Bibliotek

Beskrivelse til Jakafi

Ruxolitinib -phosphat er en kinaseinhibitor med det kemiske navn ( R ) -3- (4- (7 H -pyrrolo [23 d ] pyrimidin-4-yl) -1 H -Pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrilphosphat og en molekylvægt på 404,36. Ruxolitinib -phosphat har følgende strukturelle formel:

Ruxolitinib-phosphat er en hvid til off-white til lyserosa pulver og er opløselig i vandige buffere over en pH-rækkevidde fra 1 til 8.

Jakafi (ruxolitinib) tabletter er til oral administration. Hver tablet indeholder ruxolitinib -phosphat svarende til 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg og 25 mg ruxolitinib fri base sammen med mikrokrystallinsk cellulose lactose monohydratmagnesiumpropylcellulos siliciumdioxid -natriumstørrie glycolat povidon og hydroxypropylcellulose.

Bruger til Jakafi

Myelofibrosis

Jakafi er indikeret til behandling af mellemliggende eller højrisiko myelofibrosis (MF) inklusive primær MF post-polycythemia vera MF og post-essential thrombocythemia MF hos voksne.

Polycythemia vera

Jakafi er indikeret til behandling af polycythemia vera (PV) hos voksne, der har haft en utilstrækkelig reaktion på eller er intolerante over for hydroxyurea.

Akut graft-mod-vært sygdom

Jakafi er indikeret til behandling af steroid-ildfast akut transplantat-versus-vært sygdom (AGVHD) hos voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre.

Kronisk transplantat-mod-vært sygdom

Jakafi er indikeret til behandling af kronisk transplantat-mod-vært sygdom (CGVHD) efter svigt i en eller to linjer med systemisk terapi hos voksne og pædiatriske patienter 12 år og ældre.

Dosering til Jakafi

Overvågning for at vurdere sikkerheden

Før Jakafi -behandling

• Udfør et komplet blodantal [se Advarsler og forholdsregler ].
• Spørg om tidligere infektioner, herunder tuberkulose herpes simplex herpes zoster og hepatitis B [se Advarsler og forholdsregler ].

Under behandling med Jakafi

• Udfør et komplet blodantal hver 2. til 4 uger, indtil doserne er stabiliseret og derefter som klinisk angivet [se Advarsler og forholdsregler ].
• Vurder lipidparametre cirka 8-12 uger efter påbegyndelse af Jakafi-terapi [se Advarsler og forholdsregler ].

Anbefalet dosering til myelofibrosis

Den anbefalede startdosis af Jakafi er baseret på blodpladetælling (tabel 1). Doser kan titreres baseret på sikkerhed og effektivitet.

Tabel 1: Jakafi startdoser til myelofibrosis

Dosismodifikationsretningslinjer Firhematologisk toksicitet for patienter med myelofibrose Startbehandling med et blodpladetælling på 100 ã— 10 ⁹ /L Or Greater

Behandlingsafbrydelse og genstart af dosering

Afbrydelse af behandling af blodpladetællinger mindre end 50 ã— 10 ⁹ /L or absolute neutrophil count (ANC) less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

Efter gendannelse af blodpladetællinger over 50 ã— 10 ⁹ /L og ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Table 2 illustrates the maximum allowable dose that may be used in restarting Bibliotek after a previous interruption.

Tabel 2: Myelofibrosis: Maksimal genstartdoser for Jakafi efter sikkerhedsafbrydelse for trombocytopeni for patienter, der starter behandling med et blodpladetælling på 100 ã— 10 ⁹ /L or Greater

Efter behandlingsafbrydelse for ANC under 0,5 ã— 10 ⁹ /L after ANC recovers to 0.75 × 10 ⁹ /L or greater restart dosing at the higher of 5 mg en gang dagligt or 5 mg to gange dagligt below the largest dose in the week prior to the treatment interruption.

Dosisreduktioner

Dosisreduktioner skal overvejes, hvis blodpladetællingerne falder som beskrevet i tabel 3 med det mål at undgå dosisafbrydelser for thrombocytopeni.

Tabel 3: Myelofibrosis: Doseringsanbefalinger til thrombocytopeni til patienter, der starter behandling med et blodpladetælling på 100 ã— 10 ⁹ /L or Greater

Dosismodifikation baseret på utilstrækkelig respons for patienter med myelofibrosis startbehandling med et blodpladetælling på 100 ã— 10 ⁹ /L or Greater

Hvis responsen er utilstrækkelig, og blodplade- og neutrofiltællinger er tilstrækkelige doser, kan der øges i 5 mg to gange dagligt trin til maksimalt 25 mg to gange dagligt. Doser bør ikke øges i løbet af de første 4 uger af terapi og ikke oftere end hver 2. uge.

Overvej dosisforøgelser hos patienter, der opfylder alle følgende tilstande:

1. Manglende opnåelse af en reduktion fra forbehandlingsbaseline i enten håndgribelig miltlængde på 50% eller en 35% reduktion i miltvolumen målt ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansafbildning (MRI);
2. Blodpladetælling over 125 år ⁹ /L at 4 weeks og platelet count never below 100 × 10 ⁹ /L;
3. ANC -niveauer større end 0,75 ã— 10 ⁹ /L.

Baseret på begrænsede kliniske data langtidsvedligeholdelse ved en 5 mg to gange daglig dosis har ikke vist svar, og fortsat brug i denne dosis bør begrænses til patienter, hvor fordelene opvejer de potentielle risici. Afbryd Jakafi, hvis der ikke er nogen mildestørrelsesreduktion eller symptomforbedring efter 6 måneders terapi.

Dosisændringer for hæmatologisk toksicitet for patienter med myelofibrose Startbehandling med blodpladetællinger på 50 ã— 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Dette afsnit gælder kun for patienter med blodpladetællinger på 50 ã— 10 ⁹ /L to less than 100 × 10 ⁹ /L prior to any treatment with Bibliotek. See dose modifications in Section 2.2 (Dose Modification Guidelines for Hematological Toxicity for Patients with Myelofibrosis Starting Treatment with a Blodpladetælling of 100 × 10 ⁹ /L or Greater) for hematological toxicity in patients whose platelet counts were 100 × 10 ⁹ /L or more prior to starting treatment with Bibliotek.

Behandlingsafbrydelse og genstart af dosering

Afbrydelse af behandling af blodpladetællinger mindre end 25 ã— 10 ⁹ /L or ANC less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

Efter gendannelse af blodpladetællinger over 35 år ⁹ /L og ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Restart dosing at the higher of 5 mg en gang dagligt or 5 mg to gange dagligt below the largest dose in the week prior to the decrease in platelet count below 25 × 10 ⁹ /L or ANC below 0.5 × 10 ⁹ /L that led to dose interruption.

Dosisreduktioner

Reducer dosis af Jakafi for blodpladetællinger mindre end 35 ã— 10 ⁹ /L as described in Table 4.

Tabel 4: Myelofibrosis: Dosering af modifikationer til thrombocytopeni til patienter med startende blodpladetælling på 50 ã— 10 ⁹ /L to Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Dosisændringer baseret på utilstrækkelig respons for patienter med myelofibrose og startende blodpladetælling på 50 ã— 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Forøg ikke doser i løbet af de første 4 uger af terapi og øg ikke dosis oftere end hver 2. uge.

Hvis svaret er utilstrækkeligt som defineret i afsnit 2.2 (se Dosismodifikation baseret på utilstrækkelig respons med myelofibrosis startbehandling med et blodpladetælling på 100 ã— 10 ⁹ /L or Greater ) Doser kan øges med trin på 5 mg dagligt til maksimalt 10 mg to gange dagligt, hvis:

1. Pladeretællingen er forblevet mindst 40 ã— 10 ⁹ /L og
2. Grompladetællingen er ikke faldet med mere end 20% i de foregående 4 uger og
3. ANC er mere end 1 ã— 10 ⁹ /L og
4. Dosis er ikke reduceret eller afbrudt for en bivirkning eller hæmatologisk toksicitet i de foregående 4 uger.

Fortsættelse af behandling i mere end 6 måneder bør begrænses til patienter, hvor fordelene opvejer de potentielle risici. Afbryd Jakafi, hvis der ikke er nogen mildestørrelsesreduktion eller symptomforbedring efter 6 måneders terapi.

Dosismodifikation til blødning

Afbrydelse af behandling af blødning, der kræver intervention uanset det nuværende blodpladetælling. Når blødningsbegivenheden er løst overveje at genoptage behandlingen i den forudgående dosis, hvis den underliggende årsag til blødning er blevet kontrolleret. Hvis blødningsbegivenheden er løst, men den underliggende årsag vedvarer overvejer at genoptage behandlingen med Jakafi i en lavere dosis.

Anbefalet dosering til polycythemia vera

Den anbefalede startdosis af Jakafi er 10 mg to gange dagligt. Doser kan titreres baseret på sikkerhed og effektivitet.

Retningslinjer for dosismodifikation for patienter med polycythemia vera

Dosisreduktioner

Dosisreduktioner skal overvejes for hæmoglobin og blodpladetælling falder som beskrevet i tabel 5.

Tabel 5: Polycythemia Vera: Dosisreduktioner

Behandlingsafbrydelse og genstart af dosering

Afbryde behandling for hæmoglobin Mindre end 8 g/dl -blodplade tæller mindre end 50 ã— 10 ⁹ /L or ANC less than 1.0 × 10 ⁹ /L.

Efter genvinding af den hæmatologiske parameter (er) til acceptable niveauer kan dosering genstartes.

Tabel 6 illustrerer den dosis, der kan bruges til genstart af Jakafi efter en tidligere afbrydelse.

