Janumet XR

ADVARSEL

Mælkesyreasis

Postmarkedstilfælde af metformin-associeret mælkesyre acidose har resulteret i dødshypotermi-hypotension og resistente bradyarytmier. Begyndelsen af ​​metformin-associeret mælkesyreasosis er ofte subtil ledsaget af ikke-specifikke symptomer, såsom ubehagsmyalgier respiratorisk nød somnolens og mavesmerter. Metformin-associeret mælkesyre acidose blev kendetegnet ved forhøjede blodlaktatniveauer (> 5 mmol/liter) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) et forøget laktat/pyruvatforhold og metforminplasma-niveauer generelt> 5 mcg/ml [se Brug i specifikke populationer ].

Risikofaktorer for metformin-associeret mælkesyreasis inkluderer nedsat nyrefunktion Samtidig anvendelse af visse lægemidler (f.eks. Kulbonisk anhydraseinhibitorer, såsom topiramat) alder 65 år gammel eller større, der har en radiologisk undersøgelse med kontrastkirurgi og andre procedurer Hypoxiske tilstande (f.eks. Akut kongestiv hjertesvigt) overdreven alkoholindtagelse og HEPATIC-nedsættelse.

Trin til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreasis i disse højrisikogrupper findes i de fulde ordinerende oplysninger [se Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER Lægemiddelinteraktioner og Brug i specifikke populationer ].

Hvis der mistænkes for metformin-associeret mælkesyre acidose, ophører med det samme Janumet XR og instituttets generelle støttende foranstaltninger i et hospitalindstilling. Hæmmet hæmodialyse anbefales [se Brug i specifikke populationer ].

Beskrivelse til Janumet XR

Janumet XR-tabletter indeholder to orale antidiabetiske medikamenter, der anvendes til håndtering af type 2-diabetes: sitagliptin og metforminhydrochlorid udvidet frigivelse.

Sitagliptin

Sitagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptin phosphate monohydrate drug substance is used to manufacture Janumet XR. Sitagliptin phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(245-trifluorophenyl)butyl]-567813 tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-124-triazolo[43-α]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ O • H. ₃ Po ₄ • H. ₂ O og en molekylvægt på 523,32. Den strukturelle formel er:

Sitagliptin phosphate monohydrate is a white to off-white crystalline non-hygroscopic powder. It is soluble in water og NN-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol acetone og acetonitrile; og insoluble in isopropanol og isopropyl acetate.

Metformin hydrochlorid

Metforminhydrochlorid (NN-dimethylimidodicarbonimidisk diamidhydrochlorid) er en hvid til off-white krystallinsk forbindelse med en molekylær formel af C ₄ H ₁₁ N ₅ • H.Cl og a molecular weight of 165.63. Metformin hydrochloride is freely soluble in water og is practically insoluble in acetone ether og chloroform. The pK _a af metformin er 12,4. PH af en 1% vandig opløsning af metforminhydrochlorid er 6,68. Den strukturelle formel er som vist:

Janumet XR

Janumet XR consists of an extended-release metformin core tablet coated with an immediate-release layer of sitagliptin. The sitagliptin layer is coated with a soluble polymeric film. Janumet XR is available for oral administration as tablets containing 64.25 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 50 mg sitagliptin as free base) og either 500 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/500 mg) or 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/1000 mg). Additionally Janumet XR is available for oral administration as tablets containing 128.5 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 100 mg sitagliptin as free base) og 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (100 mg/1000 mg).

Alle doser af Janumet XR indeholder følgende inaktive ingredienser: Povidon Hypromellose Colloidal Silicon Dioxid Sodium Stearyl Fumarat Propyl Gallate Polyethylenglycol og kaolin. Janumet XR 50 mg/500 mg tablet indeholder den yderligere inaktive ingrediens mikrokrystallinsk cellulose. Derudover indeholder filmbelægningen for alle doser følgende inaktive ingredienser: hypromellose hydroxypropyl cellulose titandioxid FD

Bruger til Janumet XR

Janumet® XR er indikeret som et supplement til diæt og træning for at forbedre glykæmisk kontrol hos voksne med type 2 -diabetes mellitus.

Begrænsninger af brug

Janumet XR should not be used in patients with type 1 Diabetes mellitus.

Janumet XR has not been studied in patients with a history of pancreatitis. It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for the development of pancreatitis while using Janumet XR. [See ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Dosering til Janumet XR

Anbefalet dosering

• Tag Janumet XR mundtligt en gang dagligt med et måltid. Patienter, der tager to Janumet XR -tabletter, skal tage de to tabletter sammen en gang dagligt.
• Individualiserer doseringen af ​​Janumet XR på grundlag af patientens nuværende regime -effektivitet og tolerabilitet.
• Den maksimale anbefalede daglige dosis er 100 mg sitagliptin og 2000 mg metforminhydrochlorid (HCI) udvidet frigivelse.
• Den anbefalede startdosis hos patienter, der ikke i øjeblikket behandles med metformin, er 100 mg sitagliptin og 1000 mg metformin HCl udvidet frigivelse en gang dagligt med gradvis dosis-eskalering, der anbefales at reducere mave-tarmbivirkninger forbundet med metformin.
• Startdosis hos patienter, der allerede er behandlet med metformin, skal tilvejebringe 100 mg sitagliptin og den tidligere ordinerede dosis af metformin.
• For patienter, der tager metformin HCL øjeblikkelig frigivelse 850 mg to gange dagligt eller 1000 mg to gange dagligt dagligt, er den anbefalede startdosis af Janumet XR to 50 mg sitagliptin og 1000 mg metformin HCL forlænget udgivetabletter samlet en gang dagligt.
• Oprethold den samme samlede daglige dosis af sitagliptin og metformin, når du ændrer sig mellem Janumet (sitagliptin og metformin HCL øjeblikkelig frigivelse) og Janumet XR.
• Opdel ikke knus eller tygg Janumet XR -tabletter.

Anbefalinger til brug i nedsat nyrefunktion

• Vurder nyrefunktion inden påbegyndelse af Janumet XR og derefter derefter.
• Janumet XR is contraindicated in patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet XR if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Initiering af Janumet XR hos patienter med en EGFR mellem 30 og 45 ml/min/1,73 m² anbefales ikke.
• Hos patienter, der tager Janumet XR, hvis EGFR senere falder under 45 ml/min/1,73 m² vurderer fordelrisikoen for fortsat terapi og begrænser dosis af sitagliptin -komponenten til 50 mg en gang dagligt.

Seponering for joderet kontrastafbildningsprocedurer

Afbryd Janumet XR på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mellem 30 og 60 ml/min/1,73 m²; hos patienter med en historie med leversygdom alkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Genvurdere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren; Genstart Janumet XR, hvis nyrefunktion er stabil [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Tabletter

• Sitagliptin 100 mg og metformin HCI 1000 mg tabletter med udvidet frigivelse er blåt bi-konveks ovale filmovertrukne tabletter med 81 afbosset på den ene side.
• Sitagliptin 50 mg og metformin HCI 500 mg tabletter med udvidet frigivelse er lyseblå bi-konvekse ovale filmovertrukne tabletter med 78 udslettet på den ene side.
• Sitagliptin 50 mg og metformin HCI 1000 mg tabletter med udvidet frigivelse er lysegrøn bi-konveks ovale filmovertrukne tabletter med 80 udslettet på den ene side.

Opbevaring og håndtering

Tabletter supplied as follows:

Opbevares ved 20-25 ° C (68-77 ° F) udflugter, der er tilladt til 15-30 ° C (59-86 ° F). [Se USP -kontrolleret stuetemperatur .] Opbevares på et tørt sted med hætten tæt lukket. Når beholderen er opdelt, dispenserer en USP tæt lukket fugtbestandig beholder.

Distribueret af: Merck Sharp

Bivirkninger for Janumet XR

Følgende bivirkninger diskuteres også andetsteds i mærkningen:

• Mælkesyreasose [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hjertesvigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Akut nyresvigt [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Vitamin B12 -mangel [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Hypoglykæmi med samtidig brug med insulin- eller insulinsekretagoger [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Alvorlig og deaktiverende arthralgia [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]
• Bullous pemphigoid [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Sitagliptin And Metformin Immediate-Release Coadministration In Patienter With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Tabel 1 opsummerer de mest almindelige (≥5% af patienterne) bivirkninger rapporteret (uanset efterforskervurdering af årsagssammenhæng) i en 24-ugers placebokontrolleret factorialundersøgelse, hvor sitagliptin og metformin øjeblikkelig frigivelse blev coadministreret til patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og træning.

Tabel 1: Sitagliptin og Metformin øjeblikkelig frigivelse coadministreret til patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og træning: Bivirkninger rapporteret (uanset efterforskervurdering af årsagssammenhæng) hos ≥5% af patienter, der får kombinationsterapi (og større end hos patienter, der får placebo) *

Sitagliptin Add-On Therapy In Patienter With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Immediate-Release Alone

I et 24-ugers placebokontrolleret forsøg med sitagliptin 100 mg administreret en gang dagligt tilsat et to gange dagligt metformin-frigivelsesregime var der ingen bivirkninger rapporteret uanset efterforskervurdering af kausalitet hos ≥5% af patienterne og mere almindeligt end hos patienter, der fik placebo. Afbrydelse af terapi på grund af kliniske bivirkninger svarede til placebo-behandlingsgruppen (sitagliptin og metformin øjeblikkelig frigivelse 1,9%; placebo og metformin øjeblikkelig frigivelse 2,5%).

