Licalda

Beskrivelse til Lialda

Hver Lialda forsinket udgivet tablet til oral administration indeholder 1,2 g 5-aminosalicylsyre (5- ASA; mesalamin) et antiinflammatorisk middel. Mesalamine har også det kemiske navn 5-amino-2- hydroxybenzoesyre, og dens strukturelle formel er:

Molekylær formel : C ₇ H ₇ INGEN ₃

Molekylvægt : 153.14

Tabletten er belagt med en pH -afhængig polymerfilm, der nedbrydes ved eller over pH 6,8 normalt i den terminale ileum, hvor mesalamin derefter begynder at blive frigivet fra tabletkernen. Tabletkernen indeholder mesalamin med hydrofile og lipofile excipienser og giver mulighed for udvidet frigivelse af mesalamin.

De inaktive ingredienser i lialda er natriumcarboxymethylcellulose carnauba voks stearinsyre silica (kolloidal hydreret) natriumstivelse glycolat (type A) talkummagnesiumstarat methacrylsyre copolymertyper A og B triethylcitratrat titaniumderio -rød fyrisk oxid og polyethylengly 6000.

Anvendelser til Lialda

Lialda er angivet til:

• Induktion og vedligeholdelse af remission hos voksne patienter med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis.
• Behandling af mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis hos pædiatriske patienter, der vejer mindst 24 kg.

Dosering til Lialda

Administrationsinstruktioner

• Evaluer nyrefunktion inden påbegyndelse af Lialda og med jævne mellemrum under terapi.
• Swallow licaLDA -tabletter hele; Opdel ikke eller knus.
• Administrer lialda -tabletter med mad [se Klinisk farmakologi ].
• Drik en passende mængde væsker [se Advarsler og forholdsregler ].

Voksne

• Den anbefalede dosering til induktion af remission hos voksne patienter med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis er 2,4 g til 4,8 g (to til fire 1,2 g tabletter) taget en gang dagligt.
• EN

Pædiatriske patienter

Den anbefalede dosering til behandling af mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis hos pædiatriske patienter, der vejer mindst 24 kg, der kan sluge tabletter, er vist i tabel 1:

Tabel 1: Anbefalet dosering af Licalda til behandling af mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis hos pædiatriske patienter, der vejer mindst 24 kg

Hvor leveret

Doseringsformularer og styrker

Den rødbrune ellipsoidale forsinkede tablet med forsinket frigivelse, der indeholder 1,2 g mesalamin, er udpeget på den ene side og præget af S476.

Opbevaring og håndtering

Licalda er tilgængelig som rødbrun ellipsoidal filmovertrukne tabletter med forsinket frigivelse indeholdende 1,2 g mesalamin og nedfældet på den ene side, der er præget af S476.

NDC 54092-476-12 HDPE-flaske med en børnebestandig lukning af 120 tabletter med forsinket frigivelse.

Opbevares ved stuetemperatur 15 ° C til 25 ° C (59 ° F til 77 ° F); Udflugter tilladt til 30 ° C (86 ° F).

Se USP -kontrolleret stuetemperatur .

Fremstillet til Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421 USA af Cosmo S.P.A. Milan Italien. Revideret: oktober 2023

Bivirkninger for Lialda

Følgende klinisk signifikante bivirkninger er beskrevet andetsteds ved mærkning:

• Nedskrivning af nyren inklusive nyresvigt [se Advarsler og forholdsregler ]
• Mesalamin-induceret akut intolerance syndrom [se Advarsler og forholdsregler ]
• Overfølsomhedsreaktioner [se Advarsler og forholdsregler ]
• Leverfejl [se Advarsler og forholdsregler ]
• Alvorlige kutane bivirkninger [se Advarsler og forholdsregler ]
• Øvre gastrointestinal kanalobstruktion [se Advarsler og forholdsregler ]
• Fotosensitivitet [se Advarsler og forholdsregler ]
• Nefrolithiasis [se Advarsler og forholdsregler ]

Kliniske forsøg oplever

Fordi kliniske forsøg udføres under vidt forskellige tilstande, kan der ikke sammenlignes bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke direkte med hastigheder i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og muligvis ikke afspejler de satser, der er observeret i praksis.

Voksne

Induktion

De mest almindelige bivirkninger, der forekommer i mindst 1% af Licalda- eller placebo-behandlede voksne patienter med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis i to otte ugers randomiserede dobbeltblinde placebokontroller (undersøgelse 1 og undersøgelse 2) [se Kliniske studier ] er anført i tabel 2.

Tabel 2: Bivirkninger* i to otte ugers placebokontrollerede forsøg med induktionsterapi (undersøgelse 1 og undersøgelse 2) hos voksne med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis

Pancreatitis forekom hos mindre end 1% af patienterne under induktion i kliniske forsøg og resulterede i seponering af terapi med Lialda hos patienter, der oplevede denne begivenhed.

Vedligeholdelse af remission

En Licalda-dosering på 2,4 g/dag administreret som enten 1,2 g to gange dagligt eller 2,4 g en gang dagligt blev evalueret for sikkerhed i tre vedligeholdelsesforsøg hos patienter med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis: en 6-måneders dobbeltblind aktivkontrolleret undersøgelse (undersøgelse 3) [se Kliniske studier ] og to 12- til 14-måneders open-label-undersøgelser. De mest almindelige bivirkninger med Lialda i disse vedligeholdelsesforsøg er anført i tabel 3.

