøgelse af coadministration af multiple-dosis hydrochlorothiazid til raske frivillige, der modtog fluconazol, øgede plasmakoncentrationer af fluconazol med 40%. En effekt af denne størrelse bør ikke kræve en ændring i fluconazoldosisregimet hos personer, der modtager samtidig diuretika.

Ibrutinib

Moderate inhibitorer af CYP3A4, såsom fluconazol, kan øge plasma Ibrutinib -koncentrationer og øge risikoen for bivirkninger forbundet med ibrutinib. Hvis ibrutinib og fluconazol samtidig administreres, reduceres dosis af ibrutinib som instrueret i ibrutinib, der ordinerer information, og patienten skal ofte overvåges for eventuelle bivirkninger, der er forbundet med ibrutinib.

IVACAFTOR og FAST DOSE IVACAFTOR COMBINATIONS (f.eks. Tezacaftor/IVACAFTOR og IVACAFTOR/TEZACAFTOR/ELEXACAFTOR)

Coadministration med Ivacaftor a Cystisk fibrose Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Potentiator øgede IVACAFTOR-eksponering med 3 gange. Hvis anvendt samtidig med en moderat inhibitor af CYP3A4, såsom fluconazol en reduktion i dosis af IVACAFTOR (eller IVACAFTOR -kombination), anbefales som instrueret i IVACAFTOR (eller IVACAFTOR -kombination), der ordinerer information.

Lemborexant

Samtidig administration af fluconazol øgede lemborexant Cmax og AUC med henholdsvis ca. 1,6 og 4,2 gange, hvilket forventes at øge risikoen for bivirkninger såsom somnolens. Undgå samtidig brug af diflucan med lemborexant.

Losartan

Fluconazol inhibits the metabolism of losartan to its active metabolite (E-31 74) which is responsible for most of the angiotensin Il-receptor antagonism which occurs during treatment with losartan. Patients should have their blood pressure monitored continuously.

Lurasidon

Samtidig anvendelse af moderate inhibitorer af CYP3A4, såsom fluconazol, kan øge lurasidonplasmakoncentrationer. Hvis samtidig brug ikke kan undgås, reduceres dosis af lurasidon som instrueret i lurasidon -ordineringsoplysninger.

Metadon

Fluconazol may enhance the serum concentration of methadone. Dosering adjustment of methadone may be necessary.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Cmax og AUC af flurbiprofen blev forøget med henholdsvis 23% og 81%, når de blev administreret sammen med fluconazol sammenlignet med administration af flurbiprofen alene. Tilsvarende blev Cmax og AUC af den farmakologisk aktive isomer [S- () -Ibuprofen] forøget med henholdsvis 15% og 82%, når fluconazol blev administreret med racemisk ibuprofen (400 mg) sammenlignet med administration af racemisk ibuprofen alene.

Selvom det ikke specifikt studerede fluconazol, har potentialet til at øge den systemiske eksponering af andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks. Naproxen Lornoxicam Meloxicam diclofenac). Hyppig overvågning af bivirkninger og toksicitet relateret til NSAID'er anbefales. Justering af dosering af NSAID'er kan være nødvendigt.

Flapberry

Moderate hæmmere af CYP3A4, såsom fluconazol, øger olaparib -plasmakoncentrationer; Samtidig brug anbefales ikke. Hvis kombinationen ikke kan undgås at reducere dosis af olaparib som instrueret i Lynparza® (Olaparib), der ordinerer information.

Orale prævention

To farmakokinetiske undersøgelser med en kombineret oral prævention er blevet udført under anvendelse af flere doser fluconazol. Der var ingen relevante effekter på hormonniveauet i 50 mg fluconazolundersøgelsen, mens AUC'erne for ethinyløstradiol og levonorgestrel på 200 mg dagligt blev forøget henholdsvis 40% og 24%. Således er det usandsynligt, at multiple-dosis anvendelse af fluconazol ved disse doser har en effekt på effektiviteten af ​​den kombinerede orale prævention.

Oral hypoglykemik

Klinisk signifikant Hypoglykæmi kan udfældes ved anvendelse af diflucan med orale hypoglykæmiske midler; Der er rapporteret om en dødelighed fra hypoglykæmi i forbindelse med kombinerede diflucan- og glyburidbrug. Diflucan reducerer metabolismen af ​​tolbutamidglyburid og glipizid og øger plasmakoncentrationen af ​​disse midler. Når diflucan anvendes samtidig med disse eller andre sulfonylurinstof, skal orale hypoglykæmiske stoffer blodsukkerkoncentrationer overvåges omhyggeligt, og dosis af sulfonylurinanset skal justeres efter behov. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Phable

Diflucan øger plasmakoncentrationerne af phenytoin. Omhyggelig overvågning af phenytoinkoncentrationer hos patienter, der får diflucan og phenytoin, anbefales. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Pimozide

Selvom det ikke undersøges in vitro eller in vivo, kan samtidig administration af fluconazol med pimozid resultere i inhibering af pimozidmetabolisme. Forøgede pimozidplasmakoncentrationer kan føre til QT -forlængelse og sjældne forekomster af torsade de pointes. Samtidig administration af fluconazol og pimozid er kontraindiceret.

Prednison

Der var en sagsrapport om, at en levertransplanteret patient behandlet med prednison udviklede akut binyre cortexinsufficiens, når en 3 måneders terapi med fluconazol blev afbrudt. Afbrydelsen af ​​fluconazol forårsagede formodentlig en forbedret CYP3A4 -aktivitet, der førte til øget metabolisme af prednison. Patienter på langtidsbehandling med fluconazol og prednison skal overvåges omhyggeligt for binyrebarksinsufficiens, når fluconazol afbrydes.

Quinidin

Selvom det ikke undersøges in vitro eller in vivo, kan samtidig administration af fluconazol med quinidin resultere i inhibering af quinidinmetabolisme. Brug af quinidin er blevet forbundet med QT -forlængelse og sjældne forekomster af torsade de pointes. Samtidig administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret. (Se Kontraindikationer .)

Rifabutin

Der har været rapporter om, at der findes en interaktion, når fluconazol administreres samtidig med rifabutin, der fører til øgede serumniveauer af rifabutin op til 80%. Der har været rapporter om uveitis hos patienter, som fluconazol og rifabutin blev coadministreret. Patienter, der modtager rifabutin og fluconazol, skal samtidig overvåges omhyggeligt. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Rifampin

Rifampin enhances the metabolism of concurrently administered Diflucan. Depending on clinical circumstances consideration should be given to increasing the dose of Diflucan when it is administered with rifampin. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Saquinavir

Fluconazol increases the AUC of saquinavir by approximately 50% Cmax by approximately 55% og decreases the clearance of saquinavir by approximately 50% due to inhibition of saquinavir’s hepatic metabolism by CYP3A4 og inhibition of P-glycoprotein. Dosering adjustment of saquinavir may be necessary.

Kortvirkende benzodiazepiner

Efter oral administration af midazolam -fluconazol resulterede i betydelige stigninger i midazolam -koncentrationer og psykomotoriske effekter. Denne virkning på midazolam ser ud til at være mere udtalt efter oral administration af fluconazol end med fluconazol indgivet intravenøst. Hvis kortvirkende benzodiazepiner, der metaboliseres af cytochrome P450-systemet, administreres samtidig med fluconazolovervejelse for at reducere doseringen af ​​benzodiazepin, og patienterne skal overvåges passende. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Sirolimus

Fluconazol increases plasma concentrations of sirolimus presumably by inhibiting the metabolism of sirolimus via CYP3A4 og P-glycoprotein. This combination may be used with a dosage adjustment of sirolimus depending on the effect/concentration measurements.

Tacrolimus

Fluconazol may increase the serum concentrations of orally administered tacrolimus up to 5 times due to inhibition of tacrolimus metabolism through CYP3A4 in the intestines. No significant pharmacokinetic changes have been observed when tacrolimus is given intravenously. Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity. Dosering of orally administered tacrolimus should be decreased depending on tacrolimus concentration. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Theophylline

Diflucan øger serumkoncentrationerne af teofyllin. Omhyggelig overvågning af serumteophyllin -koncentrationer hos patienter, der får diflucan og teofyllin, anbefales. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Tofacitinib

Systemisk eksponering for tofacitinib øges, når tofacitinib samtidig administreres med fluconazol. Reducer dosis af tofacitinib, når det gives samtidig med fluconazol (dvs. fra 5 mg to gange dagligt til 5 mg en gang dagligt som instrueret i Xeljanz® [tofacitinib] etiket). (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Tolvaptan

Plasmaeksponering for Tolvaptan øges signifikant (200% i AUC; 80% i Cmax), når Tolvaptan et CYP3A4 -underlag samtidig administreres med fluconazol en moderat CYP3A4 -hæmmer. Denne interaktion kan resultere i risikoen for en markant stigning i bivirkninger forbundet med tolvaptan, særlig signifikant diurese dehydrering og akut nyresvigt . Hvis tolvaptan og fluconazol samtidig administreres, skal tolvaptan -dosis reduceres som instrueret i Tolvaptan -ordineringsoplysninger, og patienten skal ofte overvåges for eventuelle bivirkninger forbundet med tolvaptan.