Gastrointestinale bivirkninger

Forekomsterne af forudvalgte gastrointestinale negative oplevelser hos patienter, der blev behandlet med sitagliptin og metformin øjeblikkelig frigivelse, svarede til dem, der blev rapporteret for patienter, der blev behandlet med metformin øjeblikkelig frigivelse alene. Se tabel 2.

Tabel 2: Forudvalgte gastrointestinale bivirkninger (uanset efterforskervurdering af kausalitet) rapporteret hos patienter med type 2-diabetes, der modtager sitagliptin og metformin øjeblikkelig frigivelse

Sitagliptin In Combination With Metformin Immediate-Release And Glimepiride

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and glimepiride (sitagliptin N=116; placebo N=113) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with Placebo var: hypoglykæmi (tabel 3) og hovedpine (NULL,9% 2,7%).

Sitagliptin In Combination With Metformin Immediate-Release And Rosiglitazon

In a placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and rosiglitazone (sitagliptin N=181; placebo N=97) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality through Week 18 in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients Behandlet med placebo var: øvre luftvejsinfektion (sitagliptin 5,5%; placebo 5,2%) og nasopharyngitis (NULL,1%4,1%).

Sitagliptin In Combination With Metformin Immediate-Release And Insulin

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and insulin (sitagliptin N=229; placebo N=233) the only adverse reaction reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo var hypoglykæmi (tabel 3).

Hypoglykæmi

I ovenstående undersøgelser (n = 5) var bivirkninger af hypoglykæmi baseret på alle rapporter om symptomatisk hypoglykæmi; En samtidig glukosemåling var ikke påkrævet, selvom de fleste (77%) rapporter om hypoglykæmi blev ledsaget af en blodsukkermåling ≤70 mg/dL. Når kombinationen af ​​sitagliptin og metformin øjeblikkelig frigivelse blev administreret med et sulfonylurinstof eller med insulin, var procentdelen af ​​patienter, der rapporterede mindst en bivirkning af hypoglykæmi, højere end den, der blev observeret med placebo og metformin øjeblikkelig frigivelse coadministeret med en sulfonylurea eller med insulin (tabel 3).

Tabel 3: Forekomst og hastighed af hypoglykæmi* (uanset efterforskervurdering af årsagssammenhæng) i placebo-kontrollerede kliniske undersøgelser af sitagliptin i kombination med metformin øjeblikkelig frigivelse coadministreret med glimepirid eller insulin

Den samlede forekomst af rapporterede bivirkninger af hypoglykæmi hos patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og træning var 0,6% hos patienter, der fik placebo 0,6% hos patienter, der fik sitagliptin alene 0,8% hos patienter, der fik metformin øjeblikkelig frigivelse alene og 1,6% hos patienter, der fik sitagliptin i kombination med metformin øjeblikkelig-release. Hos patienter med type 2-diabetes kontrollerede den utilstrækkeligt metformin øjeblikkelig frigivelse alene den samlede forekomst af bivirkninger af hypoglykæmi var 1,3% hos patienter, der fik tilsætning af sitagliptin og 2,1% hos patienter, der fik tilsætning af placebo.

I undersøgelsen af ​​sitagliptin og tilføjelse af kombinationsterapi med metformin øjeblikkelig frigivelse og rosiglitazon var den samlede forekomst af hypoglykæmi 2,2% hos patienter, der blev givet tilsætning af sitagliptin og 0,0% i patienter, der blev tildelt til tilføjelse til placebo til uge 18. Gennem uge 54 den samlede forekomst af hypoglycemia var 3,9% hos patienter hos patienter, der blev tildisk-på-placebo og 1,0% i patienter med patienter.

I en yderligere 30-ugers placebokontrolleret undersøgelse af patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret med metformin, der sammenligner vedligeholdelsen af ​​sitagliptin 100 mg versus tilbagetrækning af sitagliptin, når der startede basal insulinbehandling, var det ikke forskelligt mellem den dokumenterede symptomatiske hypoglykæmi (blodglukose-måling ≤ 70 mg/dl).

Vital Signs and Electrocardiograms

Med kombinationen af ​​sitagliptin og metformin blev der ikke observeret nogen klinisk meningsfulde ændringer i vitale tegn eller i elektrokardiogramparametre (inklusive QTC-intervallet).

Pancreatitis

I en samlet analyse af 19 dobbeltblinde kliniske forsøg, der omfattede data fra 10246 patienter, der blev randomiseret til at modtage sitagliptin 100 mg/dag (n = 5429) eller tilsvarende (aktiv eller placebo) kontrol (n = 4817) Forekomsten af ​​akut pancreatitis var 0,1 pr. 100 patientår i hver gruppe (4 patienter med en begivenhed i 4708 patient-years for sitagliptin og 4 patienter med en begivenhed i 3942 Patientår til kontrol).

Sitagliptin

Den mest almindelige bivirkning i sitagliptin -monoterapi rapporterede uanset efterforskervurdering af kausalitet hos ≥5% af patienterne og mere almindeligt end hos patienter, der fik placebo, var nasopharyngitis.

Metformin udvidet frigivelse

I et 24-ugers klinisk forsøg, hvor metformin eller placebo blev tilsat glyburideterapi, var den mest almindelige (> 5% og større end placebo) bivirkninger i den kombinerede behandlingsgruppe hypoglykæmi (NULL,7% mod 4,9%) diarré (NULL,5% mod 5,6%) og kvalme (NULL,7% mod 4,2%).

Laboratorieundersøgelser

Sitagliptin

Forekomsten af ​​laboratorie-bivirkninger var ens hos patienter behandlet med sitagliptin og metformin øjeblikkelig frigivelse (NULL,6%) sammenlignet med patienter behandlet med placebo og metformin (NULL,7%). I de fleste, men ikke alle undersøgelser, blev der observeret en lille stigning i antallet af hvide blodlegemer (ca. 200 celler/mikrolforskel i WBC vs. placebo; gennemsnitlig baseline WBC ca. 6600 celler/mikrol) på grund af en lille stigning i neutrofiler. Denne ændring i laboratorieparametre anses ikke for at være klinisk relevante.

Metformin

I kontrollerede kliniske forsøg med metformin på 29 ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum -vitamin B12 -niveauer uden kliniske manifestationer hos ca. 7% af patienterne. Et sådant fald muligvis på grund af interferens med B12-absorption fra B12-intrinsisk faktorkompleks er imidlertid meget sjældent forbundet med anæmi og ser ud til at være hurtigt reversibel med seponering af metformin eller vitamin B12-tilskud.

Oplevelse af postmarketing

Yderligere bivirkninger er blevet identificeret under postapproval brug af sitagliptin med metformin sitagliptin eller metformin. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksiangioedema udslæt urticaria kutan vasculitis og eksfoliative hudtilstande, herunder Stevens-Johnson syndrom; øvre luftvejsinfektion; leverenzymhøjde; Akut pancreatitis inklusive dødelig og ikke-dødelig hæmoragisk og nekrotiserende pancreatitis [se Indikationer og brug ]; forværring af nyrefunktion inklusive akut nyresvigt (undertiden kræver dialyse) og tubulointerstitial nefritis; alvorlig og deaktiverende arthralgi; bullous pemphigoid; forstoppelse; opkast; hovedpine; myalgi; Smerter i ekstremitet; rygsmerter; kløe; munden ulceration; stomatitis; kolestatisk hepatocellulær og blandet hepatocellulær leverskade; Rhabdomyolyse.

Lægemiddelinteraktioner for Janumet XR

Tabel 4 viser klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Janumet XR:

Tabel 4: Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner med Janumet XR

Advarsler for Janumet XR

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Janumet XR

Mælkesyreasis

Der har været postmarketingstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis inklusive dødelige tilfælde. Disse tilfælde havde en subtil begyndelse og blev ledsaget af ikke -specifikke symptomer, såsom ubehagelige myalgier abdominal smerte respiratorisk nød eller øget somnolens; Imidlertid er hypotermi -hypotension og resistente bradyarytmier forekommet med alvorlig acidose. Metformin-associeret mælkesyre acidose blev karakteriseret ved forhøjede blodlaktatkoncentrationer (> 5 mmol/ liter) anion gap acidose (uden bevis for ketonuri eller ketonæmi) og et forøget laktat/ pyruvatforhold; Metformin -plasmaniveauer var generelt> 5 mcg/ml. Metformin reducerer leveroptagelsen af ​​laktat stigende laktatblodniveauer, hvilket kan øge risikoen for mælkesyreose, især hos patienter, der er i fare.

Hvis der er mistanke om metformin-associeret mælkesyre acidose, bør der anføres generelle støttende foranstaltninger, der straks skal indføres i et hospitalsindstilling sammen med øjeblikkelig seponering af Janumet XR. Hos Janumet Xrtreated patienter med en diagnose eller stærk mistanke om mælkesyre -syre -prompt hæmodialyse anbefales til at korrigere acidose og fjerne akkumuleret metformin (metformin kan dialyzes med en clearance på op til 170 ml/min under gode hæmodynamiske tilstande). Hemodialyse har ofte resulteret i reversering af symptomer og bedring.