Tabel 3: Bivirkninger* I tre forsøg med vedligeholdelse af remission hos voksne med ulcerøs colitis

Følgende bivirkninger, der blev præsenteret af kropssystemet, blev rapporteret hos mindre end 1% af Lialda-behandlede patienter med ulcerøs colitis i enten induktions- eller vedligeholdelsesforsøg:

Hjerteforstyrrelse: takykardi

Øre- og labyrintforstyrrelser: øresmerter

Gastrointestinale lidelser: Abdominal distention colitis diarré flatulens kvalme pancreatitis rektal polyp opkast

Generelle lidelser og administrative stedforstyrrelser: Tak etema træthed pyrexia

Undersøgelser: Nedsat blodpladeantal

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Arthralgia rygsmerter

Nervesystemforstyrrelser: svimmelhed somnolence tremor

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Pharyngolaryngeal smerte

Hud og subkutane vævsforstyrrelser: Acne Prurigo udslæt alopecia pruritus urticaria

Vaskulære lidelser: Hypertension hypotension

Pædiatri

Licalda was evaluated in 105 pediatric patients 5 through 17 years of age with mildly to moderately active ulcerative colitis [see Kliniske studier ]. The adverse reaction profile was similar to that of adults. The most common adverse reactions reported in at least 5% of pediatric patients treated with Licalda were: abdominal pain upper respiratory tract infection opkast anemia hovedpine and viral infection.

Oplevelse af postmarketing

Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af licalda eller andre mesalaminholdige produkter efter godkendelse eller andre mesalaminholdige produkter. Fordi disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at pålideligt estimere deres frekvens eller etablere et årsagsforhold til eksponering for lægemidler.

Krop som helhed: Lupus-lignende syndrom medicin feber

Hjerteforstyrrelser: Pericarditis perikardial effusion myocarditis [se Advarsler og forholdsregler ]

Gastrointestinal: cholecystitis gastritis gastroenteritis gastrointestinal blødning perforeret mavesår

Lever: Gulsot Cholestatisk gulsothepatitis Levernekrose Leverfejl Hepatotoksicitet Kawasaki-lignende syndrom inklusive ændringer i leverenzymer

Hæmatologisk: Agranulocytose aplastisk anæmi

Immunsystemforstyrrelser: Anafylaktisk reaktion angioødem

Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser: Myalgia Lupus-lignende syndrom

Neurologisk/psykiatrisk: Perifer neuropati Guillain-Barré syndrom Tværgående myelitis intrakraniel hypertension

Nyresygdomme: Nyresvigt interstitiel nefritis nefrogen diabetes insipidus nefrolithiasis [se Advarsler og forholdsregler ]

• Misfarvning af urin, der forekommer ex-vivo forårsaget af kontakt af mesalamin inklusive inaktiv metabolit med overflader eller vand behandlet med hypochloritholdig blegemiddel

Respiratorisk thorax- og mediastinal lidelser: Interstitiel lungesygdom overfølsomhed pneumonitis (inklusive interstitiel pneumonitis allergisk alveolitis eosinofil pneumonitis) pleurisy/pleuritis

Hud: psoriasis pyoderma gangrenosum erythema nodosum fotosensitivitet SJS/ti kjole og alderen [se Advarsler og forholdsregler ]

Urogenital: reversibel oligospermi

Lægemiddelinteraktioner for Lialda

Nefrotoksiske midler inklusive ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Den samtidige anvendelse af mesalamin med kendte nefrotoksiske midler, herunder ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) kan øge risikoen for nefrotoksicitet. Overvåg patienter, der tager nefrotoksiske lægemidler til ændringer i nyrefunktion og mesalaminrelaterede bivirkninger [se Advarsler og forholdsregler ].

Azathioprin og 6-mercaptopurin

Den samtidige anvendelse af mesalamin med azathioprin eller 6-mercaptopurin og/eller andre lægemidler, der vides at forårsage myelotoksicitet, kan øge risikoen for blodforstyrrelser knoglemarvsvigt og tilhørende komplikationer. Hvis samtidig brug af Lialda og azathioprin eller 6-mercaptopurin ikke kan undgås at overvåge blodprøver, herunder komplette blodlegemer og blodpladetællinger.

Interferens med urinnormetanephrinmålinger

Brug af Lialda kan føre til sparsomt forhøjede testresultater, når man måler urinnorinephrin ved væskekromatografi med elektrokemisk detektion [se Advarsler og forholdsregler ]. Consider an alternative selective assay for normetanephrine.

Advarsler om Lialda

Inkluderet som en del af FORHOLDSREGLER afsnit.

Forholdsregler for Lialda

Nedskærmning af nyren

Nedskrivning af nyrefunktion inklusive minimal ændring sygdom akut og kronisk interstitiel nefritis og sjældent nyresvigt er rapporteret hos patienter, der er givet produkter, såsom Lialda, der indeholder mesalamin eller omdannes til mesalamin. I dyreforsøg var nyrerne det vigtigste organ for mesalamin toksicitet [se Bivirkninger Ikke -klinisk toksikologi ].