Triazolam

Fluconazol increases the AUC of triazolam (single dose) by approximately 50% Cmax by 20% to 32% og increases t½ by 25% to 50 % due to the inhibition of metabolism of triazolam. Dosering adjustments of triazolam may be necessary.

Vinca alkaloider

Selvom det ikke studerede fluconazol, kan det øge plasmaniveauerne for Vinca -alkaloiderne (f.eks. Vincristin og vinblastin) og føre til neurotoksicitet, som muligvis skyldes en hæmmende virkning på CYP3A4.

A -vitamin

Baseret på en sagsrapport hos en patient, der modtager kombinationsterapi med All-Trans-Retinoid Acid (en syreform af vitamin A) og fluconazol centralnervesystem (CNS) relaterede uønskede effekter, har udviklet sig i form af pseudotumor cerebri, som forsvandt efter ophør af fluconazolbehandling. Denne kombination kan anvendes, men forekomsten af ​​CNS -relaterede uønskede effekter bør huskes.

Voriconazol

Undgå samtidig administration af voriconazol og fluconazol. Overvågning af bivirkninger og toksicitet relateret til voriconazol anbefales; Især hvis voriconazol startes inden for 24 timer efter den sidste dosis fluconazol. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser.)

Zidovudine

Fluconazol increases the Cmax og AUC of zidovudine by 84% og 74% respectively due to an approximately 45% decrease in oral zidovudine clearance. The half-life of zidovudine was likewise prolonged by approximately 128% following combination therapy with Fluconazol. Patients receiving this combination should be monitored for the development of zidovudine-related adverse reactions. Dosering reduction of zidovudine may be considered.

Læger skal være opmærksomme på, at interaktionsundersøgelser med andre medicin end dem, der er anført i sektionen klinisk farmakologi, ikke er blevet udført, men sådanne interaktioner kan forekomme.

Advarsler for Diflucan

1. Leverskade: Diflucan skal administreres med forsigtighed til patienter med leverdysfunktion. Diflucan har været forbundet med sjældne tilfælde af alvorlig levertoksicitet, herunder dødsfald primært hos patienter med alvorlige underliggende medicinske tilstande. I tilfælde af diflucan-associeret hepatotoksicitet er der ikke observeret noget åbenlyst forhold til den samlede daglige dosisvarighed af terapiseks eller alder for patienten. Diflucan hepatotoksicitet har normalt, men ikke altid været reversibel ved seponering af terapi. Patienter, der udvikler unormale leverfunktionstest under diflucan -terapi, bør overvåges for udviklingen af ​​mere alvorlig leverskade. Diflucan bør afbrydes, hvis kliniske tegn og symptomer, der er i overensstemmelse med leversygdom, udvikler sig, som kan tilskrives Diflucan.
2. Anafylaksi : I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaksi.
3. Dermatologisk : Exfoliative hudforstyrrelser under behandling med diflucan er rapporteret. Der er rapporteret om dødelige resultater hos patienter med alvorlige underliggende sygdomme. Patienter med dybt siddende svampeinfektioner, der udvikler udslæt under behandling med diflucan, skal overvåges nøje, og lægemidlet ophørte, hvis læsioner skrider frem. Fluconazol skal afbrydes hos patienter, der behandles for overfladisk svampeinfektion, der udvikler et udslæt, der kan tilskrives fluconazol.
4. Potentiale for fosterskade : Der er ingen tilstrækkelig og godt kontrollerede kliniske forsøg med diflucan hos gravide kvinder. Sagsrapporter beskriver et mønster af forskellige medfødte afvigelser hos spædbørn, der er udsat i utero for høj dosis moderlig fluconazol (400 til 800 mg/dag) i de fleste eller hele første trimester. Disse rapporterede afvigelser ligner dem, der ses i dyreforsøg. Hvis der bruges diflucan under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens lægemidlet tager, skal patienten informeres om den potentielle fare for fosteret. Effektive præventionsforanstaltninger bør overvejes hos kvinder med børnebærende potentiale, der behandles med diflucan 400 til 800 mg/dag og bør fortsætte i hele behandlingsperioden og i cirka 1 uge (5 til 6 halveringstider) efter den endelige dosis. Epidemiologiske undersøgelser antyder en potentiel risiko for spontan abort og medfødte abnormiteter hos spædbørn, hvis mødre blev behandlet med 150 mg fluconazol som en enkelt eller gentagen dosis i første trimester, men disse epidemiologiske undersøgelser har begrænsninger, og disse fund er ikke bekræftet i kontrollerede kliniske forsøg. (Se FORHOLDSREGLER : Graviditet .)

Forholdsregler for Diflucan

Generel

Nogle azoler inklusive fluconazol er blevet forbundet med forlængelse af QT -intervallet på elektrokardiogrammet. Fluconazol forårsager QT -forlængelse via inhibering af ensretter kaliumkanalstrøm (IKR). QT -forlængelsen forårsaget af andre medicinske produkter (såsom amiodaron) kan amplificeres via inhiberingen af ​​cytochrome P450 (CYP) 3A4. (Se FORHOLDSREGLER : LægemiddelinteraktionS .) During post-marketing surveillance there have been rare cases of QT prolongation og torsade de pointes in patients taking Fluconazol. Most of these reports involved seriously ill patients with multiple confounding risk factors such as structural heart disease electrolyte abnormalities og concomitant medications that may have been contributory. Patients with hypokalemia og advanced cardiac failure are at an increased risk for the occurrence of life-threatening ventricular arrhythmias og torsade de pointes.

Fluconazol should be administered with caution to patients with these potentially proarrhythmic conditions.

Samtidig brug af fluconazol og erythromycin har potentialet til at øge risikoen for kardiotoksicitet (langvarig QT -interval torsade de pointes) og følgelig pludselig hjertedød. Denne kombination bør undgås.

Fluconazol should be administered with caution to patients with renal dysfunction.

Der er rapporteret om binyreinsufficiens hos patienter, der får azoler inklusive fluconazol. Der er rapporteret om reversible tilfælde af binyreinsufficiens hos patienter, der modtager fluconazol.

Diflucan-pulver til oral suspension indeholder saccharose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig fruktose glucose/galactose malabsorption og sucrase-isomaltase-mangel.

Når man kører køretøjer eller driftsmaskiner, skal det tages i betragtning, at der kan forekomme svimmelhed eller anfald lejlighedsvis.

Der har været rapporter om tilfælde af superinfektion med andre Candida -arter end C. albicans, som ofte iboende ikke er modtagelige for diflucan (f.eks. Candida Krusei). Sådanne tilfælde kan kræve alternativ antifungal terapi (se Klinisk farmakologi Mikrobiologi ).

Enkelt dosis

Bekvemmeligheden og effektiviteten af ​​den enkelte dosis orale tablet af fluconazol -regime til behandling af vaginale gærinfektioner bør vejes mod acceptabiliteten af ​​en højere forekomst af lægemiddelrelaterede bivirkninger med diflucan (26%) versus intravaginalmidler (16%) i amerikanske sammenlignende kliniske studier. (Se Bivirkninger og Kliniske studier .)

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese og forringelse af fertiliteten

Fluconazol showed no evidence of carcinogenic potential in mice og rats treated orally for 24 months at doses of 2.5 mg/kg/day 5 mg/kg/day or 10 mg/kg/day (approximately 2 to 7 times the recommended human dose). Male rats treated with 5 mg/kg/day og 10 mg/kg/day had an increased incidence of hepatocellular adenomas.

Fluconazol with or without metabolic activation was negative in tests for mutagenicity in four strains of S. Typhimurium og in the mouse lymphoma L5178Y system. Cytogenetic studies in vivo (murine knoglemarv cells following oral administration of Fluconazol) og in vitro (human lymphocytes exposed to Fluconazol at 1000 mcg/mL) showed no evidence of chromosomal mutations.