Tabel 6: Polycythemia Vera: Genstart doser for Jakafi efter sikkerhedsafbrydelse for hæmatologiske parameter (r)
Brug den mest alvorlige kategori af en patients hæmoglobin -blodpladetælling eller ANC -abnormitet til at bestemme den tilsvarende maksimale genstartdosis.

Patienter, der havde krævet dosisafbrydelse, mens de modtog en dosis på 5 mg to gange dagligt, kan genstarte ved en dosis på 5 mg to gange dagligt eller 5 mg en gang dagligt, men ikke højere, når hæmoglobin er større end eller lig med 10 g/dl -blodpladetælling er større end eller lig med 75 ã— 10 ⁹ /L og ANC is greater than or equal to 1.5 × 10 ⁹ /L.

Dosisstyring efter genstart af behandling

Efter genstart af Jakafi efter behandling af behandling af behandling kan titreres, men den maksimale samlede daglige dosis bør ikke overstige 5 mg mindre end den dosis, der resulterede i dosisafbrydelsen. En undtagelse fra dette er dosisafbrydelse efter phlebotomy-associeret anæmi, i hvilket tilfælde den maksimale samlede daglige dosis, der er tilladt efter genstart af Jakafi, ikke ville være begrænset.

Dosisændringer baseret på utilstrækkelig respons for patienter med polycythemia vera

Hvis responsen er utilstrækkelig, og blodpladehæmoglobin og neutrofiltællinger er tilstrækkelige doser, kan der øges i 5 mg to gange dagligt trin til maksimalt 25 mg to gange dagligt. Doser bør ikke øges i løbet af de første 4 uger af terapi og ikke oftere end hver anden uge.

Overvej dosisforøgelser hos patienter, der opfylder alle følgende tilstande:

1. Utilstrækkelig effektivitet som demonstreret af et eller flere af følgende:
   • Fortsat behov for phlebotomy
   • WBC større end den øvre grænse for det normale interval
   • Blodpladetælling større end den øvre grænse for det normale interval
   • Håndgribelig milt, der reduceres med mindre end 25% fra baseline
2. Blodpladetælling større end eller lig med 140 ã— 10 ⁹ /L
3. Hæmoglobin større end eller lig med 12 g/dl
4. ANC større end eller lig med 1,5 ã— 10 ⁹ /L

Anbefalet dosering til akut transplantat-mod-vært sygdom

Den anbefalede startdosis af jakafi er 5 mg givet oralt to gange dagligt. Overvej at øge dosis til 10 mg to gange dagligt efter mindst 3 dages behandling, hvis ANC- og blodpladetællingerne ikke reduceres med 50% eller mere i forhold til den første dag med dosering med Jakafi.

Overvej tilspidsende Jakafi efter 6 måneders behandling hos patienter med respons, der har afbrudt terapeutiske doser af kortikosteroider. Taper Jakafi med et dosisniveau cirka hver 8. uge (10 mg to gange dagligt til 5 mg to gange dagligt til 5 mg en gang dagligt). Hvis AGVHD -tegn eller symptomer gentager sig under eller efter afsmalen af ​​Jakafi, skal du overveje tilbagebetaling.

Retningslinjer for dosismodifikation for patienter med akut transplantat-mod-vært sygdom

Overvåg komplette blodtællinger (CBC) inklusive blodpladetælling og ANC og bilirubin, inden behandlingen påbegyndes hver 2. til 4. uge, indtil doserne er stabiliseret og derefter som angivet klinisk.

Rediger dosis af Jakafi for bivirkninger som beskrevet i tabel 7. For dosisreduktioner, der i øjeblikket modtager Jakafi 10 mg to gange dagligt, kan deres dosis reduceres til 5 mg to gange dagligt; Patienter, der modtager 5 mg to gange dagligt, kan have deres dosis reduceret til 5 mg en gang dagligt. Patienter, der ikke er i stand til at tolerere Jakafi i en dosis på 5 mg en gang dagligt, skal have behandling afbrudt, indtil deres kliniske og/eller laboratorieparametre kommer sig.

Tabel 7: Dosisændringer for bivirkninger hos patienter med akut GVHD

Anbefalet dosering til kronisk transplantat-mod-vært sygdom

Den anbefalede startdosis af jakafi er 10 mg givet oralt to gange dagligt.

Overvej tilspidsende Jakafi efter 6 måneders behandling hos patienter med respons, der har afbrudt terapeutiske doser af kortikosteroider. Taper Jakafi med et dosisniveau cirka hver 8. uge (10 mg to gange dagligt til 5 mg to gange dagligt til 5 mg en gang dagligt). Hvis GVHD -tegn eller symptomer gentager sig under eller efter afsmalen af ​​Jakafi, skal du overveje tilbagebetaling.

Retningslinjer for dosismodifikation for patienter med kronisk transplantat-mod-vært sygdom

Overvåg komplette blodtællinger (CBC) inklusive blodpladetælling og ANC og bilirubin, inden behandlingen påbegyndes hver 2. til 4. uge, indtil doserne er stabiliseret og derefter som angivet klinisk.

Rediger dosis af Jakafi for bivirkninger som beskrevet i tabel 8. For dosisreduktioner, der i øjeblikket modtager Jakafi 10 mg to gange dagligt, kan deres dosis reduceres til 5 mg to gange dagligt; Patienter, der modtager 5 mg to gange dagligt, kan have deres dosis reduceret til 5 mg en gang dagligt. Patienter, der ikke er i stand til at tolerere Jakafi i en dosis på 5 mg en gang dagligt, skal have behandling afbrudt, indtil deres kliniske og/eller laboratorieparametre kommer sig.

Tabel 8: Dosisændringer for bivirkninger hos patienter med kronisk GVHD

Dosisændringer til samtidig brug med stærke CYP3A4 -hæmmere eller fluconazol

Ændre Jakafi -doseringen, når den er coadministreret med stærke CYP3A4 -hæmmere eller doser på mindre end eller lig med 200 mg fluconazol [Se Lægemiddelinteraktioner ] i henhold til tabel 9. Undgå samtidig brug af Jakafi med fluconazoldoser på mere end 200 mg dagligt.

Tabel 9: Dosisændringer til samtidig brug med stærke CYP3A4 -hæmmere eller fluconazol

Dosisændringer for nedsat nyre eller leverfunktion

Moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion eller nyresygdom på slutstadiet ved dialyse

Rediger Jakafi -doseringen til patienter med moderat (CLCR 30 til 59 ml/min) til svær (CLCR 15 til 29 ml/min) nyring eller slutstadiums nyresygdom (ESRD) ved dialyse i henhold til

Tabel 10: Undgå brug af Jakafi hos patienter med ESRD (CLCR mindre end 15 ml/min) kræver ikke dialyse [se anvendelse i specifikke populationer].

Tabel 10: Dosisændringer for nedsat nyrefunktion

Leverskrivning i leveren

Modificer Jakafi -doseringen for patienter med nedsat lever i henhold til tabel 11.

Tabel 11: Dosisændringer for nedsat leverfunktion

Administrationsmetode

Jakafi er doseret mundtligt og kan administreres med eller uden mad.

Hvis en dosis går glip af, skal patienten ikke tage en yderligere dosis, men skal tage den næste sædvanlige ordinerede dosis.

Når man ophører med Jakafi -terapi af andre grunde end thrombocytopenia gradvis tilspidsning af dosis af Jakafi kan overvejes for eksempel af 5 mg to gange dagligt hver uge.

For patienter, der ikke er i stand til at indtage tabletter, kan Jakafi administreres gennem et nasogastrisk rør (8 fransk eller større) som følger:

• Suspend en tablet i cirka 40 ml vand under omrøring i cirka 10 minutter.
• Inden for 6 timer efter, at tabletten har spredt, kan suspensionen administreres gennem et nasogastrisk rør ved hjælp af en passende sprøjte.

Røret skal skylles med ca. 75 ml vand. Effekten af ​​rørfodringspræparater på Jakafi -eksponering under administration gennem et nasogastrisk rør er ikke blevet evalueret.

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

5 mg tabletter -runde og hvide med incy på den ene side og 5 på den anden.

10 mg tabletter -runde og hvide med incy på den ene side og 10 på den anden.

15 mg tabletter -ovale og hvide med incy på den ene side og 15 på den anden.

20 mg tabletter -kapselformet og hvid med incy på den ene side og 20 på den anden.

25 mg tabletter -ovale og hvide med incy på den ene side og 25 på den anden.

Opbevaring og håndtering

Bibliotek (ruxolitinib) tabletter er tilgængelige som følger:

Bibliotek Trade Presentations

Opbevares ved stuetemperatur 20 ° C til 25 ° C (68 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt mellem 15 ° C og 30 ° C (59 ° F og 86 ° F) [se USP -kontrolleret stuetemperatur ].

Fremstillet til: Incyte Corporation 1801 Augustine Cut-Off Wilmington de 19803. Revideret: Jan 2023

Bivirkninger for Bibliotek

Følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen:

• Thrombocytopenia anæmi og neutropeni [se Advarsler og forholdsregler ]
• Risiko for infektion [se Advarsler og forholdsregler ]
• Symptomforværring efter afbrydelse eller seponering af behandling med Jakafi [se Advarsler og forholdsregler ]
• Ikke-melanom hudkræft [se Advarsler og forholdsregler ]
• Lipidhøjder [se Advarsler og forholdsregler ]
• Større bivirkningskardiovaskulære begivenheder (MACE) [se Advarsler og forholdsregler ]
• Trombose [se Advarsler og forholdsregler ]
• Sekundære maligniteter [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Myelofibrosis

Sikkerheden af ​​Jakafi blev vurderet hos 617 patienter i seks kliniske studier med en median varighed af opfølgning på 10,9 måneder inklusive 301 patienter med MF i to fase 3-undersøgelser.