Evaluer nyrefunktion inden påbegyndelse af Lialda -terapi og med jævne mellemrum under terapi. Evaluer risiciene og fordelene ved at bruge lialda hos patienter med kendt nyrefunktionshistorie om nyresygdom eller tage samtidig nefrotoksiske lægemidler. Afbryd Lialda, hvis nyrefunktion forværres, mens den er på terapi [se Lægemiddelinteraktioner Brug i specifikke populationer ].

Mesalamin-induceret akut intolerance syndrom

Mesalamin har været forbundet med et akut intolerancesyndrom, der kan være vanskeligt at skelne fra en forværring af ulcerøs colitis. Selvom den nøjagtige hyppighed af forekomst ikke er bestemt, er den forekommet hos 3% af patienterne i kontrollerede kliniske forsøg med mesalamin eller sulfasalazin. Symptomerne inkluderer kramning af akut mavesmerter og blodig diarré og undertiden feberhovedpine og udslæt. Overvåg patienter nøje for forværring af disse symptomer, mens de er på behandling. Hvis der er mistanke om akut intolerancesyndrom, er der straks at afbryde behandlingen med Lialda.

Overfølsomhedsreaktioner

Reaktioner med overfølsomhed er rapporteret hos patienter, der tager sulfasalazin. Nogle af disse patienter kan have en lignende reaktion på lialda -tabletter eller til andre forbindelser, der indeholder eller omdannes til mesalamin.

Som med sulfasalazin-mesalamin-inducerede overfølsomhedsreaktioner kan der udgøre som internt organinddragelse, herunder myocarditis pericarditis nefritis hepatitis pneumonitis og hæmatologisk abnormaliteter. Evaluer straks patienter, hvis der er tegn eller symptomer på en overfølsomhedsreaktion. Afbryd Lialda, hvis en alternativ etiologi for tegn eller symptomer ikke kan fastlægges.

Leverfejl

Der har været rapporter om leverfejl hos patienter med allerede eksisterende leversygdom, der er blevet administreret mesalamin. Evaluer risikoen og fordelene ved at bruge lialda hos patienter med kendt levernedsættelse.

Alvorlige kutane bivirkninger

Alvorlige kutane bivirkninger, såsom Stevens-Johnson Syndrome (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (ti) medikamentreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole) og akut generaliseret exanthematøs pustulose (AGEP) er rapporteret ved anvendelse af mesalamin [se Bivirkninger ]. Discontinue Licalda at the first appearance of signs or symptoms of severe cutaneous adverse reactions or other signs of hypersensitivity and consider further evaluation.

Øvre gastrointestinal kanalobstruktion

Pylorisk stenose eller anden organisk eller funktionel obstruktion i den øvre gastrointestinale kanal kan forårsage langvarig gastrisk tilbageholdelse af Lialda, hvilket ville forsinke mesalaminfrigivelse i tyktarmen. Undgå Licalda hos patienter, der er i fare for øvre mave -tarmkanalobstruktion.

Fotosensitivitet

Patienter med allerede eksisterende hudtilstande, såsom atopisk dermatitis og atopisk eksem, har rapporteret mere alvorlige fotosensitivitetsreaktioner. Rådgive patienter om at undgå soleksponering Bær beskyttelsesbeklædning og bruge en bredspektret solcreme, når de er udendørs.

Nefrolithiasis

Tilfælde af nefrolithiasis er rapporteret ved anvendelse af mesalamin inklusive sten med et 100% mesalaminindhold. Mesalaminholdige sten er radiotransparent og ikke påvises af standard radiografi eller computertomografi (CT). Sørg for tilstrækkelig hydrering under behandling med Lialda.

Interferens med laboratorieundersøgelser

Anvendelse af Lialda kan føre til sparsomt forhøjede testresultater, når man måler urin-normetanephrin ved væskekromatografi med elektrokemisk detektion på grund af ligheden i kromatogrammerne af normetanephrin og hovedmetabolitten af ​​mesalamin N-acetyl-5-aminosalicylic syre (N-AC-5-ASA). Overvej et alternativt selektivt assay for Normetanephrine.

Ikke -klinisk toksikologi

Karcinogenese mutagenese nedskrivning af fertilitet

Carcinogenese

I en 104-ugers diætkarcinogenicitetsundersøgelse i CD-1-mus var mesalamin ved doser op til 2500 mg/kg/dag ikke tumorigen. Denne dosis er 2,2 gange den maksimale anbefalede humane dosis (baseret på en kropsoverfladeareal sammenligning) af Lialda. Endvidere i en 104-ugers diætkarcinogenicitetsundersøgelse i Wistar-rotter var mesalamin op til en dosis på 800 mg/kg/dag ikke tumorigen. Denne dosis er 1,4 gange den anbefalede humane dosis (baseret på en kropsoverfladeareal sammenligning) af Lialda.

Mutagenese

Der blev ikke observeret noget bevis for mutagenicitet i en in vitro ames -test eller en in vivo mus micronucleus -test.

Værdiforringelse af fertiliteten

Der blev ikke observeret nogen effekter på fertilitet eller reproduktiv ydeevne hos mandlige eller hunrotter ved orale doser af mesalamin op til 400 mg/kg/dag (NULL,7 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på en kropsoverfladeareal -sammenligning).