Fluconazol did not affect the fertility of male or female rats treated orally with daily doses of 5 mg/kg 10 mg/kg or 20 mg/kg or with parenteral doses of 5 mg/kg 25 mg/kg or 75 mg/kg although the onset of parturition was slightly delayed at 20 mg/kg PO. In an intravenous perinatal study in rats at 5 mg/kg 20 mg/kg og 40 mg/kg dystocia og prolongation of parturition were observed in a few dams at 20 mg/kg (approximately 5 to 15 times the recommended human dose) og 40 mg/kg but not at 5 mg/kg. The disturbances in parturition were reflected by a slight increase in the number of still born pups og decrease of neonatal survival at these dose levels. The effects on parturition in rats are consistent with the species specific estrogen -lowering property produced by high doses of Fluconazol. Such a hormone change has not been observed in women treated with Fluconazol. (Se Klinisk farmakologi .)

Graviditet

Teratogene effekter

Potentiale for fosterskade

Brug af graviditet bør undgås undtagen hos patienter med alvorlige eller potentielt livstruende svampeinfektioner, i hvilke fluconazol kan anvendes, hvis den forventede fordel opvejer den mulige risiko for fosteret. Et par offentliggjorte sagsrapporter beskriver et mønster af forskellige medfødte afvigelser hos spædbørn, der er udsat i utero for høj dosis moderlig fluconazol (400 til 800 mg/dag) i de fleste eller hele første trimester. Disse rapporterede afvigelser ligner dem, der ses i dyreforsøg. Effektive præventionsforanstaltninger bør overvejes hos kvinder med børnebærende potentiale, der behandles med diflucan 400 til 800 mg/dag og bør fortsætte i hele behandlingsperioden og i cirka 1 uge (5 til 6 halveringstider) efter den endelige dosis. Hvis der bruges diflucan under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens lægemidlet tager, skal patienten informeres om den potentielle fare for fosteret. Spontane aborter og medfødte abnormiteter er blevet foreslået som potentielle risici forbundet med 150 mg fluconazol som en enkelt eller gentagen dosis i første trimester af graviditeten baseret på retrospektive epidemiologiske undersøgelser. Der er ingen tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser af diflucan hos gravide kvinder. (Se Advarsler : Potentiale for fosterskade .)

Menneskelige data

Sagsrapporter beskriver et karakteristisk og sjældent mønster af fødselsdefekter blandt spædbørn, hvis mødre modtog højdosis (400 til 800 mg/dag) fluconazol under de fleste eller hele den første trimester af graviditeten. Funktionerne, der ses hos disse spædbørn, inkluderer brachycephaly unormale facies unormal calvarialudvikling spalte ganen lårlår bøjede tynde ribben og lange knogler arthrogryposis og medfødt hjertesygdom. Disse effekter ligner dem, der ses i dyreforsøg.

Epidemiologiske undersøgelser antyder en potentiel risiko for spontan abort og medfødte abnormiteter hos spædbørn, hvis mødre blev behandlet med 150 mg fluconazol som en enkelt eller gentagen dosis i første trimester, men disse epidemiologiske undersøgelser har begrænsninger, og disse fund er ikke bekræftet i kontrollerede kliniske forsøg.

Dyredata

Fluconazol was administered orally to pregnant rabbits during organogenesis in two studies at doses of 5 mg/kg 10 mg/kg og 20 mg/kg og at 5 mg/kg 25 mg/kg og 75 mg/kg respectively. Maternal weight gain was impaired at all dose levels (approximately 0.25 to 4 times the 400 mg clinical dose based on body surface area [BSA] comparison) og abortions occurred at 75 mg/kg (approximately 4 times the 400 mg clinical dose based on BSA); no adverse fetal effects were observed.

I adskillige undersøgelser, hvor gravide rotter modtog fluconazol oralt under organogenese, blev moderens vægtøgning forringet, og placentale vægte blev forøget ved 25 mg/kg. Der var ingen føtalvirkninger ved 5 mg/kg eller 10 mg/kg; Stigninger i føtal anatomiske varianter (supernumerary ribben renal bækkenudvidelse) og forsinkelser ved ossificering blev observeret ved 25 mg/kg og 50 mg/kg og højere doser. Ved doser, der spænder fra 80 til 320 mg/kg (ca. 2 til 8 gange, blev de 400 mg kliniske dosis baseret på BSA) embryoletalitet hos rotter forøget, og føtal abnormiteter omfattede bølgede ribben spalte gane og unormal craniofacial ossification. Disse virkninger er i overensstemmelse med inhiberingen af ​​østrogensyntese hos rotter og kan være et resultat af kendte virkninger af sænket østrogen på graviditetsorganogenese og fødsel.

Sygeplejerske mødre

Fluconazol was present in low levels in breast milk following administration of a single 150 mg dose based on data from a study in 10 breastfeeding women who temporarily or permanently discontinued breastfeeding 5 days to 19 months postpartum. The estimated daily infant dose of Fluconazol from breast milk (assuming mean milk consumption of 150 mL/kg/day) based on the mean peak milk concentration (2.61 mcg/mL [range: 1.57 to 3.65 mcg/mL] at 5.2 hours post-dose) was 0.39 mg/kg/day which is approximately 13% of the recommended pediatric dose for oropharyngeal cogidiasis. (Labeled pediatric dose is 6 mg/kg/day on the first day followed by 3 mg/kg/day; estimated infant dose is 13% of 3 mg/kg/day maintenance dose). There are no data on Fluconazol levels in milk after repeated use or after high-dose Fluconazol. A published survey of 96 breastfeeding women who were treated with Fluconazol 150 mg every other day (average of 7.3 capsules [range 1 to 29 capsules]) for lactation-associated cogida of the breasts reported no serious adverse reactions in infants. Caution should be exercised when Diflucan is administered to a nursing woman.

Pædiatrisk brug

Brug hos pædiatriske patienter til behandling af oropharyngeal candidiasis

Et åbent randomiseret kontrolleret forsøg har vist diflucan at være effektiv til behandling af oropharyngeal candidiasis hos pædiatriske patienter 6 måneder til 13 år. (Se Kliniske studier .)

Brug hos pædiatriske patienter til behandling af Candida esophagitis systemiske candida -infektioner eller cryptococcal meningitis

Anvendelse af diflucan hos pædiatriske patienter med cryptococcal meningitis Candida esophagitis eller systemisk Candida Infektioner understøttes af effektiviteten, der er vist for disse indikationer hos voksne og af resultaterne fra flere små ikke -komparative pædiatriske kliniske studier. Derudover farmakokinetiske undersøgelser hos pædiatriske patienter (se Klinisk farmakologi ) har etableret en dosisproportionalitet mellem pædiatriske patienter og voksne. (Se Dosering og administration .)

I en ikke -komparativ undersøgelse af diflucan, der blev administreret til pædiatriske patienter (fra fødsel til mindre end 17 år) med alvorlige systemiske svampeinfektioner, hvoraf de fleste var candidemia, var effektiviteten af ​​diflucan svarende til den, der blev rapporteret til behandling af candidæmi hos voksne. Af 17 forsøgspersoner med kulturbekræftet candidemia 11 af 14 (79%) med basissymptomer (3 var asymptomatiske) havde en klinisk kur; 13/15 (87%) af evaluerende patienter havde en mykologisk kur ved afslutningen af ​​behandlingen, men to af disse patienter tilbagefaldt efter henholdsvis 10 og 18 dage efter ophør af terapi.

Effektiviteten af ​​diflucan til undertrykkelse af cryptococcal meningitis var vellykket hos 4 af 5 pædiatriske patienter (4 år til 10 år) behandlet i en medfølende anvendelse af fluconazol til behandling af livstruende eller alvorlig mycose.

Der er begrænsede kliniske data til understøttelse af effektiviteten af ​​diflucan til den primære behandling af cryptococcal meningitis hos pædiatriske patienter.

Sikkerhedsprofilen for Diflucan er blevet undersøgt hos 577 pædiatriske patienter fra 1 dag til 17 år, der modtog doser i området fra 1 til 15 mg/kg/dag i 1 til 1616 dage. (Se Bivirkninger .)

Brug hos pædiatriske patienter på ekstrakorporeal membranoxygenation (ECMO)

Der blev udført en potentiel open-label-enkeltcentre-undersøgelse for at bestemme PK og sikkerhed for fluconazol hos pædiatriske patienter (aldre: fra fødslen til 17 år) på ECMO (se Klinisk farmakologi ). A loading dose of 35-mg/kg is recommended in pediatric patients on ECMO due to increased volume of distribution (see Dosering og administration ).

Brug i profylakse af invasive candida -infektioner hos pædiatriske patienter (for tidlige spædbørn, der vejer mindre end 750 gram ved fødslen)

Sikkerhed og effektivitet af diflucan for profylaksen af ​​invasiv candidiasis hos pædiatriske patienter (for tidlige spædbørn, der vejer mindre end 750 gram ved fødslen) er ikke blevet fastlagt.

