Kaletra -tabletter

Beskrivelse af Kaletra -tabletter

Kaletra er en co-formulering af Lopinavir og Ritonavir. Lopinavir er en hæmmer af HIV-1-protease. Som co-formuleret i Kaletra ritonavir inhiberer den CYP3A-medierede metabolisme af lopinavir og giver derved øgede plasmaniveauer af lopinavir.

Lopinavir er kemisk udpeget som [1- [1r*(r*) 3r* 4R*]]-N- [4-[[(26-dimethylphenoxy) acetyl] amino] -3-hydroxy-5-phenyl-1- (phenylmethyl) pentyl] tetrahydro-alfa- (1-methylethyl) -2-oxo-1 (2H) -pyrimidineacetamid. Dens molekylære formel er C ₃₇ H ₄₈ N ₄ O ₅ og dens molekylvægt er 628,80. Lopinavir er et hvidt til lysbrune pulver. Det er frit opløseligt i methanol og ethanolopløseligt i isopropanol og praktisk talt uopløselig i vand. Lopinavir har følgende strukturelle formel:

Ritonavir betegnes kemisk som 10-hydroxy-2-methyl-5- (1-methylethyl) -1- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolyl] -36-dioxo-811-bis (phenylmethyl) -24712-tetraazatridecan-13-OS-syre 5-thiazolylmethyl) -24712-Tetraazatridecan-13-3-syre syre 5-thiazolylylylyltethylmer. [5s- (5r*8r*10r*11r*)]. Dens molekylære formel er C ₃₇ H ₄₈ N ₆ O ₅ S ₂ og dens molekylvægt er 720,95. Ritonavir er et hvidt til lysbrune pulver. Det er frit opløseligt i methanol og ethanolopløseligt i isopropanol og praktisk talt uopløselig i vand. Ritonavir har følgende strukturelle formel:

Kaletra -tabletter er tilgængelige til oral administration i to styrker:

• Gule tabletter indeholdende 200 mg lopinavir og 50 mg ritonavir
• Blege gule tabletter indeholdende 100 mg lopinavir og 25 mg ritonavir.

De gule 200 mg lopinavir og 50 mg ritonavir -tabletter indeholder følgende inaktive ingredienser: kolloidal siliciumdioxid copovidon natrium stearyl fumarat og sorbitan monolaurat. Følgende er ingredienserne i filmbelægningen: kolloidal siliciumdioxidhydroxypropylcellulose hypromellose polyethylenglycol 400 polyethylenglycol 3350 polysorbat 80 talkum titaniumdioxid og gul ferricoxid e172.

De lysegule 100 mg lopinavir og 25 mg ritonavir -tabletter indeholder følgende inaktive ingredienser: kolloidal siliciumdioxid copovidon -natriumstearylfumarat og sorbitan monolaurat. Følgende er ingredienserne i filmbelægningen: polyethylenglycol 3350 polyvinylalkohol talkum titandioxid og gul jernoxid E172.

Kaletra oral opløsning er tilgængelig til oral administration som 80 mg lopinavir og 20 mg ritonavir pr. Ml med følgende inaktive ingredienser: essulfame kalium kunstig bomulds slik smag citronsyre ethanol glycerin høj fruktose majs sirup magnasweet-110 smagsmenthol naturlig naturlig naturlig natur naturlig

Kaletra oral opløsning indeholder ca. 42% (v/v) ethanol og ca. 15% (vægt/volumen) propylenglycol.

Bruger til Kaletra -tabletter

Kaletra er indikeret i kombination med andre antiretrovirale midler til behandling af HIV1 -infektion hos voksne og pædiatriske patienter 14 dage og ældre.

Begrænsninger af brug

• Genotypisk eller fænotypisk test og/eller behandlingshistorik bør vejlede brugen af ​​Kaletra. Antallet af baseline lopinavir-modstandsassocierede substitutioner påvirker den virologiske respons på Kaletra [se Mikrobiologi ].

Dosering til Kaletra Tabletter

Generelle administrationsanbefalinger

Kaletra -tabletter kan tages med eller uden mad. Tabletterne skal sluges hele og ikke tygges ødelagt eller knust. Kaletra mundtlig løsning skal tages med mad.

Administrering af oral løsning ved fodring af røret

Fordi Kaletra oral opløsning indeholder ethanol og propylenglycol, anbefales det ikke til anvendelse med polyurethanfodringsrør på grund af potentiel inkompatibilitet. Fodringsrør, der er kompatible med ethanol- og propylenglycol, såsom silikone og polyvinylchlorid (PVC) fodringsrør, kan anvendes til administration af Kaletra oral opløsning. Følg instruktionerne for brug af fodringsrøret til at administrere medicinen.

Doseringsanbefalinger hos voksne

Kaletra kan gives i en gang dagligt eller to gange dagligt doseringsregime ved doseringer, der er bemærket i tabel 1 og 2. Kaletra En gang dagligt doseringsregime anbefales ikke i:

• Voksne patienter med tre eller flere af følgende lopinavir-resistensassocierede substitutioner: L10F/I/R/V K20m/N/R L24I L33F M36I I47V G48V I54L/T/V V82A/C/S/T og I84V [Se Mikrobiologi ].
• I kombination med carbamazepin phenobarbital eller phenytoin [se Lægemiddelinteraktioner ].
• I kombination med efavirenz nevirapine eller nelfinavir [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].
• Hos pædiatriske patienter yngre end 18 år [se Doseringsanbefalinger hos pædiatriske patienter ].
• Hos gravide kvinder [se Doseringsanbefalinger under graviditet Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].

Tabel 1: Anbefalet dosering hos voksne - Kaletra en gang dagligt regime

Tabel 2: Anbefalet dosering hos voksne - Kaletra to gange dagligt regime

Dosis af Kaletra skal øges, når den administreres i kombination med efavirenz nevirapin eller nelfinavir. Tabel 3 skitserer doseringsanbefalingerne til to gange daglig dosering, når Kaletra tages i kombination med disse midler.

Tabel 3: Anbefalet dosering hos voksne - Kaletra to gange dagligt regime i kombination med efavirenz nevirapine eller nelfinavir

Doseringsanbefalinger hos pædiatriske patienter

Kaletra -tabletter og oral opløsning anbefales ikke for en gang daglig dosering hos pædiatriske patienter yngre end 18 år. Dosis af den orale opløsning skal administreres ved hjælp af den kalibrerede kop (leveret) eller oral doseringssprøjte. Kaletra 100/25 mg tabletter skal kun overvejes hos børn, der pålideligt har demonstreret evnen til at sluge den intakte tablet.

Kaletra oral løsning anbefales ikke i nyfødte før en postmenstrual alder (første dag af moders sidste menstruationsperiode til fødsel plus den tid, der er gået efter fødslen) på 42 uger og en postnatal alder på mindst 14 dage er opnået [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Kaletra oral opløsning indeholder ca. 42% (v/v) ethanol og ca. 15% (vægt/volumen) propylenglycol. Total amounts of ethanol og propylene glycol from all medicines that are to be given to pediatric patients 14 dage til 6 måneder of age should be taken into account in order to avoid toxicity from these excipients [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Overdosering ].

Pædiatriske doseringsberegninger

Beregn den passende dosis af Kaletra for hver enkelt pædiatrisk patient baseret på kropsvægt (kg) eller kropsoverfladeareal (BSA) for at undgå underdosering eller overskridelse af den anbefalede voksne dosis.

Kropsoverfladeareal (BSA) kan beregnes som følger:

*BSA (m²) = √ht (cm) x wt (kg)/ 3600

Kaletra -dosis kan beregnes baseret på vægt eller BSA:

Baseret på vægt

Patientvægt (kg) x foreskrevet lopinavir dosis (mg/kg) = administreret lopinavir dosis (mg)

Baseret på BSA

Patient BSA (m²) X ordineret lopinavir dosis (mg/m²) = administreret lopinavir dosis (mg)

Hvis Kaletra oral opløsning anvendes, kan volumen (ML) af Kaletra -opløsningen bestemmes som følger: Volumen af ​​Kaletra -opløsning (ML) = administreret lopinavir -dosis (Mg) ã · 80 (mg/ml)

Oral opløsningsdoseringsanbefaling hos pædiatriske patienter 14 dage til mindre end 18 år

Tabel 4 opsummerer det anbefalede daglige doseringsregime for pædiatriske patienter 14 dage til mindre end 18 år ved hjælp af den orale opløsning.

Kaletra administreret i kombination med efavirenz nevirapin eller nelfinavir hos patienter, der er yngre end 6 måneders alder, anbefales ikke. Den samlede dosis af Kaletra oral opløsning hos pædiatriske patienter bør ikke overstige den anbefalede voksne daglige dosis på 400/100 mg (5 ml) to gange dagligt.

Tabel 4: Kaletra Oral opløsning daglige doseringsanbefalinger hos pædiatriske patienter 14 dage til mindre end 18 år uden samtidig efavirenz nevirapin eller nelfinavir

Tabletdoseringsanbefaling hos pædiatriske patienter over 6 måneder til mindre end 18 år

Tabel 5 giver doseringsanbefalinger til pædiatriske patienter over 6 måneder til mindre end 18 år baseret på kropsvægt eller kropsoverfladeareal for Kaletra -tabletter.

Tabel 5: Kaletra Tablet daglige doseringsanbefalinger hos pædiatriske patienter> 6 måneder til <18 Years of Age Without Concomitant Efavirenz Nevirapine or Netfinavir

Samtidig terapi: Efavirenz Nevirapine eller Nelfinavir

Doseringsanbefalinger ved hjælp af mundtlig løsning

Tabel 6 tilvejebringer doseringsanbefalinger til pædiatriske patienter over 6 måneder til mindre end 18 år baseret på kropsvægt eller kropsoverfladeareal for Kaletra mundtlig opløsning, når de gives i kombination med efavirenz nevirapine eller nelfinavir:

Tabel 6: Kaletra Oral opløsning daglige doseringsanbefalinger til pædiatriske patienter> 6 måneder til <18 Years of Age With Concomitant Efavirenz Nevirapine or Netfinavir

Doseringsanbefalinger ved hjælp af tabletter

Tabel 7 tilvejebringer doseringsanbefalinger til pædiatriske patienter over 6 måneder til mindre end 18 år baseret på kropsvægt eller kropsoverfladeareal for Kaletra -tabletter, når de gives i kombination med efavirenz nevirapin eller nelfinavir.

Tabel 7: Kaletra Tablet daglige doseringsanbefalinger til pædiatriske patienter> 6 måneder til <18 Years of Age With Concomitant Efavirenz† Nevirapine or Netfinavir†

Doseringsanbefalinger under graviditet

Administrer 400/100 mg Kaletra to gange dagligt hos gravide patienter uden dokumenterede lopinavir-associerede resistenssubstitutioner.

• En gang dagligt anbefales Kaletra -dosering i graviditeten [se Brug i specifikke populationer og Klinisk farmakologi ].
• Der er utilstrækkelige data til at anbefale dosering hos gravide kvinder med alle dokumenterede lopinavir-associerede resistenssubstitutioner.
• Ingen doseringsjustering af Kaletra er påkrævet for patienter i postpartumperioden.
• Undgå brug af Kaletra Oral Solution hos gravide kvinder [se Brug i specifikke populationer ].

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

• Tabletter
  • 200 mg lopinavir 50 mg ritonavir: gul filmovertrukket ovaloid afberettet med A-logoet og koden ka indeholdende 200 mg lopinavir og 50 mg ritonavir.
  • Tabletter 100 mg lopinavir 25 mg ritonavir: Pale yellow film-coated ovaloid debossed with the a logo og the code KC containing 100 mg lopinavir og 25 mg ritonavir.
• Oral opløsning: lysegul til orange farvet væske indeholdende 400 mg lopinavir og 100 mg ritonavir pr. 5 ml (80 mg lopinavir og 20 mg ritonavir pr. Ml).