Brug i specifikke populationer

Graviditet

Risikooversigt

Offentliggjorte data fra metaanalyser kohortundersøgelser og caseserier om brugen af ​​mesalamin under graviditet har ikke pålideligt informeret en tilknytning til mesalamin og større fødselsdefekter spontanabort eller ugunstige moderlige eller føtal resultater (se Data ). Der er bivirkninger på moder- og føtalresultater forbundet med ulcerøs colitis under graviditet (se Kliniske overvejelser ).

I dyreproduktionsundersøgelser var der ingen ugunstige udviklingsresultater med administration af oral mesalamin under organogenese til gravide rotter og kaniner i doser 1,8 og 2,9 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis (se Data ).

Den estimerede baggrundsrisiko for store fødselsdefekter og spontanabort for de angivne populationer er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for tab af fødselsdefekt eller andre bivirkninger. I den amerikanske generelle befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og aborter i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2% til 4% og 15% til 20%.

Kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret moderlig og embryo/føtal risiko

Publicerede data antyder, at øget sygdomsaktivitet er forbundet med risikoen for at udvikle ugunstige graviditetsresultater hos kvinder med ulcerøs colitis. Bivirkning af graviditet inkluderer for tidlig levering (før 37 ugers drægtighed) lav fødselsvægt (mindre end 2500 g) spædbørn og små til svangerskabsalder ved fødslen.

Data

Menneskelige data

Publicerede data fra metaanalyser kohortundersøgelser og caseserie om brugen af ​​mesalamin under tidlig graviditet (første trimester) og gennem graviditet har ikke pålideligt informeret en sammenhæng af mesalamin og større fødselsdefekter spontanabort eller bivirkninger eller fosterresultater. Der er ingen klare beviser for, at mesalamineksponering i den tidlige graviditet er forbundet med en øget risiko for større medfødte misdannelser, herunder hjerte -misdannelser. Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har vigtige metodologiske begrænsninger, der hindrer fortolkningen af ​​dataene, herunder manglende evne til at kontrollere for konfunderere, såsom underliggende modersygdomme Mødrebrug af samtidig medicin og manglende information om dosis og varighed af brugen af ​​mesalaminprodukter.

Dyredata

Reproduktionsundersøgelser med mesalamin under organogenese er blevet udført i rotter i doser op til 1000 mg/kg/dag (NULL,8 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på en kropsoverfladeareals sammenligning) og kaniner i doser op til 800 mg/kg/dag (NULL,9 gange den maksimale anbefalede menneskelige dosis baseret på en kropsoverfladeareals sammenligning) og har afsløret nogen bevis for, at de skader fetus på grund af mesalamin.

Amning

Risikooversigt

Data from published literature report the presence of mesalamine and its metabolite N-acetyl- 5-aminosalicylic acid in human milk in small amounts with relative infant doses (RID) of 0.1% or less for mesalamine (see Data ). There are case reports of diarre in breastfed infants exposed to mesalamine (see Kliniske overvejelser ). There is no information on the effects of the drug on milk production. The lack of clinical data during lactation precludes a clear determination of the risk of Licalda to an infant during lactation; therefore the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Licalda and any potential adverse effects on the breastfed child from Licalda or from the underlying maternal condition.

Kliniske overvejelser

Rådgiv plejeren om at overvåge det ammede spædbarn til diarré.

Data

I offentliggjorte laktationsundersøgelser var mødre mesalamindoser fra forskellige orale og rektale formuleringer og produkter varierede fra 500 mg til 4,8 g dagligt. Den gennemsnitlige koncentration af mesalamin i mælk varierede fra ikke-detekterbar til 0,5 mg/l. Den gennemsnitlige koncentration af N-acetyl-5-aminosalicylsyre i mælk varierede fra 0,2 til 9,3 mg/l. Baseret på disse koncentrationer estimerede daglige doseringer til spædbørn for et udelukkende ammet spædbarn 0 til 0,075 mg/kg/dag (RID 0% til 0,1%) mesalamin og 0,03 til 1,4 mg/kg/dag N-acetyl-5-aminosalicylsyre.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Lialda er blevet fastlagt til behandling af mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis hos pædiatriske patienter, der vejer mindst 24 kg. Anvendelse af Lialda i denne population understøttes af bevis fra tilstrækkelige og godt kontrollerede forsøg hos voksne Et multicenter randomiseret dobbeltblind parallelt gruppeprøve hos 105 pædiatriske patienter 5 til 17 år og yderligere farmakokinetiske analyser. Sikkerhedsprofilen hos pædiatriske patienter svarede til den, der blev observeret hos voksne [se Bivirkninger Klinisk farmakologi Kliniske studier ].

Sikkerheden og effektiviteten af ​​Lialda er ikke blevet fastlagt hos patienter, der vejer mindre end 24 kg.

Geriatrisk brug

Kliniske forsøg med Lialda omfattede ikke tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover for at afgøre, om de reagerer forskelligt fra yngre patienter. Rapporter fra ukontrollerede kliniske studier og postmarkedsrapporteringssystemer antydede en højere forekomst af bloddyscrasias (dvs. agranulocytoseneutropeni og pancytopeni) hos patienter, der var 65 år eller ældre, der tog mesalaminholdige produkter såsom licalda sammenlignet med yngre patienter. Overvåg komplette blodlegemer og blodpladetællinger hos ældre patienter under behandling med Lialda.