Uddann patienter og deres familier om symptomerne på mælkesyre acidose, og hvis disse symptomer forekommer, instruerer dem til at afbryde Janumet XR og rapportere disse symptomer til deres sundhedsudbyder.

nitrofurantoin monohydrat makrokrystaller 100 mg kapsel

For hver af de kendte og mulige risikofaktorer for metformin-associerede mælkesyre-acidose-anbefalinger til at reducere risikoen for og håndtere metformin-associeret mælkesyreose er nedenfor:

Nedskærmning af nyren

Postmarkedets metformin-associerede mælkesyreasis-tilfælde forekom primært hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion. Risikoen for akkumulering af metformin og metformin-associeret mælkesyre acidose øges med sværhedsgraden af ​​nedsat nyrefunktion, fordi metformin væsentligt udskilles af nyrerne. Kliniske anbefalinger baseret på patientens nyrefunktion inkluderer [se Dosering og administration Klinisk farmakologi ]:

• Før Janumet XR initierer en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR).
• Janumet XR is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet XR if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Kontraindikationer ].
• Initiering af Janumet XR anbefales ikke hos patienter med EGFR mellem 30 og 45 ml/min/1,73 m².
• Hos patienter, der tager Janumet XR, hvis EGFR senere falder under 45 ml/min/1,73 m², vurderer fordelen og risikoen for fortsat terapi.
• Få en EGFR mindst årligt hos alle patienter, der tager Janumet XR. Hos patienter med øget risiko for udvikling af nedsat nyrefunktion (f.eks. Den ældre) nyrefunktion bør vurderes hyppigere.

Lægemiddelinteraktioner

Den samtidige anvendelse af Janumet XR med specifikke lægemidler kan øge risikoen for metformin-associeret mælkesyreose: dem, der forringer nyrefunktion resulterer i betydelig hæmodynamisk ændring, forstyrrer syre-basebalance eller øger metforminakkumulering [se Lægemiddelinteraktioner ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Alder 65 eller mere

Risikoen for metformin-associeret mælkesyreasis øges med patientens alder, fordi ældre patienter har en større sandsynlighed for at have leverhuger- eller hjertesmidling end yngre patienter. Vurder nyrefunktion oftere hos ældre patienter [se Brug i specifikke populationer ].

Radiologiske undersøgelser med kontrast

Administration af intravaskulære ioderede kontrastmidler hos metformin-behandlede patienter har ført til et akut fald i nyrefunktionen og forekomsten af ​​mælkesyreose. Stop Janumet XR på tidspunktet for eller før en joderet kontrastafbildningsprocedure hos patienter med en EGFR mellem 30 og 60 ml/min/1,73 m²; Hos patienter med en historie med leverfunktionalkoholisme eller hjertesvigt; eller hos patienter, der vil blive administreret intra-arteriel iodineret kontrast. Evaluere EGFR 48 timer efter billeddannelsesproceduren og genstart Janumet XR, hvis nyrefunktionen er stabil.

Kirurgi og andre procedurer

Tilbageholdelse af mad og væsker under kirurgiske eller andre procedurer kan øge risikoen for volumenudtømning hypotension og nedsat nyrefunktion. Janumet XR bør midlertidigt afbrydes, mens patienter har begrænset fødevare- og væskeindtagelse.

Hypoxiske tilstande

Flere af de eftermarkedsføringstilfælde af metformin-associeret mælkesyreasis forekom i indstillingen af ​​akut Kongestiv hjertesvigt (især når det ledsages af hypoperfusion og hypoxæmi). Kardiovaskulær sammenbrud (chok) akut myokardieinfarkt sepsis og andre tilstande forbundet med hypoxæmi er blevet forbundet med mælkesyreose og kan også forårsage prerenal azotæmi. Når sådanne begivenheder forekommer, ophører Janumet XR.

Overdreven alkoholindtagelse

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism og this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Janumet XR.

Leverskrivning i leveren

Patienter med nedsat leverfunktion har udviklet sig med tilfælde af metformin-associeret mælkesyre acidose. Dette kan skyldes nedsat laktatafstand, hvilket resulterer i højere laktatblodniveauer. Undgå derfor brug af Janumet XR hos patienter med klinisk eller laboratoriebevis for leversygdom.

Pancreatitis

Der har været efter markedsføringsrapporter om akut pancreatitis, herunder dødelig og ikke-dødelig hæmoragisk eller nekrotiserende pancreatitis hos patienter, der tager sitagliptin med eller uden metformin. Efter påbegyndelse af Janumet XR skal patienter observeres omhyggeligt for tegn og symptomer på pancreatitis. Hvis pancreatitis er mistanke om, at Janumet XR straks skal afbrudt, og der skal indledes passende håndtering. Det er ukendt, om patienter med en historie med pancreatitis har en øget risiko for udviklingen af ​​pancreatitis, mens de bruger Janumet XR.

Hjertesvigt

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 Diabetes mellitus og atherosclerotic cardiovascular disease.

Overvej risikoen og fordelene ved Janumet XR, inden de påbegyndte behandling hos patienter, der er i fare for hjertesvigt, såsom dem med en tidligere historie med hjertesvigt og en historie med nedsat nyrefunktion og observer disse patienter for tegn og symptomer på hjertesvigt under terapi. Rådgiv patienter om de karakteristiske symptomer på hjertesvigt og til straks at rapportere sådanne symptomer. Hvis hjertesvigt udvikler evaluering og styrer i henhold til de nuværende plejestandarder og overvejer ophør af Janumet XR.

Akut nyresvigt

Der har været efter markedsføringsrapporter om forværret nyrefunktion hos patienter, der tager sitagliptin med eller uden metformin inklusive akut nyresvigt undertiden kræver dialyse. Før påbegyndelse af terapi med Janumet XR og mindst årligt derefter skal nyrefunktion vurderes. Hos patienter, hvor udvikling af nyredysfunktion forventes, forventes især hos ældre patienter, at nyrefunktionen skal vurderes hyppigere, og Janumet XR afbrydes, hvis der er bevis for nedsat nyrefunktion. Janumet XR er kontraindiceret hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion [se Kontraindikationer og ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Vitamin B12 -mangel

I kontrollerede kliniske forsøg med metformin på 29 ugers varighed blev der observeret et fald til subnormale niveauer af tidligere normale serum -vitamin B12 -niveauer hos ca. 7% af patienterne. Et sådant fald muligvis på grund af interferens med B12-absorption fra B12-intrinsisk faktorkompleks kan være forbundet med anæmi, men ser ud til at være hurtigt reversibel med seponering af metformin eller vitamin B12-tilskud. Visse individer (dem med utilstrækkelig vitamin B12 eller calciumindtagelse eller absorption) ser ud til at være disponeret for at udvikle subnormale vitamin B12 -niveauer. Mål hæmatologiske parametre på årsbasis og vitamin B12-målinger med 2- til 3-årige intervaller hos patienter på Janumet XR og styrer eventuelle abnormiteter [se Bivirkninger ].

Hypoglykæmi With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Janumet XR may increase the risk of Hypoglykæmi Når det kombineres med insulin og/eller en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylurea) [se Bivirkninger ]. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of Hypoglykæmi when used in combination with Janumet XR [see Lægemiddelinteraktioner ].

Overfølsomhedsreaktioner

Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlige overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med sitagliptin en af ​​komponenterne i Janumet XR. Disse reaktioner inkluderer anafylakse angioødem og eksfoliative hudtilstande inklusive Stevens-Johnson-syndrom. Begyndelsen af ​​disse reaktioner forekom inden for de første 3 måneder efter påbegyndelse af behandling med sitagliptin med nogle rapporter, der forekom efter den første dosis. Hvis der er mistanke om en overfølsomhedsreaktion, skal du være mistanke om Janumet XR, vurdere for andre potentielle årsager til begivenheden og indfører alternativ behandling af diabetes. [Se Bivirkninger ]

Brug forsigtighed hos en patient med en historie med angioødem til en anden DPP-4-hæmmer, fordi det er ukendt, om sådanne patienter vil være disponeret for angioødem med Janumet XR.

Alvorlig og deaktiverende arthralgi

Der har været efter markedsføringsrapporter om alvorlige og deaktiverende arthralgi hos patienter, der tager DPP-4-hæmmere. Tiden til symptomdebut efter påbegyndelse af lægemiddelterapi varierede fra en dag til år. Patienter oplevede lindring af symptomer ved seponering af medicinen. En undergruppe af patienter oplevede en gentagelse af symptomer, når de genstarter det samme lægemiddel eller en anden DPP-4-hæmmer. Overvej DPP-4-hæmmere som en mulig årsag til svær ledssmerter og afbryd lægemidlet, hvis det er relevant.

Bullous Pemphigoid

Pemphigoid efter markedsføring af bullous pemphigoid, der kræver indlæggelse, er rapporteret ved DPP-4-hæmmerbrug. I rapporterede tilfælde genvundet patienter typisk med topisk eller systemisk immunsuppressiv behandling og seponering af DPP-4-hæmmeren. Bed patienter om at rapportere udvikling af blemmer eller erosioner, mens de modtager Janumet XR. Hvis der er mistanke om bullous pemphigoid, skal Janumet XR afbrydes, og henvisning til en hudlæge skal overvejes til diagnose og passende behandling.

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning ).