Opbevaring og håndtering

Kaletra® (Lopinavir og Ritonavir) tabletter og oral opløsning fås i følgende styrker og pakkestørrelser:

Fremstillet af Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 til Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA Kaletra Tabletter 100 mg Lopinavir og 25 mg ritonavir og Kaletra Oral Solution Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revideret: Aug 2019

Bivirkninger for Kaletra Tabletter

Følgende bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre sektioner af mærkningen.

• QT -interval forlængelse af PR -intervallet forlængelse [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Lægemiddelinteraktioner [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Pancreatitis [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]
• Hepatotoksicitet [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]

Kliniske forsøg oplever

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke sammenlignes direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de hastigheder, der er observeret i klinisk praksis.

Bivirkninger hos voksne

Kaletras sikkerhed er undersøgt hos ca. 2600 patienter i kliniske fase II-IV-forsøg, hvoraf ca. 700 har modtaget en dosis på 800/200 mg (6 kapsler eller 4 tabletter) en gang dagligt. Sammen med nukleosid revers transkriptaseinhibitorer (NRTI'er) i nogle undersøgelser blev Kaletra anvendt i kombination med efavirenz eller nevirapin.

I kliniske studier var forekomsten af ​​diarré hos patienter, der blev behandlet med enten Kaletra -kapsler eller tabletter, større hos de patienter, der blev behandlet en gang dagligt end hos de patienter, der blev behandlet to gange dagligt. Enhver klasse af diarré blev rapporteret af mindst halvdelen af ​​patienterne, der tog en gang daglige Kaletra -kapsler eller tabletter. På tidspunktet for ophør med behandlingen 4,2-6,3% af patienterne, der tog en gang dagligt Kaletra og 1,8-3,7% af dem, der tog to gange dagligt, rapporterede Kaletra løbende diarré.

Almindeligt rapporterede bivirkninger på Kaletra inkluderede diarré kvalme opkastende hypertriglyceridæmi og hypercholesterolæmi. Diarré kvalme og opkast kan forekomme i begyndelsen af ​​behandlingen, mens hypertriglyceridæmi og hypercholesterolæmi kan forekomme senere. Følgende er blevet identificeret som bivirkninger af moderat eller alvorlig intensitet (tabel 8):

Hvad er chlorpromazinhydrochlorid brugt til

Tabel 8: Bivirkninger af moderat eller alvorlig intensitet, der forekommer hos mindst 0,1% af voksne patienter, der modtager Kaletra i kombinerede fase II/IV -studier (N = 2612)

Laboratorie abnormiteter hos voksne

Procentdelene af voksne patienter, der er behandlet med kombinationsterapi med klasse 3-4 laboratorie abnormiteter, er vist i tabel 9 (behandlingsnaive patienter) og tabel 10 (behandlingsekspererede patienter).

Tabel 9: Grad 3-4 Laboratorie abnormiteter rapporteret i ≥ 2% af voksne antiretrovirale naive patienter

Tabel 10: Grad 3-4 Laboratorie abnormiteter rapporteret i ≥ 2% af voksne proteaseinhibitor-erfarne patienter

Bivirkninger hos pædiatriske patienter

Kaletra oral opløsning doseret op til 300/75 mg/m² er blevet undersøgt hos 100 pædiatriske patienter 6 måneder til 12 år. Den bivirkningsprofil, der blev set under undersøgelse 940, svarede til den for voksne patienter.

Dysgeusia (22%) opkast (21%) og diarré (12%) var de mest almindelige bivirkninger af enhver sværhedsgrad, der blev rapporteret hos pædiatriske patienter behandlet med kombinationsterapi i op til 48 uger i undersøgelse 940. I alt 8 patienter oplevede bivirkninger af moderat til svær intensitet. De bivirkninger, der opfylder disse kriterier og rapporteres for de 8 forsøgspersoner, inkluderer: overfølsomhed (kendetegnet ved feberudslæt og gulsot) Pyrexia -virusinfektionsforstoppelse Hepatomegaly pancreatitis opkast alaninaminotransferase øgede tør hududslæt og dysgeusia. Udslæt var den eneste begivenhed af de anførte, der fandt sted i 2 eller flere forsøgspersoner (n = 3).

Kaletra oral opløsning doseret ved 300/75 mg/m² er blevet undersøgt hos 31 pædiatriske patienter 14 dage til 6 måneders alder. Den bivirkningsprofil i undersøgelse 1030 svarede til den, der blev observeret hos ældre børn og voksne. Der blev ikke rapporteret om bivirkning i mere end 10% af forsøgspersoner. Bivirkning af medikamentreaktioner af moderat til svær intensitet, der forekom i 2 eller flere forsøgspersoner, inkluderede nedsat neutrofilantal (n = 3) anæmi (n = 2) høj kalium (n = 2) og lavt natrium (n = 2).

Kaletra oral opløsning og bløde gelatinkapsler doseret ved højere end anbefalede doser inklusive 400/100 mg/m² (uden samtidig NNRTI) og 480/120 mg/m² (med samtidig nnrti) er blevet undersøgt i 26 pediatriske patienter 7 til 18 års alder i studiet 1038. Patienter havde også saquinavir mesylat til deres regi. Udslæt (12%) blodcholesterol unormalt (12%) og blodtriglycerider unormale (12%) var de eneste bivirkninger, der blev rapporteret i mere end 10%af forsøgspersonerne. Bivirkninger af moderat til svær intensitet, der forekommer i 2 eller flere forsøgspersoner, inkluderede udslæt (n = 3) blodtriglycerider unormalt (n = 3) og elektrokardiogram QT forlænget (n = 2). Begge forsøgspersoner med QT -forlængelse havde yderligere disponerende tilstande, såsom elektrolytabnormaliteter samtidige medicin eller forudgående eksisterende hjerte abnormiteter.

Laboratorie abnormiteter hos pædiatriske patienter

Procentdelene af pædiatriske patienter behandlet med kombinationsterapi inklusive Kaletra med lønklasse 3-4 laboratorie abnormaliteter er vist i tabel 11.

Tabel 11: Grad 3-4 Laboratorie abnormiteter rapporteret hos ≥ 2% pædiatriske patienter i undersøgelse 940

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er rapporteret i løbet af postmarketing brug af Kaletra. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til Kaletra -eksponering.

Krop som helhed

Omfordeling/ophobning af kropsfedt er rapporteret [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Kardiovaskulær

Bradyarytmier. Første grad af AV-blok anden grad af AV-blok tredjegrads AV-blok QTC-interval forlængelse af torsades (torsade) de pointes [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Hud og vedhæng

Toksisk epidermal nekrolyse (ti) Stevens-Johnson syndrom og erythema multiforme.

Lægemiddelinteraktioner for Kaletra Tabletter

Potentiale for Kaletra til at påvirke andre stoffer

Lopinavir/ritonavir er en hæmmer af CYP3A og kan øge plasmakoncentrationer af midler, der primært metaboliseres af CYP3A. Agenter, der i vid udstrækning metaboliseres af CYP3A og har høj første pasmetabolisme, ser ud til at være den mest modtagelige for store stigninger i AUC (> 3 gange), når de administreres med Kaletra. Således co-administration af Kaletra med medikamenter, der er meget afhængig af CYP3A til clearance, og som forhøjede plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende begivenheder er kontraindiceret. Samforvinding med andre CYP3A-substrater kan kræve en dosisjustering eller yderligere overvågning som vist i tabel 12.

Derudover inducerer Kaletra glucuronidering.

Publicerede data antyder, at lopinavir er en hæmmer af OATP1B1.

Potentiale for andre lægemidler til at påvirke lopinavir

Lopinavir/ritonavir er et CYP3A -substrat; Derfor kan lægemidler, der inducerer CYP3A, reducere lopinavir -plasmakoncentrationer og reducere Kaletras terapeutiske virkning. Selvom det ikke observeres i Kaletra/Ketoconazol-lægemiddelinteraktionsundersøgelsen co-administration af Kaletra og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A, kan øge lopinavir-plasmakoncentrationer.

Etablerede og andre potentielt betydningsfulde lægemiddelinteraktioner

Tabel 12 indeholder en liste over etablerede eller potentielt klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner. Ændring i dosis eller regime kan anbefales baseret på lægemiddelinteraktionsundersøgelser eller forudsagt interaktion [se Kontraindikationer Advarsler og FORHOLDSREGLER Klinisk farmakologi ] for størrelsesorden af ​​interaktion.

Tabel 12: Etableret og andre potentielt signifikante lægemiddelinteraktioner

Lægemidler uden observerede eller forudsagte interaktioner med Kaletra

Lægemiddelinteraktion eller kliniske undersøgelser afslører ingen klinisk signifikant interaktion mellem Kaletra og Desipramine (CYP2D6 -sonde) etravirin pitavastatin pravastatin stavudin lamivudin omeprazol raltegravir ranitidin eller rilpivirin.

Baseret på kendte metaboliske profiler forventes klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner ikke mellem Kaletra og Dapsone trimethoprim/sulfamethoxazol azithromycin erythromycin eller fluconazol.

Advarsler for Kaletra -tabletter

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Kaletra -tabletter

Risiko for alvorlige bivirkninger på grund af lægemiddelinteraktioner

Initiering af Kaletra En CYP3A -hæmmer hos patienter, der får medicin, metaboliseret ved CYP3A eller initiering af medicin, metaboliseret af CYP3A hos patienter, der allerede modtager Kaletra, kan øge plasmakoncentrationer af medicin, der er metaboliseret af CYP3A. Initiering af medicin, der hæmmer eller inducerer CYP3A, kan øge eller mindske koncentrationerne af Kaletra. Disse interaktioner kan føre til:

• Klinisk signifikante bivirkninger, der potentielt fører til alvorlige livstruende eller dødelige begivenheder fra større eksponeringer af samtidig medicin.
• Klinisk signifikante bivirkninger fra større eksponeringer af Kaletra.
• Tab af terapeutisk virkning af Kaletra og mulig udvikling af resistens.

Se tabel 12 for trin for at forhindre eller styre disse mulige og kendte betydelige lægemiddelinteraktioner, herunder doseringsanbefalinger [se Lægemiddelinteraktioner ]. Consider the potential for drug interactions prior to og during Kaletra therapy; review concomitant medications during Kaletra therapy og monitor for the adverse reactions associated with the concomitant medications [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Toksicitet hos for tidlige nyfødte

Kaletra oral opløsning indeholder excipienserne ethanol ca. 42% (v/v) og propylenglycol ca. 15% (vægt/volumen). Når det administreres samtidig med propylenglycolethanol, inhiberer konkurrencedygtigt metabolismen af ​​propylenglycol, hvilket kan føre til forhøjede koncentrationer. For tidligt nyfødte kan have en øget risiko for propylenglycol-associerede bivirkninger på grund af formindsket evne til at metabolisere propylenglycol, hvilket fører til akkumulering og potentielle bivirkninger. Postmarkedsføring af livstruende tilfælde af hjerte-toksicitet (inklusive komplet AV-blok Bradycardia og kardiomyopati) mælkesyre acidose akut nyresvigt CNS -depression og respiratoriske komplikationer, der fører til død, er overvejende rapporteret i for tidlige nyfødte, der modtager Kaletra Oral Solution.