Systemiske eksponeringer øges hos ældre emner [se Klinisk farmakologi ].

Generelt overvej den større hyppighed af nedsat leverrenal eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelterapi hos ældre patienter, når der ordinerer Lialda. Overvej at starte i den lave ende af doseringsområdet for induktion hos ældre patienter [se Dosering og administration Brug i specifikke populationer ].

Nedskærmning af nyren

Mesalamin er kendt for at være væsentligt udskilt af nyrerne, og risikoen for toksiske reaktioner kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Evaluer nyrefunktion hos alle patienter inden initiering og med jævne mellemrum under Lialda -terapi. Overvåg patienter med kendt nyring af nyren eller historien om nyresygdom eller at tage nefrotoksiske lægemidler til nedsat nyrefunktion og mesalaminrelaterede bivirkninger. Afbryd Lialda, hvis nyrefunktion forværres, mens den er på terapi [se Advarsler og forholdsregler Bivirkninger Lægemiddelinteraktioner ].

Overdoseringsoplysninger til Lialda

Licalda is an aminosalicylate and symptoms of salicylate toxicity may include kvalme opkast abdominal pain tachypnea hyperpnea tinnitus and neurologic symptoms (hovedpine svimmelhed confusion seizures). Severe intoxication with salicylates may lead to electrolyte and blood pH imbalance and potentially end organ (e.g. renal and liver) damage.

Der er ingen specifik kendt modgift for mesalamin overdosis; Imidlertid kan konventionel terapi for salicylattoksicitet være gavnlig i tilfælde af akut overdosering og kan omfatte mave -tarmkanal -dekontaminering for at forhindre yderligere absorption. Korrekt væske- og elektrolytubalance ved administration af passende intravenøs terapi og opretholdt tilstrækkelig nyrefunktion.

Licalda is a pH-dependent delayed-release product and this factor should be considered when treating a suspected overdose.

Kontraindikationer for Lialda

Licalda is contraindicated in patients with known or suspected hypersensitivity to salicylates aminosalicylates or to any of the ingredients of Licalda [see Advarsler og forholdsregler Bivirkninger BESKRIVELSE ].

Klinisk farmakologi for Lialda

Handlingsmekanisme

Mesalaminens virkningsmekanisme forstås ikke fuldt ud, men det ser ud til at have en aktuel antiinflammatorisk virkning på de kolonepitelceller. Slimhindeproduktion af arachidonsyremetabolitter både gennem cyclooxygenase- og lipoxygenase -veje øges hos patienter med ulcerøs colitis, og det er muligt, at mesalamin mindsker inflammation ved at blokere cyclooxygenase og hæmme prostaglandinproduktion i tyktarmen.

Farmakokinetik

Absorption

Den samlede absorption af mesalamin fra Lialda 2,4 g eller 4,8 g givet en gang dagligt i 14 dage til raske forsøgspersoner viste sig at være ca. 21% til 22% af den administrerede dosis.

Gamma-scintigraphyundersøgelser har vist, at en enkelt dosis af Lialda 1,2 g (en tablet) passerede intakt gennem den øvre mave-tarmkanal af fastede sunde forsøgspersoner. Scintigrafiske billeder viste et spor af radiomærket sporstof i tyktarmen, hvilket antydede, at mesalamin havde fordelt gennem denne region i mave-tarmkanalen.

I en enkeltdosisundersøgelse blev Lialda 1,2 g 2,4 g og 4,8 g indgivet i den faste tilstand til raske forsøgspersoner. Plasmakoncentrationer af mesalamin var påviselige efter 2 timer og nåede et maksimum med 9-12 timer i gennemsnit for de undersøgte doser. De farmakokinetiske parametre er meget varierende blandt individer (tabel 4). Mesalamin-systemisk eksponering med hensyn til areal under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) var lidt mere end dosisproportional mellem 1,2 g og 4,8 g lialda. Maksimale plasmakoncentrationer (CMAX) af mesalamin steg tilnærmelsesvis dosis forholdsmæssigt mellem 1,2 g og 2,4 g og underforhold mellem 2,4 g og 4,8 g lialda med dosis normaliseret værdi ved 4,8 g, der i gennemsnit repræsenterer 74% af den på 2,4 g baseret på geometriske midler.

Tabel 4: Gennemsnit (SD) farmakokinetiske parametre for mesalamin efter enkeltdosis administration af Lialda under fastende forhold

Madeffekter

Administration af en enkelt dosis af Lialda 4,8 g med et måltid med højt fedtindhold resulterede i yderligere forsinkelse i absorption og plasmakoncentrationer af mesalamin var påviselig 4 timer efter dosering. Imidlertid øgede et højtfedt måltid systemisk eksponering af mesalamin (gennemsnit Cmax: øget 91%; gennemsnit AUC: øget 16%) sammenlignet med resultaterne i den fastede tilstand. Lialda blev administreret med mad i de kontrollerede kliniske forsøg [se Dosering og administration ].

I en enkelt- og multiple-dosis farmakokinetisk undersøgelse af Lialda 2,4 g eller 4,8 g blev administreret en gang dagligt med standard måltider til 28 sunde forsøgspersoner pr. Dosisgruppe. Plasmakoncentrationer af mesalamin var påviselige efter 4 timer og var maksimale med 8 timer efter den enkelte dosis. Stabil tilstand blev generelt opnået med 2 dage efter dosering. Gennemsnitlig AUC i stabil tilstand var kun beskedent større (NULL,1 til 1,4 gange) end forudsigelig fra enkeltdosis farmakokinetik.