En prospektiv randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret multicenterforsøg blev udført hos for tidlige spædbørn, der vejer mindre end 750 gram ved fødslen for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​profylaktiske diflucan 6 mg/kg administreret to gange ugentligt i 6 uger mod placebo (NCT00734539). Effektivitet blev vurderet ved anvendelse af slutpunktet for død eller candidiasis ved studiedag 49. Resultaterne er sammenfattet i tabel 4.

Tabel 4: Død eller candidiasis på dag 49 hos for tidlige spædbørn, der modtager diflucan profylakse

De mest almindelige dødelige alvorlige bivirkninger i henholdsvis diflucan vs placebo -arme var nekrotiserende enterocolitis (NEC) 9 (5%) vs 9 (5%); Neonatal bakteriel sepsis 6 (3%) mod 7 (4%); og neonatal respirationssvigt 4 (2%) mod 2 (NULL,6%).

De mest almindelige alvorlige bivirkninger (> 5%) rapporteret hos patienter, der får diflucan -profylakse, vises i tabel 5.

Tabel 5: Alvorlige bivirkninger* forekommer hos> 5% af spædbørn, der får diflucan -profylakse

Geriatrisk brug

Hos ikke-AIDS-patienter blev bivirkninger muligvis relateret til fluconazolbehandling rapporteret hos færre patienter i alderen 65 år og ældre (9% N = 339) end for yngre patienter (14% N = 2240). Der var dog ingen konstant forskel mellem de ældre og yngre patienter med hensyn til individuelle bivirkninger. Af de hyppigst rapporterede (> 1%) bivirkninger forekom udslæt opkast og diarré forekom i større andele af ældre patienter. Lignende andele af ældre patienter (NULL,4%) og yngre patienter (NULL,5%) afbrød fluconazolbehandling på grund af bivirkninger. I efter-markedsføringserfaring var spontane rapporter om anæmi og akut nyresvigt hyppigere blandt patienter 65 år eller ældre end i dem mellem 12 og 65 år. På grund af rapporternes frivillige karakter og den naturlige stigning i forekomsten af ​​anæmi og nyresvigt hos ældre er det dog ikke muligt at etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Kontrollerede kliniske forsøg med fluconazol inkluderede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og ældre til at evaluere, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter i hver indikation. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter.

Fluconazol is primarily cleared by renal excretion as unchanged drug. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken to adjust dose based on creatinine clearance. It may be useful to monitor renal function. (Se Klinisk farmakologi og Dosering og administration .)

Overdoseringsoplysninger til diflucan

Der har været rapporter om overdosis med fluconazol ledsaget af hallucination og paranoid opførsel.

I tilfælde af overdosis symptomatisk behandling (med understøttende foranstaltninger og gastrisk skylning, hvis klinisk angivet) skal indføres.

Fluconazol is largely excreted in urine. A 3-hour hemodialysis session decreases plasma levels by approximately 50%.

Hos mus og rotter, der modtog meget høje doser af kliniske fluconazol -effekter hos både arter, omfattede nedsat motilitet og respiration Ptosis lacrimation Salivation Urininkontinenstab af retningsrefleks og cyanose; Døden blev undertiden forudgående af kloniske kramper.

Kontraindikationer for diflucan

Diflucan (Fluconazol) is contraindicated in patients who have shown hypersensitivity to Fluconazol or to any of its excipients. There is no information regarding cross-hypersensitivity between Fluconazol og other azole antifungal agents. Caution should be used in prescribing Diflucan to patients with hypersensitivity to other azoles. Coadministration of other drugs known to prolong the QT interval og which are metabolized via the enzyme CYP3A4 such as erythromycin Pimozide og Quinidin are contraindicated in patients receiving Fluconazol. (Se Klinisk farmakologi : Lægemiddelinteraktion Undersøgelser og FORHOLDSREGLER .)

Klinisk farmakologi for Diflucan

Farmakokinetik og stofskifte

De farmakokinetiske egenskaber (PK) af fluconazol er ens følgende administration af de intravenøse eller orale ruter. Hos normale frivillige er biotilgængeligheden af ​​oralt indgivet fluconazol over 90% sammenlignet med intravenøs administration. Bioækvivalens blev etableret mellem 100 mg tabletten og begge suspensionsstyrker, når de blev administreret som en enkelt 200 mg dosis.

Peak plasmakoncentrationer (Cmax) i fastede normale frivillige forekommer mellem 1 og 2 timer med en terminal plasma-eliminering halveringstid på cirka 30 timer (rækkevidde: 20 til 50 timer) efter oral administration.

In fasted normal volunteers administration of a single oral 400 mg dose of DIFLUCAN (fluconazole) leads to a mean Cmax of 6.72 mcg/mL (range: 4.12 to 8.08 mcg/mL) and after single or multiple oral doses of 50 to 400 mg fluconazole plasma concentrations and area under the plasma concentration time curve (AUC) are dose proportional (Table 1).

CMAX- og AUC-dataene fra en fødeffektundersøgelse, der involverer administration af diflucan (fluconazol) tabletter til raske frivillige under fastende forhold og med et højt fedtindhold, indikerede, at eksponering for lægemidlet ikke påvirkes af mad. Derfor kan diflucan tages uden hensyntagen til måltider. (Se Dosering og administration .)

Tabel 1: Gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for fluconazol hos voksne raske frivillige efter administration af diflucan

Koncentrationer af stabil tilstand nås inden for 5 til 10 dage efter orale doser på 50 til 400 mg givet en gang dagligt. Administration af en belastningsdosis (på dag 1) på det dobbelte af den sædvanlige daglige dosis resulterer i plasmakoncentrationer tæt på stabil tilstand inden den anden dag. Den tilsyneladende mængde fordeling af fluconazol tilnærmer sig det samlede kropsvand. Plasmaproteinbinding er lav (11 til 12%). Efter enten enkelt- eller flere orale doser i op til 14 dage trænger fluconazol ind i alle undersøgte kropsvæsker (se tabel nedenfor). I normale frivillige var spytkoncentrationer af fluconazol lig med eller lidt større end plasmakoncentrationer uanset dosisrute eller varighed af dosering. Hos patienter med bronchiectasis sputumkoncentrationer af fluconazol efter en enkelt 150 mg oral dosis var lig med plasmakoncentrationer ved både 4 og 24 timer efter dosis. Hos patienter med svampe -meningitis er fluconazol 2 -koncentrationer i cerebrospinalvæsken (CSF) ca. 80% af de tilsvarende plasmakoncentrationer.

En enkelt oral 150 mg dosis af fluconazol indgivet til 27 patienter trænger ind i vaginalvæv, hvilket resulterede i væv: plasmahationer, der spænder fra 0,94 til 1,14 i løbet af de første 48 timer efter dosering.

En enkelt oral 150 mg dosis fluconazol indgivet til 14 patienter trænger ind i vaginalvæske, hvilket resulterede i væske: plasmahationer, der spænder fra 0,36 til 0,71 i løbet af de første 72 timer efter dosering.

Tabel 2: Forholdet mellem fluconazolvæv (væske)/plasmakoncentration

Gennemsnitlig kropsafstand hos voksne rapporteres at være 0,23 (17%) ml/min/kg. Hos normale frivillige ryddes fluconazol primært ved renal udskillelse med ca. 80% af den administrerede dosis, der vises i urinen som uændret lægemiddel. Cirka 11% af dosis udskilles i urinen som metabolitter.

Farmakokinetikken af ​​fluconazol er markant påvirket af reduktion i nyrefunktionen. Der er et omvendt forhold mellem eliminering af halveringstid og kreatinin clearance. Dosis af diflucan kan muligvis reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion. (Se Dosering og administration .) A 3-hour hemodialysis session decreases plasma concentrations by approximately 50%.

I normale frivillige diflucan-administration (doser varierede fra 200 mg til 400 mg en gang dagligt i op til 14 dage) var forbundet med små og inkonsekvente effekter på testosteronkoncentrationer endogen kortikosteroidkoncentrationer og den adrenocorticotropiske hormon (ACTH) -stimuleret kortisolrespons.