Kaletra oral opløsning bør ikke bruges i for tidlige nyfødte i den umiddelbare postnatale periode på grund af mulige toksiciteter. En sikker og effektiv dosis af Kaletra oral opløsning i denne patientpopulation er ikke blevet fastlagt. Men hvis fordelen ved at bruge Kaletra oral opløsning til behandling af HIV -infektion hos spædbørn umiddelbart efter fødslen opvejer de potentielle risici, som spædbørn skal overvåges nøje for stigninger i serum osmolalitet og serumkreatinin og for toksicitet relateret til Kaletra oral opløsning inklusive: hyperosmolalitet med eller uden lactinsyre -nyretoksicitet CNS -depression (herunder bedøvelse af coma og apnea) seizurer Arytmier og EKG -ændringer og hæmolyse. Samlede mængder af ethanol og propylenglycol fra alle medicin, der skal gives til spædbørn, skal tages i betragtning for at undgå toksicitet fra disse excipienser [se Dosering og administration og Overdosering ].

Pancreatitis

Pancreatitis has been observed in patients receiving Kaletra therapy including those who developed marked triglyceride elevations. In some cases fatalities have been observed. Although a causal relationship to Kaletra has not been established marked triglyceride elevations are a risk factor for development of pancreatitis [se Lipidforhøjelser ]. Patients with advanced Hiv-1 disease may be at increased risk of elevated triglycerides og pancreatitis og patients with a history of pancreatitis may be at increased risk for recurrence during Kaletra therapy.

Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (kvalme opkast abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of pancreatitis occur. Patients who exhibit these signs or symptoms should be evaluated og Kaletra og/or other antiretroviral therapy should be suspended as clinically appropriate.

Hepatotoksicitet

Patienter med underliggende hepatitis B eller C eller markerede forhøjninger i transaminase inden behandling kan have en øget risiko for at udvikle eller forværre transaminaseforhøjelser eller leverdugning ved anvendelse af Kaletra.

Der har været efter markedsføringsrapporter om leverdysfunktion inklusive nogle dødsulykker. Disse har generelt forekommet hos patienter med avanceret HIV-1-sygdom, der tager flere samtidige medicin i indstillingen af ​​underliggende kronisk hepatitis eller cirrhose. Der er ikke fastlagt et årsagsforhold til Kaletra -terapi.

Forhøjede transaminaser med eller uden forhøjede bilirubinniveauer er rapporteret i HIV-1-mono-inficerede og uinficerede patienter allerede 7 dage efter påbegyndelsen af ​​Kaletra i forbindelse med andre antiretrovirale midler. I nogle tilfælde var leverdysfunktionen alvorlig; Imidlertid er der ikke etableret et endeligt årsagsforhold til Kaletra -terapi.

Passende laboratorietest bør udføres, inden terapi initierer terapi med Kaletra, og patienter skal overvåges tæt under behandlingen. Forøget AST/ALT -overvågning bør overvejes hos patienterne med underliggende kronisk hepatitis eller cirrhose, især i løbet af de første måneder af Kaletra -behandling [se Brug i specifikke populationer ].

QT -interval forlængelse

Postmarkedstilfælde af forlængelse af QT -intervallet og torsade de pointes er rapporteret, selvom kausalitet i Kaletra ikke kunne etableres. Undgå brug hos patienter med medfødt langt QT -syndrom dem med hypokalæmi og med andre lægemidler, der forlænger QT -intervallet [se Klinisk farmakologi ].

PR -interval forlængelse

Lopinavir/ritonavir forlænger PR -intervallet hos nogle patienter. Tilfælde af anden eller tredje grad atrioventrikulær blok er rapporteret. Kaletra skal bruges med forsigtighed hos patienter med underliggende strukturelle hjertesygdomme allerede eksisterende ledningssystem-abnormiteter iskæmisk hjertesygdom eller kardiomyopatier, da disse patienter kan have en øget risiko for at udvikle abnormiteter i hjerteledning.

Virkningen på PR-intervallet for co-administration af Kaletra med andre lægemidler, der forlænger PR-intervallet (inklusive calciumkanalblokkere beta-adrenergiske blokkeere digoxin og atazanavir) er ikke blevet evalueret. Som et resultat bør co-administration af Kaletra med disse lægemidler gennemføres med forsigtighed, især med disse lægemiddel, der metaboliseres af CYP3A. Klinisk overvågning anbefales [se Klinisk farmakologi ].

Diabetes mellitus/hyperglykæmi

Ny begyndelse Diabetes mellitus Forværring af allerede eksisterende diabetes mellitus og hyperglykæmi er rapporteret under overvågning efter markedsføring hos HIV-1-inficerede patienter, der får proteaseinhibitorbehandling. Nogle patienter krævede enten initierings- eller dosisjusteringer af insulin- eller orale hypoglykæmiske midler til behandling af disse begivenheder. I nogle tilfælde er diabetisk ketoacidose forekommet. Hos de patienter, der ophørte med proteaseinhibitorbehandling, vedvarede hyperglykæmi i nogle tilfælde. Fordi disse begivenheder er rapporteret frivilligt under klinisk praksisestimater af frekvens, kan det ikke gøres, og der er ikke etableret en årsagssammenhæng mellem proteaseinhibitorbehandling og disse begivenheder. Overvej at overvåge for hyperglykæmi ny debut diabetes mellitus eller en forværring af diabetes mellitus hos patienter behandlet med Kaletra.

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive Kaletra. I den indledende fase af kombination af antiretroviral behandlingspatienter, hvis immunsystem reagerer, kan udvikle en inflammatorisk respons på indolente eller resterende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium infektion Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii lungebetændelse [PCP] eller tuberkulose), hvilket kan kræve yderligere evaluering og behandling.

Autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdom Polymyositis og Guillain-Barré syndrom) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af ​​immunrekonstitution, men tiden til begyndelse er mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Lipidforhøjelser

Behandling med Kaletra har resulteret i store stigninger i koncentrationen af ​​total kolesterol og triglycerider [se Bivirkninger ]. Triglyceride og Kolesterol testing should be performed prior to initiating Kaletra therapy og at periodic intervals during therapy. Lipid disorders should be managed as clinically appropriate taking into account any potential drug-drug interactions with Kaletra og HMG-CoA reductase inhibitors [se Kontraindikationer og Lægemiddelinteraktioner ].

Fedt omfordeling

Omfordeling/ophobning af kropsfedt inklusive centrale fedme dorsocervical fedtforstørrelse (Buffalo Hump) perifer spild af ansigtsspilning af brystforstørrelse og cushingoid -udseende er blevet observeret hos patienter, der får antiretroviral terapi. Mekanismen og langsigtede konsekvenser af disse begivenheder er i øjeblikket ukendt. Der er ikke etableret et årsagsforhold.

Patienter med hæmofili

Forøget blødning inklusive spontane hudhematomer og hæmarthrose er rapporteret hos patienter med hæmofili Type A og B behandlet med proteaseinhibitorer. Hos nogle patienter blev der givet yderligere faktor VIII. I mere end halvdelen af ​​de rapporterede tilfælde blev behandling med proteaseinhibitorer fortsat eller genindført. En årsagssammenhæng mellem proteaseinhibitorbehandling og disse begivenheder er ikke blevet fastlagt.

Modstand/krydsresistens

Fordi potentialet for HIV-krydsresistens blandt proteaseinhibitorer ikke er blevet undersøgt fuldt ud hos Kaletra-behandlede patienter, er det ukendt, hvilken effektbehandling med Kaletra vil have på aktiviteten af ​​efterfølgende administrerede proteaseinhibitorer [se Mikrobiologi ].

Oplysninger om patientrådgivning

Rådgiv patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning ( Medicin vejledning )

Generel administrationsinformation

[se Dosering og administration ]

• Rådgiver patienter om at være særlig opmærksomme på nøjagtig administration af deres dosis for at minimere risikoen for utilsigtet overdosis eller underdosis af Kaletra.
• Rådgiv patienter og plejere om, at den orale opløsning skal administreres ved hjælp af den kalibrerede doseringskop (leveret) eller oral doseringssprøjte.
• Rådgive plejere om at informere deres sundhedsudbyder, hvis barnets vægtændringer for at sikre sig, at barnets Kaletra -dosis justeres efter behov.
• Informer patienter og plejere om, at Kaletra -tabletter kan tages med eller uden mad, men Kaletra mundtlig opløsning skal tages med mad for at forbedre absorptionen.
• Rådgive patienter om at forblive under pleje af en sundhedsudbyder, mens de bruger Kaletra og til at tage Kaletra i kombination med andre antiretrovirale lægemidler som foreskrevet.
• Rådgiver patienter om ikke at ændre dosis eller afbryde terapi uden at konsultere deres sundhedsudbyder. Hvis en dosis Kaletra er savnet, skal patienter tage dosis så hurtigt som muligt og derefter vende tilbage til deres normale tidsplan. Men hvis en dosis springes over, skal patienten ikke fordoble den næste dosis.
• Informer patienter om, at det er vigtigt at tage Kaletra på en regelmæssig doseringsplan som anført og at undgå manglende doser, da det kan resultere i udvikling af modstand.
• Informer patienter om, at der kan være en større chance for at udvikle diarré med det engang daglige regime sammenlignet med det to gange daglige regime.
• Informer patienter om, at Kaletra ikke er en kur mod HIV-1-infektion, og at de fortsat kan opleve sygdomme forbundet med HIV-1-infektion inklusive opportunistiske infektioner.

Lægemiddelinteraktioner

Informere patienter om, at Kaletra kan interagere med nogle lægemidler; Derfor bør patienter rådes til at rapportere til deres sundhedsudbyder brugen af ​​enhver receptpligtig medicinsk receptpligtig medicin eller urteprodukter såsom St. John's Wort [se Kontraindikationer Advarsler og FORHOLDSREGLER og Lægemiddelinteraktioner ].

Pancreatitis

Rådgiv patienter om, at pancreatitis er blevet observeret hos patienter, der får Kaletra, og at advare deres sundhedsudbyder, hvis de oplever symptomer som kvalme opkast eller mavesmerter [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Skinudslæt

Informer patienter om, at hududslæt er i alvorlighed fra mild til toksisk epidermal nekrolyse (ti) Stevens-Johnson syndrom erythema multiforme urticaria og angioedema er rapporteret hos patienter, der modtager Kaletra eller dets komponenter lopinavir og/eller ritonavir. Rådgive patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler et udslæt, mens de tager Kaletra [se Bivirkninger ].

Hepatotoksicitet

Forudgående leversygdom inklusive hepatitis B eller C kan forværres ved anvendelse af Kaletra. Dette kan ses som forværring af transaminaseforhøjelser eller leverdugning. Rådgive patienter om, at deres leverfunktionstest skal overvåges nøje, især i løbet af de første flere måneder af Kaletra -behandlingen, og at de skal underrette deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler tegn og symptomer på forværring af leversygdom, herunder tab af appetitmagsmerter gulsot og kløende hud [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

QT- og PR -interval forlængelse

Rådgiv patienter om, at Kaletra kan producere ændringer i elektrokardiogrammet (f.eks. PR og/eller QT -forlængelse) og at konsultere deres sundhedsudbyder, hvis de oplever symptomer såsom svimmelhed lettheds abnormt hjerterytme eller tab af bevidsthed [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Diabetes mellitus/hyperglykæmi

Rådgiv patienter om, at der er rapporteret om ny begyndelse af diabetes eller forværring af allerede eksisterende diabetes mellitus og hyperglykæmi under brugen af ​​Kaletra. Rådgive patienter om at underrette deres sundhedsudbyder, hvis de udvikler tegn og symptomer på diabetes mellitus inklusive hyppig vandladning overdreven tørst ekstrem sult eller usædvanligt vægttab og/eller et øget blodsukker, mens de er på Kaletra, da de kan kræve en ændring i deres diabetesbehandling eller ny behandling [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Rådgiv patienter om, at immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos HIV-inficerede patienter behandlet med kombination af antiretroviral terapi inklusive Kaletra [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Lipidforstyrrelser

Rådgiv patienter om, at behandling med Kaletra -terapi kan resultere i betydelige stigninger i koncentrationen af ​​total kolesterol og triglycerider [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Fedt omfordeling Advise patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy og that the cause og long term health effects of these conditions are not known at this time [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Patienter med hæmofili

Rådgive patienter med hæmofili om, at de kan opleve øget blødning, når de behandles med proteaseinhibitorer såsom Kaletra [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Graviditetseksponeringsregister

Informer patienter om, at der er et antiretroviralt graviditetsregister, der overvåger fosterresultater af gravide kvinder udsat for Kaletra [se Brug i specifikke populationer ]. Amning Instruct women with Hiv-1 infektion not to breastfeed because Hiv-1 can be passed to the baby in breast milk [se Brug i specifikke populationer ].