I disse to fase 3 -undersøgelser havde patienter en median varighed af eksponering for Jakafi på 9,5 måneder (område 0,5 til 17 måneder) med 89% af patienterne behandlet i mere end 6 måneder og 25% behandlet i mere end 12 måneder. Et hundrede og elleve (111) patienter startede behandlingen ved 15 mg to gange dagligt og 190 patienter startede ved 20 mg to gange dagligt. Hos patienter, der starter behandling med 15 mg to gange dagligt (forbehandlings blodpladetællinger på 100 til 200 x 10 ⁹ /L) og 20 mg to gange dagligt (pretreatment platelet counts greater than 200 x 10 ⁹ /L) 65% og 25% of patients respectively required a dose reduction below the starting dose within the first 8 weeks of therapy.

I en dobbeltblind randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af Jakafi blandt de 155 patienter, der blev behandlet med Jakafi, var de hyppigste bivirkninger thrombocytopeni og anæmi [se tabel 13]. Thrombocytopenia-anæmi og neutropeni er dosisrelaterede effekter. De tre hyppigste ikke -hematologiske bivirkninger var blå mærker og hovedpine [se tabel 12].

Setonisering for bivirkninger uanset årsagssammenhæng blev observeret hos 11% af patienterne behandlet med Jakafi og 11% af patienterne behandlet med placebo.

Tabel 12 viser de mest almindelige ikke-hematologiske bivirkninger, der forekommer hos patienter, der modtog Jakafi i den dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelse under randomiseret behandling.

Tabel 12: Myelofibrosis: Ikke-hematologiske bivirkninger, der forekommer hos patienter på Jakafi i den dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelse under randomiseret behandling

Beskrivelse Of Selected Bivirkninger

Anæmi

I de to fase 3 -kliniske studier var median tid til begyndelse af første CTCAE -grad 2 eller højere anæmi cirka 6 uger. En patient ( <1%) discontinued treatment because of Anæmi. In patients receiving Bibliotek mean decreases in hæmoglobin reached a nadir of approximately 1.5 to 2.0 g/dL below baseline after 8 to 12 weeks of therapy og then gradually recovered to reach a new steady state that was approximately 1.0 g/dL below baseline. This pattern was observed in patients regardless of whether they had received transfusions during therapy.

I den randomiserede placebo-kontrollerede undersøgelse modtog 60% af patienterne, der blev behandlet med Jakafi, og 38% af patienterne, der modtog placebo-transfusioner af røde blodlegemer under randomiseret behandling. Blandt transfunderede patienter var medianantallet af enheder, der var transfuseret pr. Måned, 1,2 hos patienter behandlet med Jakafi og 1,7 i placebo -behandlede patienter.

Thrombocytopeni

I de to fase 3 -kliniske studier hos patienter, der udviklede grad 3 eller 4 thrombocytopeni, var mediantiden til indtræden cirka 8 uger. Trombocytopeni var generelt reversibel med dosisreduktion eller dosisafbrydelse. Mediantiden til genvinding af blodpladetællinger over 50 x 10 ⁹ /L was 14 days. Platelet transfusions were administered to 5% of patients receiving Bibliotek og to 4% of patients receiving control regimens. Discontinuation of treatment because of thrombocytopenia occurred in <1% of patients receiving Bibliotek og < 1% of patients receiving control regimens. Patients with a platelet count of 100 x 10 ⁹ /L to 200 x 10 ⁹ /L before starting Bibliotek had a higher frequency of Grade 3 or 4 thrombocytopenia compared to patients with a platelet count greater than 200 x 10 ⁹ /L (17% versus 7%).

Neutropeni

I de to fase 3 -kliniske undersøgelser reducerede eller stoppede eller stoppede Jakafi på grund af neutropeni.

Tabel 13 tilvejebringer hyppigheden og sværhedsgraden af ​​kliniske hæmatologiske abnormiteter rapporteret for patienter, der fik behandling med Jakafi eller placebo i den placebo-kontrollerede undersøgelse.

Tabel 13: Myelofibrosis: værste hæmatologilaboratorie abnormiteter i den placebokontrollerede undersøgelse ^a

Yderligere data fra placebo-kontrolleret undersøgelse

• 25% af patienterne behandlet med Jakafi og 7% af patienterne behandlet med placebo udviklede nyligt forekommende eller forværrede abnormiteter i grad 1 i alanintransaminase (ALT). Forekomsten af ​​større end eller lig med grad 2 højder var 2% for Jakafi med 1% grad 3 og ingen grad 4 ALT -forhøjninger.
• 17% af patienterne behandlet med Jakafi og 6% af patienterne behandlet med placebo udviklede nyligt forekommende eller forværring af abnormiteter i grad 1 i aspartattransaminase (AST). Forekomsten af ​​stigninger i klasse 2 var <1% for Bibliotek with no Grade 3 or 4 AST elevations.
• 17% af patienterne behandlet med Jakafi og <1% of patients treated with placebo developed newly occurring or worsening Grade 1 elevations in cholesterol. The incidence of Grade 2 cholesterol elevations was < 1% for Bibliotek with no Grade 3 or 4 cholesterol elevations.

Polycythemia vera

I en randomiseret open-label aktiv-kontrolleret undersøgelse modtog 110 patienter med PV-resistent over for eller intolerant over for hydroxyurea, Jakafi, og 111 patienter modtog bedst tilgængelig terapi [Se Kliniske studier ]. The most frequent adverse reaction was Anæmi. Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 4% of patients treated with Bibliotek. Table 14 presents the most frequent nonhematologic adverse reactions occurring up to Week 32.

Tabel 14: Polycythemia Vera: Ikke-hematologiske bivirkninger, der forekommer hos ≥ 5% af patienterne på Jakafi i den åbne aktiv-kontrollerede undersøgelse op til uge 32 af randomiseret behandling

Klinisk relevante laboratorie abnormaliteter er vist i tabel 15.

Tabel 15: Polycythemia Vera: Udvalgte laboratorie abnormaliteter i den åbne-mærket aktivkontrollerede undersøgelse op til uge 32 af randomiseret behandling ^a

Akut graft-mod-vært sygdom

I en open-label-undersøgelse med en-arm blev 71 voksne (i alderen 18-73 år) behandlet med Jakafi for AGVHD svigtende behandling med steroider med eller uden andre immunsuppressive stoffer [se Kliniske studier ]. The median duration of treatment with Bibliotek was 46 days (range 4-382 days).

Der var ingen dødelige bivirkninger på Jakafi. En bivirkning, der resulterede i seponering af behandlingen, forekom hos 31% af patienterne. Den mest almindelige bivirkning, der førte til seponering af behandling, var infektion (10%). Tabel 16 viser de andre bivirkninger end laboratorie abnormiteter.

Tabel 16: Akut transplantat-mod-vært sygdom: Ikke-hematologiske bivirkninger, der forekommer hos ≥ 15% af patienterne i den åbne undersøgelsesundersøgelse

Udvalgte laboratorie abnormaliteter under behandling med Jakafi er vist i tabel 17.

Tabel 17: Akut graft-mod-vært sygdom: Udvalgte laboratorie abnormiteter forværret fra baseline i den åbne single-kohortundersøgelse

Kronisk transplantat-mod-vært sygdom

I en fase 3 randomiseret open-label multi-center-undersøgelse blev 165 patienter behandlet med Jakafi, og 158 patienter blev behandlet med den bedste tilgængelige terapi til CGVHD svigtende behandling med steroider med eller uden andre immunsuppressive lægemidler [se Kliniske studier ]; Femogtres patienter krydsede fra bedst tilgængelige terapi til behandling med Jakafi for i alt 230 patienter behandlet med Jakafi. Den median varighed af eksponering for Jakafi for undersøgelsen var 49,7 uger (område 0,7 til 144,9 uger) i Jakafi -armen. Hundrede og ni (47%) patienter var på Jakafi i mindst 1 år.

Der var fem dødelige bivirkninger på Jakafi inklusive 1 fra toksisk epidermal nekrolyse og 4 fra neutropenianæmi og/eller thrombocytopeni. En bivirkning, der resulterede i ophør med behandlingen af ​​behandlingen, forekom hos 18% af patienterne behandlet med Jakafi. En bivirkning, der resulterede i dosismodifikation, forekom hos 27%, og en bivirkning, der resulterede i behandling af behandlingen af ​​behandling, forekom i 23%. De mest almindelige hæmatologiske bivirkninger (forekomst> 35%) er anæmi og thrombocytopeni. De mest almindelige ikke -hematologiske bivirkninger (forekomst ≥ 20%) er infektioner (patogen ikke specificeret) og virusinfektion.

Tabel 18 viser de hyppigste ikke -laboratoriske bivirkninger, der forekommer op til cyklus 7 dag 1 af randomiseret behandling.

Tabel 18: Kronisk transplantat-mod-vært-sygdom: All-kvalitet (≥ 10%) og grader 3-5 (≥ 3%) Ikke-laboratoriums bivirkninger, der forekommer hos patienter i den open-label Active-kontrollerede undersøgelse op til cyklus 7 dag 1 af randomiseret behandling

Klinisk relevante laboratorie abnormiteter er vist i tabel 19.

Tabel 19: Kronisk transplantat-mod-vært-sygdom: Udvalgte laboratorie abnormiteter i den open-label aktiv-kontrolleret undersøgelse op til cyklus 7 dag 1 af randomiseret behandling ^a

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af Jakafi efter godkendelse af Jakafi. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler:

• Infektioner og angreb: Herpes Simplex Virus Reaktivering og/eller formidling

Lægemiddelinteraktioner for Bibliotek

Effekt af andre lægemidler på Jakafi

Fluconazol

Samtidig brug af Jakafi med fluconazol øger eksponering for ruxolitinib [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for eksponeringsrelaterede bivirkninger. Undgå samtidig brug af Jakafi med fluconazoldoser på mere end 200 mg dagligt. Reducer Jakafi -doseringen, når den bruges samtidig med fluconazol -doser på mindre end eller lig med 200 mg [se Dosering og administration ].