Mælkesyreasis

Forklar risikoen for mælkesyre med dens symptomer og tilstande, der disponerer for dens udvikling. Rådgiver patienter om straks at afbryde Janumet XR og straks underrette deres sundhedsudbyder, hvis uforklarlig hyperventilationsmyalgier ubehag usædvanlig somnolens eller andre ikke -specifikke symptomer forekommer. Rådgiver patienter mod overdreven alkoholindtagelse og informerer patienterne om vigtigheden af ​​regelmæssig test af nyrefunktion, mens de modtager Janumet XR. Instruer patienter om at informere deres læge om, at de tager Janumet XR inden enhver kirurgisk eller radiologisk procedure som midlertidig seponering kan være påkrævet [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Pancreatitis

Informer patienter om, at der er rapporteret om akut pancreatitis under anvendelse af Janumet XR. Informer patienter om, at vedvarende alvorlige mavesmerter, der undertiden stråler bagpå, som måske eller måske ikke ledsages af opkast, er det kendetegnende symptom på akut pancreatitis. Instruer patienter om straks at afbryde Janumet XR og kontakte deres læge, hvis der opstår vedvarende alvor ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hjertesvigt

Informer patienter om tegn og symptomer på hjertesvigt. Før Janumet XR påbegyndes, skal du spørge patienter om en historie med hjertesvigt eller andre risikofaktorer for hjertesvigt, herunder moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion. Instruer patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt, hvis de oplever symptomer på hjertesvigt, herunder stigende åndenød hurtig stigning i vægt eller hævelse af fødderne [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Vitamin B12 -mangel

Informer patienter om vigtigheden af ​​regelmæssig overvågning af hæmatologiske parametre, mens Janumet XR [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Hypoglykæmi

Informer patienter om, at forekomsten af ​​hypoglykæmi forøges, når sitagliptin med eller uden metformin tilsættes til en insulinsekretagoge (f.eks. Sulfonylura) eller insulinbehandling. Forklar for patienter, der modtager Janumet XR i kombination med disse medicin risikoen for hypoglykæmi dets symptomer og behandling og tilstande, der disponerer for dens udvikling [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Overfølsomhedsreaktioner

Informer patienter om, at allergiske reaktioner er rapporteret under postmarketing brug af sitagliptin en af ​​komponenterne i Janumet XR. Hvis symptomer på allergiske reaktioner (inklusive udslæt elveblest og hævelse af ansigtslæbernes tunge og hals, der kan forårsage vanskeligheder med at trække vejret eller sluge), skal patienterne stoppe med at tage Janumet XR og søge medicinsk rådgivning omgående.

Alvorlig og deaktiverende arthralgi

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Bullous Pemphigoid

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Administrationsinstruktioner

Informer patienter om, at tabletterne skal sluges hele og aldrig opdeles knust eller tygget.

Ufuldstændigt opløst tabletter i fæces

Informer patienter om, at ufuldstændigt opløst Janumet XR -tabletter kan fjernes i fæces. Fortæl patienterne, at hvis de gentagne gange ser tabletter i fæces, skulle de rapportere dette fund til deres sundhedsudbyder. Vurder tilstrækkeligheden af ​​glykæmisk kontrol, hvis en patient rapporterer gentagne gange, der observerer tabletter i fæces.

Kvinder i reproduktiv alder

Informer kvinder om, at behandling med Janumet XR kan resultere i ægløsning i nogle premenopausale anovulatoriske kvinder, som kan føre til utilsigtet graviditet [se Brug i specifikke populationer ].

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Janumet XR

Der er ikke udført nogen dyreforsøg med de kombinerede produkter i Janumet XR for at evaluere carcinogenese -mutagenese eller svækkelse af fertilitet. Følgende data er baseret på resultaterne i undersøgelser med sitagliptin og metformin individuelt.

Sitagliptin

En to-årig carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i mandlige og kvindelige rotter, der blev givet orale doser af sitagliptin på 50 150 og 500 mg/kg/dag. Der var en øget forekomst af kombineret leveradenom/karcinom hos mænd og kvinder og af leverkarcinom hos kvinder ved 500 mg/kg. Denne dosis resulterer i eksponeringer ca. 60 gange den menneskelige eksponering ved den maksimale anbefalede daglige voksne menneskelige dosis (MRHD) på 100 mg/dag baseret på AUC -sammenligninger. Levertumorer blev ikke observeret ved 150 mg/kg ca. 20 gange den menneskelige eksponering ved MRHD. En to-årig carcinogenicitetsundersøgelse blev udført i mandlige og hunmus, der blev givet orale doser af sitagliptin på 50 125 250 og 500 mg/kg/dag. Der var ingen stigning i forekomsten af ​​tumorer i noget organ op til 500 mg/kg ca. 70 gange menneskelig eksponering ved MRHD. Sitagliptin var ikke mutagen eller klastogen med eller uden metabolisk aktivering i Ames -bakteriel mutagenicitetsassay En kinesisk hamster æggestokk (CHO) kromosomafvigelsesassay og in vitro cytogenetikassay i Cho en in vitro rotte hepatocyt -dna alkalin elutionsassay og en in vivo micronucleus assay.

In rat fertility studies with oral gavage doses of 125 250 and 1000 mg/kg males were treated for 4 weeks prior to mating during mating up to scheduled termination (approximately 8 weeks total) and females were treated 2 weeks prior to mating through gestation day 7. No adverse effect on fertility was observed at 125 mg/kg (approximately 12 times human exposure at the MRHD of 100 mg/day based on AUC sammenligninger). Ved højere doser blev ikke-nondose-relaterede forøgede resorptioner hos kvinder observeret (ca. 25 og 100 gange menneskelig eksponering ved MRHD baseret på AUC-sammenligning).

Metformin

Langtidscarcinogenicitetsundersøgelser er blevet udført i Sprague Dawley-rotter i doser på 150 300 og 450 mg/kg/dag hos mænd og 150 450 900 og 1200 mg/kg/dag hos kvinder. Disse doser er cirka 2 4 og 8 gange hos mænd og 3 7 12 og 16 gange hos kvinder af den maksimale anbefalede menneskelige daglige dosis på 2000 mg baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger. Der blev ikke fundet noget bevis for kræftfremkaldelse med metformin i hverken mandlige eller kvindelige rotter. En carcinogenicitetsundersøgelse blev også udført i Tg.Ac transgene mus i doser op til 2000 mg påført dermalt. Der blev ikke observeret noget bevis for kræftfremkaldelse hos han- eller hunmus.

Genotoksicitetsvurderinger i AMES -testgenmutationstesten (muselymfomceller) kromosomale afvigelser -test (humane lymfocytter) og in vivo mus micronucleus -test var negative. Fertilitet af mandlige eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin, når de blev administreret i doser op til 600 mg/kg/dag, hvilket er cirka 3 gange den maksimale anbefalede menneskelige daglige dosis baseret på kropsoverfladeareal -sammenligninger.

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

De begrænsede tilgængelige data med Janumet XR hos gravide kvinder er ikke tilstrækkelige til at informere en narkotikasikeret risiko for større fødselsdefekter og spontanabort. Offentliggjorte undersøgelser med metforminbrug under graviditet har ikke rapporteret om en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekt eller spontanabortrisiko [se Data ]. There are risks to the mother og fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Kliniske overvejelser ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats og rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times og 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats og rabbits during organogenesis at doses up to 2- og 6-times respectively a 2000 mg clinical dose based on body surface area [see Data ].

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter er 6-10% hos kvinder med præ-gestational diabetes med en Hæmoglobin A1C> 7% og er rapporteret at være så høj som 20-25% hos kvinder med en hæmoglobin A1C> 10%. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og/eller embryo/føtal risiko

Dårligt kontrolleret diabetes i graviditet øger moderens risiko for diabetisk ketoacidose præeklampsi spontane aborter for tidlige leverings- og leveringskomplikationer. Dårligt kontrolleret diabetes øger føtalens risiko for større fødselsdefekter stadig fødsel og makrosomi -relateret sygelighed.

Data

Menneskelige data

Offentliggjorte data fra undersøgelser efter markedsføring rapporterer ikke en klar tilknytning til metformin og større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtalesultater, når metformin anvendes under graviditet. Imidlertid kan disse undersøgelser ikke bestemt fastlægge fraværet af nogen risiko på grund af metodologiske begrænsninger, herunder lille prøvestørrelse og inkonsekvente komparatorgrupper.

Dyredata

Sitagliptin And Metformin

Der blev ikke udført nogen dyreproduktionsundersøgelser med samtidig administration af sitagliptin og metformin.

Sitagliptin

I embryo-føtaludviklingsundersøgelser administrerede sitagliptin til gravide rotter og kaniner under organogenese (drægtighedsdag 6 til 20) ikke negativt udviklingsresultater ved orale doser op til 250 mg/kg (30 gange den 100 mg kliniske dosis) og 125 mg/kg (20 gange den 100 mg kliniske dosis) henholdsvis baseret på en 3 mg. Højere doser hos rotter, der er forbundet med mødretoksicitet, øgede forekomsten af ​​ribben-misdannelser hos afkom ved 1000 mg/kg eller ca. 100 gange den kliniske dosis baseret på AUC. Placentaloverførsel af sitagliptin blev observeret hos gravide rotter og kaniner.

Sitagliptin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 caused no functional or behavioral toxicity in offspring of rats at doses up to 1000 mg/kg.

Metformin

Metformin did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats og rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- og 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats og rabbits respectively.

Amning

Risikooversigt

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af ​​Janumet XR i human mælk Virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Begrænsede offentliggjorte undersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk [se Data ]. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. There is no information on the effects of metformin on milk production. Sitagliptin is present in rat milk og therefore possibly present in human milk [see Data ]. The developmental og health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Janumet XR og any potential adverse effects on the breastfed infant from Janumet XR or from the underlying maternal condition.