Kaletra tabletter 200 mg lopinavir og 50 mg ritonavir

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

Lopinavir/ritonavir -kombination blev evalueret for kræftfremkaldende potentiale ved oral Gavage -administration til mus og rotter i op til 104 uger. Results showed an increase in the incidence of benign hepatocellular adenomas and an increase in the combined incidence of hepatocellular adenomas plus carcinoma in both males and females in mice and males in rats at doses that produced approximately 1.6-2.2 times (mice) and 0.5 times (rats) the human exposure (based on AUC0-24hr measurement) at the recommended dose of 400/100 mg Kaletra to gange dagligt. Administration af lopinavir/ritonavir forårsagede ikke en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​nogen anden godartet eller ondartet neoplasma hos mus eller rotter.

Karcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter er blevet udført på ritonavir. Hos mandlige mus var der en dosisafhængig stigning i forekomsten af ​​både adenomer og kombinerede adenomer og carcinomer i leveren. Baseret på AUC-målinger var eksponeringen i den høje dosis cirka 4 gange for mænd, som eksponeringen hos mennesker med den anbefalede terapeutiske dosis (400/100 mg Kaletra to gange dagligt). Der var ingen kræftfremkaldende virkninger set hos kvinder ved de testede doser. Eksponeringen i den høje dosis var cirka 9 gange for hunnerne, som eksponeringen hos mennesker. Der var ingen kræftfremkaldende virkninger hos rotter. I denne undersøgelse var eksponeringen i den høje dosis cirka 0,7 gange den af ​​eksponeringen hos mennesker med 400/100 mg Kaletra to gange dagligt. Baseret på de eksponeringer, der er opnået i dyreforsøg, vides betydningen af ​​de observerede effekter ikke.

Mutagenese

Hverken lopinavir eller ritonavir viste sig at være mutagen eller klastogen i et batteri af in vitro og in vivo assays inklusive Ames bakteriel omvendt mutation ved hjælp af S. Typhimurium og E. coli Muselymfomassayet Mus Micronucleus -test og kromosomale aberrationsassays i humane lymfocytter.

Værdiforringelse af fertiliteten

Lopinavir i kombination med ritonavir i et forhold på 2: 1 producerede ingen effekter på fertilitet hos han- og hunrotter på niveauer på 10/5 30/15 eller 100/50 mg/kg/dag. Baseret på AUC-målinger var eksponeringerne hos rotter i de høje doser ca. 0,7 gange for lopinavir og 1,8 gange for ritonavir af eksponeringerne hos mennesker ved den anbefalede terapeutiske dosis (400/100 mg to gange dagligt).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Graviditetseksponeringsregister

Der er et graviditetseksponeringsregister, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for Kaletra under graviditet. Læger opfordres til at registrere patienter ved at ringe til det antiretrovirale graviditetsregister på 1-800-258-4263.

Risikooversigt

Tilgængelige data fra det antiretrovirale graviditetsregister viser ingen forskel i risikoen for de samlede større fødselsdefekter sammenlignet med baggrundsfrekvensen for større fødselsdefekter på 2,7% i den amerikanske referencepopulation af Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (se Data ). Den estimerede baggrundshastighed for spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter i den amerikanske generelle befolkning er 15-20%. Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og spontanabort for den angivne befolkning er ukendt. Metodologiske begrænsninger af APR inkluderer brugen af ​​MACDP som den eksterne komparatorgruppe. MACDP-befolkningen er ikke sygdomsspecifik <20 weeks gestation (see Data ). Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede misdannelser, når lopinavir i kombination med ritonavir blev administreret til gravide rotter eller kaniner; Imidlertid forekom embryonale og føtale udviklingstoksiciteter hos rotter, der blev indgivet modisk toksiske doser.

Kliniske overvejelser

Dosisjusteringer under graviditet og postpartum -periode

Administrer 400/100 mg Kaletra to gange dagligt hos gravide patienter uden dokumenterede Lopinavir-associerede modstandssteds [se Dosering og administration og Klinisk farmakologi ]. There are insufficient data to recommend Kaletra dosing for pregnant patients with any documented lopinavir-associated resistance substitutions. No dose adjustment of Kaletra is required for patients during the postpartum period.

En gang dagligt anbefales Kaletra -dosering under graviditet.

Undgå brug af Kaletra oral opløsning under graviditet på grund af ethanolindholdet. Kaletra oral opløsning indeholder excipienserne ethanol ca. 42% (V/V og propylenglycol ca. 15%.

Data

Menneskelige data

Kaletra blev evalueret hos 12 HIV-inficerede gravide kvinder i et åbent farmakokinetisk forsøg [se Klinisk farmakologi ]. No new trends in the safety profile were identified in pregnant women dosed with Kaletra compared to the safety described in non-pregnant adults based on the review of these limited data.

Antiretroviral graviditetsregistreringsdatabilat: Baseret på potentielle rapporter fra det antiretrovirale graviditetsregister (APR) på over 3000 eksponeringer til lopinavir indeholdende regimer (inklusive over 1000 eksponeret i første trimester) var der ingen forskel mellem lopinavir og samlede fødselsdefekter sammenlignet med baggrundsfødningsfejlhastigheden for 2,7% i den amerikanske referencepopulation af metropolitanen vedlanta -indfaldsprogram. Forekomsten af ​​fødselsdefekter i levende fødsler var 2,1% (95% CI: 1,4% -3,0%) efter eksponering for første trimester for lopinavir-holdige regimer og 3,0% (95% CI: 2,4% -3,8%) efter anden og tredje trimestereksponering for lopinavir-holdige regimens. Baseret på potentielle rapporter fra APR af over 5000 eksponeringer til ritonavir indeholdende regimer (inklusive over 2000 eksponeringer i første trimester) var der ingen forskel mellem ritonavir og samlede fødselsdefekter sammenlignet med den amerikanske baggrundshastighed (MACDP). Forekomsten af ​​fødselsdefekter i levende fødsler var 2,2% (95% CI: 1,7% -2,8%) efter eksponering for første trimester for ritonavir-holdige regimer og 2,9% (95% CI: 2,4% -3,6%) efter anden og tredje trimestereksponering for ritonavircontaining regimens. For både Lopinavir og Ritonavir er der blevet overvåget tilstrækkeligt antal af trimestereksponeringer for at detektere mindst en stigning på 1,5 gange i risikoen for samlede fødselsdefekter og en 2 gange stigning i risikoen for fødselsdefekter i de kardiovaskulære og genitourinary systemer.

Dyredata

Embryonale og føtale udviklingstoksiciteter (tidlig resorption faldt føtal levedygtighed faldt føtal kropsvægt Forøget forekomst af skeletvariationer og skelet-ossificeringsforsinkelser) forekom i rotter, der blev administreret lopinavir i kombination med ritonavir (på gestationsdage 6-17) ved en maternalt giftig dosering. Baseret på AUC -målinger var lægemiddeleksponeringerne hos rotter i de giftige doser ca. 0,7 gange (for lopinavir) og 1,8 gange (for ritonavir) eksponeringerne hos mennesker ved den anbefalede terapeutiske dosis (400/100 mg to gange dagligt). I en undersøgelse før og efter fødsel hos rotter forekom der en udviklingstoksicitet (et fald i overlevelse i hvalpe mellem fødsel og postnatal dag 21).

Der blev ikke observeret nogen embryonale og føtal udviklingstoksicitet hos kaniner, der blev administreret lopinavir i kombination med ritonavir (på drægtighedsdage 6-18) ved en modisk giftig dosering. Baseret på AUC -målinger var lægemiddeleksponeringerne hos kaniner ved de giftige doser ca. 0,6 gange (for lopinavir) og svarede til (for ritonavir) eksponeringerne hos mennesker i den anbefalede terapeutiske dosis (400/100 mg to gange dagligt).

Amning

Risikooversigt

Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at HIV-1 inficerede mødre ikke ammer deres spædbørn for at undgå at risikere postnatal transmission af HIV-1. På grund af potentialet for: 1) HIV-transmission (hos HIV-negative spædbørn) 2) udvikler viral modstand (hos HIV-positive spædbørn) og 3) bivirkninger i det ammede spædbarn instruerer mødre om ikke at amme, hvis de modtager Kaletra.

Kvinder og mænd med reproduktivt potentiale

Svangerskabsforebyggelse

Brug af Kaletra kan reducere effektiviteten af ​​kombinerede hormonelle prævention. Rådgiv patienter, der bruger kombinerede hormonelle præventionsmidler til at bruge en effektiv alternativ præventionsmetode eller en yderligere barriere -metode til prævention [se Lægemiddelinteraktioner ].

Pædiatrisk brug

Sikkerhedseffektiviteten og farmakokinetiske profiler af Kaletra hos pædiatriske patienter under 14 dage er ikke blevet fastlagt. Kaletra bør ikke administreres en gang dagligt hos pædiatriske patienter.

Et åbent dosisfindingsforsøg med et mærket dosis blev udført for at evaluere den farmakokinetiske profiltolerabilitetssikkerhed og effektivitet af Kaletra Oral opløsning indeholdende lopinavir 80 mg/ml og ritonavir 20 mg/ml i en dosis på 300/75 mg/m² to gange dagligt plus to nrtis i HIV-inficerede spædbørn ≥14 dage og og ≥14 dage og og ≥14 dage og og14 dage og og ≥14 dage og og14 dage og og ≥14 dage og og14 dage og og14 dag <6 months of age. Results revealed that infants younger than 6 months of age generally had lower lopinavir AUC12 than older children (6 months to 12 years of age) however despite the lower lopinavir drug exposure observed Antiviral aktivitet blev demonstreret som afspejlet i andelen af ​​personer, der opnåede HIV-1 RNA <400 copies/mL at Week 24 [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter> 6 måneders alder blev påvist i et klinisk forsøg hos 100 patienter. Det kliniske forsøg var et åbent multicenterforsøg med open-label, der vurderede den farmakokinetiske profiltolerabilitetssikkerhed og effektivitet af Kaletra oral opløsning indeholdende lopinavir 80 mg/ml og ritonavir 20 mg/ml i 100 antiretroviral naã¯ve og erfarne pediatriske patienter i alderen 6 måneder til 12 år. Dosisudvælgelse for patienter 6 måneder til 12 år var baseret på følgende resultater. Den 230/57,5 mg/m² mundtlig opløsning to gange dagligt regime uden nevirapin og 300/75 mg/m² mundtlig løsning to gange dagligt regime med nevirapin tilvejebragt lopinavir plasma -koncentrationer svarende til dem, der er opnået hos voksne patienter, der modtager 400/100 mg to gange dagligt regimen (uden Nevirapine) [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Et potentielt multicenter åbent forsøg evaluerede den farmakokinetiske profiltolerabilitetssikkerhed og effektivitet af højdosis Kaletra med eller uden samtidig NNRTI-terapi (gruppe 1: 400/100 mg/m² to gange dagligt ≥ 2 nrtis; gruppe 2: 480/120 mg/m² to gange dagligt ≥ 1 nrti 1 nnrti) i 26 Børn og unge ≥ 2 år <18 years of age who had failed prior therapy. Patients also had saquinavir mesylate added to their regimen. This strategy was intended to assess whether higher than approved doses of Kaletra could overcome protease inhibitor cross-resistance. Høj doses of Kaletra exhibited a safety profile similar to those observed in previous trials; changes in Hiv-1 RNA were less than anticipated; three patients had Hiv-1 RNA <400 copies/mL at Week 48. CD4+ cell count increases were noted in the eight patients who remained on treatment for 48 weeks [se Bivirkninger Klinisk farmakologi ].