Farmakokinetik hos pædiatriske patienter

Hos pædiatriske patienter fra 2 dage til 15 år er der rapporteret om følgende farmakokinetiske data efter administration af diflucan:

Tabel 3: Farmakokinetiske parametre* af fluconazol hos pædiatriske patienter efter administration af diflucan

Hos pædiatriske patienter (for tidlige nyfødte; svangerskabsalder 26 til 29 uger og postnatal alder fra fødslen til 1 dag) gennemsnittet (% cv) clearance inden for 36 timer efter fødslen var 0,180 (35% n = 7) ml/min/kg, hvilket steg med tiden til et gennemsnit på 0,218 (31% n = 9) ml/min/kg 6 dage senere og 0,333 (56% n = 4) Ml/min/kg 12 dage senere. Tilsvarende var halveringstiden 73,6 timer, hvilket faldt med tiden til et gennemsnit på 53,2 timer 6 dage senere og 46,6 timer 12 dage senere.

I en undersøgelse af 13 pædiatriske patienter (for tidlige spædbørn med median svangerskabsalder på 37 uger GA-rækkevidde 24 til 39 uger; median postnatal alder [PNA] 19 dage PNA-rækkevidde: 5 til 262 dage) 12 spædbørn modtog en 25 mg/kg belastning af dosis og 9/12 (75%) opnåede en AUC0-24 af> 400 mg*h/l i den første 24 timer. En farmakokinetisk populationsmodel ved anvendelse af data fra 55 pædiatriske patienter (GA 23 til 40 uger PNA 1-88 dage) fandt, at en belastningsdosis på 25 mg/kg er nødvendig for at nå målet AUC> 400 mg*H/L inden for 24 timer efter initiering af terapi hos pædiatriske patienter, der er yngre end 3 måneder. En vedligeholdelsesdosis på 9 mg/kg dagligt skal anvendes til pædiatriske patienter født ved GA mindre end 30 uger og 12 mg/kg dagligt hos pædiatriske patienter med GA lige eller større end 30 uger. (Se Dosering og administration .)

En population PK-model ved anvendelse af data fra 21 pædiatriske patienter aldre fra fødslen til 17 år understøttet med ekstrakorporeal membranoxygenation (ECMO) og 19 pædiatriske ikke-ECMO-patienter i fødslen fra fødslen til 2 år fandt, at clearance var relateret til serumkreatinin, mens en højere mængde distribution var relateret til tilstedeværelse af ECMO-understøttelse. Medianvolumen af ​​distribution var 1,3 L/kg hos pædiatriske patienter på ECMO og 0,9 L/kg hos dem, der ikke var på ECMO. Simuleringer antydede, at der er behov for en belastningsdosis på 35 mg/kg for at nå målet AUC _0-24 4> 400 mg*H/L inden for de første 24 timer hos pædiatriske patienter på ECMO. (Se Dosering og administration .).

Farmakokinetik hos ældre

En farmakokinetisk undersøgelse blev udført i 22 forsøgspersoner 65 år eller ældre, der modtog en enkelt 50 mg oral dosis fluconazol. Ti af disse patienter modtog samtidig diuretika. Cmax var 1,54 mcg/ml og forekom ved 1,3 timer efter dosis. Den gennemsnitlige AUC var 76,4 ± 20,3 mcg • H/ml, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakokinetiske parameterværdier er højere end analoge værdier rapporteret for normale unge mandlige frivillige. Coadministration af diuretika ændrede ikke signifikant AUC eller Cmax. Derudover creatinine clearance (74 ml/min)) Procenten af ​​lægemidlet genvundet uændret i urin (0 til 24 timer 22%), og den fluconazol -renale clearance -estimater (NULL,124 ml/min/kg) for ældre var generelt lavere end for yngre frivillige. Ændringen af ​​fluconazol -disposition hos ældre synes således at være relateret til reduceret nyrefunktion, der er karakteristisk for denne gruppe. Et plot af hver enkeltes terminal eliminering halveringstid versus kreatinin clearance sammenlignet med den forudsagte halveringstid-kreatininklareringskurve afledt af normale forsøgspersoner og personer med forskellige grader af nyresufficiens indikerede, at 21 af 22 personer faldt inden for den 95% konfidensgrænse for de forudsagte halveringshalvile-kreatininin-clearance curves. Disse resultater er i overensstemmelse med hypotesen om, at højere værdier for de farmakokinetiske parametre, der er observeret hos ældre forsøgspersoner sammenlignet med normale unge mandlige frivillige, skyldes den nedsatte nyrefunktion, der forventes hos ældre.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

(Se FORHOLDSREGLER LægemiddelinteraktionS )

Orale prævention

Orale prævention blev administreret som en enkelt dosis både før og efter den orale administration af diflucan 50 mg en gang dagligt i 10 dage i 10 raske kvinder. Der var ingen signifikant forskel i ethinyløstradiol eller levonorgestrel AUC efter indgivelse af 50 mg diflucan. Den gennemsnitlige stigning i ethinyløstradiol AUC var 6% (interval: â € 47 til 108%) og levonorgestrel AUC steg 17% (interval: â € 33 til 141%).

I en anden undersøgelse modtog femogtyve normale hunner daglige doser af både 200 mg diflucan-tabletter eller placebo i to ti-dages perioder. Behandlingscyklusserne var en måned med hinanden med alle forsøgspersoner, der fik diflucan under den ene cyklus og placebo under den anden. Rækkefølgen af ​​undersøgelsesbehandling var tilfældig. Enkelt doser af en oral præventionstablet indeholdende levonorgestrel og ethinyløstradiol blev administreret på den endelige behandlingsdag (dag 10) af begge cykler. Efter administration af 200 mg diflucan den gennemsnitlige procentvise stigning af AUC for levonorgestrel sammenlignet med placebo var 25% (interval: â € 12 til 82%) og den gennemsnitlige procentvise stigning for ethinyløstradiol sammenlignet med placebo var 38% (interval: € 11 til 101%). Begge disse stigninger var statistisk signifikant forskellige fra placebo.

En tredje undersøgelse evaluerede den potentielle interaktion mellem en gang om ugen dosering af fluconazol 300 mg til 21 normale hunner, der tog en oral prævention indeholdende ethinyløstradiol og norethindrone. I denne placebokontrollerede dobbeltblinde randomiserede tovejs crossover-undersøgelse udført over tre cyklusser af oral præventionsbehandlingsfluconazol-dosering resulterede i små stigninger i de gennemsnitlige AUC'er af ethinyløstradiol og norethindrone sammenlignet med lignende placeboks dosering. De gennemsnitlige AUC'er for ethinyløstradiol og norethindrone steg med 24% (95% C.I. -området: 18 til 31%) og 13% (95% C.I. Område: 8 til 18%) i forhold til placebo. Fluconazolbehandling forårsagede ikke et fald i ethinyløstradiol AUC for ethvert individuelt individ i denne undersøgelse sammenlignet med placebo -dosering. De individuelle AUC -værdier af norethindrone faldt meget lidt ( <5%) in 3 of the 21 subjects after Fluconazol treatment.

Cimetidin

Diflucan 100 mg was administered as a single oral dose alone og two hours after a single dose of cimetidine 400 mg to six healthy male volunteers. After the administration of cimetidine there was a significant decrease in Fluconazol AUC og Cmax. There was a mean ± SD decrease in Fluconazol AUC of 13% ± 11% (range: â€3.4 to â€31%) og Cmax decreased 19% ± 14% (range: â€5 to â€40%). However the administration of cimetidine 600 mg to 900 mg intravenously over a four-hour period (from one hour before to 3 hours after a single oral dose of Diflucan 200 mg) did not affect the bioavailability or pharmacokinetics of Fluconazol in 24 healthy male volunteers.

Antacida

Administration of Maalox® (20 mL) to 14 normal male volunteers immediately prior to a single dose of Diflucan 100 mg had no effect on the absorption or elimination of Fluconazol.

Hydrochlorothiazid

Samtidig oral administration af 100 mg diflucan og 50 mg hydrochlorothiazid i 10 dage i 13 normale frivillige resulterede i en signifikant stigning i fluconazol AUC og Cmax sammenlignet med diflucan, der blev givet alene. Der var en gennemsnitlig ± SD -stigning i fluconazol AUC og Cmax på henholdsvis 45% ± 31% (interval: 19 til 114%) og 43% ± 31% (interval: 19 til 122%). Disse ændringer tilskrives en gennemsnitlig ± SD -reduktion i renal clearance på 30% ± 12% (interval: â € 10 til â € 50%).

Rifampin

Administration of a single oral 200 mg dose of Diflucan after 15 days of rifampin administered as 600 mg daily in eight healthy male volunteers resulted in a significant decrease in Fluconazol AUC og a significant increase in apparent oral clearance of Fluconazol. There was a mean ± SD reduction in Fluconazol AUC of 23% ± 9% (range: â€13 to â€42%). Apparent oral clearance of Fluconazol increased 32% ± 17% (range: 16 to 72%). Fluconazol half-life decreased from 33.4 ± 4.4 hours to 26.8 ± 3.9 hours. (Se FORHOLDSREGLER .)