Data

Sitagliptin

Sitagliptin is secreted in the milk of lactating rats at a milk to plasma ratio of 4:1.

Metformin

Offentliggjorte kliniske laktationsundersøgelser rapporterer, at metformin er til stede i human mælk, hvilket resulterede i spædbarnsdoser ca. 0,11% til 1% af moderens vægtjusterede dosering og et mælk/plasmasforhold i området mellem 0,13 og 1.. Imidlertid var undersøgelserne ikke designet til bestemt at fastlægge risikoen for anvendelse af metformin under avelsestørrelse på grund af små prøvestørrelser og begrænsede skadelige hændelsesdata, der blev samlet i infant.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Diskuter potentialet for utilsigtet graviditet med premenopausale kvinder som terapi med metformin kan resultere i ægløsning hos nogle anovulerende kvinder.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Janumet XR er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter.

Tre 20-ugers dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelser hver med 34-ugers udvidelser blev udført for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​sitagliptin hos 410 pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år med utilstrækkeligt kontrolleret type 2-diabetes med eller uden insulinbehandling (HBA1C 6,5-10% for patienter ikke på insulin HBA1C 7-10% for patienter på insulin). Ved undersøgelsesindgang blev patienter i undersøgelse 1 ikke behandlet med orale antihyperglykæmiske midler; Patienter i undersøgelser 2 og 3 var på maksimalt tolererede metforminbehandling. Det primære effektendepunkt var ændringen fra baseline i HbA1c efter 20 ugers terapi. De præ-specificerede primære effektivitetsanalyser inkluderede data fra undersøgelse 1 og samlede data fra undersøgelser 2 og 3 uanset glykæmisk redning eller behandling af behandling.

I begge effektivitetsanalyser var virkningen af ​​behandling med sitagliptin ikke signifikant forskellig fra placebo. I undersøgelse 1 var den gennemsnitlige baseline HBA1C 7,5% og 12% af patienterne var på insulinbehandling. I uge 20 var ændringen fra baseline i HBA1C hos patienter behandlet med sitagliptin (n = 95) 0,06% sammenlignet med 0,23% hos patienter behandlet med placebo (n = 95) en forskel på -0,17% (95% CI: -0,62 0,28). I undersøgelser 2 og 3 var den gennemsnitlige baseline HBA1C 8,0% 15% af patienterne var på insulin, og 72% var på metformin -HCI -doser på mere end 1500 mg dagligt. I uge 20 var ændringen fra baseline i HBA1C hos patienter behandlet med sitagliptin (n = 107) -0,23% sammenlignet med 0,09% hos patienter behandlet med placebo (n = 113) en forskel på -0,33% (95% CI: -0,70 0,05).

Geriatrisk brug

Janumet XR

Generelt skal valg af dosis for en ældre patient være forsigtig, der normalt starter ved den lave ende af doseringsområdet, der afspejler den større hyppighed af nedsat lever -nyre- eller hjertefunktion og samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi og den højere risiko for mælkesyre med mælkesyre. Nyrefunktion skal vurderes hyppigere hos ældre patienter. [Se Kontraindikationer ; ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ; Klinisk farmakologi ]

Sitagliptin

Af det samlede antal forsøgspersoner (n = 3884) i kliniske undersøgelser af sitagliptin 725 patienter var 65 år og derover, mens 61 patienter var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen samlede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem emner 65 år og derover og yngre forsøgspersoner. Selvom denne og anden rapporterede kliniske erfaring ikke har identificeret forskelle i responser mellem de ældre og yngre patienter, kan større følsomhed for nogle ældre personer ikke udelukkes.

Metformin

Kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin inkluderede ikke tilstrækkeligt antal ældre patienter til at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter, selvom andre rapporterede kliniske erfaringer ikke har identificeret forskelle i responser mellem ældre og unge patienter.

Nedskærmning af nyren

Janumet XR

Dosis af sitagliptin -komponenten skal begrænses til 50 mg en gang dagligt, hvis EGFR falder under 45 ml/min/1,73 m². Janumet XR er kontraindiceret hos alvorlige nyren for nedsat nyrefunktion med en EGFR under 30 ml/min/1,73 m². [Se Dosering og administration Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ]

Sitagliptin

Sitagliptin is excreted by the kidney og sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. [See Klinisk farmakologi ]

Metformin

Metformin is substantially excreted by the kidney og the risk of metformin accumulation og lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Leverskrivning i leveren

Anvendelse af metformin hos patienter med leverfunktion har været forbundet med nogle tilfælde af mælkesyreasis. Janumet XR anbefales ikke hos patienter med leverfunktion. [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]

Overdoseringsoplysninger til Janumet XR

I tilfælde af overdosis med Janumet XR skal du kontakte Poison Control Center.

I tilfælde af en overdosis er det rimeligt at anvende støttende foranstaltninger f.eks. Fjern uabsorberet materiale fra mave -tarmkanalen Anvend klinisk overvågning (herunder opnåelse af et elektrokardiogram) og instituttet understøttende terapi som indikeret af patientens kliniske status.

Sitagliptin is modestly dialyzable. In clinical studies approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.

Overdosering af metformin er forekommet, herunder indtagelse af mængder større end 50 gram. Hypoglykæmi blev rapporteret i ca. 10% af tilfældene, men der er ikke etableret nogen årsagssammenhæng med metformin. Mælkesyreasis er rapporteret i ca. 32% af sager om overdosering af metformin [se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kontraindikationer for Janumet XR

Janumet XR is contraindicated in patients with:

• Alvorlig nedsat nyrefunktion (EGFR under 30 ml/min/1,73 m²) [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].
• Akut eller kronisk metabolisk acidose inklusive diabetisk ketoacidose.
• Historie om en alvorlig overfølsomhedsreaktion på Janumet XR sitagliptin eller metformin, såsom anafylaksi eller angioødem. [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ; Bivirkninger ]

Klinisk farmakologi for Janumet XR

Handlingsmekanisme

Janumet XR

Janumet XR tablets combine two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in adults with type 2 Diabetes mellitus: sitagliptin a dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) inhibitor og metformin extended-release a member of the biguanide class.

Sitagliptin

Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor which exerts its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin thereby increasing og prolonging the action of these hormones. Incretin hormones including glucagonlike peptide-1 (GLP-1) og glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released by the intestine throughout the day og levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated GLP-1 og GIP increase insulin synthesis og release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells leading to reduced hepatic glucose production. By increasing og prolonging active incretin levels sitagliptin increases insulin release og decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptin demonstrates selectivity for DPP-4 og does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating those from therapeutic doses.

Metformin

Metformin is a biguanide that improves glycemic control in patients with type 2 Diabetes mellitus lowering both basal og postprogial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose og improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake og utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels og day-long plasma insulin response may decrease.

Farmakodynamik

Sitagliptin

Hos patienter med type 2-diabetes førte mellitus-administration af sitagliptin til inhibering af DPP-4-enzymaktivitet i en 24-timers periode. Efter en oral glukosebelastning eller et måltid resulterede denne DPP-4-hæmning i en 2- til 3 gange stigning i cirkulerende niveauer af aktiv GLP-1 og GIP faldt glukagonkoncentrationer og øget lydhørhed af insulinfrigivelse til glukose, hvilket resulterer i højere C-peptid- og insulinkoncentrationer. Stigningen i insulin med faldet i glukagon var forbundet med lavere fastende glukosekoncentrationer og reduceret glukoseudflugt efter en oral glukosebelastning eller et måltid. I undersøgelser med raske forsøgspersoner sænkede sitagliptin ikke blodsukker eller forårsager hypoglykæmi.

Sitagliptin And Metformin Coadministration

I en to-dages undersøgelse af sunde forsøgspersoner øgede sitagliptin alene aktive GLP-1-koncentrationer, hvorimod metformin alene øgede aktive og totale GLP-1-koncentrationer til lignende omfang. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde en additiv effekt på aktive GLP-1-koncentrationer. Sitagliptin, men ikke metformin øgede aktive GIP -koncentrationer. Det er uklart, hvad disse fund betyder for ændringer i glykæmisk kontrol hos patienter med type 2 -diabetes mellitus.

Hjertelektrofysiologi

I en randomiseret placebokontrolleret crossover-undersøgelse blev 79 raske forsøgspersoner administreret en enkelt oral dosis sitagliptin 100 mg sitagliptin 800 mg (8 gange den anbefalede dosis) og placebo. Ved den anbefalede dosis på 100 mg var der ingen virkning på QTC -intervallet opnået ved den maksimale plasmakoncentration eller på ethvert andet tidspunkt i undersøgelsen. Efter dosis på 800 mg dosis var den maksimale stigning i den placebokorrigerede gennemsnitsændring i QTC fra baseline ved 3 timer efter dosering 8,0 msek. Denne stigning anses ikke for at være klinisk signifikant. Ved de 800 mg dosis spids sitagliptin-plasmakoncentrationer var ca. 11 gange højere end topkoncentrationerne efter en 100 mg dosis.

Hos patienter med type 2 -diabetes indgivet mellitus sitagliptin 100 mg (n = 81) eller sitagliptin 200 mg (n = 63) dagligt var der ingen meningsfulde ændringer i QTC -interval baseret på EKG -data opnået på tidspunktet for den forventede maksimale plasmakoncentration.