Stærke CYP3A4 -hæmmere

Samtidig brug af Jakafi med stærke CYP3A4 -hæmmere øger eksponering for ruxolitinib [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan øge risikoen for eksponeringsrelaterede bivirkninger. Reducer Jakafi -doseringen, når den bruges samtidigt med stærke CYP3A4 -hæmmere undtagen hos patienter med AGVHD eller CGVHD [se Dosering og administration ].

Stærke CYP3A4 -inducere

Samtidig brug af JAKAFI med stærke CYP3A4 -inducere kan reducere Ruxolitinib -eksponering [se Klinisk farmakologi ] hvilket kan reducere effektiviteten af ​​Jakafi. Overvåg patienter ofte, og juster Jakafi -dosis baseret på sikkerhed og effektivitet [se Klinisk farmakologi ].

Advarsler for Jakafi

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Jakafi

Thrombocytopeni Anæmi And Neutropeni

Behandling med jakafi kan forårsage thrombocytopenia -anæmi og neutropeni [se Bivirkninger ].

Håndter thrombocytopeni ved at reducere dosis eller midlertidigt afbryde Jakafi. Blodpladeoverførsler kan være nødvendige [se Dosering og administration ].

Patienter, der udvikler anæmi, kan kræve blodtransfusioner og/eller dosismodifikationer af Jakafi.

Alvorlig neutropeni (ANC mindre end 0,5 ã— 10 ⁹ /L) was generally reversible by withholding Bibliotek until recovery.

Udfør en forbehandling komplet blodtælling (CBC) og overvåg CBC'er hver 2. til 4. uge, indtil doserne er stabiliseret og derefter som klinisk angivet [se Dosering og administration ].

Risiko for infektion

Alvorlige bakterielle mycobakterielle svampe- og virale infektioner har forekommet [se Bivirkninger ]. Delay starting therapy with Bibliotek until active serious infections have resolved. Observe patients receiving Bibliotek for signs og symptoms of infection og manage promptly. Use active surveillance og prophylactic antibiotics according to clinical guidelines.

Tuberkulose

Tuberkulose infection has been reported in patients receiving Bibliotek. Observe patients receiving Bibliotek for signs og symptoms of active tuberculosis og manage promptly.

Før de påbegyndte Jakafi -patienter skal patienter evalueres for tuberkulose -risikofaktorer, og de med højere risiko bør testes for latent infektion. Risikofaktorer inkluderer, men er ikke begrænset til forudgående ophold i eller rejser til lande med en høj forekomst af tuberkulose tæt kontakt med en person med aktiv tuberkulose og en historie med aktiv eller latent tuberkulose, hvor et passende behandlingsforløb ikke kan bekræftes.

For patienter med bevis for aktiv eller latent tuberkulose, skal du kontakte en læge med ekspertise i behandlingen af ​​tuberkulose, før de startede Jakafi. Beslutningen om at fortsætte Jakafi under behandling af aktiv tuberkulose bør være baseret på den samlede risiko-fordel-bestemmelse.

Progressiv multifokal leukoencephalopati

Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) har forekommet med Jakafi -behandling. Hvis PML mistænkes for at stoppe Jakafi og evaluere.

Herpes Zoster And Herpes Simplex

Herpes Zoster -infektion er rapporteret hos patienter, der modtager Jakafi [se Bivirkninger ]. Advise patients about early signs og symptoms of herpes zoster og to seek treatment as early as possible if suspected.

Herpes simplex virusreaktivering og/eller formidling er rapporteret hos patienter, der modtager Jakafi [se Bivirkninger ]. Monitor patients for the development of herpes simplex infections. If a patient develops evidence of dissemination of herpes simplex consider interrupting treatment with Bibliotek; patients should be promptly treated og monitored according to clinical guidelines.

Hepatitis b

Hepatitis b viral load (HBV-DNA titer) increases with or without associated elevations in alanine aminotransferase og aspartate aminotransferase have been reported in patients with chronic HBV infections taking Bibliotek. The effect of Bibliotek on viral replication in patients with chronic HBV infection is unknown. Patients with chronic HBV infection should be treated og monitored according to clinical guidelines.

Symptomforværring efter afbrydelse eller seponering af behandling med Jakafi

Efter seponering af Jakafi -symptomer fra myeloproliferative neoplasmer kan muligvis vende tilbage til forbehandlingsniveauer over en periode på cirka en uge. Nogle patienter med MF har oplevet en eller flere af følgende bivirkninger efter at have ophørt Jakafi: Fever respiratorisk nød Hypotension DIC eller multi-organ-fiasko. Hvis en eller flere af disse forekommer efter seponering af eller mens du afsmalner dosis af Jakafi, evaluerer og behandler enhver intercurrent sygdom og overvejer genstart eller øger dosis af Jakafi. Instruer patienter om ikke at afbryde eller afbryde Jakafi -terapi uden at konsultere deres læge. Når man ophører eller afbryder terapi med Jakafi af andre grunde end thrombocytopeni eller neutropeni [se Dosering og administration ] Overvej at afsmalne dosis af Jakafi gradvist snarere end at afbryde pludseligt.

Ikke-melanom hudkræft (NMSC)

Ikke-melanom hudkræftformer, inklusive basalcelle-pladecelle- og merkelcellekarcinom, har forekommet hos patienter behandlet med Jakafi. Udfør periodiske hudundersøgelser.

Lipidforhøjelser

Behandling med Jakafi har været forbundet med stigninger i lipidparametre inklusive total kolesterol lavtæthed lipoprotein (LDL) kolesterol og triglycerider [se Bivirkninger ]. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity og mortality has not been determined in patients treated with Bibliotek. Assess lipid parameters approximately 8-12 weeks following initiation of Bibliotek therapy. Monitor og treat according to clinical guidelines for the management of hyperlipidemia.

Store bivirkninger kardiovaskulære begivenheder (MACE)

En anden JAK-hæmmer har øget risikoen for MACE inklusive hjerte-kar-død myokardieinfarkt og slagtilfælde (sammenlignet med dem, der behandles med TNF-blokkeere) hos patienter med reumatoid arthritis, en tilstand, som Jakafi ikke er indikeret til.

Overvej fordelene og risiciene for den enkelte patient, inden de initierer eller fortsat terapi med Jakafi, især hos patienter, der er aktuelle eller tidligere rygere og patienter med andre kardiovaskulære risikofaktorer. Patienter skal informeres om symptomerne på alvorlige kardiovaskulære begivenheder og de trin, der skal tages, hvis de forekommer.

Trombose

En anden Jak-hæmmer har øget risikoen for trombose, herunder dyb venøs trombose (DVT) lungeemboli (PE) og arteriel trombose (sammenlignet med dem, der behandles med TNF-blokkeere) hos patienter med reumatoid arthritis en tilstand, som Jakafi ikke er indikeret til. Hos patienter med MF og PV behandlet med Jakafi i kliniske forsøg var antallet af tromboemboliske begivenheder ens hos Jakafi og kontrolbehandlede patienter.

Patienter med symptomer på trombose skal straks evalueres og behandles korrekt.

Sekundære maligniteter

En anden JAK-hæmmer har øget risikoen for lymfom og andre maligniteter eksklusive NMSC (sammenlignet med dem, der behandles med TNF-blokkeere) hos patienter med reumatoid arthritis, en tilstand, som Jakafi ikke er indikeret. Patienter, der er aktuelle eller tidligere rygere, har yderligere øget risiko.

Overvej fordelene og risiciene for den enkelte patient, inden de initierer eller fortsat terapi med Jakafi, især hos patienter med en kendt sekundær malignitet (bortset fra en vellykket behandlet NMSC) patienter, der udvikler en malignitet og patienter, der er aktuelle eller tidligere rygere.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Patientinformation ).

Thrombocytopeni Anæmi And Neutropeni

Informer patienter om, at Jakafi er forbundet med thrombocytopenia -anæmi og neutropeni og om behovet for at overvåge komplette blodtællinger før og under behandlingen. Rådgive patienter til at observere og rapportere blødning [se Advarsler og forholdsregler ].

Infektioner

Informer patienter om tegn og symptomer på infektion og om at rapportere sådanne tegn og symptomer omgående.

Informer patienter om de tidlige tegn og symptomer på herpes zoster og progressiv multifokal leukoencefalopati og rådgiver patienter om at søge råd fra en kliniker, hvis sådanne symptomer observeres [se Advarsler og forholdsregler ].

Symptomforværring efter afbrydelse eller seponering af behandling med Jakafi

Informer patienter om, at efter seponering af behandlingsskilte og symptomer fra myeloproliferative neoplasmer forventes at vende tilbage. Instruer patienter om ikke at afbryde eller afbryde Jakafi -terapi uden at konsultere deres læge [se Advarsler og forholdsregler ].

Ikke-melanom hudkræft

Informer patienter om, at Jakafi kan øge deres risiko for visse ikke-melanomhudcancer. Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbyder, hvis de nogensinde har haft nogen form for hudkræft, eller hvis de observerer nye eller skiftende hudlæsioner [se Advarsler og forholdsregler ].

Lipidforhøjelser

Informer patienter om, at Jakafi kan øge blodcholesterol og behovet for at overvåge blodcholesterolniveauer [se Advarsler og forholdsregler ].