Warfarin

Der var en signifikant stigning i protrombin-tidsrespons (område under protrombin-tidstidskurven) efter en enkelt dosis krigsfarin (15 mg) administreret til 13 normale mandlige frivillige efter oral diflucan 200 mg indgivet dagligt i 14 dage sammenlignet med administrationen af ​​krigfarin alene. Der var en gennemsnitlig ± SD-stigning i protrombin-tidsresponsen (område under protrombin-tidstidskurven) på 7% ± 4% (interval: â € 2 til 13%). (Se FORHOLDSREGLER .) Mean is based on data from 12 subjects as one of 13 subjects experienced a 2-fold increase in his prothrombin time response.

Phable

Phable AUC was determined after 4 days of phenytoin dosing (200 mg daily orally for 3 days followed by 250 mg intravenously for one dose) both with og without the administration of Fluconazol (oral Diflucan 200 mg daily for 16 days) in 10 normal male volunteers. There was a significant increase in phenytoin AUC. The mean ± SD increase in phenytoin AUC was 88% ± 68% (range: 16 to 247%). The absolute magnitude of this interaction is unknown because of the intrinsically nonlinear disposition of phenytoin. (Se FORHOLDSREGLER .)

Cyclosporin

Cyclosporin AUC og Cmax were determined before og after the administration of Fluconazol 200 mg daily for 14 days in eight renal transplant patients who had been on cyclosporine therapy for at least 6 months og on a stable cyclosporine dose for at least 6 weeks. There was a significant increase in cyclosporine AUC Cmax Cmin (24-hour concentration) og a significant reduction in apparent oral clearance following the administration of Fluconazol. The mean ± SD increase in AUC was 92% ± 43% (range: 18 to 147%). The Cmax increased 60% ± 48% (range: â€5 to 133%). The Cmin increased 157% ± 96% (range: 33 to 360%). The apparent oral clearance decreased 45% ± 15% (range: â€15 to â€60%). (Se FORHOLDSREGLER .)

Zidovudine

Plasma -zidovudinkoncentrationer blev bestemt ved to lejligheder (før og efter fluconazol 200 mg dagligt i 15 dage) hos 13 frivillige med AIDS eller ARC, der var på en stabil zidovudindosis i mindst to uger. Der var en signifikant stigning i zidovudin AUC efter administration af fluconazol. Den gennemsnitlige ± SD -stigning i AUC var 20% ± 32% (interval: â € 27 til 104%). Metaboliten GZDV til overordnet lægemiddelforhold faldt signifikant efter indgivelse af fluconazol fra 7,6 ± 3,6 til 5,7 ± 2,2.

Theophylline

Farmakokinetikken for teofyllin blev bestemt ud fra en enkelt intravenøs dosis af aminophylline (6 mg/kg) før og efter den orale administration af fluconazol 200 mg dagligt i 14 dage i 16 normale mandlige frivillige. Der var signifikante stigninger i teofyllin AUC Cmax og halveringstid med et tilsvarende fald i clearance. Gennemsnittet ± SD -teofyllin AUC steg 21% ± 16% (interval: â € 5 til 48%). Cmax steg 13% ± 17% (interval: â € 13 til 40%). THEOPHylline Clearance faldt 16% ± 11% (interval: â € 32 til 5%). Halveringstiden for teofyllinen steg fra 6,6 ± 1,7 timer til 7,9 ± 1,5 timer. (Se FORHOLDSREGLER .)

Quinidin

Selvom det ikke undersøges in vitro eller in vivo, kan samtidig administration af fluconazol med quinidin resultere i inhibering af quinidinmetabolisme. Brug af quinidin er blevet forbundet med QT -forlængelse og sjældne forekomster af torsade de pointes. Samtidig administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret. (Se Kontraindikationer og FORHOLDSREGLER .)

Oral hypoglykæmisk

Virkningerne af fluconazol på farmakokinetikken af ​​sulfonylurinstoforale hypoglykæmiske midler tolbutamid-glipizid og glyburid blev evalueret i tre placebokontrollerede studier i normale frivillige. Alle forsøgspersoner modtog sulfonylureaet alene som en enkelt dosis og igen som en enkelt dosis efter indgivelse af diflucan 100 mg dagligt i 7 dage. I disse tre undersøgelser 22/46 (NULL,8%) af diflucan-behandlede patienter og 9/22 (NULL,1%) af placebo-behandlede patienter oplevede symptomer, der var i overensstemmelse med hypoglykæmi. (Se FORHOLDSREGLER .)

Tolbutamid

I 13 normale mandlige frivillige var der en betydelig stigning i tolbutamid (500 mg enkelt dosis) AUC og Cmax efter indgivelse af fluconazol. Der var en gennemsnitlig ± SD -stigning i tolbutamid AUC på 26% ± 9% (interval: 12 til 39%). Tolbutamid Cmax steg 11% ± 9% (interval: â € 6 til 27%). (Se FORHOLDSREGLER .)

Glipizide

AUC og Cmax af glipizid (NULL,5 mg enkelt dosis) blev signifikant forøget efter indgivelse af fluconazol hos 13 normale mandlige frivillige. Der var en gennemsnitlig ± SD -stigning i AUC på 49% ± 13% (interval: 27 til 73%) og en stigning i Cmax på 19% ± 23% (interval: â € 11 til 79%). (Se FORHOLDSREGLER .)

Glyburid

AUC og Cmax af glyburid (5 mg enkelt dosis) blev signifikant forøget efter indgivelse af fluconazol hos 20 normale mandlige frivillige. Der var en gennemsnitlig ± SD -stigning i AUC på 44% ± 29% (interval: â € 13 til 115%) og Cmax steg 19% ± 19% (interval: â € 23 til 62%). Fem forsøgspersoner krævede oral glukose efter indtagelse af glyburid efter 7 dages fluconazoladministration. (Se FORHOLDSREGLER .)

Rifabutin

Der er offentliggjort rapporter om, at der findes en interaktion, når fluconazol administreres samtidig med rifabutin, der fører til øgede serumniveauer af rifabutin. (Se FORHOLDSREGLER .)

Tacrolimus

Der er offentliggjort rapporter om, at der findes en interaktion, når fluconazol administreres samtidig med tacrolimus, der fører til øgede serumniveauer af tacrolimus. (Se FORHOLDSREGLER .)

Midazolam

Effekten af ​​fluconazol på farmakokinetikken og farmakodynamikken i midazolam blev undersøgt i en randomiseret cross-over-undersøgelse hos 12 frivillige. I undersøgelserne indtaget placebo eller 400 mg fluconazol på dag 1 efterfulgt af 200 mg dagligt fra dag 2 til dag 6. blev derudover en 7,5 mg dosis midazolam indtaget oralt på den første dag 0,05 mg/kg blev indgivet intravenøst ​​på den fjerde dag og 7,5 mg oralt på den sjette dag. Fluconazol reducerede clearance af IV midazolam med 51%. På den første dag med doseringsfluconazol øgede Midazolam AUC og Cmax med henholdsvis 259% og 150%. På den sjette dag med doseringsfluconazol øgede Midazolam AUC og Cmax med henholdsvis 259% og 74%. De psykomotoriske virkninger af midazolam blev signifikant forøget efter oral administration af midazolam, men ikke signifikant påvirket efter intravenøs midazolam.

Et andet randomiseret dobbelt-dummy placebo-kontrolleret kryds over undersøgelse i tre faser blev udført for at bestemme effekten af ​​vejen for administration af fluconazol på interaktionen mellem fluconazol og midazolam. I hver fase blev forsøgspersonerne givet oral fluconazol 400 mg og intravenøs saltvand; oral placebo og intravenøs fluconazol 400 mg; og oral placebo og IV saltvand. En oral dosis på 7,5 mg midazolam blev indtaget efter fluconazol/placebo. AUC og Cmax af midazolam var signifikant højere efter oral end IV -administration af fluconazol. Oral fluconazol øgede Midazolam AUC og Cmax med henholdsvis 272% og 129%. IV -fluconazol øgede Midazolam AUC og Cmax med henholdsvis 244% og 79%. Både oral og IV -fluconazol øgede de farmakodynamiske virkninger af midazolam. (Se FORHOLDSREGLER .)

Azithromycin

En åben mærket randomiseret trevejs crossover-undersøgelse hos 18 raske forsøgspersoner vurderede virkningen af ​​en enkelt 800 mg oral dosis fluconazol på farmakokinetikken af ​​en enkelt 1200 mg oral dosis af azithromycin såvel som virkningerne af azithromycin på farmakokinetikken i fluconazol. Der var ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og azithromycin.