Farmakokinetik

Janumet XR

Efter administration af to Janumet XR 50 mg/1000 mg tabletter en gang dagligt med aftenmåltidet i 7 dage hos raske voksne personer stabil tilstand for sitagliptin og metformin nås på henholdsvis dag 4 og 5.

Sitagliptin

Farmakokinetikken af ​​sitagliptin er blevet omfattende karakteriseret i raske forsøgspersoner og patienter med type 2 -diabetes mellitus. Efter en enkelt oral 100 mg dosis til raske frivillige betyder det, at plasma AUC af sitagliptin var 8,52 um • HR Cmax var 950 nm og tilsyneladende terminal halveringstid (T½) var 12,4 timer. Plasma AUC af sitagliptin steg på en dosisproportional måde og steg ca. 14% efter 100 mg doser i stabil tilstand sammenlignet med den første dosis. Intra-emnet og inter-subjektskoefficienterne for variation for sitagliptin AUC var små (NULL,8% og 15,1%). Farmakokinetikken af ​​sitagliptin var generelt ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2 -diabetes mellitus.

Absorption

Janumet XR

Efter administration af Janumet XR -tabletter en gang dagligt er median Tmax -værdien for sitagliptin og metformin i stabil tilstand henholdsvis ca. 3 og 8 timer efter dosering. Median Tmax -værdien for sitagliptin og metformin efter administration af en enkelt tablet af Janumet er henholdsvis 3 og 3,5 timer efter dosering.

Effekt af mad

Efter administration af Janumet XR-tabletter med en fedtfattig morgenmad blev AUC for sitagliptin ikke ændret. Den gennemsnitlige Cmax blev reduceret med 17%, skønt median Tmax var uændret i forhold til den fastede tilstand. Efter administration af Janumet XR med en fedtfattig morgenmad steg AUC for metformin 62% Cmax for metformin faldt med 9%, og median Tmax for metformin forekom 2 timer senere i forhold til den fastede tilstand.

Sitagliptin

Efter oral administration af en 100 mg dosis til sunde forsøgspersoner blev sitagliptin hurtigt absorberet med maksimale plasmakoncentrationer (median Tmax), der forekom 1 til 4 timer efter dosering. Den absolutte biotilgængelighed af sitagliptin er ca. 87%.

Effekt af mad

Samtidig administration af et fedtfattigt måltid med sitagliptin havde ingen indflydelse på farmakokinetikken af ​​sitagliptin.

Metformin

Den absolutte biotilgængelighed af en metformin HCI 500 mg tablet, der gives under fastende forhold, er ca. 50-60%. Undersøgelser, der bruger enkelt orale doser af metformin HCI -tabletter 500 mg til 1500 mg og 850 mg til 2550 mg (ca. 1,3 gange den maksimale anbefalede daglige dosering) indikerer, at der er mangel på dosisproportionalitet med stigende doser, hvilket skyldes nedsat absorption snarere end en ændring i eliminering.

Effekt af mad

Mad reducerer omfanget af og forsinker lidt absorption af metformin som vist med ca. 40% lavere gennemsnitlig topplasmakoncentration (Cmax) Et 25% lavere areal under plasmakoncentrationen versus tidskurve (AUC) og en 35-minuts forlængelse af tid til at fraks. faste. Den kliniske relevans af disse fald er ukendt.

Fordeling

Sitagliptin

Det gennemsnitlige distributionsvolumen i stabil tilstand efter en enkelt 100 mg intravenøs dosis sitagliptin til sunde individer er cirka 198 liter. Fraktionen af ​​sitagliptin reversibelt bundet til plasmaproteiner er lav (38%).

Metformin

Fordeling studies with extended-release metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins. Metformin partitions into erythrocytes most likely as a function of time. At usual clinical doses og dosing schedules of metformin tablets steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24-48 hours og are generally <1 mcg/mL.

Eliminering

Sitagliptin

Cirka 79% af sitagliptin udskilles uændret i urinen, hvor stofskiftet er en mindre vej til eliminering. Den tilsyneladende terminal t½ efter en 100 mg oral dosis sitagliptin var ca. 12,4 timer, og renal clearance var ca. 350 ml/min.

Metformin

Efter oral administration elimineres ca. 90% af det absorberede lægemiddel via nyreruten inden for de første 24 timer med en plasma-eliminering halveringstid på cirka 6,2 timer. I blod er elimineringshalveringstiden cirka 17,6 timer, hvilket antyder, at erythrocytmassen kan være et distributionsrum.

Metabolisme

Sitagliptin

Efter en [ ¹⁴ C] sitagliptin oral dosis ca. 16% af radioaktiviteten blev udskilt som metabolitter af sitagliptin. Seks metabolitter blev påvist ved sporniveauer og forventes ikke at bidrage til plasma-DPP-4-hæmmende aktivitet af sitagliptin. In vitro -undersøgelser indikerede, at det primære enzym, der var ansvarligt for den begrænsede metabolisme af sitagliptin, var CYP3A4 med bidrag fra CYP2C8.

Metformin

Intravenøse enkeltdosisundersøgelser hos normale personer viser, at metformin udskilles uændret i urinen og ikke gennemgår levermetabolisme (ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker) eller galdesudskillelse. Metabolismeundersøgelser med metformin-tabletter med udvidet frigivelse er ikke blevet udført.

Udskillelse

Sitagliptin

Efter administration af en mundtlig [ ¹⁴ C] Sitagliptindosis til raske forsøgspersoner ca. 100%af den administrerede radioaktivitet blev fjernet i fæces (13%) eller urin (87%) inden for en uge efter dosering.

Eliminering of sitagliptin occurs primarily via renal excretion og involves active tubular secretion. Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Metformin

Eliminering of metformin occurs primarily via renal excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Janumet XR

Undersøgelser, der karakteriserer farmakokinetikken af ​​sitagliptin og metformin efter administration af Janumet XR hos renalt nedsat patienter, er ikke blevet udført [se Dosering og administration ].

Sitagliptin

En ca. 2 gange stigning i plasma-AUC af sitagliptin blev observeret hos patienter med moderat nyrefunktion med EGFR på 30 til mindre end 45 ml/min/1,73 m² og en ca. 4-fold stigning blev observeret hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion inklusive patienter med slutstadie-nyresygdom (ESRD) på hæmodialysis sammenlignet med normale sunde kontrolpersoner. [Se Dosering og administration ]

Metformin

Hos patienter med nedsat nyrefunktion forlænges plasmaet og blodhalveringstiden for metformin og nyreklareringen reduceres [se Kontraindikationer ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ].

Patienter med nedsat leverfunktion

Janumet XR

Undersøgelser, der karakteriserede farmakokinetikken af ​​sitagliptin og metformin efter administration af Janumet XR hos patienter med leverfunktion, er ikke blevet udført.

Sitagliptin

Hos patienter med moderat leverfunktion (børnepugh-score 7 til 9) betyder det, at AUC og Cmax af sitagliptin steg ca. 21% og 13% sammenlignet med sunde matchede kontroller efter administration af en enkelt 100 mg dosis sitagliptin. Disse forskelle betragtes ikke som klinisk meningsfulde. Der er ingen klinisk erfaring hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren (Child-Pugh Score> 9) [se Brug i specifikke populationer ].

Metformin

Der er ikke udført nogen farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos patienter med nedsat leverfunktion.

Effekter af Age Body Mass Index (BMI) køn og race

Sitagliptin

Baseret på en population af farmakokinetisk analyse eller en sammensat analyse af tilgængelig farmakokinetisk data BMI -køn og race har ikke en klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken af ​​sitagliptin. Når virkningerne af alder på nyrefunktion tages i betragtning alene havde ikke en klinisk meningsfuld indflydelse på farmakokinetikken af ​​sitagliptin baseret på en populations farmakokinetisk analyse. Ældre forsøgspersoner (65 til 80 år) havde ca. 19% højere plasmakoncentrationer af sitagliptin sammenlignet med yngre forsøgspersoner.

Metformin

Begrænsede data fra kontrollerede farmakokinetiske undersøgelser af metformin hos raske ældre personer antyder, at den samlede plasmaklarering af metformin reduceres, at halveringstiden forlænges, og Cmax øges sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. Fra disse data ser det ud til, at ændringen i metformin farmakokinetik med aldring primært redegøres for af en ændring i nyrefunktion.

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects og patients with type 2 Diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 Diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males og females.

Ingen undersøgelser af metformin farmakokinetiske parametre i henhold til race er blevet udført. I kontrollerede kliniske undersøgelser af metformin hos patienter med type 2 -diabetes mellitus var den antihyperglykæmiske virkning sammenlignelig hos hvide (n = 249) sorte (n = 51) og latinamerikanere (n = 24).

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Janumet XR

Coadministration af flere doser af sitagliptin (50 mg) og metformin HCI (1000 mg), der blev givet to gange dagligt, ændrede ikke meningsfuldt farmakokinetikken for enten sitagliptin eller metformin hos patienter med type 2 -diabetes.

Farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Janumet XR er ikke blevet udført; Imidlertid er sådanne undersøgelser blevet udført med de individuelle komponenter i Janumet XR (sitagliptin og metformin udvidet frigivelse).

Sitagliptin

In vitro -vurdering af lægemiddelinteraktioner

Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 or 2B6 og is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways.

Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low.

In vivo -vurdering af lægemiddelinteraktioner

bedste kvarterer at bo i københavn

Effekter af sitagliptin på andre lægemidler

In clinical studies sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin glyburide simvastatin rosiglitazone digoxin warfarin or an oral contraception (ethinyl estradiol and norethindrone) (Table 5) providing in vivo evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 P-gp and Organisk kationisk transporter (OKT).