Store bivirkninger kardiovaskulære begivenheder (MACE)

Rådgiv patienter om, at begivenheder med større bivirkninger kardiovaskulære begivenheder (MACE) inklusive myokardieinfarkteslag og hjerte-kar-død er rapporteret i kliniske studier med en anden Jak-hæmmer, der bruges til behandling af reumatoid arthritis en tilstand, som Jakafi ikke er indikeret til. Rådgiv patienter, der er specielt aktuelle eller tidligere rygere eller patienter med andre kardiovaskulære risikofaktorer for at være opmærksomme på udviklingen af ​​tegn og symptomer på kardiovaskulære begivenheder [se Advarsler og forholdsregler ].

Trombose

Rådgive patienter om, at begivenheder med DVT og PE er rapporteret i kliniske studier med en anden Jak-hæmmer, der blev brugt til behandling af reumatoid arthritis en tilstand, som Jakafi ikke er indikeret til. Rådgive patienter om at fortælle deres sundhedsudbyder, om de udvikler tegn eller symptomer på en DVT eller PE [se Advarsler og forholdsregler ].

Sekundære maligniteter

Rådgiv patienter, der er specielt nuværende eller tidligere rygere og patienter med en kendt sekundær malignitet (bortset fra en vellykket behandlet NMSC) om, at lymfom og andre maligniteter (ekskl. NMSC) er rapporteret i kliniske studier med en anden Jak-hæmmer, der blev brugt til behandling af reumatoid arthritis, en tilstand, for hvilken Jakafi ikke er indikeret [se [se Advarsler og forholdsregler ].

Interaktioner med lægemiddel-lægemidler

Rådgive patienter om at informere deres sundhedsudbydere om alle medicin, de tager, herunder medicin uden recept Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].

Dialyse

Informer patienter om dialyse om, at deres dosis ikke skal tages før dialyse, men kun efter dialyse [se Dosering og administration ].

Amning

Informer kvinder om ikke at amme under behandling med Jakafi og i to uger efter den endelige dosis [se Brug i specifikke populationer ].

Overholdelse

Rådgiver patienter om at fortsætte med at tage Jakafi hver dag, så længe deres læge fortæller dem, og at dette er en langvarig behandling. Patienter bør ikke ændre dosis eller stoppe med at tage Jakafi uden først at konsultere deres læge. Patienter skal være opmærksomme på, at efter seponering af behandlingsskilte og symptomer fra myeloproliferative neoplasmer forventes at vende tilbage.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese forringelse af fertilitet

Ruxolitinib var ikke kræftfremkaldende i den 6-måneders Tg.Rash2 transgene musemodel eller i en 2-årig carcinogenicitetsundersøgelse i rotten.

Ruxolitinib var ikke mutagen i en bakteriel mutagenicitetsassay (Ames -test) eller clastogen i in vitro -kromosomal aberrationsassay (dyrket human perifere blodlymfocytter) eller in vivo i en rotte knoglemarvmikronukleusassay.

I en fertilitetsundersøgelse blev ruxolitinib administreret til mandlige rotter før og gennem parring og til kvindelige rotter inden parring og op til implantationsdagen (drægtighedsdag 7). Ruxolitinib havde ingen indflydelse på fertilitet eller reproduktiv funktion hos han- eller hunrotter i doser på 10 30 eller 60 mg/kg/dag. I hunrotter resulterede doser på større end eller lig med 30 mg/kg/dag i øget tab efter implantation. Eksponeringen (AUC) i dosis på 30 mg/kg/dag er ca. 34% den kliniske eksponering ved den maksimale anbefalede dosis på 25 mg to gange dagligt.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Da gravide rotter og kaniner blev administreret ruxolitinib i perioden med organogenese, forekom bivirkninger af udviklingsresultater i doser forbundet med mødretoksicitet (se Data ). There are no studies with the use of Bibliotek in pregnant women to inform drug-associated risks.

Baggrundsrisikoen for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Bivirkninger i graviditeten forekommer uanset morens helbred eller brug af medicin. Baggrundsrisikoen i den amerikanske generelle befolkning af større fødselsdefekter er 2% til 4%, og spontanabort er 15% til 20% af klinisk anerkendte graviditeter.

Data

Dyredata

Ruxolitinib blev administreret oralt til gravide rotter eller kaniner i perioden med organogenese i doser på 15 30 eller 60 mg/kg/dag hos rotter og 10 30 eller 60 mg/kg/dag i kaniner. Der var ingen behandlingsrelaterede misdannelser. Bivirkninger, såsom fald på ca. 9% i føtalvægte, blev observeret hos rotter på den højeste og maternalt giftige dosis på 60 mg/kg/dag. Denne dosis resulterer i en eksponering (AUC), der er cirka 2 gange den kliniske eksponering ved den maksimale anbefalede dosis på 25 mg to gange dagligt. Hos kaniner blev der observeret lavere føtalvægte på ca. 8% og øgede sene resorptioner ved den højeste og maternalt giftige dosis på 60 mg/kg/dag. Denne dosis er ca. 7% den kliniske eksponering ved den maksimale anbefalede dosis.

I en før-og post-fødsel udviklingsundersøgelse hos rotter blev gravide dyr doseret med ruxolitinib fra implantation gennem amning i doser op til 30 mg/kg/dag. Der var ingen lægemiddelrelaterede ugunstige fund i hvalpe til fertilitetsindeks eller for moderlig eller embryofetal overlevelsesvækst og udviklingsparametre ved den højeste dosis evalueret (34% den kliniske eksponering ved den maksimale anbefalede dosis på 25 mg to gange dagligt).

Amning

Risikooversigt

Ingen data er tilgængelige om tilstedeværelsen af ​​ruxolitinib i human mælk Virkningerne på brystfodret barn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Ruxolitinib og/eller dets metabolitter var til stede i mælken af ​​ammende rotter (se Data ). Because many drugs are present in human milk og because of the potential for thrombocytopenia og Anæmi shown for Bibliotek in human studies discontinue breastfeeding during treatment with Bibliotek og for two weeks after the final dose.

Data

Dyredata

Lakterende rotter blev administreret en enkelt dosis på [ ¹⁴ C] -mærket ruxolitinib (30 mg/kg) på postnatal dag 10, hvorefter plasma- og mælkeprøver blev opsamlet i op til 24 timer. AUC for total radioaktivitet i mælk var cirka 13 gange mødreplasma AUC. Yderligere analyse viste tilstedeværelsen af ​​ruxolitinib og flere af dens metabolitter i mælk alle på niveauer højere end dem i moderlig plasma.

Pædiatrisk brug

Myelofibrosis

Jakafis sikkerhed og effektivitet til behandling af myelofibrose hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Polycythemia vera

Jakafis sikkerhed og effektivitet til behandling af polycythemia vera hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Akut graft-mod-vært sygdom

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Jakafi til behandling af steroid-ildfast AgvHD er blevet fastlagt til behandling af pædiatriske patienter 12 år og ældre. Brug af Jakafi hos pædiatriske patienter med steroid-ildfast Agvhd understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velkontrollerede forsøg med Jakafi hos voksne [Se Kliniske studier ] og yderligere farmakokinetiske og sikkerhedsdata hos pædiatriske patienter. Jakafi's sikkerhed og effektivitet til behandling af steroid-genfordelende agvhd er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter yngre end 12 år gamle.

Kronisk transplantat-mod-vært sygdom

Jakafi's sikkerhed og effektivitet til behandling af CGVHD efter svigt i en eller to linjer med systemisk terapi er blevet etableret til behandling af pædiatriske patienter 12 år og ældre. Brug af Jakafi hos pædiatriske patienter med CGVHD efter svigt i en eller to linjer med systemisk terapi understøttes af bevis fra tilstrækkelige og velkontrollerede forsøg med Jakafi hos voksne og unge [se Kliniske studier ] og yderligere farmakokinetiske og sikkerhedsdata hos pædiatriske patienter. Jakafis sikkerhed og effektivitet til behandling af CGVHD er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter yngre end 12 år gamle.

Andre myeloproliferative neoplasmer leukemier og faste tumorer

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ruxolitinib blev vurderet, men ikke etableret i en enkelt-armforsøg (NCT01164163) hos patienter med tilbagefaldt eller ildfaste faste tumorer leukæmier eller myeloproliferative neoplasmer. Patienterne inkluderede 18 børn (alder 2 til <12 years) og 14 adolescents (age 12 to < 17 years). Overall 19% of patients received more than one cycle. No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​ruxolitinib i kombination med kemoterapi til behandling af højrisiko de novo CRLF2-omarrangeret eller JAK-sti 'mutant pH-lignende akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) blev vurderet, men ikke etableret i en enkelt-armforsøg (NCT02723994). Patienterne inkluderede 2 spædbørn (alder <2 years) 42 children (age 2 to < 12 years) og 62 adolescents (age 12 to < 17 years). No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Juvenile dyre toksicitetsdata

Administration af ruxolitinib til unge rotter resulterede i effekter på vækst- og knogler. Når det administreres startende ved postnatal dag 7 (ækvivalent med en human nyfødt) ved doser på 1,5 til 75 mg/kg/dag bevis for brud forekom ved doser ≥ 30 mg/kg/dag og virkninger på kropsvægt og andre knoglemål [f.eks. Benmineralindhold Perifer kvantitativ computertomografi og røntgenanalyse] forekom i doser ≥ 5 mg/kg/dag. Når det administreres startende ved postnatal dag 21 (ækvivalent med en menneskelig 2-3 år) ved doser på 5 til 60 mg/kg/dag-effekter på kropsvægt og knogler forekom i doser ≥ 15 mg/kg/dag, som blev betragtet som ugunstig ved 60 mg/kg/dag. Hannerne blev mere alvorligt påvirket end hunner i alle aldersgrupper, og virkningerne var generelt mere alvorlige, når administrationen blev indledt tidligere i den postnatale periode. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, der er mindst 27% den kliniske eksponering ved den maksimale anbefalede dosis på 25 mg to gange dagligt.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter med MF i kliniske studier med Jakafi var 52% 65 år og ældre, mens 15% var 75 år og ældre. Ingen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet af Jakafi blev observeret mellem disse patienter og yngre patienter.