Fordeling

Mesalamin er ca. 43% bundet til plasmaproteiner i koncentrationen på 2,5 mcg/ml.

Eliminering

Metabolisme

Den eneste vigtigste metabolit af mesalamin (5-aminosalicylsyre) er N-acetyl-5-aminosalicylsyre. Dens dannelse er skabt af N-acetyltransferase (NAT) -aktivitet i leveren og tarmslimhindecellerne hovedsageligt af NAT-1.

Udskillelse

Udskillelse of mesalamine is mainly via the renal route following metabolism to N-acetyl-5-aminosalicylic acid (acetylation); however there is also limited excretion of the parent drug in urine. Of the approximately 21% to 22% of the dose absorbed less than 8% of the dose was excreted unchanged in the urine after 24 hours compared with greater than 13% for N-acetyl-5-aminosalicylic acid. The mean renal clearance (CLR) in adults ranged from 1.8 L/h to 2.9 L/h following single dose administration and ranged from 5.5 L/h to 6.4 L/h after a multiple dosing for 14 days. The apparent terminal half-lives for mesalamine and its major metabolite after administration of Licalda 2.4 g and 4.8 g were on average 7 to 9 hours and 8 to 12 hours respectively.

Systemiske eksponeringer hos voksne forsøgspersoner var omvendt korreleret med nyrefunktion som vurderet ved estimeret kreatinin -clearance [se Brug i specifikke populationer ].

Specifikke populationer

Geriatriske patienter

I en enkeltdosis farmakokinetisk undersøgelse af Lialda 4,8 g blev administreret i den faste tilstand til 71 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner (28 unge (18-35 år); 28 ældre (65-75 år); 15 ældre (> 75 år)). Forøget alder resulterede i øget systemisk eksponering (ca. 2 gange i Cmax) til mesalamin og dens metabolit N-acetyl-5-aminosalicylsyre. Forøget alder resulterede i en langsommere tilsyneladende eliminering af mesalamin, skønt der var høj mellem individet.

Tabel 5: Gennemsnit (SD) Farmakokinetiske parametre for mesalamin efter enkeltdosis administration af Lialda 4,8 g under fastende forhold til unge og ældre emner

Pædiatriske patienter

Hos pædiatriske patienter til 5 år til 17 år, der blev diagnosticeret med ulcerøs colitis-systemisk eksponering af mesalamin målt ved gennemsnitlige AUCS'er og CMAXS'er, steg på en dosisproportionsmæssig måde mellem 30 og 60 mg/kg/dag med Licalda og steg i en subforhold mellem 60 og 100 mg/kg/dag doser. Farmakokinetiske parametre havde moderat til høj inter-subjektvariabilitet med CV% i området fra 36% til 52% hos pædiatriske patienter.

Den overordnede systemiske eksponering af mesalamin efter oral administration på 4,8 g en gang dagligt i 7 dage i et begrænset antal pædiatriske patienter 5 år til 17 år (AUC -rækkevidde på 30556 til 50388 ng • HR/ml n = 3) var i lignende rækkevidde som den 48) efter sunde voksne (AUC på 41434 ± 26640 ng • hr/ml n = 48) efter enkelt dose.

Den gennemsnitlige renal clearance (CLR) af mesalamin hos pædiatriske patienter (spænder fra ca. 5,0 til 6,5 l/h) ser ud til at svare til det, der blev observeret med raske voksne individer efter flere dosisadministration.

Hvor meget østrogen er der i sprintec

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

Den potentielle virkning af Lialda (NULL,8 g givet en gang dagligt) på farmakokinetikken af ​​fire almindeligt anvendte antibiotika blev evalueret hos raske forsøgspersoner. De fire undersøgte antibiotika og deres doseringsregimer var som følger: amoxicillin (enkelt 500 mg dosis) ciprofloxacin XR (enkelt 500 mg dosis) metronidazol (750 mg to gange dagligt i 3,5 dage) og sulfamethoxazol/trimethoprim (800 mg/160 mg to gange dagligt dagligt i 3,5 dage). Ændringen i Cmax og AUC af amoxicillin ciprofloxacin og metronidazol, da de blev administreret med Lialda, var alle 3% eller mindre. Der var en stigning på 12% i Cmax og en stigning på 15% i AUC af sulfamethoxazol, da sulfamethoxazol/trimethoprim blev coadministreret med Lialda. Samtidig administration af Lialda resulterede ikke i klinisk signifikante ændringer i farmakokinetikken for nogen af ​​de fire antibiotika.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

I dyreforsøg med mesalamin en 13-ugers oral toksicitetsundersøgelse hos mus og 13-ugers og 52-ugers orale toksicitetsundersøgelser hos rotter og Cynomolgus-aber har vist, at nyren er det vigtigste målorgan for mesalamin-toksicitet. Orale daglige doser på 2400 mg/kg hos mus og 1150 mg/kg hos rotter producerede nyrelæsioner, herunder granulær og hyalin kastet rørformet degenerationsrørformet udvidelse af nyreinfarkt papillær nekrose tubulær nekrose og interstitiel nefritis. I Cynomolgus aber orale daglige doser på 250 mg/kg eller højere produceret nefrose papillær ødemer og interstitiel fibrose.