En potentiel multicenter randomiseret open-label-undersøgelse evaluerede effektiviteten og sikkerheden ved to gange dagligt kontra en gang dagligt dosering af Kaletra-tabletter doseret af vægt som en del af kombination af antiretroviral terapi (CART) i virologisk undertrykte HIV-1-inficerede børn (n = 173). Børn var berettigede, da de var ældre <18 years ≥ 15 kg in weight receiving cART that included Kaletra Hiv-1 ribonucleic acid (RNA) < 50 copies/mL for at least 24 weeks og able to swallow tablets. At week 24 efficacy (defined as the proportion of subjects with plasma Hiv-1 RNA less than 50 copies per mL) was significantly higher in subjects receiving twice daily dosing compared to subjects receiving once daily dosing. The safety profile was similar between the two treatment arms although there was a greater incidence of diarre in the once daily treated subjects.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af Kaletra inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre emner. Generelt bør der udvises passende forsigtighed i administrationen og overvågningen af ​​Kaletra hos ældre patienter, der afspejler den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi.

Leverskrivning i leveren

Kaletra metaboliseres hovedsageligt af leveren; Derfor bør der udvises forsigtighed, når der administreres dette lægemiddel til patienter med nedsat leverfunktion, fordi lopinavirkoncentrationer kan øges [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Klinisk farmakologi ].

Overdosis Information for Kaletra Tabletter

Overdosiss with Kaletra mundtlig løsning have been reported. One of these reports described fatal cardiogenic shock in a 2.1 kg infant who received a single dose of 6.5 mL of Kaletra mundtlig løsning (520 mg lopinavir approximately 10-fold above the recommended lopinavir dose) nine days prior. The following events have been reported in association with unintended overdoses in preterm neonates: complete AV block cardiomyopathy lactic acidosis og akut nyresvigt [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ]. Healthcare professionals should be aware that Kaletra mundtlig løsning is highly concentrated og therefore should pay special attention to accurate calculation of the dose of Kaletra transcription of the medication order dispensing information og dosing instructions to minimize the risk for medication errors og overdose. This is especially important for infants og young children.

Kaletra oral opløsning indeholder ca. 42% (v/v) ethanol og ca. 15% (vægt/volumen) propylenglycol. Ingestion of the product over the recommended dose by an infant or a young child could result in significant toxicity og could potentially be lethal.

Menneskelig oplevelse af akut overdosering med Kaletra er begrænset. Behandling af overdosering med Kaletra bør bestå af generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske status. Der er ingen specifik modgift til overdosering med Kaletra. Hvis indikeret eliminering af uabsorberet lægemiddel skal opnås ved gastrisk skylning. Administration af aktivt kul kan også bruges til at hjælpe med fjernelse af uabsorberet lægemiddel. Da Lopinavir er meget proteinbundet dialyse er usandsynligt, at det er gavnligt ved betydelig fjernelse af lægemidlet. Dialyse kan imidlertid fjerne både ethanol og propylenglycol i tilfælde af overdosis med Kaletra oral opløsning.

Kontraindikationer for Kaletra Tabletter

• Kaletra er kontraindiceret hos patienter med tidligere demonstreret klinisk signifikant overfølsomhed (f.eks. Toksisk epidermal nekrolyse Stevens-Johnson syndrom erythema multiforme urticaria angioødem) til ethvert af dets ingredienser inklusive ritonavir.
• Kaletra er kontraindiceret med medikamenter, der er meget afhængige af CYP3A for clearance, og som forhøjede plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende reaktioner [se Lægemiddelinteraktioner og Klinisk farmakologi ].
  • Alpha 1- Adrenoreceptorantagonist: Alfuzosin
  • Annianginanginal: Ranoalazine
  • Antiarytmisk: dronedaron
  • Anti- gigt : colchicine
  • Antipsykotika: lurasidon pimozide
  • Ergot derivater: Dihydroergotamine ergotamin methylergonovine
  • GI Motility Agent: Cisapride
  • Hepatitis C Direkte fungerende antiviral: Elbasvir/Grazoprevir
  • HMG-CoA-reduktaseinhibitorer: Lovastatin Simvastatin
  • Mikrosomal triglyceridoverførselsprotein (MTTP) hæmmer: lomitapid
  • PDE5 -hæmmer: Sildenafil (Revatio®), når det bruges til behandling af pulmonal arteriel hypertension
  • Beroligende/hypnotik: triazolam oralt administreret midazolam
• Kaletra er kontraindiceret med medikamenter, der er potente CYP3A-inducere, hvor signifikant reducerede lopinavir-plasmakoncentrationer kan være forbundet med potentialet for tab af virologisk respons og mulig modstand og krydsresistens [se Lægemiddelinteraktion S og Klinisk farmakologi ].
  • Antimycobacterial: rifampin
  • Urteprodukter: St. John's Wort (Hypericum perforatum)

Klinisk farmakologi for Kaletra Tabletter

Handlingsmekanisme

Kaletra er en faste dosis kombination af HIV-1 antivirale lægemidler lopinavir [se Mikrobiologi ] og Ritonavir. Som co-formuleret i Kaletra ritonavir inhiberer den CYP3A-medierede metabolisme af lopinavir og giver derved øgede plasmaniveauer af lopinavir.

Farmakodynamik

Hjertelektrofysiologi

Effekten af ​​Kaletra på QTCF -intervallet blev evalueret i en placebo og aktiv (moxifloxacin 400 mg en gang dagligt) kontrolleret crossover -undersøgelse hos 39 raske voksne. De maksimale gennemsnitlige tidsmatchede (95% øvre konfidensbundne) forskelle i QTCF-interval fra placebo efter baseline-korrektion var 5,3 (NULL,1) og 15,2 (NULL,0) msekunder (MSEC) for henholdsvis 400/100 mg to gange dagligt og supratherapeutic 800/200 mg to gange dagligt Kaletra. Kaletra 800/200 mg to gange dagligt resulterede i en dag 3-gennemsnit CMAX ca. 2 gange højere end den gennemsnitlige CMAX, der blev observeret med den godkendte en gang dagligt og to gange daglige Kaletra-doser i stabil tilstand. Det maksimale gennemsnit (95% øvre tillidsgrænse) forskel fra placebo i PR-intervallet efter baseline-korresponction var 24,9 (NULL,5 28,3) og 31,9 (NULL,5 35,3) msec for henholdsvis 400/100 mg to gange dagligt og supratherapeutic 800/200 mg to gange dagligt Kaletra [se [se Advarsler og FORHOLDSREGLER ].

Farmakokinetik

De farmakokinetiske egenskaber af lopinavir er sammenfattet i tabel 13. Den stabile farmakokinetiske parametre for lopinavir er opsummeret i tabel 14. Under fødebetingelser var lopinavir-koncentrationer ens efter administration af Kaletra-tabletter til kapsler med mindre farmakokinetisk variabilitet. Under Fed -betingelser (500 kcal 25% fra fedt) var lopinavirkoncentrationer ens efter administration af Kaletra -kapsler og oral opløsning.

Tabel 13: Farmakokinetiske egenskaber ved Lopinavir

Tabel 14: Farmakokinetiske parametre for steady-state for lopinavir middelværdi ± SD

Specifikke populationer

Kønsløb og alder

Der er ikke observeret nogen køns- eller race -relateret farmakokinetiske forskelle hos voksne patienter. Lopinavir farmakokinetik er ikke undersøgt hos ældre patienter.

Pædiatriske patienter

230/57,5 mg/m² to gange dagligt regime uden nevirapin og 300/75 mg/m² to gange dagligt regime med nevirapin tilvejebragte lopinavir -plasmakoncentrationer svarende til dem, der blev opnået hos voksne patienter, der modtog 400/100 mg to gange dagligt regime uden nevirapin.

Tabel 15: Lopinavir farmakokinetiske data fra pædiatriske kliniske forsøg betyder ± SD

Graviditet

C12H-værdierne for lopinavir var lavere i løbet af anden og tredje trimester med ca. 40% sammenlignet med post-fødsel hos 12 HIV-inficerede gravide kvinder modtog Kaletra 400 mg/100 mg to gange dagligt. Alligevel betragtes dette fald ikke som klinisk relevant hos patienter uden dokumenterede Kaletra-associerede resistenssubstitutioner, der modtager 400 mg/100 mg to gange dagligt [se Brug i specifikke populationer ].

Nedskærmning af nyren

Lopinavir farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion; Da nyreklarering af lopinavir er ubetydelig, forventes et fald i den samlede kropsafstand ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Leverskrivning i leveren

Multipel dosering af Kaletra 400/100 mg to gange dagligt til HIV-1 og HCV-co-inficerede patienter med mild til moderat leverfunktion (n = 12) resulterede i en 30% stigning i Lopinavir AUC og 20% ​​stigning i Cmax sammenlignet med HIV-1-inficerede individer med normal hepatisk funktion (n = 12). Derudover var plasmaproteinbindingen af ​​lopinavir statistisk signifikant lavere i både mild og moderat leverfunktion sammenlignet med kontroller (henholdsvis 99,09 mod 99,31%). Kaletra er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedskrivning i leveren [se Advarsler og FORHOLDSREGLER og Brug i specifikke populationer ].

Lægemiddelinteraktioner

Kaletra er en hæmmer af P450 -isoform CYP3A in vitro. Kaletra hæmmer ikke CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP2B6 eller CYP1A2 ved klinisk relevante koncentrationer.

Kaletra er blevet vist in vivo for at inducere sin egen stofskifte og for at øge biotransformationen af ​​nogle lægemidler, der metaboliseres ved cytochrome P450 -enzymer og ved glucuronidering.

hvor længe skal man køre rundt i oahu

Virkningerne af co-administration af Kaletra på AUC Cmax og Cmin er sammenfattet i tabel 16 (virkning af andre lægemidler på lopinavir) og tabel 17 (virkning af Kaletra på andre lægemidler). For information om kliniske anbefalinger se tabel 12 i Lægemiddelinteraktioner .

Tabel 16: Lægemiddelinteraktioner: Farmakokinetiske parametre for lopinavir i nærvær af det co-administrerede lægemiddel til anbefalede ændringer i dosis eller regime

Tabel 17: Lægemiddelinteraktioner: Farmakokinetiske parametre til co-administreret lægemiddel i nærvær af Kaletra til anbefalede ændringer i dosis eller regime

Mikrobiologi

Handlingsmekanisme

Lopinavir En inhibitor af HIV-1-protease forhindrer spaltning af den virale GAG-pol-polyprotein, hvilket resulterer i produktion af umodne ikke-infektiøse virale partikler.

Antiviral aktivitet

I fravær af humant serum er de gennemsnitlige 50% effektive koncentrations (EC50) værdier for lopinavir mod fem forskellige HIV-1-undertype B-laboratoriestammer i lymfoblastiske cellelinjer fra 10-27 nm (NULL,006-0,017 μg/ml 1 μg/ml = 1,6 μm) og ranget fra 4-11 nm (NULL,003-0,007 μg/ml) Mod flere HIV-1 subtype B kliniske isolater i perifere blodlymfocytter (n = 6). I nærvær af 50% humant serum varierede de gennemsnitlige EC50-værdier for lopinavir mod disse fem HIV-1-laboratoriestammer fra 65-289 nm (NULL,04-0,18 μg/ml), der repræsenterede en 7 til 11-fold dæmpning. EC50-værdierne for lopinavir mod tre forskellige HIV-2-stammer varierede fra 12180 nm (NULL,008-113 μg/ml).