Tabel 5: Effekt af sitagliptin på systemisk eksponering af coadministerede lægemidler

Effekter af andre lægemidler på sitagliptin

Kliniske data beskrevet nedenfor antyder, at sitagliptin ikke er modtagelige for klinisk meningsfulde interaktioner med coadministerede medicin (tabel 6).

Tabel 6: Effekt af coadministerede lægemidler på systemisk eksponering af sitagliptin

Metformin

Tabel 7: Effekt af metformin på systemisk eksponering af coadministerede lægemidler

Tabel 8: Effekt af coadministerede lægemidler på systemisk eksponering af metformin

Kliniske studier

Samtidig administration af sitagliptin og metformin-frigivelse af øjeblikkelig frigivelse er blevet undersøgt hos patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og træning og i kombination med andre antidiabetiske medikamenter.

Der har ikke været nogen klinisk effektivitet eller sikkerhedsundersøgelser udført med Janumet XR for at karakterisere dens virkning på hæmoglobin A1C (A1C) reduktion. Bioækvivalens af Janumet XR-tabletter med coadministeret sitagliptin og metformin-tabletter med udvidet frigivelse er blevet demonstreret for alle tabletstyrker [se Klinisk farmakologi ].

Metformin udvidet frigivelse Compared To Metformin Immediate-Release In Patienter With Type 2 Diabetes

I et multicenter randomiseret dobbeltblind aktivkontrolleret dosisindrettet parallelt gruppeforsøg med udvidet frigivelse af metformin HCI 1500 mg en gang dagligt forlænget frigivelse metformin HCI 1500 mg pr. Dag i opdelte doser (500 mg om morgenen og 1000 mg om aften i opdelte doser (500 mg om morgenen og 1000 mg om aftenen). Denne undersøgelse tilmeldte patienter (n = 338), der blev nyligt diagnosticeret med diabetespatienter, der kun blev behandlet med diæt- og træningspatienter behandlet med en enkelt antidiabetisk medicin (sulfonylurinstoffer alfa-glucosidaseinhibitorer thiazolidinediones eller mlitinider) og patienter (n = 368), der modtager metformin hcl. Op til 1500 mg/day en sulfonylea) og patienter (n Mindre end halvdelen af ​​den maksimale dosis. Patienter, der blev tilmeldt monoterapi eller kombination af antidiabetisk terapi, gennemgik en 6-ugers udvaskning. Patienter, der blev randomiseret til metformin HCl i udvidet frigivelse, begyndte titrering fra 1000 mg/dag op til deres tildelte behandlingsdosis over 3 uger. Patienter, der blev randomiseret til øjeblikkelig frigivelse af metformin HCl, initierede 500 mg to gange dagligt i 1 uge efterfulgt af 500 mg med morgenmad og 1000 mg med middag i den anden uge. Den 3-ugers behandlingsperiode blev efterfulgt af en yderligere 21-ugers periode i den randomiserede dosis. For HbA1c og fastende plasmaglukose var hver af de udvidede frigørelsesmetforminregimer mindst lige så effektiv som metformin med øjeblikkelig frigivelse. Derudover var en gang daglig dosering af metformin med udvidet frigivelse lige så effektiv som to gange daglig dosering af den øjeblikkelige frigivelsesmetformin-formulering.

Sitagliptin And Metformin Immediate-Release Coadministration In Patienter With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

I alt 1091 patienter med type 2-diabetes og utilstrækkelig glykæmisk kontrol på diæt og træning deltog i en 24-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret factorialundersøgelse designet til at vurdere effektiviteten af ​​sitagliptin og metformin-coadministration. Patienter på et antihyperglykæmisk middel (n = 541) gennemgik en diætøvelse og narkotikasamperiode på op til 12 ugers varighed. Efter udvaskningsperioden blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 7,5% til 11%) randomiseret efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Patienter, der ikke er på antihyperglykæmiske midler ved undersøgelsesindgangen (N = 550) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 7,5% til 11%), indgik straks den 2-ugers enkeltblinde placebo-run-in-periode og blev derefter randomiseret. Tilnærmelsesvis lige antal patienter blev randomiseret til at modtage placebo 100 mg sitagliptin en gang dagligt 500 mg eller 1000 mg metformin HCI-øjeblikkelig frigivelse to gange dagligt eller 50 mg sitagliptin to gange dagligt i kombination med 500 mg eller 1000 mg metformin HCl øjeblikkelig frigivelse to gange dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelsen, blev behandlet med glyburid (glibenclamid) redning.

Sitagliptin og metformin immediate-release coadministration provided significant improvements in A1C FPG og 2-timers PPG compared to placebo to metformin immediate-release alone og to sitagliptin alone (Table 9 Figure 1). For patients not on an antihyperglycemic agent at study entry mean reductions from baseline in A1C were: sitagliptin 100 mg en gang dagligt -1.1%; metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.1%; metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.2%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.6%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.9%; og for patients receiving placebo -0.2%. Lipid effects were generally neutral. The decrease in body weight in the groups given sitagliptin in combination with metformin immediate-release was similar to that in the groups given metformin alone or placebo.

Tabel 9: Glykæmiske parametre ved det sidste besøg (24-ugers undersøgelse) for sitagliptin og metformin øjeblikkelig frigivelse alene og i kombination hos patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og træning*

Figur 1: Gennemsnitlig ændring fra baseline for A1C (%) over 24 uger med sitagliptin og metformin øjeblikkelig frigivelse alene og i kombination hos patienter med type 2-diabetes utilstrækkeligt kontrolleret med diæt og træning*

* Kompletternes befolkning: Mindst firkanter betyder justeret for tidligere antihyperglykæmisk terapi og baselineværdi.

Den første kombinationsterapi eller vedligeholdelse af kombinationsterapi bør individualiseres og overlades til sundhedsudbyderens skøn.

Sitagliptin Add-On Therapy In Patienter With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Immediate-Release Alone

I alt 701 patienter med type 2-diabetes deltog i en 24-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse designet til at vurdere effektiviteten af ​​sitagliptin i kombination med metformin øjeblikkelig frigivelse. Patienter, der allerede er på metformin HCL øjeblikkelig frigivelse (n = 431) i en dosis på mindst 1500 mg pr. Dag, blev randomiseret efter at have afsluttet en 2-ugers enkeltblind placebo-run-in-periode. Patienter på metformin øjeblikkelig frigivelse og et andet antihyperglykæmisk middel (n = 229) og patienter, der ikke var på nogen antihyperglykæmisk midler (off-terapi i mindst 8 uger n = 41), blev randomiseret efter en run-in-periode på cirka 10 uger på metformin HCI-øjeblikkelig frigivelse (ved en dosis på mindst 1500 mg om dagen) i monoterapy. Patienter blev randomiseret til tilsætning af enten 100 mg sitagliptin eller placebo administreret en gang dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelserne, blev behandlet med pioglitazon -redning.

I kombination med metformin-sitagliptin til metformin gav sitagliptin betydelige forbedringer i A1C FPG og 2-timers PPG sammenlignet med placebo med metformin øjeblikkelig frigivelse (tabel 10). Redningsglykæmisk terapi blev anvendt hos 5% af patienterne behandlet med sitagliptin 100 mg og 14% af patienterne behandlet med placebo. Et lignende fald i kropsvægt blev observeret for begge behandlingsgrupper.

Tabel 10: Glykæmiske parametre ved det sidste besøg (24-ugers undersøgelse) af sitagliptin som tilføjelseskombinationsterapi med metformin øjeblikkelig frigivelse*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patienter With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin Immediate-Release And Glimepiride

I alt 441 patienter med type 2-diabetes deltog i en 24-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse designet til at vurdere effektiviteten af ​​sitagliptin i kombination med glimepirid med eller uden metformin øjeblikkelig frigivelse. Patienter gik ind i en run-in-behandlingsperiode på glimepirid (≥4 mg pr. Dag) alene eller glimepirid i kombination med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse (≥1500 mg pr. Dag). Efter en dosis-titrering og dosisstabil run-in-periode på op til 16 uger og en 2-ugers placebo-run-in-periode blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 7,5% til 10,5%) randomiseret til tilsætning af enten 100 mg sitagliptin eller placebo administreret en gang dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelserne, blev behandlet med pioglitazon -redning.