Kliniske undersøgelser af Jakafi hos patienter med AGVHD inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre forsøgspersoner.

bivirkninger af skelaxin muskelafslappende middel

Af det samlede antal patienter med CGVHD behandlet med Jakafi i kliniske forsøg var 11% 65 år og ældre. Ingen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet af Jakafi blev observeret mellem disse patienter og yngre patienter.

Nedskærmning af nyren

Den samlede eksponering af ruxolitinib og dets aktive metabolitter steg med moderat (CLCR 30 til 59 ml/min) og svær (CLCR 15 til 29 ml/min) nyrefunktion og ESRD (CLCR mindre end 15 ml/min) på dialyse [se Klinisk farmakologi ]. Modify Bibliotek dosage as recommended [see Dosering og administration ].

Leverskrivning i leveren

Eksponering af ruxolitinib steg med mild (børnepugh a) moderat (børnepugh b) og alvorlig (børnepugh c) lever nedskrivning [se Klinisk farmakologi ].

Reducer jakafi -dosering som anbefalet hos patienter med MF eller PV med leverfunktion [se Dosering og administration ]. Reduce Bibliotek dosage as recommended for patients with Stage 4 liver aGVHD.

Overvåg blodtællinger oftere for toksicitet og modificer Jakafi -doseringen for bivirkninger, hvis de forekommer for patienter med score 3 lever CGVHD [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ].

Overdoseringsoplysninger til Jakafi

Der er ingen kendt modgift til overdoser med Jakafi. Enkelt doser op til 200 mg er blevet givet med acceptabel akut tolerabilitet. Højere end anbefalede gentagelsesdoser er forbundet med øget myelosuppression inklusive leukopeni -anæmi og thrombocytopeni. Der bør gives passende understøttende behandling.

Hemodialyse forventes ikke at forbedre eliminering af Jakafi.

Kontraindikationer for Jakafi

Ingen.

Klinisk farmakologi for Bibliotek

Handlingsmekanisme

Ruxolitinib En kinaseinhibitor inhiberer Janus associerede kinaser (JAKS) JAK1 og JAK2, som formidler signalering af et antal cytokiner og vækstfaktorer, der er vigtige for hæmatopoiesis og immunfunktion. JAK -signalering involverer rekruttering af statistikker (signaltransducere og aktivatorer af transkription) til cytokinreceptorer aktivering og efterfølgende lokalisering af statistikker til kernen, der fører til modulering af genekspression.

MF og PV er myeloproliferative neoplasmer (MPN), der er kendt for at være forbundet med dysreguleret JAK1 og JAK2 -signalering. I en musemodel af JAK2V617F-positiv MPN-oral administration af ruxolitinib forhindrede splenomegali fortrinsvis nedsat JAK2V617F-mutante celler i milten og nedsatte cirkulerende inflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-a IL-6).

JAK-STAT-signalveje spiller en rolle i reguleringen af ​​udviklingsproliferation og aktivering af flere immuncelletyper, der er vigtige for GVHD-patogenese. I en musemodel af AGVHD-oral administration af ruxolitinib var forbundet med nedsat ekspression af inflammatoriske cytokiner i kolonhomogenater og reduceret immuncelleinfiltration i tyktarmen.

Farmakodynamik

Bibliotek inhibits cytokine induced STAT3 phosphorylation in whole blood from patients with MF og PV. STAT3 phosphorylation reached maximal inhibition 2 hours after Bibliotek dosing og returned to near baseline by 10 hours in patients with MF og PV.

Hjertelektrofysiologi

Ved en dosis på 1,25 til 10 gange forlænger Jakafi den højest anbefalede startdosering ikke QT -intervallet i noget klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

Gennemsnitlig ruxolitinib -maksimal plasmakoncentration (CMAX) og AUC forøgede proportionalt over et enkelt dosisområde på 5 mg til 200 mg (4 gange den godkendte højest anbefalede samlede daglige dosering på 25 mg to gange dagligt). Gennemsnitlig ruxolitinib Cmax varierede fra 205 nm til 7100 nm og AUC varierede fra 862 nm*HR til 30700 nm*HR over et enkelt dosisområde på 5 mg til 200 mg.

Absorption

Ruxolitinib opnår Cmax inden for 1 time til 2 timer efter dosis. Oral absorption af ruxolitinib vurderes at være mindst 95%.

Effekt af mad

Ingen klinisk relevante ændringer i farmakokinetikken af ​​ruxolitinib blev observeret ved administration af Jakafi med et højt fedtindhold med højt kalorieindhold (ca. 800 til 1000 kalorier, hvoraf 50% blev afledt af fedt).

Fordeling

Den gennemsnitlige ruxolitinib-mængden af ​​distribution ved stabil tilstand er 72 L (variationskoefficient [CV] 29%) hos patienter med MF og 75 L (23%) hos patienter med PV.

Proteinbinding af ruxolitinib er ca. 97% for det meste til albumin.

Eliminering

Den gennemsnitlige eliminering af halveringstid for ruxolitinib er cirka 3 timer, og den gennemsnitlige eliminering af halveringstid for ruxolitinib og dens metabolitter er cirka 5,8 timer hos raske frivillige.

Ruxolitinib clearance (%CV) var 17,7 l/h hos kvinder og 22,1 l/h hos mænd med MF (39%).

Ruxolitinib clearance (%CV) var 12,7 L/H (42%) hos patienter med PV.

Ruxolitinib clearance (%CV) var 11,8 L/H (63%) hos patienter med AGVHD.

Ruxolitinib clearance (%CV) var 9,7 L/H (51%) hos patienter med CGVHD.

Metabolisme

Ruxolitinib metaboliseres af CYP3A4 og i mindre grad af CYP2C9.

Udskillelse

Efter en enkelt oral dosis af radiomærket ruxolitinib blev 74% af radioaktiviteten udskilt i urin og 22% via fæces. Uændret lægemiddel tegnede sig for mindre end 1% af den udskilt totale radioaktivitet.

Specifikke populationer

Ingen klinisk relevante forskelle i ruxolitinib farmakokinetik blev observeret baseret på alder (12-73 år) race (hvid asiatisk) køn eller vægt (29-139 kg).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Den samlede AUC af ruxolitinib og dets aktive metabolitter steg med 1,3- 1,5- 1,9- og 1,6 gange hos personer med mild moderat alvorlig nedsat nyrefunktion og med ESRD efter henholdsvis dialyse sammenlignet med personer med normal nyrefunktion (CLCR ≥ 90 ml/min). Ændringen i den farmakodynamiske markør PSTAT3 -hæmning var i overensstemmelse med den tilsvarende stigning i metaboliteksponering med nedsat nyrefunktion. Ruxolitinib fjernes ikke ved dialyse; Fjernelse af nogle aktive metabolitter ved dialyse kan imidlertid ikke udelukkes.

Patienter med nedsat leverfunktion

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant effekt på ruxolitinib farmakokinetik baseret på mild til alvorlig leverfunktion ved NCI -kriterier (total bilirubin> ULN og enhver AST) hos patienter med AGVHD eller CGVHD.

Ruxolitinib AUC steg hos personer med mild (børnepugh A) med 1,9 gange moderat (børnepugh B) med 1,3 gange og alvorlig (børnepugh C) leverhæmning med 1,7 gange sammenlignet med det i personer med normal leverfunktion.

Ændringen i den farmakodynamiske markør PSTAT3 -hæmning var i overensstemmelse med den tilsvarende stigning i ruxolitinib -eksponering undtagen i den alvorlige leverfunktionskohort, hvor den farmakodynamiske aktivitet var mere langvarig i nogle individer end forventet baseret på plasmakoncentrationer af ruxolitinib.

Patienter med leverinddragelse i graft-mod-vært-sygdom

Ingen klinisk relevant effekt på ruxolitinib farmakokinetik blev observeret baseret på trin 1 2 eller 3 lever AGVHD eller score 1 eller 2 lever CGVHD.

En lavere tilsyneladende clearance af ruxolitinib blev observeret hos patienter med trin 4 lever AGVHD sammenlignet med patienter uden lever AGVHD.

Effekten af ​​score 3 lever CGVHD på farmakokinetikken af ​​ruxolitinib er ukendt.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Kliniske studier And Model-Informed Approaches

Fluconazol

Fluconazol 100 to 400 mg once daily (a moderate CYP3A4 og CYP2C9 inhibitor) increases steady state ruxolitinib AUC by approximately 100% to 300% [see Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Stærke CYP3A4 -hæmmere

Ketoconazol (stærk CYP3A4-hæmmer) øgede Ruxolitinib Cmax med 33% og AUC med 91% og langvarig ruxolitinib halveringstid fra 3,7 timer til 6 timer [se Dosering og administration og Lægemiddelinteraktioner ].

Moderat CYP3A4 -hæmmere

Erythromycin (moderat CYP3A4 -hæmmer) øgede ruxolitinib cmax med 8% og AUC med 27% [se Lægemiddelinteraktioner ].

Stærke CYP3A4 -inducere

Rifampin (stærk CYP3A4 -inducer) faldt ruxolitinib Cmax med 32% og AUC med 61%. Den relative eksponering for Ruxolitinibs aktive metabolitter steg ca. 100% [se Lægemiddelinteraktioner ].

In vitro -undersøgelser

Cytochrome P450 (CYP) enzymer

Ruxolitinib og dets M18 -metabolit hæmmede ikke CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 eller CYP3A4. Ruxolitinib inducerede ikke CYP1A2 CYP2B6 eller CYP3A4 ved klinisk relevante koncentrationer.