Modstand

Hiv-1 isolates with reduced susceptibility to lopinavir have been selected in cell culture. The presence of ritonavir does not appear to influence the selection of lopinavir-resistant viruses in cell culture.

I en undersøgelse af 653 antiretroviral behandling-NAã¯ve-patienter (undersøgelse 863) plasma-virale isolater fra hver patient på behandling med plasma HIV-1 RNA> 400 kopier/ml i uge 24 32 40 og/eller 48 blev analyseret. Ingen specifikke aminosyresubstitutioner kunne være forbundet med resistens over for Kaletra i virussen fra 37 evaluerbare Kaletra-behandlede patienter. Valget af resistens over for Kaletra i antiretroviral behandling-naã¯ve pædiatriske patienter (undersøgelse 940) ser ud til at være i overensstemmelse med det, der ses hos voksne patienter (undersøgelse 863).

Modstand mod Kaletra er blevet bemærket at dukke op hos patienter behandlet med andre proteaseinhibitorer inden Kaletra -terapi. I undersøgelser af 227 antiretroviral behandling-naã¯ve og proteaseinhibitor oplevede patienter isolater fra 4 ud af 23 patienter med kvantificerbare (> 400 kopier/ml) viralt RNA efter behandling med Kaletra i 12 til 100 uger, der blev vist signifikant reduceret modtagelighed for lopinavir sammenlignet med de tilsvarende baseline virale isolater. Alle fire af disse patienter havde tidligere modtaget behandling med mindst en proteaseinhibitor og havde mindst 4 substitutioner forbundet med proteaseinhibitorresistens umiddelbart før Kaletra -terapi. Efter virale rebound -isolater fra disse patienter indeholdt alle yderligere substitutioner, hvoraf nogle anerkendes for at være forbundet med proteaseinhibitorresistens.

Krydsresistens - ikke -kliniske undersøgelser

Der er observeret forskellige grader af krydsresistens blandt HIV-1-proteaseinhibitorer. Den antivirale aktivitet i cellekultur af lopinavir mod kliniske isolater fra patienter, der tidligere blev behandlet med en enkelt proteaseinhibitor, blev bestemt (tabel 18).

Tabel 18: Modtagelighedsreduktion for lopinavir mod isolater fra patienter, der tidligere var behandlet med en enkelt proteaseinhibitor

Isolater fra patienter, der tidligere blev behandlet med to eller flere proteaseinhibitorer, viste større reduktioner i følsomheden for lopinavir som beskrevet i det følgende afsnit.

Kliniske studier - Antiviral aktivitet Of Kaletra In Patients With Previous Protease Inhibitor Therapies

Den kliniske relevans af reduceret modtagelighed i cellekultur for lopinavir er blevet undersøgt ved at vurdere den virologiske respons på Kaletra-terapi hos behandlingsopleverede patienter med hensyn til viral genotype af baseline i tre undersøgelser og baseline viral fænotype i en undersøgelse.

Virologisk respons på Kaletra har vist sig at være påvirket af tilstedeværelsen af ​​tre eller flere af følgende aminosyresubstitutioner i protease ved baseline: L10F/I/R/V K20M/N/R L24I L33F M36I I47V G48V I54L/T/V V82A/C/F/S/T og I84V. Tabel 19 viser den 48-ugers virologiske respons (HIV-1 RNA <400 copies/mL) according to the number of the above protease inhibitor resistance-associated substitutions ved baseline in studies 888 og 765 [Se Kliniske studier ] og undersøgelse 957 (se under ). En gang dagligt administration af Kaletra til voksne patienter med tre eller flere af ovenstående substitutioner anbefales ikke.

Tabel 19: Virologisk respons (HIV-1 RNA <400 copies/mL) at Week 48 by Baseline Kaletra Susceptibility og by Antal of Protease Substitutions Associated with Reduced Response to Kaletra ¹

Virologic response to KALETRA therapy with respect to phenotypic susceptibility to lopinavir at baseline was examined in Study 957. In this study 56 NNRTI-naïve patients with HIV-1 RNA > 1000 copies/mL despite previous therapy with at least two protease inhibitors selected from indinavir nelfinavir ritonavir and saquinavir were randomized to receive one of two doses af Kaletra i kombination med efavirenz og nukleosid omvendt transkriptaseinhibitorer (NRTIS). EC50-værdierne for lopinavir mod de 56 baseline virale isolater varierede fra 0,5 til 96 gange vildtype EC50-værdien. Femogtyve procent (31/56) af disse baseline-isolater viste> 4 gange reduceret modtagelighed for lopinavir. Disse 31 isolater havde en median reduktion i lopinavir-følsomhed for 18 gange. Respons på terapi ved baseline lopinavir -følsomhed er vist i tabel 20.

Tabel 20: HIV-1 RNA-respons ved uge 48 af baseline lopinavir følsomhed ¹

Kliniske studier

Voksne patienter uden forudgående antiretroviral terapi

Undersøgelse 863: Kaletra -kapsler to gange dagligt Stavudine lamivudin sammenlignet med Nelfinavir tre gange daglig Stavudine Lamivudine

Undersøgelse 863 var et randomiseret dobbeltblindt multicenterforsøg, der sammenlignede behandling med Kaletra-kapsler (400/100 mg to gange dagligt) plus stavudin og lamivudin versus nelfinavir (750 mg tre gange dagligt) plus stavudin og lamivudin i 653 antiretrovirale behandling naaVE-patienter. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 38 år (rækkevidde: 19 til 84) 57% var kaukasiske og 80% var mandlige. Gennemsnitlig baseline CD4-celletælling var 259 celler/mm³ (række ₁₀ Kopier/ml (rækkevidde: 2,6 til 6,8 log ₁₀ Kopier/ml).

Behandlingsrespons og resultater af randomiseret behandling er vist i tabel 21.

Tabel 21: Resultater af randomiseret behandling gennem uge 48 (undersøgelse 863)

Gennem 48 ugers terapi var der en statistisk signifikant højere andel af patienterne i Kaletra-armen sammenlignet med Nelfinavir-armen med HIV-1 RNA <400 copies/mL (75% vs. 62% respectively) og Hiv-1 RNA < 50 copies/mL (67% vs. 52% respectively). Treatment response by baseline Hiv-1 RNA level subgroups is presented in Table 22.

Tabel 22: Andel af respondenter gennem uge 48 af Viral Load af baseline (undersøgelse 863)

Gennem 48 ugers terapi var den gennemsnitlige stigning fra baseline i CD4 -celletælling 207 celler/mm³ for Kaletra -armen og 195 celler/mm³ for Nelfinavir -armen.

Undersøgelse 730: Kaletra -tabletter en gang dagligt Tenofovir DF emtricitabin sammenlignet med Kaletra -tabletter to gange dagligt Tenofovir DF emtricitabin

Undersøgelse 730 var en randomiseret open-label multicenterforsøg, der sammenlignede behandling med Kaletra 800/200 mg en gang dagligt plus tenofovir DF og emtricitabin versus Kaletra 400/100 mg to gange dagligt plus tenofovir DF og emtricitabin i 664 antiretrovirale behandling-na ka patienter. Patienter blev randomiseret i et forhold på 1: 1 for at modtage enten Kaletra 800/200 mg en gang dagligt (n = 333) eller Kaletra 400/100 mg to gange dagligt (n = 331). Yderligere stratificering inden for hver gruppe var 1: 1 (tablet vs. kapsel). Patienter, der administrerede kapslen, blev skiftet til tabletformuleringen i uge 8 og vedligeholdt på deres randomiserede doseringsplan. Patienter blev administreret emtricitabin 200 mg en gang dagligt og tenofovir DF 300 mg en gang dagligt. Middelalder for tilmeldte patienter var 39 år (rækkevidde: 19 til 71); 75% var kaukasiske og 78% var mandlige. Gennemsnitlig baseline CD4-celletælling var 216 celler/mm³ (rækkevidde: 20 til 775 celler/mm³) og gennemsnitlig baseline plasma hiv-1 RNA var 5,0 log ₁₀ Kopier/ml (rækkevidde: 1,7 til 7,0 log ₁₀ Kopier/ml).

Behandlingsrespons og resultater af randomiseret behandling gennem uge 48 er vist i tabel 23.

Tabel 23: Resultater af randomiseret behandling gennem uge 48 (undersøgelse 730)

Gennem 48 ugers terapi 78% i Kaletra en gang daglig arm og 77% i Kaletra to gange daglig arm opnået og vedligeholdt HIV-1 RNA <50 copies/mL (95% confidence interval for the difference -5.9% to 6.8%). Mean CD4+ cell count increases at Week 48 were 186 cells/mm³ for the Kaletra once daily arm og 198 cells/mm³ for the Kaletra twice daily arm.

Voksne patienter med tidligere antiretroviral terapi

Undersøgelse 888: Kaletra-kapsler to gange dagligt Nevirapine NRTI'er sammenlignet med efterforsker-valgt proteaseinhibitor (er) Nevirapine nrtis

Study 888 was a randomized open-label multicenter trial comparing treatment with KALETRA capsules (400/100 mg twice daily) plus nevirapine and nucleoside reverse transcriptase inhibitors versus investigator-selected protease inhibitor(s) plus nevirapine and nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 288 single protease inhibitor-experienced non-nucleoside reverse Transkriptaseinhibitor (NNRTI) -naã¯ve-patienter. Patienterne havde en gennemsnitlig alder på 40 år (rækkevidde: 18 til 74) 68% var kaukasiske og 86% var mandlige. Gennemsnitlig baseline CD4-celletælling var 322 celler/mm³ (rækkevidde: 10 til 1059 celler/mm³) og gennemsnitlig baseline plasma hiv-1 RNA var 4,1 log ₁₀ Kopier/ml (rækkevidde: 2,6 til 6,0 log ₁₀ Kopier/ml).

Behandlingsrespons og resultater af randomiseret behandling gennem uge 48 er vist i tabel 24.

Tabel 24: Resultater af randomiseret behandling gennem uge 48 (undersøgelse 888)

Gennem 48 ugers terapi var der en statistisk signifikant højere andel af patienterne i Kaletra-armen sammenlignet med den efterforskningsudvalgte proteaseinhibitor (er) arm med HIV1 RNA <400 copies/mL (57% vs. 33% respectively).

Gennem 48 ugers terapi var den gennemsnitlige stigning fra baseline i CD4-celletælling 111 celler/mm³ for Kaletra-armen og 112 celler/mm³ for den efterforsker-valgte proteaseinhibitor (er).

Undersøgelse 802: Kaletra-tabletter 800/200 mg en gang dagligt mod 400/100 mg to gange dagligt, når det blev administreret med nukleosid/nukleotid revers transkriptaseinhibitorer i antiretroviral-eksperiencerede HIV-1-inficerede individer

M06-802 var en randomiseret open-label-undersøgelse, der sammenlignede sikkerhedstolerabiliteten og antiviral aktivitet af en gang dagligt og to gange daglig dosering af Kaletra-tabletter hos 599 individer med detekterbare virale belastninger, mens de modtog deres nuværende antivirale terapi. Af de tilmeldte forsøgspersoner var 55% på begge behandlingsarme ikke tidligere blevet behandlet med en proteaseinhibitor og 81 € 88% havde modtaget tidligere NNRTI'er som en del af deres anti-HIV-behandlingsregime. Patienter blev randomiseret i et forhold på 1: 1 for at modtage enten Kaletra 800/200 mg en gang dagligt (n = 300) eller Kaletra 400/100 mg to gange dagligt (n = 299). Patienter blev administreret mindst to nukleosid/nukleotid revers transkriptaseinhibitorer valgt af efterforskeren. Middelalder for tilmeldte patienter var 41 år (rækkevidde: 21 til 73); 51% var kaukasiske og 66% var mandlige. Gennemsnitlig baseline CD4-celletælling var 254 celler/mm³ (rækkevidde: 4 til 952 celler/mm³) og gennemsnitlig baseline plasma hiv-1 RNA var 4,3 log ₁₀ Kopier/ml (rækkevidde: 1,7 til 6,6 log ₁₀ Kopier/ml).