Patienter receiving sitagliptin with metformin immediate-release og glimepiride had significant improvements in A1C og FPG compared to patients receiving placebo with metformin immediate-release og glimepiride (Table 11) with mean reductions from baseline relative to placebo in A1C of -0.9% og in FPG of -21 mg/dL. Rescue therapy was used in 8% of patients treated with add-on sitagliptin 100 mg og 29% of patients treated with add-on placebo. The patients treated with add-on sitagliptin had a mean increase in body weight of 1.1 kg vs. add-on placebo (+0.4 kg vs. -0.7 kg). In addition add-on sitagliptin resulted in an increased rate of Hypoglykæmi compared to add-on placebo. [See ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ; Bivirkninger ]

Tabel 11: Glykæmiske parametre ved det sidste besøg (24-ugers undersøgelse) for sitagliptin i kombination med metformin øjeblikkelig frigivelse og glimepirid*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patienter With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin Immediate-Release And Rosiglitazon

I alt 278 patienter med type 2-diabetes deltog i en 54-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse designet til at vurdere effektiviteten af ​​sitagliptin i kombination med metformin øjeblikkelig frigivelse og rosiglitazon. Patienter på dobbelt terapi med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse ≥1500 mg/dag og rosiglitazon ≥4 mg/dag eller med metformin HCl øjeblikkelig frigivelse ≥1500 mg/dag og pioglitazon ≥30 mg/dag (skiftet til rosiglitazon ≥4 mg/dag) indledte en dosestabel ≥30 mg-periode på 6 uger. Patienter på anden dobbeltbehandling blev skiftet til metformin HCl-øjeblikkelig frigivelse ≥1500 mg/dag og rosiglitazon ≥4 mg/dag i en dosis titrering/stabiliseringsoprøringsperiode på op til 20 uger i varighed. Efter indkørselsperioden blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 7,5% til 11%) randomiseret 2: 1 til tilsætning af enten 100 mg sitagliptin eller placebo administreret en gang dagligt. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål under undersøgelserne, blev behandlet med Glipizide (eller anden sulfonylura) redning. Det primære tidspunkt for evaluering af glykæmiske parametre var uge 18.

I kombination med metformin øjeblikkelig frigivelse og rosiglitazon sitagliptin gav signifikante forbedringer i A1c FPG og 2-timers PPG sammenlignet med placebo med metformin øjeblikkelig frigivelse og rosiglitazon (tabel 12) ved uge 18. Ved uge 54 gennemsnitlig reduktion i A1C var -1,0% for patienter behandlet med sitagliptin og -0,3% for patienter behandlet med en placering i en analyse af en analyse af de analysebaserede på de baserede på den sitagliptin Intens-to-treat-befolkning. Redningsterapi blev anvendt hos 18% af patienterne behandlet med sitagliptin 100 mg og 40% af patienterne behandlet med placebo. Der var ingen signifikant forskel mellem sitagliptin og placebo i kropsvægtændring.

Tabel 12: Glykæmiske parametre i uge 18 for sitagliptin i tilføjelsesbindingsterapi med metformin øjeblikkelig frigivelse og rosiglitazon*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patienter With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin Immediate-Release And Insulin

I alt 641 patienter med type 2-diabetes deltog i en 24-ugers randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse designet til at vurdere effektiviteten af ​​sitagliptin som tilføjelse til insulinbehandling. Cirka 75% af patienterne tog også metformin øjeblikkelig frigivelse. Patienter gik ind i en 2-ugers enkeltblind run-in-behandlingsperiode på præ-blandet langtidsvirkende eller mellemvirkende insulin med eller uden metformin HCL øjeblikkelig frigivelse (≥1500 mg pr. Dag). Patienter, der anvendte kortvirkende insuliner, blev udelukket, medmindre det kortvirkende insulin blev administreret som en del af et præ-blandet insulin. Efter indkørselsperioden blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 7,5% til 11%) randomiseret til tilsætning af enten 100 mg sitagliptin (n = 229) eller placebo (n = 233) administreret en gang dagligt. Patienterne var på en stabil dosis insulin inden tilmelding uden ændringer i insulindosis tilladt i løbet af indkørselsperioden. Patienter, der ikke opfyldte specifikke glykæmiske mål i den dobbeltblinde behandlingsperiode, skulle have opptitrering af baggrundsinsulindosis som redningsterapi.

Blandt patienter, der også modtog metformin øjeblikkelig frigivelse af den median daglige insulin (præ-blandet mellemliggende eller lang virkning) dosis ved baseline var 40 enheder i de sitagliptin-behandlede patienter og 42 enheder i de placebo-behandlede patienter. Medianændringen fra baseline i daglig dosis af insulin var nul for begge grupper ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Patienter, der fik sitagliptin med metformin øjeblikkelig frigivelse og insulin, havde signifikante forbedringer i A1C FPG og 2-timers PPG sammenlignet med patienter, der fik placebo med metformin øjeblikkelig frigivelse og insulin (tabel 13). Den justerede gennemsnitlige ændring fra baseline i kropsvægt var -0,3 kg hos patienter, der fik sitagliptin med metformin øjeblikkelig frigivelse og insulin og -0,2 kg hos patienter, der fik placebo med metformin øjeblikkelig frigivelse og insulin. Der var en øget hastighed af hypoglykæmi hos patienter behandlet med sitagliptin. [Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER ; Bivirkninger ]

Tabel 13: Glykæmiske parametre ved det sidste besøg (24-ugers undersøgelse) for sitagliptin som tillæg kombinationsterapi med metformin øjeblikkelig frigivelse og insulin*

Vedligeholdelse af sitagliptin under initiering og titrering af insulin glargine

I alt 746 patienter med type 2-diabetes (gennemsnitlig baseline HBA1C 8,8% sygdomsvarighed 10,8 år) deltog i en 30-ugers randomiseret dobbeltblind placebo-kontrolleret undersøgelse for at vurdere effektiviteten og sikkerheden ved fortsat sitagliptin under initiering og uptitration af insulinglargine. Patienter, der var på en stabil dosis af metformin-HCI (≥1500 mg/dag) i kombination med en DPP-4-hæmmer og/eller sulfonylura, men med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 7,5% til 11%) blev indskrevet i undersøgelsen. De på metformin og sitagliptin (100 mg/dag) gik direkte ind i den dobbeltblinde behandlingsperiode; De på en anden DPP-4-hæmmer og/eller på et sulfonylurinstof gik ind i en 4-8 ugers run-in-periode, hvor de blev opretholdt på metformin og skiftede til sitagliptin (100 mg); Andre DPP-4-hæmmere og sulfonyluraer blev afbrudt. Hos randomisering blev patienter randomiseret enten for at fortsætte sitagliptin eller for at afbryde sitagliptin og skifte til en matchende placebo. På dagen for randomisering blev insulin -glargine initieret i en dosis på 10 enheder subkutant om aftenen. Patienter blev bedt om at oppassere deres insulindosis om aftenen baseret på fastende blodsukkermålinger for at nå et mål på 72-100 mg/dL.

Efter 30 uger var den gennemsnitlige reduktion i A1C større i sitagliptin -gruppen end i placebogruppen (tabel 14). Ved afslutningen af ​​forsøget havde 27,3% af patienterne i sitagliptin -gruppen og 27,3% i placebogruppen en fastende plasmaglukose (FPG) i målområdet; Der var ingen signifikant forskel i insulindosis mellem armene.

Tabel 14: Skift fra baseline i A1C og FPG i uge 30 til vedligeholdelse af sitagliptin under initiering og titrering af insulin -glargine -undersøgelsen

Sitagliptin Add-On Therapy vs. Glipizide Add-On Therapy In Patienter With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Immediate-Release

Effektiviteten af ​​sitagliptin blev evalueret i en 52-ugers dobbeltblind glipizid-kontrolleret ikke-underholdende forsøg hos patienter med type 2-diabetes. Patienter, der ikke er på behandling eller på andre antihyperglykæmiske midler, gik ind i en run-in-behandlingsperiode på op til 12 ugers varighed med metformin HCL øjeblikkelig frigivelse monoterapi (dosis på ≥ 1500 mg pr. Dag), som omfattede udvaskning af andre medicin end metformin umiddelbarhed, hvis relevant. Efter indløbsperioden blev de med utilstrækkelig glykæmisk kontrol (A1C 6,5% til 10%) randomiseret 1: 1 til tilsætning af sitagliptin 100 mg en gang dagligt eller glipizid i 52 uger. Patienter, der modtog Glipizide, fik en indledende dosis på 5 mg/dag og titrerede derefter elektrisk i løbet af de næste 18 uger til en maksimal dosering på 20 mg/dag efter behov for at optimere glykæmisk kontrol. Derefter skulle glipiziddosis holdes konstant undtagen ned-titrering for at forhindre hypoglykæmi. Den gennemsnitlige dosis af glipizid efter titreringsperioden var 10 mg.

Efter 52 uger havde sitagliptin og glipizid lignende gennemsnitlige reduktioner fra baseline i A1C i intentionen til behandlingsanalyse (tabel 15). Disse resultater var i overensstemmelse med PER -protokollanalysen (figur 2). En konklusion til fordel for sitagliptins ikke-minagliptin til glipizide kan være begrænset til patienter med baseline A1C, der kan sammenlignes med dem, der er inkluderet i undersøgelsen (over 70% af patienterne havde baseline A1C <8% og over 90% had A1C <9%).

Tabel 15: Glykæmiske parametre i en 52-ugers undersøgelse, der sammenligner sitagliptin med Glipizide som tilføjelsesbehandling hos patienter utilstrækkeligt kontrolleret på metformin øjeblikkelig frigivelse (intention-to-treat-population) *

Figur 2: Gennemsnitlig ændring fra baseline for A1C (%) over 52 uger i en undersøgelse, der sammenligner sitagliptin med Glipizide som tilføjelsesbehandling hos patienter utilstrækkeligt kontrolleret på metformin øjeblikkelig frigivelse (pr. Protokolpopulation)*

* Perokolpopulationen pr. Protokol (gennemsnitlig baseline A1C på 7,5%) inkluderede patienter uden større protokolovertrædelser, der havde observationer ved baseline og i uge 52.

Forekomsten af ​​hypoglykæmi i Sitagliptin -gruppen (NULL,9%) var signifikant (P <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Patienter treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Patientinformation til Janumet XR

Ingen oplysninger leveret. Se ADVARSELS AND FORHOLDSREGLER afsnit.