Voriconazol

Voriconazol is a substrate for both CYP2C9 og CYP3A4 isoenzymes. Concurrent administration of oral Voriconazol (400 mg Q12h for 1 day then 200 mg Q12h for 2.5 days) og oral Fluconazol (400 mg on Day 1 then 200 mg Q24h for 4 days) to 6 healthy male subjects resulted in an increase in Cmax og AUCτ of voriconazole by an average of 57% (90% CI: 20% to 107%) og 79% (90% CI: 40% to 128%) respectively. In a follow-on clinical study involving 8 healthy male subjects reduced dosing og/or frequency of voriconazole og Fluconazol did not eliminate or diminish this effect.(Se FORHOLDSREGLER .)

Tofacitinib

Samtidig administration af fluconazol (400 mg på dag 1 og 200 mg en gang dagligt i 6 dage [dage 2-7]) og tofacitinib (30 mg enkelt dosis på dag 5) hos raske forsøgspersoner resulterede i øget gennemsnitlig tofacitinib AUC og Cmax-værdier på ca. 79% (90% CI: 64% til 96%) og 27% (90% CI: 12% til 44%) sammenlignet med administration af tofacitinib alene. (Se FORHOLDSREGLER .)

Abrocitinib

Når det blev administreret med fluconazol (inhibitor af CYP2C9 2C19 og 3A4), var den systemiske eksponering (AUC) af Abrocitinib ca. 4,8 gange højere, og den kombinerede eksponering (AUC) af Abrocitinib og dens aktive metabolitter var tilnærmelsesvis ca. FORHOLDSREGLER ).

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Fluconazol is a highly selective inhibitor of fungal cytochrome P450 dependent enzyme lanosterol 14-α-demethylase. This enzyme functions to convert lanosterol to ergosterol. The subsequent loss of normal sterols correlates with the accumulation of 14-α-methyl sterols in fungi og may be responsible for the fungistatic activity of Fluconazol. Mammalian cell demethylation is much less sensitive to Fluconazol inhibition.

Modstand

Et potentiale for udvikling af resistens over for fluconazol er velkendt. Svampeisolater, der udviser reduceret følsomhed over for andre azoler, kan også vise reduceret følsomhed over for fluconazol. Hyppigheden af ​​lægemiddelresistensudvikling for de forskellige svampe, som dette lægemiddel er indikeret, er ikke kendt for.

Fluconazol resistance may arise from a modification in the quality or quantity of the target enzyme (lanosterol 14-α-demethylase) reduced access to the drug target or some combination of these mechanisms.

Punktmutationer i genet (ERG11), der koder for målenzymet, fører til et ændret mål med nedsat affinitet for azoler. Overekspression af ERG11 resulterer i produktionen af ​​høje koncentrationer af målenzymet, der skaber behovet for højere intracellulære lægemiddelkoncentrationer for at hæmme alle enzymmolekylerne i cellen.

Den anden vigtigste mekanisme for lægemiddelresistens involverer aktiv udstrømning af fluconazol ud af cellen gennem aktivering af to typer multidrug efflux -transportører; De vigtigste facilitatorer (kodet af MDR-gener) og dem fra ATP-bindende kassette-superfamilie (kodet af CDR-gener). Opregulering af MDR -genet fører til fluconazolresistens, hvorimod opregulering af CDR -gener kan føre til resistens over for flere azoler.

Modstand in Candida glabrata inkluderer normalt opregulering af CDR -gener, hvilket resulterer i resistens over for flere azoler. For et isolat, hvor den minimale inhiberende koncentration (MIC) er kategoriseret som mellemliggende (16 til 32 mcg/ml), anbefales den højeste fluconazoldosis.

Antimikrobiel aktivitet

Fluconazol has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms både in vitro og i kliniske infektioner.

Candida albicans
Candida glabrata (Mange isolater er mellemliggende modtagelige)
Candida parapsilosis
Candida tropicalis
Cryptococcus neoformans

Følgende in vitro -data er tilgængelige, men deres kliniske betydning er ukendt. Mindst 90% af følgende svampe udviser en in vitro -mikrofon mindre end eller lig med det modtagelige breakpoint for fluconazol (https://www.fda.gov/stic) mod isolater af lignende slægt eller organismegruppe. Effektiviteten af ​​fluconazol til behandling af kliniske infektioner på grund af disse svampe er imidlertid ikke blevet fastlagt i tilstrækkelige og godt kontrollerede kliniske forsøg.

Candida dubliniensis
Candida guilliermondii
Candida kefyr
Candida lusitaniae
Candida krusei bør betragtes som resistente over for fluconazol. Modstand i C. Krusei ser ud til at være formidlet af reduceret følsomhed af målenzymet over for inhibering af agenten.

Følsomhedstest

For specifikke oplysninger om fortolkningskriterier for følsomhedstest og tilknyttede testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se: https://www.fda.gov/stic.

Kliniske studier

Cryptococcal meningitis

I en multicenterundersøgelse, der sammenligner Diflucan (200 mg/dag) med amphotericin B (NULL,3 mg/kg/dag) til behandling af cryptococcal meningitis hos patienter med aids En multivariat analyse afslørede tre forbehandlingsfaktorer, der forudsagde død under behandlingen af ​​terapi: Abnormal mental status cerebrospinal væske -væskekryptokoccal anigen titer over 1: Væskehvide blodlegemer på mindre end 20 celler/mm³. Dødelighed blandt patienter med høj risiko var henholdsvis 33% og 40% for henholdsvis amphotericin B- og diflucan -patienter (P = 0,58) med samlede dødsfald 14% (9 af 63 forsøgspersoner) og 18% (24 af 131 forsøgspersoner) for undersøgelsens 2 arme (P = 0,48). Optimale doser og regimer til patienter med akut cryptococcal meningitis og med høj risiko for behandlingssvigt skal stadig bestemmes. (Saag et al. N Engl J Med 1992; 326: 83-9.)

Vaginal candidiasis

To tilstrækkelige og godt kontrollerede undersøgelser blev udført i USA under anvendelse af 150 mg tabletten. I begge resultater af fluconazol-regimet var sammenlignelige med kontrolregimet (clotrimazol eller miconazol intravaginalt i 7 dage) både klinisk og statistisk ved evalueringen af ​​en måned efter behandling.

Den terapeutiske kurhastighed defineret som en fuldstændig opløsning af tegn og symptomer på vaginal candidiasis (klinisk kur) sammen med en negativ KOH -undersøgelse og negativ kultur for Candida (mikrobiologisk udryddelse) var 55% i både Fluconazol -gruppen og gruppen med vaginalprodukter.

Cirka tre fjerdedele af de tilmeldte patienter havde akut vaginitis ( <4 episodes/12 months) and achieved 80% clinical cure 67% mycologic eradication and 59% therapeutic cure when treated with a 150 mg DIFLUCAN tablet administered orally. These rates were comparable to control products. The remaining one-fourth of enrolled patients had recurrent vaginitis (> 4 episoder/12 måneder) og opnåede 57% klinisk kur 47% mykologisk udryddelse og 40% terapeutisk kur. Tallene er for små til at foretage meningsfulde kliniske eller statistiske sammenligninger med vaginale produkter til behandling af patienter med tilbagevendende vaginitis.

I det væsentlige flere gastrointestinale begivenheder blev rapporteret i Fluconazol -gruppen sammenlignet med vaginalproduktgruppen. De fleste af begivenhederne var milde til moderat. Fordi fluconazol blev givet som en enkelt dosis, forekom der ingen ophør.

Pædiatriske undersøgelser

Oropharyngeal candidiasis

En open-label-komparativ undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af ​​Diflucan (2 til 3 mg/kg/dag) og oral nystatin (400000 I.U. 4 gange dagligt) blev udført i immunkompromitterede pædiatriske patienter fra 6 måneder til 13 år med oropharyngeal candidiasis. Kliniske og mykologiske responsrater var højere hos pædiatriske patienter behandlet med fluconazol.

Klinisk kur at the end of treatment was reported for 86% of Fluconazol-treated patients compared to 46% of nystatin treated patients. Mycologically 76% of Fluconazol treated patients had the infecting organism eradicated compared to 11% for nystatin treated patients.

Andelen af ​​patienter med klinisk tilbagefald 2 uger efter afslutningen af ​​behandlingen var 14% for forsøgspersoner, der fik diflucan og 16% for forsøgspersoner, der modtog nystatin. 4 uger efter afslutningen af ​​behandlingen var procentdelene af patienter med klinisk tilbagefald 22% for diflucan og 23% for nystatin.