Kliniske studier

Voksne With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis

Induktion Of Remission

To lignende designede randomiserede dobbeltblinde placebokontrollerede forsøg (undersøgelse 1 NCT00503243 og undersøgelse 2 NCT00548574) blev udført hos 517 voksne patienter med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis. Undersøgelsespopulationen var primært kaukasisk (80%) havde en gennemsnitlig alder på 42 år (6% 65 år eller ældre) og var ca. 50% mandlig. Begge undersøgelser anvendte Lialda -doseringer på 2,4 g og 4,8 g administreret en gang dagligt i 8 uger undtagen i undersøgelse 1, 2,4 g dosering blev administreret som to opdelte doser (dvs. 1,2 g to gange dagligt). Det primære effektendepunkt i begge forsøg var at sammenligne procentdelen af ​​patienter i remission efter 8 ugers behandling for Lialda -behandlingsgrupperne mod placebo. Remission blev defineret som et ulcerøs colitis sygdomsaktivitetsindeks (UC-DAI) på ≤1 med scoringer af nul til rektal blødning og for afføringsfrekvens og en sigmoidoskopi-score-reduktion på 1 point eller mere fra baseline.

I begge undersøgelser demonstrerede Lialda -doseringerne på 2,4 g og 4,8 g en gang dagligt overlegenhed over placebo i det primære effektendepunkt (tabel 6). Begge Licalda -doseringer gav også en ensartet fordel i sekundære effektivitetsparametre, herunder klinisk forbedring af klinisk remission og sigmoidoskopisk forbedring. Begge lialda -doseringer havde lignende effektivitetsprofiler.

Tabel 6: Andel af voksne patienter med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis i remission i uge 8 i to dobbeltblinde placebokontrollerede induktionsforsøg

Vedligeholdelse af remission

En multicenter randomiseret dobbeltblind aktiv komparatorundersøgelse (undersøgelse 3 NCT00151892) blev udført i i alt 826 voksne patienter i remission fra ulcerøs colitis. Patienter blev randomiseret i et forhold på 1: 1 for at modtage enten Lialda 2,4 g administreret en gang dagligt eller en anden mesalamin forsinket produkt, der blev administreret som 0,8 g to gange dagligt. Undersøgelsespopulationen havde en gennemsnitlig alder på 45 år (8% alder 65 år eller ældre) var 52% mandlige og var primært kaukasiske (64%).

Vedligeholdelse af remission blev vurderet ved hjælp af en modificeret UC-DAI. Til dette forsøg var vedligeholdelse af remission baseret på opretholdelse af endoskopisk remission defineret som en modificeret UC-DAI-endoskopi-undercore på ≤1. En endoskopi -undercore på 0 repræsenterede normal slimhindeudseende med intakt vaskulært mønster og ingen narrbarhed eller granulering. Til dette forsøg blev endoskopi -score -definitionen af ​​1 (mild sygdom) modificeret, således at den kunne omfatte erythema nedsat vaskulært mønster og minimal granularitet; Det kunne dog ikke omfatte brudelighed.

Andelen af ​​patienter, der opretholdt remission ved måned 6 i denne undersøgelse ved hjælp af Lialda 2,4 g en gang dagligt (84%) svarede til komparatoren (82%).

Pædiatriske patienter With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis Weighing At Least 24 kg

En multicenter randomiseret dobbeltblind parallel-gruppeundersøgelse (NCT02093663) blev udført hos pædiatriske patienter i alderen 5 til 17 år med mildt til moderat aktiv ulcerøs colitis for at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​Lialda. Undersøgelsen bestod af to behandlingsfaser en indledende 8-ugers fase og en 26-ugers fase. Den samlede population bestod af 105 patienter, hvoraf 27 patienter deltog i både 8-ugers og 26-ugers faser.

Hver fase omfattede to doseringsarme, og patienter blev randomiseret i begyndelsen af ​​hver fase i et 1: 1 -forhold stratificeret efter kropsvægtgruppe. Patienter modtog en lav eller høj vægtbaseret dosering af Lialda i fire vægtgrupper. På grund af det lille antal patienter i gruppen med laveste kropsvægt (0 i 8-ugers fase og 3 i 26-ugers fase) er sikkerheden og effektiviteten af ​​Lialda hos patienter, der vejer mindre end 24 kg, ikke blevet etableret.

Patienterne var berettigede til den indledende 8-ugers fase, hvis de mildt havde til moderat aktiv ulcerøs colitis som defineret af UC-DAI-score på mindst 4 med en endoskopisk undercore på 2 eller 3.

Hos de 53 patienter, der var indskrevet i den indledende fase middelalderen og vægt for patienter, var 14 år og 53 kg middel (SD) baseline UC-DAI-score var 5,8 (NULL,8) 93% var hvide og 59% var mandlige. Det primære slutpunkt blev defineret af den delvise UC-DAI mindre end eller lig med 1 (med rektal blødning lig med 0 afføringsfrekvens mindre end eller lig med 1 og lægens globale vurdering [PGA] svarende til 0). Af de 26 patienter i den anbefalede Lialda -doseringsarm opnåede 65% det primære endepunkt efter 8 ugers behandling. I den første 8-ugers fase blev færre patienter, der modtog den anbefalede Lialda-dosering, afbrudt fra undersøgelsen på grund af ulcerøs colitis (0/26 0%) sammenlignet med patienter, der modtog en lavere end anbefalet Lialda-dosering (8/27 30%).