Behandlingsrespons og resultater af randomiseret behandling gennem uge 48 er vist i tabel 25.

Tabel 25: Resultater af randomiseret behandling gennem uge 48 (undersøgelse 802)

Gennem 48 ugers behandling var den gennemsnitlige ændring fra baseline for CD4 -celletælling 135 celler/mm³ for den engang daglige gruppe og 122 celler/mm³ for den to gange daglige gruppe.

Andre undersøgelser, der understøtter godkendelse hos voksne patienter

Undersøgelse 720: Kaletra to gange dagligt Stavudine Lamivudine

Undersøgelse 765: Kaletra to gange dagligt Nevirapine nrtis

Undersøgelse 720 (patienter uden forudgående antiretroviral terapi) og undersøgelse 765 (patienter med forudgående proteaseinhibitorbehandling) blev randomiseret blindede multicenterforsøg, der vurderede behandling med Kaletra ved op til tre dosisniveauer (200/100 mg to gange dagligt [kun 720] 400/100 mg to gange dagligt og 400/200 mg to gange dagligt). I undersøgelse 720 skiftede alle patienter til 400/100 mg to gange dagligt mellem uger 48-72. Patienter i undersøgelse 720 havde en gennemsnitlig alder på 35 år 70% var kaukasiske og 96% var mandlige, mens patienter i undersøgelse 765 havde en gennemsnitlig alder på 40 år 73% var kaukasiske og 90% var mandlige. Gennemsnitlig (rækkevidde) Baseline CD4-celletællinger for patienter i undersøgelse 720 og undersøgelse 765 var henholdsvis 338 (3-918) og 372 (72-807) celler/mm³. Gennemsnitlig (rækkevidde) Baseline Plasma HIV-1 RNA-niveauer for patienter i undersøgelse 720 og undersøgelse 765 var 4,9 (NULL,3 til 6,3) og 4,0 (NULL,9 til 5,8) log ₁₀ Kopier/ml.

Gennem 360 ugers behandling i undersøgelse 720 Andelen af ​​patienter med HIV-1 RNA <400 ( < 50) copies/mL was 61% (59%) [n = 100]. Among patients completing 360 weeks of treatment with CD4+ cell count measurements [n=60] the mean (median) increase in CD4+ cell count was 501 (457) cells/mm³. Thirty-nine patients (39%) discontinued the study including 13 (13%) discontinuations due to adverse reactions og 1 (1%) death.

Gennem 144 ugers behandling i undersøgelse 765 Andelen af ​​patienter med HIV-1 RNA <400 ( < 50) copies/mL was 54% (50%) [n = 70] og the corresponding mean increase in CD4+ cell count was 212 cells/mm³. Twenty-seven patients (39%) discontinued the study including 5 (7%) discontinuations secondary to adverse reactions og 2 (3%) deaths.

Pædiatriske undersøgelser

Undersøgelse 1030 var et åbent multicenter-dosisfindingsforsøg, der vurderede den farmakokinetiske profiltolerabilitetssikkerhed og effektivitet af Kaletra Oral opløsning indeholdende lopinavir 80 mg/ml og ritonavir 20 mg/ml i en dosis på 300/75 mg/m² to gange dagligt plus 2 nrtis i HIV-1-inficerede spædbørn ≥14 dage og og en dag <6 months of age.

Ti spædbørn ≥14 dage og <6 wks of age were enrolled at a median (range) age of 5.7 (3.6-6.0) weeks og all completed 24 weeks. At entry median (range) Hiv-1 RNA was 6.0 (4.7-7.2) log ₁₀ Kopier/ml. Syv af 10 spædbørn havde HIV-1 RNA <400 copies/mL at Week 24. At entry median (range) CD4+ percentage was 41 (16-59) with a median decrease of 1% (95% CI: -10 18) from baseline to week 24 in 6 infants with available data.

Enogtyve spædbørn mellem 6 uger og 6 måneders alder blev tilmeldt i en median (rækkevidde) alder på 14,7 (NULL,9-25,7) uger og 19 ud af 21 spædbørn afsluttede 24 uger. Ved indgangs median (rækkevidde) var HIV RNA-niveau 5,8 (NULL,7-6,9) log ₁₀ Kopier/ml. Ti af 21 spædbørn havde HIV RNA <400 copies/mL at Week 24. At entry the median (range) CD4+ percentage was 32 (11-54) with a median increase of 4% (95% CI: -1 9) from baseline to week 24 in 19 infants with available data [se Klinisk farmakologi for farmakokinetiske resultater].

Undersøgelse 940 var et åbent multicenterforsøg med open-label, der vurderede den farmakokinetiske profiltolerabilitetssikkerhed og effektivitet af Kaletra oral opløsning indeholdende lopinavir 80 mg/ml og ritonavir 20 mg/ml hos 100 antiretroviral naave (44%) og oplevede (56%) pædiatriske patienter. Alle patienter var ikke-nukleosid omvendt transkriptaseinhibitor Naã¯ve. Patienter blev randomiseret til enten 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pr. M² eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pr. M².

Naã¯ve -patienter modtog også lamivudin og stavudin. Erfarne patienter modtog nevirapin plus op til to nukleosid revers transkriptaseinhibitorer.

Sikkerhedseffektivitet og farmakokinetiske profiler af de to dosisregimer blev vurderet efter tre ugers terapi hos hver patient. Efter analyse af disse data blev alle patienter fortsat på 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pr. M² dosis. Patienter havde en gennemsnitlig alder på 5 år (område 6 måneder til 12 år) med 14% mindre end 2 år. Gennemsnitlig baseline CD4-celletælling var 838 celler/mm³ og gennemsnitlig baseline plasma hiv-1 RNA var 4,7 log ₁₀ Kopier/ml.

Gennem 48 ugers terapi <400 copies/mL was 80% for antiretroviral naïve patients og 71% for antiretroviral experienced patients. The mean increase from baseline in CD4+ cell count was 404 cells/mm³ for antiretroviral naïve og 284 cells/mm³ for antiretroviral experienced patients treated through 48 weeks. At 48 weeks two patients (2%) had prematurely discontinued the study. One antiretroviral naïve patient prematurely discontinued secondary to an adverse reaction while one antiretroviral experienced patient prematurely discontinued secondary to an Hiv-1 related event.

Dosisudvælgelse hos pædiatriske patienter var baseret på følgende:

• Blandt patienter 14 dage til 6 måneders alder, der modtog 300/75 mg/m² to gange dagligt uden nevirapinkoncentrationer, var lavere end dem, der blev observeret hos voksne eller hos ældre børn. Denne dosis resulterede i HIV-1 RNA <400 copies/mL in 55% of patients (70% in those initiating treatment at <6 weeks of age).
• Blandt patienter 6 måneder til 12 år er 230/57,5 mg/m² oral opløsning to gange dagligt regime uden nevirapin og 300/75 mg/m² oral opløsning to gange dagligt regime med Nevirapine leverede Lopinavir plasma -koncentrationer svarende til dem, der blev opnået hos voksne patienter, der fik 400/100 mg to gange dagligt regimen (uden Nevirapine). Disse doser resulterede i behandlingsfordel (andel af patienter med HIV-1 RNA <400 copies/mL) similar to that seen in the adult clinical trials.
• Blandt patienter 12 til 18 år, der modtog 400/100 mg/m² eller 480/120 mg/m² (med Efavirenz), var to gange daglige plasmakoncentrationer 60-100% højere end blandt 6 til 12 år gamle patienter, der fik 230/57,5 mg/m². Gennemsnitlig tilsyneladende clearance svarede til den, der blev observeret hos voksne patienter, der fik standarddosis og hos patienter 6 til 12 år. Selvom ændringer i HIV-1 RNA hos patienter med forudgående behandlingssvigt var mindre end forventet, at de farmakokinetiske data understøtter brugen af ​​lignende dosering som hos patienter 6 til 12 år for ikke at overskride den anbefalede voksne dosis.
• For alle aldersgrupper blev doseringen af ​​kropsoverfladearealet omdannet til kropsvægtdosering ved hjælp af patientens ordinerede lopinavir -dosis.

Patientinformation til Kaletra -tabletter

Kaletra®
(Kuh-lee-tra)
(Lopinavir og Ritonavir) tabletter

Kaletra®
(Kuh-lee-tra) (Lopinavir og Ritonavir) oral solution

Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Kaletra?

Kaletra kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder:

• Interaktioner med andre lægemidler. Det er vigtigt at kende de medicin, der ikke bør tages med Kaletra. For mere information se, hvem der ikke skal tage Kaletra?
• Bivirkninger in babies taking Kaletra mundtlig løsning. Kaletra oral opløsning indeholder alkohol (ethanol) og propylenglycol. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis din baby forekommer for søvnig eller deres vejrtrækningsændringer.
• Betændelse i din bugspytkirtel (pancreatitis). Kaletra kan forårsage pancreatitis, som kan være alvorlig og kan føre til død. Mennesker, der har høje niveauer af et bestemt fedt (triglycerider), har en risiko for at udvikle pancreatitis. Hvis du har avanceret HIV-1-sygdom, kan du have en øget risiko for høje triglyceridniveauer i dit blod og pancreatitis. Hvis du har en historie med pancreatitis, kan du have en øget risiko for, at den kommer tilbage igen under behandling med Kaletra. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har tegn eller symptomer på pancreatitis inklusive:
  • kvalme
  • opkast
  • Maveområde (abdominal) smerte
• Leverproblemer. Leverproblemer inklusive død kan ske hos mennesker, der tager Kaletra. Din sundhedsudbyder skal udføre blodprøver før og under din behandling med Kaletra for at kontrollere din leverfunktion. Hvis du har hepatitis B eller hepatitis C eller andre leverproblemer, kan du have en øget risiko for at udvikle ny eller forværring af leverproblemer under behandling med Kaletra. Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har tegn og symptomer på leverproblemer, herunder:
  • Tab af appetit
  • Gul hud og hvide øjne (gulsot)
  • Mørkfarvet urin
  • Blegfarvet afføring
  • kløende hud
  • maveområde (abdominal) smerte
• Ændringer i din hjerterytme og dit hjertes elektriske aktivitet. Disse ændringer kan ses på et EKG (elektrokardiogram) og kan føre til alvorlige hjerteproblemer. Din risiko for disse problemer kan være højere, hvis du:
  • Har en historie med unormal hjerterytme eller visse typer hjerteproblemer.
  • Tag andre medicin, der kan påvirke din hjerterytme under behandling med Kaletra.

Fortæl din sundhedsudbyder med det samme, hvis du har nogen af ​​disse symptomer:

• svimmelhed
• Lightheadedness
• besvimende
• Følelse af unormale hjerteslag

Se hvad er de mulige bivirkninger af Kaletra? For mere information om alvorlige bivirkninger.

Hvad er Kaletra?

Kaletra er en receptpligtig medicin, der bruges sammen med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af human immundefektvirus-1 (HIV-1) infektion hos voksne og børn 14 dage og ældre. HIV er virussen, der forårsager AIDS (erhvervet immunmangelsyndrom). Det vides ikke, om Kaletra er sikker og effektiv hos børn under 14 dage gamle.

Hvem skal ikke tage Kaletra?