Transportersystemer

Ruxolitinib og dets M18-metabolit hæmmede ikke P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 OCT1 OCT2 OAT1 eller OAT3 ved klinisk relevante koncentrationer. Ruxolitinib var ikke et P-gp-underlag.

Kliniske studier

Myelofibrosis

To randomiserede fase 3-undersøgelser (undersøgelser 1 og 2) blev udført hos patienter med MF (enten primær MF post-polycythemia vera MF eller post-essential thrombocythemia-MF). I begge undersøgelser havde patienter håndgribelig splenomegali mindst 5 cm under kostens margin og risikokategori af mellemliggende 2 (2 prognostiske faktorer) eller høj risiko (3 eller flere prognostiske faktorer) baseret på de internationale arbejdsgruppekonsensuskriterier (IWG).

Startdosis af Jakafi var baseret på blodpladetælling. Patienter med et blodpladetælling mellem 100 og 200 ã— 10 ⁹ /L were started on Bibliotek 15 mg to gange dagligt og patients with a platelet count greater than 200 × 10 ⁹ /L were started on Bibliotek 20 mg to gange dagligt. Doses were then individualized based upon tolerability og efficacy with maximum doses of 20 mg to gange dagligt for patients with platelet counts between 100 to less than or equal to 125 × 10 ⁹ /L of 10 mg to gange dagligt for patients with platelet counts between 75 to less than or equal to 100 × 10 ⁹ /L og of 5 mg to gange dagligt for patients with platelet counts between 50 to less than or equal to 75 × 10 ⁹ /L.

Undersøgelse 1

Undersøgelse 1 (NCT00952289) was a double-blind rogomized placebo-controlled study in 309 patients who were refractory to or were not cogidates for available therapy. The median age was 68 years (range 40 to 91 years) with 61% of patients older than 65 years og 54% were male. Fifty percent (50%) of patients had primary MF 31% had post-polycythemia vera MF og 18% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median hæmoglobin count was 10.5 g/dL og the median platelet count was 251 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 16 cm below the costal margin with 81% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) of 2595 cm ³ (Område 478 cm ³ til 8881 cm ³ ). (The upper limit of normal is approximately 300 cm ³ ).

Patienter blev doseret med Jakafi eller matchende placebo. Det primære effektendepunkt var andelen af ​​patienter, der opnåede større end eller lig med en 35% reduktion fra baseline i miltvolumen i uge 24 som målt ved MR eller CT.

Sekundære endepunkter inkluderede varigheden af ​​en 35% eller større reduktion i miltvolumen og andel af patienter med en 50% eller større reduktion i den samlede symptomresultat fra baseline til uge 24 som målt ved den modificerede myelofibrosis symptomvurderingsform (MFSAF) v2.0 dagbog.

Undersøgelse 2

Undersøgelse 2 (NCT00934544) was an open-label rogomized study in 219 patients. Patients were rogomized 2:1 to Bibliotek versus best available therapy. Best available therapy was selected by the investigator on a patient-by-patient basis. In the best available therapy arm the medications received by more than 10% of patients were hydroxyurea (47%) og glucocorticoids (16%). The median age was 66 years (range 35 to 85 years) with 52% of patients older than 65 years og 57% were male. Fifty-three percent (53%) of patients had primary MF 31% had post­polycythemia vera MF og 16% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median hæmoglobin count was 10.4 g/dL og the median platelet count was 236 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 15 cm below the costal margin with 70% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by MRI or CT of 2381 cm ³ (Område 451 cm ³ til 7765 cm ³ ).

Det primære effektendepunkt var andelen af ​​patienter, der opnåede 35% eller større reduktion fra baseline i miltvolumen i uge 48, målt ved MR eller CT.

Et sekundært slutpunkt i undersøgelse 2 var andelen af ​​patienter, der opnåede en 35% eller større reduktion af miltvolumen målt ved MR eller CT fra baseline til uge 24.

Undersøgelse 1 And 2 Efficacy Results

Effektivitetsanalyser af det primære slutpunkt i undersøgelser 1 og 2 er vist i tabel 20 nedenfor. En signifikant større andel af patienter i Jakafi -gruppen opnåede en 35% eller større reduktion i miltvolumen fra baseline i begge undersøgelser sammenlignet med placebo i undersøgelse 1 og bedst tilgængelig terapi i undersøgelse 2. en lignende andel af patienter i Jakafi -gruppen opnåede en 50% eller større reduktion i palpabel mildlængde.

Tabel 20: Procent af patienter med myelofibrose, der opnår 35% eller større reduktion fra baseline i miltvolumen i uge 24 i undersøgelse 1 og i uge 48 i undersøgelse 2 (forsæt til behandling)

Figur 1 viser den procentvise ændring fra baseline i miltvolumen for hver patient i uge 24 (Jakafi n = 139 placebo n = 106) eller den sidste evaluering før uge 24 for patienter, der ikke gennemførte 24 uger med randomiseret behandling (Jakafi N = 16 placebo N = 47). En (1) patient (placebo) med en manglende baseline miltvolumen er ikke inkluderet.

Figur 1: Procentændring fra baseline i miltvolumen i uge 24 eller sidste observation for hver patient (undersøgelse 1)

I undersøgelse 1 MF -symptomer var et sekundært slutpunkt og blev målt under anvendelse af den modificerede myelofibrosis symptomvurderingsformular (MFSAF) v2.0 dagbog. Den modificerede MFSAF er en daglig dagbog, der fanger kerne symptomer på MF (abdominal ubehagssmerter under venstre ribben nat sved kløende knogler/muskelsmerter og tidlig metthed). Symptomresultater varierede fra 0 til 10 med 0, der repræsenterer symptomer fraværende og 10 repræsenterer værste tænkelige symptomer. Disse scoringer blev tilføjet for at skabe den daglige samlede score, der maksimalt har 60.

Tabel 21 viser vurderinger af total symptomresultat fra baseline til uge 24 i undersøgelse 1 inklusive andelen af ​​patienter med mindst 50% reduktion (dvs. forbedring af symptomer). Ved baseline var den gennemsnitlige samlede symptomresultat 18,0 i Jakafi -gruppen og 16,5 i placebogruppen. En højere andel af patienterne i Jakafi -gruppen havde en 50% eller større reduktion i den samlede symptomresultat end i placebogruppen med en median tid til respons på mindre end 4 uger.

Tabel 21: Forbedring i total symptomresultat hos patienter med myelofibrose

Figur 2 viser den procentvise ændring fra baseline i total symptomresultat for hver patient i uge 24 (Jakafi N = 129 placebo n = 103) eller den sidste evaluering af randomiseret terapi før uge 24 for patienter, der ikke gennemførte 24 ugers randomiseret behandling (Jakafi N = 16 placebo N = 42). Resultaterne er udelukket for 5 patienter med en total symptomresultat af baseline af nul 8-patienter med manglende baseline og 6 patienter med utilstrækkelige post-baseline-data.

Figur 2: Procentændring fra baseline i total symptomresultat i uge 24 eller sidste observation for hver patient (undersøgelse 1)

Figur 3 viser andelen af ​​patienter med mindst 50% forbedring i hvert af de individuelle symptomer, der omfatter den samlede symptomresultat, der indikerer, at alle 6 af symptomerne bidrog til den højere samlede symptomresultatrespons i gruppen behandlet med Jakafi.

Figur 3: Andel af patienter med myelofibrose, der opnår 50% eller større reduktion i individuelle symptomresultater i uge 24

En efterforskningsanalyse af patienter, der modtog Jakafi, viste også forbedring af træthedsrelaterede symptomer (dvs. træthed udmattelse mental træthed og mangel på energi) og tilknyttede påvirkninger på daglige aktiviteter (dvs. aktivitetsbegrænsninger relateret til arbejde selvpleje og træning) som målt ved Promis®-træthed 7-punktet Kort form for total score i uge 24. Patienter, der opnåede en reduktion på 4 Den samlede score blev betragtet som at have opnået en træthedsrespons. Træthedsrespons blev rapporteret hos 35% af patienterne i Jakafi -gruppen mod 14% af patienterne i placebogruppen.

Den samlede overlevelse var et sekundært slutpunkt i både undersøgelse 1, og undersøgelse 2. patienter i kontrolgrupperne var berettigede til crossover i begge undersøgelser, og mediantens tid til crossover var 9 måneder i undersøgelse 1 og 17 måneder i undersøgelse 2.

Figur 4 og figur 5 viser Kaplan-Meier-kurver med samlet overlevelse ved prospektivt planlagte analyser, efter at alle patienter, der var tilbage på undersøgelsen, var afsluttet 144 uger på undersøgelsen.

Figur 4: Samlet overlevelse -Kaplan -Meier -kurver efter behandlingsgruppe i undersøgelse 1

Figur 5: Samlet overlevelse -Kaplan -Meier -kurver efter behandlingsgruppe i undersøgelse 2

Polycythemia vera

Undersøgelse 3 (NCT01243944) var en randomiseret åben mærket aktivkontrolleret fase 3-undersøgelse udført hos 222 patienter med PV. Patienterne var blevet diagnosticeret med PV i mindst 24 uger havde en utilstrækkelig respons på eller var intolerante over for hydroxyurea påkrævet phlebotomy og udviste splenomegaly. Alle patienter blev forpligtet til at demonstrere hæmatokritkontrol mellem 40-45% før randomisering. Alderen varierede fra 33 til 90 år med 30% af patienterne over 65 år og 66% var mandlige. Patienter havde en median miltvolumen målt ved MR eller CT på 1272 cm ³ (Område 254 cm ³ til 5147 cm ³ ) og median håndgribelig miltlængde under kostens margin var 7 cm.