Patienter, der mødte det primære slutpunkt efter 8 uger, var berettigede til at fortsætte behandlingen i 26-ugers fase. Patienterne var også berettigede til at komme ind i 26-ugers fase uden at have deltaget i 8-ugers fase, hvis de havde en UC-DAI-score på mindre end eller lig med 2 med en endoskopisk undercore på 0 eller 1 (modificeret til at udelukke brudelighed).

Der var 87 patienter, der var indskrevet i 26-ugers fase. Middelalderen og vægten af ​​patienter var 14 år og 54 kg; 97% var hvide og 55% var kvinder. Af de 42 patienter i den anbefalede Lialda-doseringsarm opnåede 55% det primære slutpunkt, der blev defineret det samme som i 8-ugers fase. I den 26-ugers fase var armen med en højere end anbefalet lialda-dosering ikke mere effektiv og anbefales ikke [se Dosering og administration ].

Andre slutpunkter

Klinisk remission defineret af en mayo-afføringsfrekvensunderskore lig med 0 eller 1 mayo rektal blødning underkore lig med 0 og en mayo-endoskopisk undercore lig med 0 eller 1 (modificeret til udelukkelse af brud) eller 0 på UC-DAI var bestemt for patienter med tilgængelig endoskopisk vurdering efter afslutningen af ​​den 26-ugers fase. Patienter uden endoskopiske data i uge 26 antages ikke at have opnået klinisk remission. Af de 42 patienter i den anbefalede Lialda -doseringsarm opnåede 36% klinisk remission. Klinisk remission kunne ikke vurderes i den indledende 8-ugers fase, fordi der var for få patienter, der gennemgik endoskopi.

Patientoplysninger til Lialda

Nedskærmning af nyren

Informer patienter om, at Lialda kan reducere deres nyrefunktion, især hvis de har kendt nedsat nyrefunktion eller tager nefrotoksiske lægemidler og periodisk overvågning af nyrefunktion, vil blive udført, mens de er på terapi. Rådgive patienter om at gennemføre alle blodprøver, der er bestilt af deres sundhedsudbyder [se Advarsler og forholdsregler ].

Mesalamin-induceret akut intolerance syndrom And Other Overfølsomhedsreaktioner

Instruer patienter om at stoppe med at tage Liaalda og rapportere til deres sundhedsudbyder, hvis de oplever nye eller forværrede symptomer på akut intolerancesyndrom (kramper abdominal smerte blodig diarré feber hovedpine og udslæt) eller andre symptomer, der antyder mesalamininduceret overfølsomhed [se Advarsler og forholdsregler ].

Leverfejl

Rådgiv patienter med kendt leversygdom for at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever tegn eller symptomer på forværring af leverfunktionen [se Advarsler og forholdsregler ].

Alvorlige kutane bivirkninger

Informer patienter om tegn og symptomer på alvorlige kutane bivirkninger. Instruer patienter om at stoppe med at tage Liaalda og rapportere til deres sundhedsudbyder ved første optræden af ​​en alvorlig kutan bivirkning eller andet tegn på overfølsomhed [se Advarsler og forholdsregler ].

Øvre gastrointestinal kanalobstruktion

Rådgiv patienter om at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever tegn og symptomer på øvre gastrointestinal kanalobstruktion [se Advarsler og forholdsregler ].

Fotosensitivitet

Rådgiv patienter med allerede eksisterende hudforhold for at undgå beskyttelsesbeklædning i soleksponering og bruge en bredspektret solcreme, når udendørs [se Advarsler og forholdsregler ].

Nefrolithiasis

Instruer patienter om at drikke en passende mængde væsker under behandlingen for at minimere risikoen for dannelse af nyresten og at kontakte deres sundhedsudbyder, hvis de oplever tegn eller symptomer på en nyresten (f.eks. Alvorlig side- eller rygsmerter i urinen) [Se Advarsler og forholdsregler ].

Blodforstyrrelser

Informer ældre patienter og dem, der tager azathioprin eller 6-mercaptopurine om risikoen for blodforstyrrelser og behovet for periodisk overvågning af komplette blodlegemer og blodpladetællinger, mens de er på terapi. Rådgive patienter om at gennemføre alle blodprøver, der er bestilt af deres sundhedsudbyder [se Lægemiddelinteraktioner Brug i specifikke populationer ].

Administration

Instruere patienter:

• Swallow licaLDA -tabletter hele; Opdel ikke eller knus.
• Tag lialda -tabletter med mad [se Klinisk farmakologi ].
• Urin kan blive misfarvet rødbrun, mens den tager Lialda, når det kommer i kontakt med overflader eller vand behandlet med hypochloritholdig blegemiddel. Hvis der observeres misfarvede urin, rådes patienter om at observere deres urinstrøm. Rapporter kun til sundhedsudbyderen, hvis urin er misfarvet ved at forlade kroppen før kontakt med overflade eller vand (f.eks. På toilettet).
• Drik en passende mængde væsker [se Advarsler og forholdsregler ].