Tag ikke Kaletra, hvis du:

• er allergiske over for lopinavir ritonavir eller nogen af ​​ingredienserne i Kaletra. Se slutningen på denne medicinvejledning for en komplet liste over ingredienser i Kaletra.
• Hvis du tager et af følgende medicin:
  • Alfuzosin
  • Ranolazine
  • Dronedarone
  • Colchicine, hvis du har nyreproblemer eller leverproblemer.
  • Rifampin
  • lurasidon
  • Pimozide
  • Ergot indeholdende medicin inklusive:
    • Dihydroergotamin mesylat
    • Ergotamine Tartrate
    • Methylergonovine
  • Cisapride
  • Elbasvir/Grazoprevir
  • lovastatin
  • Simvastatin
  • Lomitapid
  • Sildenafil (Revatio®), når det bruges til behandling af pulmonal arteriel hypertension
  • Triazolam
  • Midazolam, når det tages gennem munden
  • St. John € ™ s Wort (Hypericum perforatum®)

Alvorlige problemer kan ske, hvis du eller dit barn tager nogen af ​​de medicin, der er anført ovenfor med Kaletra.

Før du tager Kaletra, fortæl din sundhedsudbyder om alle dine medicinske tilstande, herunder hvis du:

• Har nogensinde haft et alvorligt hududslæt eller en allergisk reaktion på medicin, der indeholder lopinavir eller ritonavir.
• har eller havde pancreasproblemer.
• Har leverproblemer inklusive hepatitis B eller hepatitis C.
• Har nogen hjerteproblemer, herunder hvis du har en tilstand kaldet medfødt langt QT -syndrom.
• Har lavt kalium i dit blod.
• har diabetes.
• Har højt kolesteroltal i dit blod.
• har hæmofili. Kaletra kan forårsage øget blødning.
• er gravide eller planlægger at blive gravid. Det vides ikke, om Kaletra vil skade din ufødte baby.
  • Kaletra oral opløsning indeholder alkohol (ethanol) og propylenglycol. Du bør ikke tage Kaletra oral løsning under graviditet, fordi der ikke er noget sikkert niveau for alkoholeksponering under graviditet. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du bliver gravid under behandling med Kaletra.
  • Kaletra kan reducere, hvor godt hormonel fødselsbekæmpelse fungerer. Kvinder, der kan blive gravide, skal bruge en anden effektiv form for fødselsbekæmpelse eller en yderligere barriere -metode til fødselsbekæmpelse under behandling med Kaletra.
  • Graviditet Registry: Der er et graviditetsregister for kvinder, der tager antiretrovirale medicin under graviditet. Formålet med graviditetsregistret er at indsamle oplysninger om sundheden for dig og din baby. Tal med din sundhedsudbyder om, hvordan du kan deltage i dette register.
• er amning eller planlægger at amme. Amm ikke, hvis du tager Kaletra.
  • Du bør ikke amme, hvis du har HIV-1 på grund af risikoen for at videregive HIV-1 til din baby.
  • Tal med din sundhedsudbyder om den bedste måde at fodre din baby på.

Fortæl din sundhedsudbyder om alle de medicin, du tager inklusive receptpligtige og over-counter medicin vitaminer og urtetilskud. Mange medicin interagerer med Kaletra.

Opbevar en liste over dine medicin for at vise din sundhedsudbyder og apotek. Du kan bede din sundhedsudbyder eller farmaceut om en liste over medicin, der interagerer med Kaletra.

Begynd ikke at tage en ny medicin uden at fortælle din sundhedsudbyder. Din sundhedsudbyder kan fortælle dig, om det er sikkert at tage Kaletra med andre medicin. Din sundhedsudbyder skal muligvis ændre dosis af andre lægemidler under behandling med Kaletra.

Hvordan skal jeg tage Kaletra?

• Tag Kaletra hver dag nøjagtigt som foreskrevet af din sundhedsudbyder.
• Bliv under pleje af din sundhedsudbyder under behandling med Kaletra.
• Det er vigtigt at oprette en doseringsplan og følge den hver dag.
• Skift ikke din behandling eller stop behandling uden først at tale med din sundhedsudbyder.
• Sluge Kaletra -tabletter hele. Tyg ikke pause eller knuse Kaletra -tabletter.
• Kaletra -tabletter kan tages med eller uden mad.
• Kaletra mundtlig løsning skal tages med mad.
• Hvis du tager både didanosin og Kaletra:
  • Didanosin kan tages på samme tid som Kaletra -tabletter uden mad.
  • Tag didanosin enten 1 time før eller 2 timer efter at have taget Kaletra oral opløsning.
• Hvis du er gravid:
  • Du burde ikke Tag Kaletra -tabletter på en 1 gang hver dag dosisplan.
  • Undgå brug af Kaletra mundtlig løsning .
• Hvis dit barn er ordineret Kaletra:
  • Fortæl din sundhedsudbyder, om dit barns vægt ændres.
• Kaletra burde ikke gives til børn på en 1 gang hver dag dosisplan. Når du giver Kaletra til dit barn, skal du give Kaletra nøjagtigt som ordineret.
  • Brug doseringskoppen (leveret) eller en oral sprøjte med ML (milliliter) markeringer for at give den foreskrevne dosis af Kaletra Oral Solution til dit barn. Din farmaceut skal give en mundtlig sprøjte til dig.
  • Kaletra mundtlig løsning contains propylene glycol og a large amount of alcohol (ethanol). Kaletra mundtlig løsning burde ikke be given to babies younger than 14 days of age unless your healthcare provider thinks it is right for your baby.
• Tal med din sundhedsudbyder, hvis du planlægger at tage eller give Kaletra Oral Solution gennem et foderrør. Kaletra oral opløsning indeholder propylenglycol og alkohol (ethanol) og bør ikke bruges med visse fodringsrør.
• Du may have a greater chance of getting diarre if you take Kaletra 1 time each day than if you take it 2 times each day.
• Gør ikke Gå glip af en dosis Kaletra. Dette kan gøre virussen sværere at behandle. Hvis du glemmer at tage Kaletra, skal du tage den ubesvarede dosis med det samme. Hvis det er næsten tid til din næste dosis, skal du ikke tage den ubesvarede dosis. Følg i stedet din almindelige doseringsplan ved at tage din næste dosis på det regelmæssige tidspunkt. Gør ikke Tag mere end en dosis Kaletra på én gang.
• Hvis du eller dit barn tager mere end den foreskrevne dosis af Kaletra, skal du ringe til din sundhedsudbyder eller gå til den nærmeste akuttrum med det samme.

Hvad er de mulige bivirkninger af Kaletra?

Kaletra can cause serious side effects including:

• Se Hvad er de vigtigste oplysninger, jeg skal vide om Kaletra?
• Diabetes og højt blodsukker (hyperglykæmi). Du may develop new or worsening diabetes or højt blodsukker Under behandling med Kaletra. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du får nogen af ​​følgende tegn eller symptomer:
  • urinere oftere end normalt
  • usædvanligt vægttab
  • øget sult eller tørst
  • stigning i dit blodsukkerniveau
    Dur healthcare provider may need to start you on medicine to treat højt blodsukker or change your diabetes medicines.
• Ændringer i dit immunsystem (immunrekonstitutionssyndrom) Kan ske, når du begynder at tage HIV-1-medicin. Dit immunsystem kan blive stærkere og begynde at bekæmpe infektioner, der er skjult i din krop i lang tid. Ring til din sundhedsudbyder med det samme, hvis du begynder at have nye symptomer efter at have startet din HIV-1-medicin.
• Stigninger i visse fedt (triglycerider og kolesterol) niveauer i dit blod. Store stigninger i triglycerider og kolesterol kan ses i blodprøvesultater af nogle mennesker, der tager Kaletra. Din sundhedsudbyder skal udføre blodprøver for at kontrollere dine kolesterol- og triglyceridniveauer, inden du begynder at tage Kaletra og under din behandling.
• Ændringer i kropsfedt Kan ske hos nogle mennesker, der tager antiretroviral terapi. Disse ændringer kan omfatte øget mængde fedt i øvre del af ryggen og nakken (Buffalo Hump) bryst og omkring midten af ​​din krop (bagagerum). Tab af fedt fra benene arme og ansigt kan også ske. Den nøjagtige årsag og langsigtede sundhedseffekter af disse forhold er ikke kendt på dette tidspunkt.
• Øget blødning hos mennesker med hæmofili. Nogle mennesker med hæmofili har øget blødning med Kaletra eller lignende medicin.
• Hududslæt, der kan være alvorlig Kan ske hos mennesker, der tager Kaletra. Fortæl din sundhedsudbyder, hvis du har en historie med hududslæt med anden medicin, der bruges til at behandle din HIV-1-infektion, eller hvis du får noget hududslæt under behandling med Kaletra.

Almindelige bivirkninger af Kaletra inkluderer:

• diarre
• kvalme
• opkast
• Øget fedt i blod (triglycerider eller kolesterol)

Dette er ikke alle de mulige bivirkninger af Kaletra. For mere information, spørg din sundhedsudbyder eller apotek.

Ring til din læge for medicinsk rådgivning om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA1088.

Hvordan skal jeg opbevare Kaletra?

Kaletra tablets:

• Opbevar Kaletra -tabletter ved stuetemperatur mellem 68 ° F til 77 ° F (20 ° C til 25 ° C).
• Opbevar Kaletra -tabletter i den originale beholder.
• Gør ikke keep Kaletra tablets out of the container it comes in for longer than 2 weeks especially in areas where there is a lot of humidity.
• Hold beholderen lukket tæt.

Kaletra mundtlig løsning:

• Opbevar Kaletra oral opløsning i et køleskab mellem 36 ° F til 46 ° C (2 ° C (2 ° C). Kaletra mundtlig opløsning, der opbevares kølet, kan bruges indtil udløbsdatoen, der er trykt på etiketten.
• Kaletra mundtlig løsning that is stored at room temperature (less than 77°F or 25°C) should be used within 2 months.
• Hold Kaletra mundtlig opløsning væk fra høj varme.
• Kast enhver medicin, der er forældet, eller som du ikke længere har brug for.

Hold Kaletra og alle medicin uden for børns rækkevidde.

Generel information om sikker og effektiv anvendelse af Kaletra.

Medicin er undertiden ordineret til andre formål end dem, der er anført i en medicinguide. Brug ikke Kaletra til en betingelse, som den ikke blev ordineret til. Giv ikke Kaletra til andre mennesker, selvom de har den samme betingelse, som du har. Det kan skade dem.

Du can ask your pharmacist or healthcare provider for information about Kaletra that is written for health professionals.

Hvad er ingredienserne i Kaletra?

Aktive ingredienser: Lopinavir og Ritonavir

Inaktive ingredienser:

Kaletra 200 mg lopinavir og 50 mg ritonavir tablets: Kolloidal siliciumdioxid -copovidon -natriumstearylfumarat og Sorbitan monolaurat. Filmbelægningen indeholder: kolloidal silikondioxidhydroxypropylcellulose hypromellose polyethylenglycol 400 polyethylenglycol 3350 polysorbat 80 talkum titandioxid og gul jernoxid 172.

Kaletra 100 mg lopinavir og 25 mg ritonavir tablets: Kolloidal siliciumdioxid -copovidon -natriumstearylfumarat og Sorbitan monolaurat. Filmbelægningen indeholder: polyethylenglycol 3350 polyvinylalkohol talkum titandioxid og gult jernoxid E172.

Kaletra mundtlig løsning: essulfame kalium kunstig bomulds slik smag citrons syreethanol (en type alkohol) glycerin høj fruktose majs sirup Magnasweet-110 smag menthol naturlig og kunstig vaniljesmag pebermynte oliepolyoxyl 40 hydrogeneret ricinus povidon propylen glycol saccharin sodium sodium chlorid sodium citat og vand.

Kaletra mundtlig løsning Indeholder ca. 42% ethanol (en type alkohol) og ca. 15% propylenglycol. Se Hvordan skal jeg tage Kaletra?

Denne medicinguide er godkendt af U.S. Food and Drug Administration.