Patienter blev randomiseret til Jakafi eller bedst tilgængelig terapi. Startdosis af Jakafi var 10 mg to gange dagligt. Doser blev derefter individualiseret baseret på tolerabilitet og effektivitet med en maksimal dosis på 25 mg to gange dagligt. I uge 32 var 98 patienter stadig på Jakafi, hvor 8% modtog mere end 20 mg to gange dagligt 15% modtog 20 mg to gange dagligt 33% modtog 15 mg to gange dagligt 34% modtog 10 mg to gange dagligt og 10% modtog mindre end 10 mg to gange dagligt. Bedste tilgængelige terapi (BAT) blev valgt af efterforskeren på patient-for-patient-basis og inkluderede hydroxyurea (60%) interferon/pegyleret interferon (12%) anagrelid (7%) pipobroman (2%) lenalidomid/thalidomid (5%) og observation (15%).

Det primære endepunkt var andelen af ​​forsøgspersoner, der opnåede et svar i uge 32 med respons defineret som at have opnået både hæmatokritkontrol (fraværet af phlebotomy -støtteberettigelse, der begynder ved uge 8 -besøg og fortsætter gennem uge 32) og miltvolumenreduktion (større end eller lig med 35% reduktion fra baseline i miltenvolumen i uge 32). Phlebotomy -støtteberettigelse blev defineret som en bekræftet hæmatokrit over 45%, hvilket er mindst 3 procentpoint højere end den hæmatokrit, der blev opnået ved baseline eller en bekræftet hæmatokrit større end 48%, hvilket som helst var lavere. Sekundære endepunkter omfattede andelen af ​​alle randomiserede forsøgspersoner, der opnåede det primære slutpunkt, og som opretholdt deres respons 48 uger efter randomisering og andelen af ​​forsøgspersoner, der opnåede fuldstændig hæmatologisk remission i uge 32 med fuldstændig hæmatologisk remission defineret som opnåelse af hæmatokritkontrollettælling mindre end eller lig med 400 ã— 10 ⁹ /L og white blood cell count less than or equal to 10 × 10 ⁹ /L.

Resultaterne af de primære og sekundære endepunkter er vist i tabel 22. En signifikant større andel af patienterne på Jakafi -armen opnåede et svar for det primære slutpunkt sammenlignet med den bedste tilgængelige terapi i uge 32 og opretholdt deres respons 48 uger efter randomisering. En markant større andel af patienterne på Jakafi -armen sammenlignet med den bedste tilgængelige terapi opnåede også fuldstændig hæmatologisk remission i uge 32.

Tabel 22: Procent af patienter med polycythemia vera, der opnår de primære og vigtige sekundære endepunkter i undersøgelse 3 (hensigt til behandling)

Yderligere analyser til undersøgelse 3 til vurdering af responsens holdbarhed blev kun udført i uge 80 i Jakafi -armen. På denne ARM var 91 (83%) patienter stadig på behandling på tidspunktet for ugen 80 dataafskæring. Af de 25 patienter, der opnåede en primær respons i uge 32 19 (76% af respondenterne) opretholdt deres respons gennem uge 80 og af de 26 patienter, der opnåede fuldstændig hæmatologisk remission i uge 32 15 (58% af respondenterne) opretholdt deres respons gennem uge 80.

I en vurdering af de individuelle komponenter, der udgør det primære slutpunkt, var der 66 (60%) patienter med hæmatokritkontrol på Jakafi -armen mod 21 (19%) patienter på den bedste tilgængelige terapi i uge 32; 51 (77% af hæmatokritresponsere) Patienter på Jakafi -armen opretholdt hæmatokritkontrol gennem uge 80. Der var 44 (40%) patienter med mildvolumenreduktion fra baseline større end eller lig med 35% på Jakafi -armen mod 1 ( <1%) patient on best available therapy at Week 32; 43 (98% of spleen volume reduction responders) patients on the Bibliotek arm maintained spleen volume reduction through Week 80.

Akut graft-mod-vært sygdom

Undersøgelse 4 (NCT02953678) var en open-label en-arm multicenterundersøgelse af JAKAFI til behandling af patienter med steroid-ildfaldende agvhd-klasse 2 til 4 (Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (MAGIC) kriterier), der forekommer efter allogen hematopoietisk stemcelletransplantation. Jakafi blev administreret ved 5 mg to gange dagligt, og dosis kunne øges til 10 mg to gange dagligt efter 3 dage i mangel af toksicitet.

Der var 49 patienter med AGVHD ildfast mod steroider alene. Disse patienter havde en medianalder på 57 år (område 18-72 år) 47% var mandlige 92% var kaukasiske og 14% var latinamerikanske. Ved baseline var AGVHD grad 2 i 27% grad 3 i 55% og grad 4 i 18%; 84% havde visceral GVHD; Median Magic Biomarker-score var 0,47 (interval 0,10-0,92); og median ST2-niveau var 334 mcg/l (område 55-1286 mcg/l). Den medianvarighed af den tidligere eksponering for kortikosteroid ved baseline var 15 dage (rækkevidde: 3 € 106 dage).

Effektiviteten af ​​Jakafi var baseret på dag-28 samlet responsrate (ORR) (fuldstændig respons meget god delvis respons eller delvis respons fra Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) kriterier) og varigheden af ​​responsen. ORR -resultaterne er vist i tabel 23; DAY-28 ORR var 100% for grad 2 GVHD 40,7% for grad 3 GVHD og 44,4% for grad 4 GVHD.

Den medianvarighed af responsen beregnet ud fra dag-28-respons på progression ny redningsterapi for AGVHD eller død af enhver årsag (med progression, der blev defineret som forværring af et trin i ethvert organ uden forbedring i andre organer i sammenligning med forudgående responsvurdering) var 16 dage (95% CI 9 83). Også for de dag-28 respondere mediantid fra dag-28-respons på enten død eller behov for ny terapi til AGVHD (yderligere redningsterapi eller stigning i steroider) var 173 dage (95% CI 66 NE).

Tabel 23: Dag-28 samlet responsrate for patienter med steroid-ildsted akut GVHD i undersøgelse 4

Kronisk transplantat-mod-vært sygdom

Undersøgelse 5 (Reach-3; NCT03112603) var en randomiseret open-label multicenterundersøgelse af JAKAFI i sammenligning med den bedste tilgængelige terapi (BAT) til behandling af kortikosteroid-ildfast CGVHD efter allogen stamcelletransplantation. Kvalificerede patienter var ≥ 12 år gamle med moderat eller svær CGVHD som defineret ved NIH -konsensuskriterier, der krævede yderligere terapi efter svigt i kortikosteroidbehandling og ikke mere end en yderligere redningsbehandling. Patienter blev udelukket, hvis de havde ANC <1 Gi/L og platelet count < 25 Gi/L estimated creatinine clearance < 30 ml/min progressive onset cGVHD oxygen saturation < 90% total bilirubin> 2 mg/dl eller diarré på grund af GVHD.

I alt 329 patienter blev randomiseret 1: 1 for at modtage enten Jakafi 10 mg to gange dagligt (n = 165) eller BAT (n = 164). BAT blev valgt af efterforskeren forud for randomisering og inkluderede følgende behandlinger: ekstrakorporeal fotoferese (ECP) lavdosis methotrexat (MTX) mycophenolat mofetil (MMF) mTOR-hæmmere (everolimus eller sirolimus) infliximab rituximab pentostatin imatinib eller ibrutinib. Randomisering blev stratificeret af CGVHD -sværhedsgraden (moderat versus svær). På cyklus 7 dag 1 og derefter kunne patienter, der blev randomiseret til BAT, gå over til Jakafi, hvis de havde sygdomsprogression blandet respons uændret respons cGVHD -bluss eller toksicitet for at slå. Alle patienter modtog også standard understøttende pleje inklusive anti-infektionsmedicin. GVHD -profylakse og CGVHD -behandlingsmedicin initieret før randomisering inklusive systemiske kortikosteroider Calcineurininhibitorer og aktuelle eller inhalerede kortikosteroidbehandling fik lov til at blive fortsat pr. Institutionelle retningslinjer. Tabel 24 viser demografi og baseline sygdomsegenskaber for den randomiserede befolkning.

Tabel 24: Reach-3: Demografi og baseline kroniske GVHD-egenskaber

Effektiviteten af ​​Jakafi var baseret på den samlede responsrate (ORR) gennem cyklus 7 dag 1, hvor den samlede respons omfattede fuldstændig respons eller delvis respons i henhold til NIH -responskriterierne i 2014 og holdbarheden af ​​responsen. ORR -resultaterne er vist i tabel 25; Forskellen i ORR mellem Jakafi og Bat Arms var 13% (95% CI 3% 23%). Mediantiden til første respons i respondenterne var 3 uger (interval 2 til 24) for Jakafi -armen og 4 uger (område 2 til 25) for flagermusarmen. Den medianvarighed af responsen beregnet fra første respons på progressionsdød eller nye systemiske terapier for CGVHD var 4,2 måneder (95% CI 3,2 6,7) for Jakafi -armen og 2,1 måneder (95% CI 1,6 3,2) for flagermusarmen; og mediantiden fra første respons på død eller nye systemiske terapier for CGVHD var 25 måneder (95% CI 16,8 NE) for Jakafi -armen og 5,6 måneder (95% CI 4,1 7,8) for flagermusarmen.

Tabel 25: Samlet responsrate gennem cyklus 7 dag 1 for patienter med kronisk GVHD i undersøgelse 5

ORR-resultater blev understøttet af efterforskningsanalyser af patientrapporteret symptom alvorlighed, som viste mindst et 7-punkts fald i CGVHD-samlede symptomresultat til enhver tid gennem cyklus 7 dag 1 i 66 (40%; 95% CI 32 48) patienter i Jakafi-armen og 47 (29%; 95% CI 22 36) patienter i BAT-armen.

Patientinformation til Jakafi

Ingen oplysninger leveret. Se Advarsler og forholdsregler afsnit.