Patientinformation til diflucan

Diflucan®
(God-Blew-Kan)
(fluconazol) tabletter

Denne indlægsseddel indeholder vigtige oplysninger om Diflucan. Det er ikke beregnet til at indtage stedet for din sundhedsudbyders instruktioner. Læs disse oplysninger omhyggeligt, før du tager Diflucan. Spørg din sundhedsudbyder, om du ikke forstår nogen af ​​disse oplysninger, eller om du vil vide mere om Diflucan.

Hvad er Diflucan?

Diflucan is a prescription medicine used to treat vaginal yeast infections caused by a yeast called Candida. Diflucan helps stop too much yeast from growing in the vagina so the yeast infection goes away.

Diflucan is different from other treatments for vaginal yeast infections because it is a tablet taken by mouth. Diflucan is also used for other conditions. However this leaflet is only about using Diflucan for vaginal yeast infections. For information about using Diflucan for other reasons ask your healthcare provider. See the section of this leaflet for information about vaginal yeast infections.

Hvad er en vaginal gærinfektion?

Det er normalt, at en vis mængde gær findes i vagina. Nogle gange begynder for meget gær at vokse i vagina, og dette kan forårsage en gærinfektion. Vaginale gærinfektioner er almindelige. Cirka tre ud af hver fire voksne kvinder vil have mindst en vaginal gærinfektion i løbet af deres liv.

Nogle medicin og medicinske tilstande kan øge din chance for at få en gærinfektion. Hvis du er gravid, har diabetes brug af p -piller eller tager antibiotika, kan du få gærinfektioner oftere end andre kvinder. Personlig hygiejne og visse typer tøj kan øge dine chancer for at få en gærinfektion. Spørg din sundhedsudbyder om tip til, hvad du kan gøre for at hjælpe med at forhindre vaginale gærinfektioner.

Hvis du får en vaginal gærinfektion, kan du have nogen af ​​følgende symptomer:

• kløe
• en brændende følelse, når du tisser
• rødme
• ømhed
• En tyk hvid vaginal udladning, der ligner hytteost

Tag ikke diflucan, hvis du.

• Tag følgende medicin:
  • Quinidin
  • erythromycin
  • Pimozide
  • er allergiske over for fluconazol den aktive ingrediens i diflucan eller nogen af ​​ingredienserne i diflucan. Se afslutningen på denne patientinformations -folder for en komplet liste over ingredienser i Diflucan.

Før du tager Diflucan, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, hvis du:

• har leverproblemer
• har nyreproblemer
• Har hjerteproblemer inklusive hjertearrythmier
• har hypokalæmi (lavt kalium)
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du bliver gravid, mens du tager Diflucan. Du og din sundhedsudbyder vil beslutte, om Diflucan er det rigtige for dig. Hvis du kan blive gravid, skal du bruge en fødselskontrol (prævention) metode, mens du tager Diflucan og i 1 uge efter din endelige dosis.
• er amning eller planlægger at amme. Diflucan kan passere ind i din brystmælk. Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på, mens du tager Diflucan.

Før du begynder at tage diflucan, fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-the-counter medicin vitaminer og urtetilskud.

Fortæl især din sundhedsudbyder, hvis du tager:

• Diabetes medicin såsom glyburid tolbutamid glipizide
• Blodtryksmediciner som hydrochlorothiazid losartan amlodipin verapamil nifedipin eller felodipin
• blodfortyndere som warfarin
• Cyclosporin tacrolimus eller sirolimus (bruges til at forhindre afvisning af organtransplantationer)
• rifampin eller rifabutin til tuberkulose
• phenytoin eller carbamazepin for at kontrollere anfald
• teofyllin til kontrol af astma
• Quinidin (used to correct disturbances in heart rhythm)
• Amiodarone (brugt til behandling af ujævne hjerteslag 'arytmier')
• amitriptyline eller nortriptyline til depression
• Pimozide for psychiatric illness
• Amphotericin B eller Voriconazol til svampeinfektioner
• erythromycin for bacterial infections
• Olaparib cyclophosphamid eller Vinca alkaloider såsom vincristin eller vinblastin til behandling af kræft
• fentanyl alfentanil eller metadon til kronisk smerte
• Ibrutinib brugt til behandling af blodkræft
• IVACAFTOR eller IVACAFTOR -kombinationer såsom Tezacaftor/Ivacaftor og Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bruges til behandling af cystisk fibrose
• lurasidon brugt til behandling af skizofreni eller depression
• lemborexant brugt til behandling af søvnløshed
• Lipid -sænkning af medikamenter såsom atorvastatin simvastatin og fluvastatin
• Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive celecoxib ibuprofen og naproxen
• Prednison A steroid, der bruges til behandling
• Antiviral medicin, der bruges til behandling af HIV som saquinavir eller zidovudin
• tofacitinib til reumatoid arthritis
• Abrocitinib (brugt til behandling af atopisk dermatitis også kendt som eksem )
• vitamin A ernæringstilskud
• Tolvaptan plejede at behandle hyponatræmi (lave niveauer af natrium i dit blod) eller til langsom nyrefunktionsnedgang

Da der er mange mærkenavne til disse lægemidler, skal du tjekke med din sundhedsudbyder eller apotek, hvis du har spørgsmål.

Hvordan skal jeg tage diflucan?

• Tag Diflucan nøjagtigt, som din sundhedsudbyder fortæller dig.
• Tag diflucan gennem munden med eller uden mad.
• Hvis du tager for meget diflucan, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til den nærmeste alarmrum med det samme.

Hvad skal jeg undgå, mens jeg tager Diflucan?

Diflucan can cause svimmelhed og seizures. Do not drive or operate machinery until you know how Diflucan affects you.

Hvad er de mulige bivirkninger af diflucan?

Diflucan may cause serious side effects including:

• Alvorlige leverproblemer. Nogle mennesker med alvorlige medicinske problemer har udviklet alvorlige leverproblemer, der blev livstruende eller forårsaget død, mens de tog diflucan. Nogle gange kan disse leverproblemer vendes, når du holder op med at tage diflucan. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har symptomer på alvorlige leverproblemer, herunder:
  • Mørk farvet urin
  • Lysfarvede afføring
  • opkast
  • Alvorlig hud kløe
  • træthed
  • Tab af appetit
  • Gulning af huden og øjnene (gulsot)
• Alvorlige allergiske reaktioner: Alvorlige allergiske reaktioner (anafylaksi) er sket, mens de tager diflucan. Stop med at tage diflucan, ring til din sundhedsudbyder, eller gå til det nærmeste hospitalets akutrum med det samme, hvis du får tegn eller symptomer på en allergisk reaktion, herunder:
  • åndenød
  • hoste
  • hvæsende
  • feber
  • Skinudslæt bikuberblister eller hudskalning
  • bankende af hjertet eller ørerne
  • Hævelse af øjenlågene
  • Ansigts mundhals eller enhver anden del af kroppen
  • kulderystelser
• Alvorlige hudproblemer. Nogle mennesker med alvorlige medicinske problemer har udviklet alvorlige hudproblemer, der har forårsaget død, mens de tager diflucan. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du udvikler et udslæt, mens du tager Diflucan.

De mest almindelige bivirkninger af diflucan inkluderer:

• hovedpine
• diarre
• kvalme eller forstyrret mave
• svimmelhed
• mave
• Ændringer i den måde mad smager smerte på

Andre bivirkninger inkluderer:

• Adrenal insufficiens: Nogle mennesker, der har taget Diflucan, udviklede binyreinsufficiens, der var reversibel. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har symptomer på binyreinsufficiens, herunder:
  • langvarig træthed
  • muskelsvaghed
  • Tab af appetit
  • vægttab
  • mave pain
  • svimmelhed
  • kvalme
  • opkast
• svimmelhed or seizures.

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af diflucan.

Ring til din sundhedsudbyder for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

Hvordan skal jeg opbevare diflucan?

Opbevar diflucan -tabletter under 30 ° C (30 ° C).

Hold diflucan og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information about the safe og effective use of Diflucan.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en patientoplysning. Brug ikke diflucan til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke diflucan til andre mennesker, selvom de har de samme symptomer, du har. Det kan skade dem. Du kan bede din sundhedsudbyder om information om Diflucan, der er skrevet til sundhedsfagfolk.

Hvad er ingredienserne i diflucan?

Aktiv ingrediens: Fluconazol

Inaktive ingredienser: Mikrokrystallinsk cellulose dibasisk calciumphosphat vandfri povidon croscarmellose natrium FD

Denne patientinformation er godkendt af U.S. Food and Drug Administration